JPH05507295A

JPH05507295A - Ｎ―（α―置換―ピリジニル）カルボニルジペプチド抗高血圧剤

Info

Publication number: JPH05507295A
Application number: JP92504931A
Authority: JP
Inventors: プビル・コイ、フランシスコ; カベサ・ジョレンテ、リディア; マレト・ファルコ、カルロス; リポージェス・モリネール、ホセ
Original assignee: ラセール・ソシエダ・アノニマ
Priority date: 1991-02-27
Filing date: 1992-02-26
Publication date: 1993-10-21
Also published as: ATE174343T1; RU2098424C1; HUT62313A; HU9203324D0; CA2081471A1; NO924076D0; FI924850A0; NO924076L; RO111369B1; EP0500989A1; FI924850L; DE69130605D1; PL296625A1; AU1278392A; PT100148B; CZ322092A3; CZ280952B6; WO1992015608A1; BR9204779A; PL167915B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−（α−置換一ピリジニル）カルボニルジペプチド抗高血圧剤本発明はアンギオテンシン変換酵素の阻害因子として作用する新規Ｎ−（α−置換−ピリジニル）カルボニル−ジペプチドに関する。これらの新規化合物は、製薬上許容しうる担体と共に、高血圧及びその病理生理学がレニン、アンギオテンシンーアルドステロン系を含む他の心血管性疾患の処置に有用な医薬組成物に処方しつる。

７０年間、動脈高血圧の薬物治療は、レニンーアンギオテンシン及びカリクレイン−レニン系への直接作用を示す薬剤の発達、そして特に、デカペプチドアンギオテンシンエの有効な血管収縮剤アンギオテンンン■への酵素変換を有効に阻害する。即ち、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害因子として作用する、１次化合物の合成により、実買的利益を受けた。この生理的に重要な酵素は、又、血管拡張ペプチドブラジキニンを破壊する。幾つかのＡＣＥ阻害因子は、実験的動物又はヒトにおいて、静脈内に投与されたアンギオテンシン上の血圧増進効果を阻害することを証明し、動物モデル及び高血圧患者での抗高血圧活性を示した。

うっ血性心不全の処置へのそれらの適性も説得力をもって示された。

ＵＳ−Ａ−４１０５７７６は、有効なＡＣＥ阻害因子であり、高血圧の処置に有用であるα−アミノ酸のＮ−アシル誘導体を開示する。特に関係する化合物は、シリーズの最も代表的メンバー、即ち、Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノイル−６−プロリン又はカプトグリル、世界中で入手しうる最初の経口活性ＡＣＥ阻害因子抗高血圧剤を含むＮ−アシル−し−プロリンのメルカプト誘導体である。

全（異なる取り上げ方でこの分野での他の重要な解決はＥＰ−Ａ−１２４０１において開示された化合物により示され、それはカルボキシルアルキル−ジペプチド誘導体で、そのより代表的メンバーはエナラプリラート、エナラプリル及びリンノブリルである。

ＡＣＥ製造の及び潜在的阻害因子のためのそれぞれの必須構造要求のより良い理解及び異なる効力、動力学／毒性側面を有する新規化合物を提供することへの関心によって、Ａ、ＣＥ阻害因子の新しいクラスの断えざる開発がなされた。構造 −活性関係の幾つかの研究から、酵素の有効な阻害は、以下の一般構造により示されるように少くとも３つの明らかに区別できる部位又は部分を示す分子でのみ達成できることが決定付けられた。

部分Ａは、α−位置にカルボニル基を通常有し、その基は酵素構造の陽イオン部位に強く結合する。幾つかの研究で、Ｌ−プロリンが、そのピロリジン環も修飾形に存在できるが、この部位又は部分にとって最善の構造であることが判った。

部分Ｂは酵素の活性部位に位置するＺｎ＋十カチオンに結合する特異能力を有する活性基を含まなければならない。この亜鉛結合基は通常酸性基で、メルカプト基（カプトプリル及び類似体）又はカルボニル基体ナラプリラド、シリノブリル及び類似体）及び代謝変換により活性基を与えることができる、全ての前駆体群であることができる。前駆体群を有するＡＣＥ阻害因子の例は、アシルチオ誘導体アラセブリル及びビヴアロブリル並びにカルボン酸エステル、エナラプリル及びペリンドブリルである。幾らかのクラスの阻害因子はＢ部分に他の酸性基、例えば−Ｐ（ＯＸＯＨ）−又は−Ｐ（ＯＸＯＨ）Ｏ−を遊離又はエステル化された形で有する。いかなる場合も、全ての既知の亜鉛リガンドは、例外なくアルキル基に、又は特にンクロアルキル基に結合するが決して芳香族構造の部分としては結合しない（エム・ジェイ・ウィヴラット、エイ、エイ、バトチェット、メゾインナル・リサーチ・レビュース、５．４８３−５３１．１９８５）。

部分Ｃは部分ＡとＢの活性部位の間の橋として作用し、最も活性な化合物が対応するジペプチド構造でＬ−アミノ酸誘導体単位（例えばＬ−アラニン又はＬ−リノン単位）を示すので、明確な立体化学要求を明らかに満足させなければならない。カプトプリル群では、同一立体化学は、２−メチル−プロパノイル単位のＣ −２に存在しなければならない。

この鳳純化された一般的モデルは既知ＡＣＥ阻害因子のほとんど全ての異なる構造に適用され、特別の又は付加的の要求は各特別な化学部門内で満足される。

これに関連して、最もよく知られた構造−活性関係は明らかにメルカプトアシル −アミノ酸（カプトグリル群）及びカルボキンアルキル−ジペプチド（エナラプリル／リンノブツル類似体）系列で解明されたものである。系統だった変化が３つの構造部分の各々で実施されたが、該一般系列の両方において、メルカプト又はカルボキシルと異なる亜鉛結合基を見出そうとする種々の試みは通常、不活性化合物となるが、関係する化合物の活性の少くともかなりのロスとなった。特にジペプチド誘導体のクラスでは、亜鉛リガンドとしてＮ−置換力ルポキサミド又はチオアミドを有する有効なＡＣＥ阻害因子はこれまで開示されていない。

本発明は、ＡＣＥ阻害活性を有し、基礎の目安となる特徴として、そこへ潜在的に亜鉛結合機能性、特に例えばＤＨ，ＳＨ，ＳＨ２及びＣ０ＯＨから選ばれたα −置換基又は機能的に関連した又はその前駆体基に結合したピリジン環により構成される構造を発揮する新規ジペプチド誘導体を提供する。カルボニル基を経てジペプチドの末端アミノ基に結合したこのα−置換ビリジン構造は、上述した部分Ｂに対応する一般構造の部分に位置する。部分Ａとして、Ｌ−プロリン構造がアミノ酸、例えば架橋している部分ＣにおけるＬ−アラニンと共に選ばれた。

その特異的構造特徴のために、本発明のジペプチド誘導体は一般クラスにいずれにも又はＡＣＥ阻害因子の分野において期間に開示された特別の化学科のいずれにも含まれず、又は分類されない。

一般ジペプチドクラス内で、本発明の化合物は、それらが、アリールカルボニルジペプチド構造を有するので、カルボキシアルキルジペプチドと明らかに異なる。該構造配列は自然又は合成ＡＣＥ阻害因子の分野では非常に珍しい。さらに（ α−置換−ピリジニル）カルボニルジペプチドは、先行文献で、例えば、イー・ダブリュ・ベトリロ及びエム、エイ、オンデッティ（メディシナル・リサーチ・レビュース２．１−４Ｌ　１９８２）により、及びエム、ジェイ、ウィヴラット及びエイ、エイ　バトチェット（上記参照）によりこの目的での正統派の評論から取られるように、開示又は示唆されなかった。

さらに、実際の観点から、先行技術のカルボキシルアルキルジペプチド阻害因子は、それらの合成を非常に複雑にし、及び／又は粗生成物の光学分割が必要なことから低収率にさせるジペプチド構造の２つの不斉炭素にさらに不斉炭素を（部分的に）有することを考慮すべきである。本発明の化合物はこの付加的不斉炭素原子を有しないので、それらは、ピリジニルカルボニル残基を、その末端ＮＨ２基を経て、望ましいジペプチドに導入することにより好収率で容易に得ることができる。

その広い見地において、本発明は一般式（Ｉ）の新規ジペプチド誘導体■Ｒ１［その互変体形を含む式中、ｎはＯ又は１ないし３の整数である、ＲｌｔＯＨ，ＳＨ，Ｃ００ＨＳＮＨｚ、ハロケ＞、ＯＲ，、ＳＲ，：Ｃ０ＯＲ，、ＮＨＲ４又はＮ　（Ｒａ　）　！、（Ｒ４は低級アルキル、所望により置換されてもよい、アリール及びアシル基から選ばれる）である。

Ｒ１はＯＨ１低級アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール低級アルコキン、アリールオキシ又はジ置換アミノ基を示す。

Ｒ２は低級アルキル及びアミノ低級アルキル基から選択される。

Ｒ８はハロゲン、ＮＯ２、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アリール低級アルキル又はアリールを示すコ及びその製薬上許容しうる塩に関する。

さらに、置換ピリジン環はピリジン環のα、β又はγ位置を経てカルボニル−ジペプチド構造に結合しうる、α位置の１つはＲ基によって既に占められている。

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しつる塩は、例えばＲ１がＯＨ及び／又はＲがＣ００Ｈのとき、アルカリ金属、例えばナトリウム又はカリウム或いはアルカリ土類金属、例えばカルシウムとの塩を含む。それらは又、アンモニア、置換アミン又は塩基性アミノ酸とのアンモニウム塩を含む。

窒素含有異項環の分野でよく知られるように、水酸基又はメルカプト基によりα −置換されたピリジン誘導体はそれらの互変体形、即ち、それぞれ２−ビリジノン及び２−ピリジンチオンとして、即ち、サイクリックカルボキサミド及びチオアミドの特別な型として通常存在する。この理由から、一般式（１）（式中ＲはＯＨ１又はＳＨである）の化合物もこの互変異性を示し、それぞれアミド形が通常優勢であることを理解すべきである。正統な芳香族構造が式（１）に示されるが、この特別な構造の表現は、単−一般式において全ての異なる官能基Ｒを含むことを可能であるため、簡単にする目的のためにのみ選ばれた。さらにこの構造の表現は、幾つかの特定のＲ基間の、例えば異なるＯＲ，基及び（置換されない）ＯＨ基の場合の関係を容易に示す。ピリジン化学においては、例えば、α−アルコキン−ピリジンはそれらのα−ヒドロキシ−ピリジンに、従ってより好ましいα−ビリジノン互変異性体に加水分解できることが知られる。

従って、一般式（Ｔ）は、ＲがＯＨ又はＳＨの場合、特定の好ましい水酸基又はメルカプト互変異性を含まない。逆に、後者の場合に優勢な互変体形は一般式（Ｉａ）により示されつる。

（式中、ＡはＯ又はＳを示す。Ｒ，、Ｒ２及びＲ５は上で定義した通りである。

モしてＲ３は水素又は低級アルキルである。）式（Ｉａ）においてＲ３が水素である化合物のみが式（■）（式中、ＲはＯＨ１又はＳＨである）の化合物の「真の」互変体形である。式（ＩａＸ式Ｒ５は低級アルキルである）の化合物は、本発明に含まれるが、正確な意味では式（Ｉ）（式中ＲはＯＨ４又はＳＲ，で、Ｒ４は低級アルキル基である）の化合物の互変体形ではない。

本発明の好ましいジペプチド誘導体は、上記一般式（Ｉ）において、ｎがＯ又は１、特にＯで、Ｒ，Ｒ，、Ｒ７及びＲ５が以下に定義されるものである。

Ｒ：　ＯＨ，ＳＨ，Ｃ０ＯＨ，Ｃ１，ＯＲ，、ＮＨＲＪはＣＯＯＲ４，Ｒ４はＧｔｍフルキル、アリール又はアシル基から選ばれる。より好ましくはＯＲ６，Ｓ　Ｒ６，Ｃ１、ＮＨＲ７又はＣ００Ｒｓ（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル又は所望により置換されたフェニル、特に水素、メチル、エチル又はフェニルである。Ｒ７はアシル又は所望により置換されたフェニル、特にアセチル又はフェニルである。モしてＲ８は水素又は低級アルキル、特に水素、メチル又はエチルである。

Ｒ，：ＯＨ又は低級アルコキノ、特に○Ｈ，メトキシ及びニドキシ。

Ｒ２：低級アルキル、特にメチル。

Ｒ３：ＮＯ２及び／又はハロゲン（特にＢｒ）。

本明細書で用い又、添付の請求の範囲における用語「低級アルキル」「低級アルコキシ」等は以下の基を示すことを意味する。

低級アルキル：１ないし６、好ましくは工ないし４の炭素原子を有する直鎖又は分校アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル及びブチル、最も好ましくはメチル及びエチル、低級アルコキン、酸素原子に付着した上で定義した通りの低級アルキル基、好ましくはＯＣＨ３及びＱＣ２Ｈ，、ハロゲン：　Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ及び■、好ましくはＣ１及びＢｒ。

アリール：好ましくは６ないし１４、特に６ないし１０の炭素原子を有する、例えばフェニル及びナフチル、所望により、例えば、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキン（例えばメトキシ）、ハロゲン（例えばＣ１及びＦ）及びＮＯ２から選ばれた１又はそれ以上の置換基で置換される。

アシル・好ましくは全部で１ないし１０、特に２ないし７の炭素原子を有する（アルキル及びアリール−）カルボニル基、例えばアセチル、ピロピオニル、ピバロイル及びベンゾイル、置換低級アルキル　１又はそれ以上の好ましくは１又は２の、特に１つの、上記低級アルコキシ基（例えばメトキシ及びエトキシ）、ハロゲン（特にＦ及びＣ１）、ＯＨ，アシルオキシ（アシル基は上で定義した通り）及びジ（低級アルキノリアミノ（低級アルキルは上で定義した通り）から選ばれた置換基で置換された上記低級アルキル基（特にメチル及びエキシ）。

置換された低級アルキル基の特別な例は１−アセトキシ−エチル（アキセチル）、ピバロイルオキシメチル（ビポキル）及びジメチルアミノエチルである。

ハロ低級アルキル　好ましくはＦ、Ｃ１及びＢｒ、特にＦ及びＣ１から選ばれた１又はそれ以上のハロゲン原子で置換された上記低級アルキル基（特にメチル及びエチル）、例えばＣＦｓ、ＣＣｌ５．ＣＨＣｌｚ及びＣＨ，Ｃ１゜アリール低級アルキル、上で定義した通りの低級アルキル基に付着した上記アリール基（特に所望により置換されたフェニル）、例えば、ベンジル並びに１−及び２−フェネチル、ジ置換アミノ：雨水素原子が炭素含有基、特に上で定義した通りの低級アルキル基により置き換えられたＮＨ２基、その特定の例はジメチルアミノ及びジエチルアミノである。

残りの用語は上の定義から推定できる。例えば「置換低級アルコキン」は酵素原子に付着した上で定義した通りの置換低級アルキルを意味する。

一般式ＣＩ）でｎが１の値を有するとき、基Ｒ８は特にピリジン環のβ−位に、特にＲ基により占められたα−位に対するβ−位に位置する。

一般式（１）の化合物及び式（Ｉａ）により表わされつるサブグループの化合物は、ジペプチド構造の２つの不斉中心を示し、幾つかの立体異性体形に存在しつる。

本発明はこれらの個々の立体異性体形及びその混合物を含み。好ましい化合物は両不斉中心が「Ｓ」配置を有するものである。

式（Ｉ）の化合物は、アンギオテンシン変換酵素の阻害因子であり、動物（ヒトを含む）での抗高血圧剤として有用である。これらはうつ血性心不全及びレニンーアンギオテンシンーアルドステロン系と病理生理学的に関連する他の疾病の処置に用いることもできる。

即ち本発明の他の局面は、一般式（Ｉ）の少くとも１つの化合物を、１又はそれ以上の製薬上許容しうる担体又は賦形剤と、所望によりアジュバント及び／又は相補剤等と、固体又は液体形で、好ましくは単位供与量形で含む医薬組成物により表わされる。本発明の組成物は、最も適切には、経口投与で適用されるが、他の投与経路、例えば非経口、直腸又は吸入もある場合にはより有利でありうる。

本発明の医薬組成物は慣用手段、例えば望ましい組成物の成分を単に混合することにより製造てきる。適当な担体又は賦形剤は慣用のものであり、当業者によく知られている。経口投与は錠剤（被覆又は非被覆）、カプセル又は液体、例えば溶液、ンロツブ、懸濁液の形での処方で最も良く達成される。経口固体形は慣用の型、即ち、高速放出、又は持続放出特質であることができる。

高血圧及び／又はこれらの新規化合物の生物学的活性が有用でありうる他の疾− の処置の目的のために、１日色者当り２ないし１０００ｍｇのオーダーの供与量レベルで単−又は多投与量が適当であるが、各叡者に対するそれぞれの投与量レベルは、用いられる特定化合物の活性、２及び苦痛の激しさ並びに個々の因子、例えば体重、性及び当業者に通常知られる他の因子に依る。高血圧の処置には投与量は好ましくは１日患者当り５ないし５００＋ｇの範囲である。

本発明の化合物は又、他の製薬上活性な化合物、例えば抗高血圧剤又は、心血管性治療に有効な他の薬剤、例えば利尿剤又はβ−アドレナリン作用性ブロックとの組合せで投与できる。該他の活性化合物も、一般式（Ｉ）の新規化合物と共に本発明の医薬組成物に含まれる。

一般式（Ｉ）の化合物は以下に記載される１又はそれ以上の方法により製造できる。ペプチド化学でよ（知られた他の合成法も採用できることはこの分野の当業者に明らかであろう。

第１の方法（方法Ａ）は式（Ｉｒａ）のカルボン酸と式（ｍ）のジペプチドとの（式中、Ｒ，ＲＩＳＲ，、Ｒ１及びｎは上で定義した通りであるが、ＲについてのＣ００Ｈ及びＲ，についてのＯＨを除く）、好ましくは当モル量の適当なカップリング剤、例えばカルボジイミド、そして特にＮ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在でのカップリングを含む。一般に反応は適当な塩基性有機溶媒中、室温で実施される。

式（ＤＩ）のジペプチドは好ましくはエステル、例えば低級アルキルエステルの形で用いる、遊離のアミノ基は、所望により例えば塩酸で塩としつる。適当な塩基性有機溶媒の例はピリジン及び不活性の好ましくはハロゲン化された溶媒（例えばクロロホルム又はメチレンクロリド）と三級脂肪族アミン（例えばトリエチルアミン）の混合物である。好ましいエステル化ジペプチドから開始する場合、式（Ｉ）の望ましい化合物は、（Ｌ−プロリン構造で）ＲがＣ０ＯＲ，と異なる基である場合、モノエステルとして、又はＲ＝Ｃ○ＯＲ，（Ｒ４＝アルキル、アリール）を有する式（ＩＩａ）の化合物が用いられたときジエステルとして得られる。

出発ジペプチドが付加的アミノ基を有する場合、即ちＲ２がアミノ低級アルキルである場合、該付加的アミノ基が保護された形で存在し、例えばペンゾイルオキシカルポニル基又は当業者によく知られた標準方法により容易に除去しうる他の基で保護されていなければならないことは明らかである。

方法Ａの変形により、事実上同じ方法が適用できるが、式（Ｉ［Ｉ）のジペプチドに式ＮＨ２ＣＨ（Ｊ）　ＣＯＲ＋のエステル化アミノ酸を置き換えうる。こうして得うれたＮ−（α−！換ピリジニル）カルボニル−アミノ酸エステルは、加水分解し、得られる遊離酸はＬ−プロリンエステルと、ＤＣＣ反応又はアミノ酸のカップリングに通常用いられる他の方法により反応しうる。

式（Ｉａ）（式中Ｒ３は低級アルキルである）の特定化合物は方法Ａ又はその変形により得ることができる。この場合、適当な１−アルキル−１、α−ジヒドロ −α−（オキソ−又はチオキソ）−ピリジンカルボン酸が出発物質として用いられる。

一般式（１）の化合物は又、式（Ｉｌｂ）のアシル１１ライドを式（ＤＩ）のジペプチド又は例えばその塩酸塩（方法Ｂ）と反応させることにより製造しつる。

式中（Ｘはハロゲン、例えばクロロでＲ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上で定義した通りである。Ｒ１がＯＨと異なる場合、反応は有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在で実施される。一方Ｒ９がＯＨの場合無機塩基例えば水酸化アルカリ、又は炭酸アルカリ又はその混合物が用いられる。

式（Ｉ［＋）の出発ジペプチドが誘導されたカルボキシル基を有し、有機塩基が用いられた場合（方法Ｂ−ａ）、反応は一般にクロロホルム、メチレンクロリド又はジオキサンのような適当な非極性溶媒中で実施される。該ジペプチドが遊離のカルボキシル基を宵する場合（方１ｔＢ−ａ）、二相系が有利に用いられる。

該二相系は、通常、無機塩基の水性溶液と第二相として適当な有機溶媒、例えばアセトニトリル中アシルハライドの溶液を含む。

式（Ｉｌａ）又は（ＩＩｂ）の出発化合物が２つの隣接Ｃ０ＯＨ基又はそれから誘導された基を有する場合、即ち、ＲがＣｏＯＨ又はＣ０ｏＲ４でＣ０ＯＨ又はＣＯＸが３位を占める場合、方法Ａ又はＢは、条件（温度１時間又は反応）が反応生成物の分子内環状化に有利であるなら、環状イミドの生成となりつる。この場合、環状副生成物が出現を最小にするため、おだやかな反応条件で、特に低温度が好ましい。

方法Ａの場合、方法Ｂが式（■）（式中Ｒ２はアミノ低級アルキル基である）のジペプチドに適用されると、該付加アミノ基は予め容易に除去しつる基により保護される必要がある。

方法Ｂ（ａ又はｂ）は又、式（Ｉａ）（式中Ｒ３は低級アルキルである）の化合物を製造するのに用いることができる。この場合、式（Ｉｆｆ）のジペプチドは対応する１−アルキル−１，α−ジヒドロ−α−（オキソ−又はチオキソ）−ピリジンカルボニルハライドと反応する。

Ｎ−（α−メルカプト−ピリジニル）カルボニル・ジペプチドの特定サブグループ、即ち式（１）（式中ＲはＳＨである（又はＡがＳでＲ，が式（Ｉａ）中水素である））の化合物も方法Ｃにより裏収率で得られ、この方法は、適当な水−アルコール性媒体、例えば水と１，２−プロピレングリコールの混合物中、式（１）（式中Ｒは１１０ゲンである）の化合物のチオ硫酸ナトリウムとの加熱を含む。

上で述べた方法ＡないしＣのいずれかで、本発明の新規化合物がモノエステルとして（プロリン残余中）として又はジエステルとして（カルボン酸エステル基によるピリジン環中α−置換）、即ち、Ｃ０ＲＩのみ又は両ＣＰＲ，及びＲがカルボン酸エステル基である式（１）の化合物として傅られる場合、該化合物は、加水分解により、例えば極性媒体中水酸化アルカリで、それぞれの遊離モノ又はジカルボン酸に変換できる。典型的加水分解条件は、低級脂肪族（例えばＣ，−Ｃ３）アルコールのみに、又は水との混合物に溶解した水酸化カリウムの使用を含む。好ましいアルコールはエタノールである。

式（ＩＩａ）のピリジンカルボン酸、特にＲ＝ハロゲンのものは商業的に入手可能であるがよく知られた合成方法により製造できる。式（ｎｂ）の酸ハライドは、式（■ａ）の対応する酸から出発して標準的方法により容易に得られる。

式（ｍ）の出発ジペプチドを商業的生成物であるがペプチド化学で現在用いられる方法により合成しうる。

本発明の特定の実施態様は以下の非限定実施例により示される。

ＩＨ−ＮＭＲ及び’”Ｃ−ＮＭＲは、ヴアリアンＸＲ−２００スペクトロメーター上、１９９．９７５ＭＨｚ及び５０．２８９ＭＨｚでそれぞれ記録した。

化学シフトは中部標準として用いたテトラメチルシランに対応するδ−値として与えつる。薄層クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ）はメルクシリカゲル６０Ｆ２５４のプレコート板上で実施し、スポットはＵＶ照射により検出した。以下の溶媒をＴＬＣに用いた。

Ａ　酢酸エチルＢ：酢酸エチル／アセトン３／ＩＣ：アセトンＤ・無水エタノールＥ・エタノール／酢酸３％Ｆ：エタノール／酢酸５％そして各場合にカッコ内に示す。

実施例ＩＮ−［（６−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニル−し一プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ、１）の合成無水メチレンクロリド（１２０ｍｌ）中Ｌ−アラニルーＬ−プロリンエチルエステル塩酸塩（６ｇ、０．０２４モル）とトリエチルアミン（７，４＋＊ｉ）の溶液を水浴中で冷却する。攪拌しながら、無水メチレンクロリド（３０１１）中６−クロロー２−ピリジンーカルボニルクロリド（５，１ｇ、　０．０２９モル）の溶液を滴加する。添加が完了したら、溶液を室温で３時間攪拌して反応混合物を４００ｍ１のメチレンクロリドで希釈する。得られる溶液を、２００ｍ１の１０％水性重炭酸ナトリウムで３回と２００＋１の水で２回洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して無色油として表示の生成物を得る（収率９９％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓエチルエステ゛ル）、１．４７（ｄ、　Ｊ−６，８Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨｓアラニン）、２．１０（ｍ、４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨｔ−ＣＨ２プロリン）、３．７０（１１，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２プロリン）、４．１５（ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈ２，２Ｈ，ＣＨ！ｚチルエステル）、４．５０（ｍ、ＬＨ，ｃＨプロリン）、４゜９０（ｍ、ＬＨ，ｃＨアラニン、Ｄ２０と振盪後Ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚに変換）、７．４０（ｄｄ。

Ｊ、＝７Ｈｚ、Ｊｚ＝ＩＨｚ、ＩＨ，ａｒ）、７．７５（ｄｄ、Ｊｌ＝ＪＲ＝７Ｈｚ、ＩＨ，ａｒＣ−４）、　８．０２（ｄｄ、　Ｊ　＋＝７Ｈｚ、　Ｊｔ＝ＩＨｚ、　ＩＨ，ａｒ）、８．５０　（ｂｒ　ｄ、　Ｉ　Ｈ，ＮＨ，ＤｚＯと振盪後消失）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１３．９（ＣＨ，エチルエステル）、１７．７（ＣＨ３７０リン）、６１．１（ＣＨ！エチルエステル）、１２０．９（ａｒ　Ｃ−３）、１２７．２（ａｒＣ−５）、１３９．９（ａｒ　Ｃ−４）、１５０．２（ａｒ）、１５０．４（ａｒ）、１６２．５（Ｃ，０）、１７１．０（Ｃｏ）、１７２．１（Ｃｏ）。

ＴＬＣ（Ｂ）：　Ｒｆ＝０．４６゜同様に以下の化合物を合成するＮ−［（２−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ、２） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）：　１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓエチルエステル）、１．５４Ｃｄ、　Ｊ　＝６．８Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨ３アラニン）、２．１０（ｍ、　４Ｈ，Ｎ−ＣＨ、−ＣＨ，−ＣＨ２プロリン）、３．７３（ｍ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２プロリン）、４．１９（ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２エチルエステル）、４．５４（ｍ、　Ｌ　Ｈ，ＣＨプロリン）、４９６（ｍ、ＬＨ，ｃＨアラニン）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＋＝７．７Ｈｚｊｚ＝４．８Ｈｚ、ＬＨ，ａｒＣ−５）、７．５５（ｂｒ　ｄ、　ＩＨ，ＮＨ）、８．０５（ｄｄ、　Ｊ　＋＝７．７Ｈｚ、　Ｊ　２＝２Ｈ２゜ＬＨ，ａｒ　Ｃ−４）、　８．４７（ｄｄ、　Ｊ　＋＝４．８　Ｈｚ、　Ｊ　：＝２Ｈｚ、　ＬＨ，ａｒ　Ｃ−６）。

ＴＬＣ（Ｂ）：　Ｒｆ＝０．３７゜Ｎ−［（２−クロロ−４−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニル−し一プロリンエチルエステル（化合物Ｎ０３） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓエチルエステル）、１．５０（ｄｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ，ｃＨｘアラニン）、２．１０（ｍ、４Ｈ，Ｎ−ＣＨ、−ＣＨ，−Ｃ上しプロリン）、３．７７（ｍ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２プロリン）、４゜２２（ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２エチルエステル）、４．５７（ｔ　Ｉ　Ｈ，ＣＨプロリン）、４゜９１（ＩＮ、ＬＨ，ＣＨアラニン）、７．５１（ｄｄ、Ｊ、＝５．１Ｈｚ、Ｊ　２＝ｌ）（ｚ、ＩＨ，ａｒＣ−５）、７．６６（ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、ＬＨ，ａｒ　Ｃ−３）、８．０９（ｄｊ＝７．２Ｈｚ、ＬＨ，ＮＨ）１．８．４３（ｄｊ＝５．１Ｈｚ、ａｒ　Ｃ−６）。

ＴＬＣ（Ｂ）：　Ｒｆ＝０．４７゜Ｎ−［（６−クロロ−３−ビリンニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリンエチルエステル（化合物Ｎ０４） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｘｊ−チルエステル）、１．４８（ｄ、　Ｊ　＝６．８Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨ３アラニン）、２．１５（ｍ、　４Ｈ，Ｎ−ＣＨＪ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨｚエチルエステル）、４．５４（ｍ、ＬＨ，ＣＨプロリン）、４゜９４（ｉ、ＩＨ，ＣＨアラニン）、７．３２（ｄ、　Ｊ　＝８．４Ｈｚ、　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−５）、８０３（ｄｄ、　Ｊ　ｌ＝８．４Ｈｚ、　Ｊ　２＝２．４Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，ａｒ　Ｃ−４）、　８．７８（ｄ、　Ｊ　＝２．４Ｈｚ。

ＩＨ，ａｒＣ−２）。

ＴＬＣ（Ｂ）・　Ｒｆ＝０．４６゜実施例２Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−２−チオキソ−４−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ −アラニルーし一プロリンメチルエステル（化合物Ｎｏ、５）の合成１．２−プロピレングリコール：水の１０＝１混合物４５ｍ１中４．５ｇ（０，０１３モル）のＮ−ＩＣ２−クロロ−４−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニル−し一プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ、３）の溶液に、１５．２ｇのチオ硫酸ナトリウムを加え、混合物を還流下に１５時間加熱する。得られる反応混合物を１００＋ｍｌの水で希釈し、１００ｍ１のメチレンクロリドで４回抽出する。有機層を１００ｍ１の水で３回洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去する。得られる残査をアセトン二石油エーテルの混合物から結晶化により精製し、表示生成物を黄色固体として得る（収率８５％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋　１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ２，３Ｈ，ＣＨｓ ”−チルエステル）、１．６８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓアラニン）、２．１０（ｍ、４Ｈ，Ｎ−ＣＨｔ　−ＣＨ２ＣＨ２プロリン）、３．７５（１１，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２プロリン）、４．２８（ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨｚエチルエステル）、４．５５（＋ａ、ＬＨ，ＣＨプロリン）、４゜７５（ｍ、ＩＨ，ＣＨアラニン、Ｄ２０で振盪後ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚに変換）、６．７８（ｄｄ。

Ｊ　、＝５．６Ｈｚ、　Ｊ　！＝　１．６Ｈｚ、　ＬＨ，ａｒ　Ｃ−５）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＩＨａｒＣ−６）、７．８８（ｄ、　Ｊ　＝　１．６Ｈｚ、　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−３）、８．７０（ｂｒ　ｄ、　Ｉ　Ｈ，アミドＮＨ，Ｄ！Ｏと振盪後消失）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｂ）：　１３．９（ＣＨ３エチルエステル）、１５．５（ＣＨｔ７（ＣＨプロリン）、６１．２（ＣＨ，エチルエステル）、１１１．８（ａｒ　Ｃ−５）、　１３０．９（ａｒ　Ｃ−３）、１３７．１（ａｒ　Ｃ−６）、１３９．７（ａｒ　Ｃ−４）、１６５．０（ＣＯ）、１７１．７（Ｃｏ）、１７２．９（Ｃｏ）、１７８．７（ＣＳ）。

ＴＬＣ（Ｂ）：　Ｒｆ＝０．５０゜同様に以下の化合物を合成した。

Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−２−チオキソ−３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ −アラニル−Ｌ−プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ、６）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｇ）　＋　１．２１　（ｔ、　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ、　３　Ｈ，ＣＨｓエチルエステル）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓアラニン）、２．１０（鳳、４Ｈ，Ｎ−ＣＨ、−Ｃ上１．−ＣＨ，プロリン）、３．７５（ｍ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨｘプロリン）、４．１２（ｑ。

Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ、　２　Ｈ，ＣＨｚエチルエステル）、４．５５（ｍ、ＩＨ，ＣＨプロリン）、４゜８５（ＬＩＨ，ＣＨアラニン）、６．７２（ｄｄ、Ｊ、＝６．１Ｈｚ、Ｊｔ＝７．６Ｈｚ、ＬＨ，ａｒＣ−５）、７．６５（ｄｄ、　Ｊ　＋＝６−１ｚ、　Ｊｔ＝１．７Ｈｚ、　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−４）、８．４６（ｄｄ、　Ｊ　＋＝７．６Ｈｚ、　Ｊ　ｚ＝１．７Ｈｚ、　ＬＨ，ａｒ　Ｃ−６）、１１．１５（ｂｒｄ、ＬＨ，ＮＨ）。

ＴＬＣ（Ｃ）：　Ｒｆ＝０．４７゜Ｎ−［（１，６−シヒドロー６−チオキソー３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ −アラニルーＬ−プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ、７）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）＋　１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ，ｃＨ３エチルエステル）、１．５１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ，ｃＨｓアラニン）、２．１０（ｍ、４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−９１ｉ−Ｃ上ｊプロリン）、３．７２（＋１．２Ｈ，Ｎ−ＣＨｚプロリン）、４．１３（ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２エチルエステル）、４．５０（ｍ、ＩＨ，ｃＨブ岨ノン）、４７２（ｔ　Ｉ　Ｈ，ＣＨアラニン）、７．１９（ｄ、　Ｊ　＝９．０Ｈｚ、　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−５）、７５６（ｄｄ、　Ｊ　＋＝９．０Ｈｚ、　ＬＨ，ａｒ　Ｃ−４）、７．８３（ｄｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ，ａｒ　Ｃ−２）、８、２７（ｂｒ　ｄ、　Ｌ　Ｈ，ＮＨ）。

ＴＬＣ（Ｃ）・　Ｒｆ−０，５５゜実施例３Ｎ−［（２−エトキシカルボニル−６−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ、８）の合成１００１１の無水ピリジン中４．３１ｇ（０，０２２モル）の６−エトキシカルボニルー２−ピリジンカルボン酸の攪拌溶液に、５．５ｇ（０，０２２モル）のＬ−アラニン−Ｌ− プロリンエチルエステル塩酸塩及び４．６ｇのＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルポジイミドを加える。攪拌を室温で２０分続け、ジシクロへキシル尿素のかさばった沈殿を濾過し、アセトンで洗う。濾液及び洗浄液から溶媒を減圧下に留去し、得られる粗生成物を溶出液としてクロロホルム、アセトン（１０：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製する。分離した固体をアセトン／イソプロピルエーテル／石油エーテル混合物から結晶化し、針状結晶として４．７ｇの所望の生成物を得る（収率５３％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ、脂肪族エステル）、１．４６（ｔ、　３Ｈ，Ｊ　＝７．２Ｈｚ、　ＣＨｓ芳香族エステノリ、１．５５（ｄ、　Ｊ　＝６２脂肪族エステル）、４．４８（ｑ、　Ｊ−７，２Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨ２芳香族エステル）、４゜５３（鳳、ＩＨ，ＣＨプロリン）、５．００（ａ＋、ＩＨ，ｃＨアラニン、Ｄ２０と振盪後ｑ、Ｊ− ６，８Ｈｚに変換）、７．９９（ｄｄ、　Ｊ　＋＝Ｊｔ＝７．６Ｈｚ、　ＬＨ，ａｒ　Ｃ−４）、８．２２（ｄｄ、Ｊｌ＝７Ｈｚ、Ｊ２＝ＩＨ２，ＬＨ，ａｒ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ、＝７．６Ｈｚ、Ｊ、＝ＩＨｚ、　Ｉ　Ｈ，ａｒ）、８．７０（ｂｒ　ｄ、　ＬＨ，アミドＮＨ，Ｄ２０と振盪後消失）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋　１４．１（ＣＨｓエチルエステル）、１４．２（ＣＨ，工びＮ−ＣＨＩプロリン）、５９．３（ＣＨプロリン）、６１．３（Ｃ１（、エチルエステル）、６２．４（ＣＨ，エチルエステル）、１２５．５　（ａｒ）、　１２７．６　（ａｒ）、１３８．７（ａｒＣ−４）、１４７．６（ａｒ）、１５０．１　（ａｒ）、１６３．５（Ｃｏ）、１６５．０（Ｃｏ）、１７１．２（Ｃｏ）、１７２．４（Ｃｏ）。

ＴＬＣ（Ｂ）：　Ｒｆ冨０．６３゜同様に以下の化合物を合成する。

Ｎ−［（２−メトキシカルボニル−５−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ、９）’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１５）　＋　１　、２６　（ｔ、　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ、　３　Ｈ，ＣＨｓ脂肪族エチルエステル）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ，ｃＨ３アラニン）、２．１０（＋ａ、　４Ｈ，Ｎ−ＣＨｔ　−ＣＨｔ　−ＣＨ２プロリン）、３．８０（ｍ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２プロリン）、４０３（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ芳香族メチルエステル）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ。

エチルエステル、　ン）、８．１２（ｄ．Ｊ−８．４Ｈｚ．ＬＨ．ａｒ　Ｃ−３）、８．２６（ｄｄ．Ｊ＋＝８．４Ｈｚ，Ｊｚ＝２．　０Ｈｚ．　ＩＨ．ａｒ　Ｃ−４）、８．４３（ｄ．Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＬＨ，ＮＨ）、９．１２（ｄ、　Ｊ　＝２．　０Ｈｚ．　ＩＨ．ａｒ　Ｃ−６）。

ＴＬＣ（Ｂ）：　Ｒｆ＝０．３６。

Ｎ−［（２−メトキシカルボニル−３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニル−し一プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ．１０）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）＋　１．２３（ｔｊ＝７．２Ｈｚ．３Ｈ，ＣＨ＊エチルエステル）、１．　５　０（ｄ．　Ｊ　＝６．　８Ｈｚ．　３Ｈ．　ＣＨ３アラニン）、２．１０（ｍ．４Ｈ．Ｎ−ＣＨ３Ｈ．ＣＨｓメチルエステル）、４．１５（ｑ．Ｊ＝７．２Ｈｚ．２Ｈ．ＣＨ，エチルエステル）、４．５０（ｔｌＨ．ｃＨプロリン）、４．８０（＋ａ．ＩＨ．ＣＨアラニン）、７．０（ｋｌｒ　ｄ．　Ｉ　Ｈ．’ＮＨ）、７．４５（ｄｄ．Ｊｌ＝７．８Ｈｚ．Ｊｚ＝４．７Ｈｚ．ＬＨ．ａｒ　Ｃ− ５）、７、８４（ｄｄ．Ｌ＝７．８Ｈｚ．Ｊｚ＝１．７Ｈｚ．ＩＨ．ａｒ　Ｃ− ４）、８．　７　０（ｄｄ，　Ｊ　１＝４、７Ｈｚ．Ｊｔ＝１．７Ｈｚ．ＬＨ．ａｒ　Ｃ−６）。

ＴＬＣ（Ｂ）＋　Ｒｆ＝０．２７。

Ｎ−［（５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニル−し一プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ．１１）’Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　１．２８（ｔＪ＝７．２Ｈｚ．３Ｈ，ＣＨ，エチルエステル）、１．５３（ｄＪ＝６．８Ｈｚ．３Ｈ．ＣＨｓアラニン）、２．１０（ｍ．４Ｈ．Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２プロリン）、３．７５（ｏ．２Ｈ．Ｎ −ＣＨｔプロリン）、４．、２０（ｑ。

Ｊ”７．２Ｈｚ．２Ｈ．ＣＨｚエチルエステル）、４．　６　０（ｍ．　ＩＨ．　ＣＨプロリン）、４。

８８（Ｉｌ，ＩＨ．ＣＨアラニン）、７．　７１（ｄｄ．　Ｊ　Ｉ＝２．　８Ｈｚ．　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−４）、８４８（ｄ．Ｊ−２．８Ｈｚ．ＩＨ．ａｒ　Ｃ− ６）、１０．１０（ｂｒ　ｄ．ＬＨ，アミドＮＨ）。

ＴＬＣ（Ｄ）＋　Ｒｆ＝０．７６。

Ｎ−［（１．２−ジヒドロ−２−、オキソ−４−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ −アラニル−し一プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ．１２）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ．３Ｈ．ＣＨ，ｚチルエステル）、１．４７（ｄｊ＝７．０Ｈｚ．３Ｈ．ｃＨｓアラニン）、２．１０（＋ｉ．４Ｈ．ＮーＣＨｚーＣＨｚ−ＣＨｚプロリン）、３．７５（ｍ．２Ｈ．Ｎ−ＣＨ，プロリン）、４．１２（ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ．２Ｈ．ＣＨ２ｚチルエステル）、４．５０（ｍ，ＩＨ．ＣＨプロリン）、４。

８０（ｍ．ＩＨ．ｃＨアラニン入６．　５１（ｄｄ，　Ｊ＋＝６．　７Ｈｚ．　Ｊ！＝１．　２Ｈｚ．　ＩＨ．ａｒＣ−５）、６．９７（ｄｊ＝１．２Ｈｚ．ＩＨ．ａｒ　Ｃ−３）、７．２５（ｄ．Ｊ＝６．７Ｈｚ．　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−６）、８．　４　６（ｂｒ　ｄ．　ＬＨ．アミドＮＨ）。

ＴＬＣ（Ｄ）：　Ｒｆ＝０．４９。

Ｎ−［（１．６−シヒドロー６ーオキソー４−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ− アラニル−し一プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ．１３）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．２２（ｔ．Ｊ＝７．２Ｈｚ．３Ｈ，ＣＨ，ｚチルエステル）、１．４８（ｄ．Ｊ＝６．８Ｈｚ．３Ｈ，ＣＨｓアラニン）、２．１０（ｔ４Ｈ．Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨｔプロリン）、３．５７（ｍ．２Ｈ．Ｎ−ＣＨ，プロリン）、４．１７（ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈム２Ｈ，ＣＨｚエチルエステル）、４．４８（ｔｌＨ．ｃＨプロリン）、４。

９０（ＬＩＨ．ＣＨアラニン）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＋＝９．２Ｈｚ．Ｊｚ＝０．８Ｈｚ．ＩＨ，ａｒＣ−５）、６、９１（ｄｄ．　Ｊ　＋＝７．　０Ｈｚ．　Ｊ　！＝１．　０Ｈｚ．　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−３）、７．４４（ｄｄ．　Ｊ　＋＝９．　０Ｈｚ．　Ｊ　ｚ＝　７．　０Ｈｚ．　Ｉ　Ｈ．ａｒ　Ｃ−４）、８．　４　６（ｂｒ　ｄ．　ＩＨ．アミドＮＨ）。

ＴＬＣ（Ｃ）コ　Ｒｆ＝（１４３゜Ｎ−［（１，６−シヒドロー６−オキソー３−ピリジニル）カルボニル、］−］Ｌ−アラニルーＬ−プロリンエチルエステル化合物Ｎｏ、１４）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．２２Ｃｔ、ｌ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ，ｃＨｓｆ−ｆｋ工ｘチル）、１．４０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ７ラニン）、２．１０（ｍ、４Ｈ，Ｎ−ＣＨ、−ＣＨ，−ＣＨ，プロリン）、３．７５（ｍ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２プロリン）、４．１０（ｑ。

Ｊ＝７．ＱＨｚ、２Ｈ，ＣＨｚエチルエステル）、４．５０（ｔｌＨ，ｃＨプロリン）、４゜８５（ｍ、ＩＨ，ｃＨアラニン）、６．３４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＬＨ，ａｒ　Ｃ−５）、７．８０（ｄＪ＝８．８Ｈｚ、ＩＨ，ａｒ　Ｃ−４＞、７．９７（ｓ、ＩＨ，ａｒＣ−２）、８．６５（ｄ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ、アミドＮＨ）。

ＴＬＣ（Ｄ）・　Ｒｆ＝０．５０゜Ｎ−［（２−フェノキン−３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ− プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ、１５）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　１．１５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓエチルエステル）、１．３０（ｄ、　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨ３アラニン）、２．１０（ｍ、４Ｈ，Ｎ− ＣＨｚ　−ＣＨ２ＣＨｚプロリン）、４．０３（＋ａ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ，プｏｌＪン）、４．０５（ｑ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２エチルエステル）、４．３３（ｍ、　ＩＨ，ＣＨプロリン）、４゜８０（ｍ、ＬＨ，ｃＨアラニン）、７．２１（ｍ、　５Ｈ，〇 −Ｐｈ）、７．４２　（ｍ、　２　Ｈ，ａｒ）、８．２３（ｍ、ＬＨ，ａｒ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＬＨ，アミドＮＨ）。

ＴＬＣ（Ａ）：　Ｒｆ＝０．３９゜Ｎ−［（２−フェニルチオ−３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニル−し −プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ、１６）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　１．１６（ｔ、　Ｊ　＝７．２Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨ３エチルエステル入　１．３２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ，ｃＨ３アラニン）、１．９６（ｍ、４Ｈ，Ｎ− ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ上ｂプロリン）、３．６９（ｍ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２プロリン）、４．０６（Ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ，エチルエステル）、４．３５（ｍ、ＬＨ，ｃＨプロリン）、４゜７２（ｍ、　Ｉ　Ｈ，ＣＨアラニン）、７．２０ｄｄ、　Ｊ　＋＝８．０Ｈｚ、　Ｊ　２＝４．８Ｈｚ、　ＬＨ，ａｒＣ−５）、７．４０（ｍ、５Ｈ，−８−Ｐｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＋＝７．６Ｈｚｊ２＝１゜８Ｈｚ、　ＬＨ，ａｒ　Ｃ−４）、８．３３（ｄｄ、　Ｊ＋＝４．８Ｈｚ、　Ｊ２＝１．８Ｈｚ、　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−６）、８．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＬＨ，アミドＮＨ）。

ＴＬＣ（Ａ）：　Ｒｆ＝０．３３゜Ｎ−［（２−フエ二〕げミノ−３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−７ラニルーし一プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ、１７）宜Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）＋　１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓエチルｚステル）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ７５ニン）、１．７２（ｍ、　４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ，−Ｃ上ｈプロリン）、３．Ｔｏ（ｍ、２Ｆ（、Ｎ　ＣＨ２プロリン）、４．０３（ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２エチルエステル）、４．２０（ｍ、ＩＨ，ＣＨプロリン）、４５６（ｍ、ＬＨ，ＣＨアラニン）、７．２２　（ｍ、　５　Ｈ，ａｒ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＋＝６．０Ｈｚ。

Ｊ　２＝Ｊ　６Ｈｚ、　ＬＨ，ａｒ　Ｃ−５）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ，ＮＨ）、８．０８（ＩＩＩ。

ＩＨ，ａｒ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＋＝４．８Ｈｚｊｚ＝１．４Ｈｚ、ＬＨ，ａｒ　Ｃ−６）、８．９１（ｓ、ＩＨ，アミドＮＨ）。

ＴＬＣ（Ａ）＋　Ｒｆ冨０．２２゜Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−５−トニロー２−オキソー３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリンエチルエステル（化合物Ｎ０．１８）’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）＋　１．１７（ｔｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ，ｃＨｓエチルエステル）、１．２９Ｃｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ７ラニン）、２．１０（ｍ、４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２ＣＨｆ　ＣＨ２プロリン）、３．６０（ｍ、２Ｈ，Ｎ　ＣＨ！プロリン）、４．１２（ｑ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨｔｚチルエステル）、４．３２（＋ａ、ＩＨ，ＣＨプロリン）、４゜７８（ｍ、ＬＨ，ＣＨアラニン）、８．７７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、ＬＨ，ａｒ　Ｃ−４）、８．８９（ｄ、　Ｊ＝３．３Ｈｚ、　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−６）、１０．０１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＩＨ，ＮＨ）。

ＴＬＣ（Ｄ）：　Ｒｆ＝０．７４゜Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリンエチルエステル（化合物ＮＯ，１９）’Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）：　１．１６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ，ｃＨｓ”チルｘ　スー＝ル）、１．２８（ｄ、　Ｊ　”６．８Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨ３アラニン）、２．１０（ｍ、４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２プロリン）、３．４５（ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）、３．６０（ｍ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ，プロリン）、４．０６（ｑ、　Ｊ−７，２Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨｚエチルエステル）、４．３１（ｍ、ＩＨ，ＣＨプロリン）、４．７６（ｍ、ＬＨ，ＣＨアラニン）、６．４８（ｄａ、Ｌ＝Ｊ　２＝７．０Ｈｚ、　ＬＨ，ａｒ　Ｃ−５）、８．０６（ｄｄ、　Ｊ　＋＝　７．０Ｈｚ、　Ｊ　！＝２．２Ｈｚ、　ＬＨ，ａｒＣ−４）、８．２９（ｄｄ、　Ｊ　、＝７．０Ｈｚ、　Ｊ　２＝２．２Ｈｚ、　ＬＨ，ａｒ　Ｃ−６）、１０．２３（ｂｒｄ、ＩＨ，ＮＨ）。

ＴＬＣ（Ｄ）：　Ｒｆ＝０．５１゜Ｎ−［（２−アセチルアミノ−４−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ、２０）’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）：　１．１７（ｔＪ＝７．．５Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ３エチルエステル）、１．３３（ｄ、Ｊ”７Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓアラニン）、１．９６（ｍ、　４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２プロリン）、２．１１　（ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ！アセチルアミノ）、３．６７（＋ａ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２プロリン）、４．０７（ｑ、　Ｊ　＝　７．５Ｈ２，２Ｈ，ＣＨ２エチルエステル）、４．３３（ｍ、ＬＨ，ＣＨプロリン）、４．７２（ｎ＋、ＩＨ，ｃＨアラニン）、７．４９（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−５）、８．４１（ｓ、　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−３）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−６）、８．９１（ｂｒｄ、ＬＨ，ＮＨ，Ｄ２０と振盪後消失）、１０゜６６（ｂｒｓ、ＩＨ，ＮＨアセチルアミノＤ２０と振盪後消失）。

ＴＬＣ（Ｂ）：　Ｒｆ＝０．２５゜実施例４Ｎ−［（１，２−ジヒドａ−２−オキソ−３−ピリジニル）カルポニルコーアラニルーし一プロリンエチルエステル（化合物Ｎｏ、２１）の合成２００ｍ１ジオキサン中４．０ｇ（０，０１６モル）のＬ−アラニル−し−プロリンエチルエステル塩酸塩及び８１１１トリエチルアミンの攪拌溶液に、室温に保ちながら、２００ｍ１無水ジオキサン中３．０ｇ（０，０１９モル）２−ヒドロキシニコチノイルクロリドの懸濁液を１時間にわたって滴加する。さらに３時間室温で攪拌後、溶媒を減王下に留去する。得られる粗生成物を５００＠ｌのクロロホルムに溶解し、溶液を１００ｍ１の５％水性炭酸ナトリウムで２回洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を回転蒸発機で除去する。メチレンクロリド／イソプロピルエーテルからの固体結晶は白色小結晶として３．４ｇの表示化合物を与える（収率６４％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）・　１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ３エチルエステル）、１．４７（ｄ、　Ｊ　＝６．８Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨ３アラニン）、２．１０（ｍ、４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２プロリン）、３．７０（ｍ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２プロリン）、４．１８（ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２エチルエステル）、４．５０（ｍ、ＩＨ，ｃＨプロリン）、４゜９２（ｍ、　Ｉ　Ｈ，ＣＨアラニン、ＤｚＯと振盪後するとｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚに変換）、６゜４４（ｄｄ、　Ｊ　、＝７．４Ｈｚ、　Ｊ２＝６．２Ｈｚ、　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−５）、７．６５（ｄｄ、Ｊｌ＝６゜２Ｈｚ、Ｊ２＝２．２Ｈｚ、ＩＨ，ａｒ　Ｃ−４）、８．４８（ｄｄ、Ｊ、＝７．４Ｈｚ、Ｊｚ＝２．２Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，ａｒ　Ｃ−６）、１０．２０（ｂｒｄ、ＩＨ，アミドＮＨ，ＩｈＯと振盪すると消失）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　１３．９（ＣＨｓエチルエステル）、１７．６（ＣＨ，アラニン）、２４．７（Ｎ−ＣＨｚ−ＣＨｚプロリン）、２８．８（Ｎ− ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨプロリン）、６１．０（ＣＨ，エチルエステル）、１０７゜４（ａｒ　Ｃ−５）、　１２０、９（ａｒ　Ｃ−３）、１３８．９（ａｒ　Ｃ−６）、１４５．１（ａｒ　Ｃ−４）、１６３．４（ＣＯ）、　１６３．９ぐＣｏ）、　１７１．７（Ｃｏ）、　１７２．２（Ｃｏ）。

ＴＬＣ（Ｃ）：　Ｒｆ＝０．３６゜実施例５Ｎ−［（６−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニル−し一プロリン（化合物Ｎ０１２２）の合成Ｌ−アラニル−し−プロリン（１，０ｇ、５．４ｘモル）を１０．８■１の０．５Ｎ水酸　・化カリウム及び７５０ｍｇ（５，４ｍモル）の無水炭酸カリウムの混合物に溶解し、１０ｍ１のアセトニトリルを加える。水浴中で冷却後、１．２ｇの６−クロロニコチノイルクロリドの濃縮アセトニトリル溶液を、攪拌下、ＩＮ水酸化カリウムで混合物のｐＨを１２ないし１３に保ちながら滴加する。攪拌を室温でさらに２時間続け、溶液を水性塩酸でｐＨ６に中和し、溶媒を減圧下に留去する。得られる捜査を５０ｍ１の無水エタノールに懸濁し、残っている塩化カリウムを遠心分離により分離し、澄明溶液の溶媒を減圧下に留去する。粗生成物を溶出液として無水エタノールを用いシリカゲルカラムクロマトグラフィを通して精製し、７００ｍｇの所゛　望生酸物を分離する（収率４０％）。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　ＳＯ士Ｄ２０）：　１．２６．１．３２（２ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨｓアラニン）、１．９０（ｍ、４Ｈ，Ｎ　ＣＨｔ−Ｃ±ｌ２−ＣＨ，プロリン）、３．５０（ｍ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２プロリン）、４．１５（ｔ　ＩＨ，ＣＨプロリン）、４．７０（ｍ、ＬＨ，ＣＨアラニン）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＋＝８．２Ｈ２，Ｊ２＝３．ＯＨ２，ＩＨ，ａｒ　Ｃ−５）、８３２（ｄｄ、　Ｊ　Ｉ＝８．２Ｈｚ、　Ｊ　２＝　Ｉ　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，ａｒ　Ｃ− ４）、８．８７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ。

ＩＨ，ａｒＣ−２）、 ”Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄ２０）＊：　１６．６．１８．１（ＣＨ３アラニン）、２２゜３．２４．７（Ｎ　ＣＨ２，ＣＨ２７’Ｏ’Ｊ：／）、２９．４，３１．７（Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２一旦狸ブロリン）、４６８．４７．６．４７．７（Ｎ−ＣＨ２プロリン及びＣＨアラニン）、６１．１．６１．９（ＣＨプロリン）、１２４．８（ａｒ　Ｃ−５）、１２９．６（ａｒＣ−３）、１．３９．６（ａｒ　Ｃ−４）、１４９．９（ａｒ　Ｃ−２）、１５３．４（ａｒ　Ｃ−６）、１６４．５（ＣＯ７ミＦＭ合ヒリ’、；　：／環−’）ペプチド）、１７１．２．１７０．７（ＣＯペプチド結合）、１７５．６（ＣＯＯＨプロリン）。

ＴＬＣ（Ｅ）：　Ｒｆ＝０．５４゜同様に以下の化合物を製造する。

Ｎ−［（２−エトキン−３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリン（化合物Ｎｏ、２３） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ＋ＤｚＯ）＊　：　１．２６．１．３２（２ｄ、　Ｊ　＝６．８　Ｈｚ、　ＣＨ３アラニン）、１．９０（ｍ、４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２プロリン）、３．５０（ｍ。

２Ｈ，Ｎ　ＣＲ２プロリン）、４．１５（ｍ、ＬＨ，ＣＨプロリン）、４．７０（ｍ、　Ｌ　Ｈ，ＣＨアラニン）、７．６２（ｄｄ、　Ｊ　＋＝８．２Ｈｚ、　Ｊ　ｔ＝３．０Ｈｚ、　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−３）、８゜３２（ｄｄ、　Ｊ　＋＝８．２Ｈｚ、　Ｊ　ｘ＝　ＩＨｚ、　ＬＨ，ａｒ　Ｃ−４）、８．８７（ｄ、Ｊ＝３゜ＯＨｚ。

ｌＨ，ａｒ　Ｃ−６）。

ＴＬＣ（Ｄ）：　Ｒｆ−０，３５実施例６Ｎ−［（６−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニル−し一プロリン（化合物Ｎｏ、　２４　）の合成４２ｍ１のＩＮエタノール性氷水酸化リウム中４．５ｇ（０，０１３モル）のＮ −［（６−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニル−し一プロリンエチルエステル（実施例参照）の溶液を室温で３時間攪拌する。得られる反応混合物を２５０膳１の無水エタノールで希釈し６Ｎエタノール性塩酸で中和する。形成する塩化カリウムの沈殿を濾過し、無水エタノールで数回洗浄し、溶媒を減圧下に除く。

捜査を溶出液としてエタノールを用いンリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製し、無色固体として表示化合物を得る（収率７３％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）＊：　１．３６，１．３２（２ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨｓアラニン）、２．１０（１，４Ｈ，Ｎ−ＣＨｔ−Ｃ上１．−ＣＨＩプロリン）、３．６５（ｍ、２Ｈ。

Ｎ−ＣＨ２プロリン）、４．３０（鳳、ＩＨ，ＣＨプロリン）、４．５１．４．７５（２ｍ。

１、Ｈ，ＣＨアラニン）、７．７８（ｄｄ、Ｌ＝７．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．６Ｈｚ、ＩＨ，ａｒ）、８゜０３（ｄｄ、　Ｊ　＋＝７．４Ｈｚ、　Ｊ　！＝１．６Ｈｚ、　ＬＨ，ａｒ）、８．１０（ｄ、Ｊ＋＝Ｊｚ＝７．４Ｈｚ、　ＩＨ，ａｒ　Ｃ−４）、８．７０（ｂｒ　ｄ、　Ｉ　Ｈ，アミドＮＨ，Ｄ２０と振盪すると消失）”Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）＊：　１７．３．．１８．６（ＣＨ３アラニン）、２１．８．２４．６（Ｎ−ＣＨｚ　ＣＨｚプロリン）、２８．６．３０．８（Ｎ　ＣＨｚ−ＣＨｚ　ＣＨｔプロリン）、４６．３．４６．５．４６．７．４６．８（Ｎ−ＣＨ２プロリン及びＣＨアラニン）、５８．７．５９．３（ＣＨプロリン）、１２１．５（Ｃ−３ａｒ）、１２７．８（Ｃ−５ａｒ）、１４１．９（Ｃ−４ａｒ）、１４９．８（ａｒ）、１５０．４（ａｒ）、１６１゜８（ＣＯ７ミド結合ヒリシン環−シヘフチト）、１７０．３．１７０．９（ＣＯヘフ＋ド結合）、１７３．５．１７３．８（ＣＯＯＨプロリン）。

ＴＬＣ（Ｅ）：　Ｒｆ＝０．５５゜＊　信号の二重性はペプチドリンケージＬ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒｏを経て異性２− ンス及び２−トランスの存在による。

同様の手段により、以下の遊離酸をそれらの対応するエステルから得る。

Ｎ−［（２−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニル−し一プロリン、（化合物Ｎｏ、２５）、ＴＬＣ（Ｅ）：　Ｒｆ＝０．４９゜Ｎ−［（（２ −クロロ−４−ビリンニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリン、（化合物Ｎｏ、２６）、ＴＬＣ（Ｅ）：　Ｒｆ＝０．５５゜Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−２−チオキソ−４−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリン、（化合物Ｎｏ、２７）、ＴＬＣ（Ｅ）・　Ｒｆ＝０．４６゜Ｎ−［（１，２ −ジヒドロ−２−チオキソ−３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ −プロリン、（化合物ＮＯ，２８）、ＴＬＣ（Ｅ）：　Ｒｆ＝０．４５゜Ｎ−［（１，６−ジヒドロ−６−チオキソ−ビリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリン、（化合物Ｎｏ、２９）、ＴＬＣ（Ｅ）：　Ｒｆ＝０．５１゜Ｎ −［（２−カルボキシ−６−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリン、（化合物Ｎｏ、３０）、ＴＬＣ（Ｄ）：　Ｒｆ＝０．２９、Ｎ−［（２ −カルボキシ−５−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニル−し一プロリン、（化合物Ｎ０．３１）、ＴＬＣ（Ｄ）・　Ｒｆ＝０．２５゜Ｎ−［（２−カルボキン−３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリン、（化合物Ｎｏ、３２）、ＴＬＣ（Ｄ）：　Ｒｆ＝０．１８゜Ｎ−［（１，２−ジヒドロ− ２−オキソ−４−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニル−し一プロリン、（化合物Ｎｏ、３３）、ＴＬＣ（Ｆ）：　Ｒｆ＝０．３４゜Ｎ−［（１，６−シヒドロー６−オキソー２−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリン、（化合物Ｎｏ、　３４　）、ＴＬＣ（Ｆ）：　Ｒｆ”０．４０ｅＮ−Ｃ（１，６−シヒドロー６−オキソー３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニル− し一プロリン、（化合物Ｎｏ、３５）、ＴＬＣ（Ｆ）：　Ｒｆ＝０．３７゜Ｎ− ［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）カルボニル］−Ｌ−アラニル−し一プロリン、（化合物Ｎ０１３６）、ＴＬＣ（Ｆ）：　Ｒｆ＝０．３７゜上で与えられる七ノー及びジ酸の構造はそれらの分光学的データにより確認される。

実施例７薬理学的結果Ａ６モルモット回腸でのアンギオテンシンを誘発収縮の阻止新しく切断し、洗った末端回腸の１．５ｃｍの切片を３１℃で９５％０−５％ｃｏ２で泡立てたチロードの溶液を含む２５！１１１組織浴中に懸濁した。１．０ｇの初期負荷で、平衡後の休止状態の緊張及びアンギオテンシンＩ又はアンギオテンシン■（共に１００ｍｇ／＋１）に対する応答をモニターし、イーリング等天性変換器及びレクドロームド謄写器により記録した。本発明の幾つかの化合物をおのおののアゴニスト前、２分浴に加えてこの系で試験した。

１０＋ａｇ／ｍｌの最終浴濃度で、アンギオテンシンエ誘発収縮に関する試験化合物の阻止効果を測定した。得られた結果は表１に示される。ここに与えられた全ての％阻止は５匹のモルモットからの回腸の切開で得た結果の平均である。１ μｇ／１１１の最終浴濃度で、試験化合物はアンギオテンシン■により誘発された収縮のかなりの修飾を生じなかった。

表　１化合物Ｎｏ、　％阻止カプトプリル　２８９Ｂ、自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）における抗高血圧活性高血圧の認識されたモデルにおいて、収縮期血圧（ＳＢＰ）＞１６０ａ＋ｍＨｇの雄自然発症高血圧ラット（３１５ないし３７６ｇ）を用いた。収縮基面圧は意識のある動物で尻尾カフ法（ＦＳ−４０血圧／パルスモニター）により記録した。全ての測定前に、ラットを制限シリンダー内に置いた。基本圧力を記録し、試験化合物（引例としてカプトプリルを含む）を３０　＋ａｇ／ｋｇ（ｎ＝　５　／群）の用量で経口により投与した。圧力を試験化合物の投与後１．２．３．４及び２４時間に再びモニターした。対照群（ｎ＝１８）は比較目的を含む。

上記条件下で化合物Ｎｏ、訳２７及び２１は有意な抗高血圧効果を示した。投与後１時間で５ＢＰｓの平均減少は、化合物Ｎｏ、　２７（２８，４±３．１６闘Ｈｇ）、化合物Ｎｏ、　８（３２，６±７．４９關Ｈｇ）及びカプトプリル（１７，２±８．４９ｍｍＨｇ）で処置した群における対照群とは有意に異なった。

減少は又、化合物Ｎｏ、８及び２４に対し、２．３．４及び２４時間後対照と有意に異なり、一方、カプトプリルは２４時間後不活性であった（ダンカン−クラマー試験、Ｐ＜０．０５）。平均基本５ＢＰｓ（１６７，２ないし１６９．０ｍｌｌｌＨｇ）は、対照のそれ（１６７，８±０゜６１ｍａＨｇ）と有意に異ならなかった。

化合物Ｎ０２１は、３０　ｍｇ／ｋｇで２時間後でのみ有意な減少を示した。４５ｍｇ／ｋｇの用量では、２．３．４及び２４時間後も減少は有意であった。

抗高血圧の効果は化合物Ｎｏ、８及び２７を７．５及び１５ｍｇ／ｋｇの経口用量で試験したとき、このモデルでも観察された。

要約書Ｎ−（α−置換−ピリジニル）カルボニルジペプチド抗高血圧剤その互変体形を含む一般式（１）のジペプチド誘導体 ■Ｒ１［式中、ｎはＯ又は１から３までの整数である。

ＲはＯＨ％ＳＨＳＣＯＯＨＳＮｏｗ、ハロゲン、ＯＲ，、ＳＲ，、Ｃ０ＯＲ，、ＮＨＲ，又はＮ（Ｒ４：ｈ（Ｒ４は低級アルキル、所望により置換されたアリール及びアンル基である）である。

Ｒ１はＯＨ，低級アルコキシ、所望により置換されたアリール低級アルコキン。

アリールオキシ又は置換アミノ基を示す。

Ｒ６は低級アルキル及びアミノ低級アルキル基から選ばれる。

Ｒ１はハロゲン、ＮＯ２、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アリール低級アルキル又はアリールを示す。］及びその製薬上許容しうる塩を開示する。

ＰＣＴ／ＥＰ　９２１００４００

Claims

【特許請求の範囲】

１．その互変体形を含む、一般式（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）のペプチド誘導体［式中、ｎは０又は１ないし３の整数である。ＲはＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＯＯＲ４、ＮＨＲ４又はＮ（Ｒ４）２（Ｒ４は低級アルキル、所望により置換されたアリール又はアシル基である）である。Ｒ１はＯＨ、低級アルコキシ、所望により置換されたアリール低級アルコキシ，アリールオキシ又はジ置換アミノ基を示す。Ｒ２は低級アルキル及びアミノ低級アルキル基から選ばれる。Ｒ３はハロゲン、ＮＯ２、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アリール低級アルキル又はアリールを示す。］及びその製薬上許容しうる塩。
２．一般式（Ｉ）におけるｎが０又は１、特に０である、請求項１のジペプチド誘導体。
３．一般式（Ｉ）におけるＲがＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＨＲ４又はＣＯＯＲ４（Ｒ４は低級アルキル、アリール又はアシル基から選ばれる）である請求項１及び２のいずれか１つであるジペプチド誘導体。
４．一般式（Ｉ）におけるＲがＯＲ６、ＳＲ４、Ｃｌ、ＮＨＲ７又はＣＯＯＲ８である（Ｒ６は水素、低級アルキル又は所望により置換されたフェニル、特に水素、メチル、エチル又はフェニルである。Ｒ７はアシル又は所望により置換されたフェニル、特にアセチル又はフェニルである。そしてＲ８は水素又は低級アルキル、特に水素、メチル又はエチルである）請求項１ないし３のいずれか１つのジペプチド誘導体。
５．一般式（Ｉ）におけるＲ１がＯＨ又は低級アルコキシ、特にＯＨ、メトキシ又はエトキシである請求項１ないし４のいずれか１つのジペプチド誘導体。
６．一般式（Ｉ）におけるＲ２が低級アルキル、特にメチルである請求項１ないし５のいずれか１つのジペプチド誘導体。
７．一般式（Ｉ）におけるＲ３がＮＯ２及び／又はハロゲン、特にＮＯ２及び／又はＢｒから選ばれる請求項１ないし６のいずれか１つのジペプチド。
８．一般式（ＩＩａ）のカルボン酸と一般式（ＩＩＩ）のジペプチドとの▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義した通り、ただしＲがＣＯＯＨと異なりＲ１がＯＨと異なるものを除く）、適当なカップリング剤、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下での反応、所望により続く、加水分解、塩化及び／又は得られた式（Ｉ）の化合物の請求項１の他の化合物ヘの変換に必要ないずれかの他の段階を含む請求項１のジペプチド誘導体の製造方法。
９．一般式（ＩＩｂ）のアシルハライドと一般式（ＩＩＩ）の所望により塩化されたジペプチドとの ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩＩ）（式中Ｘはハロゲン、特にＣｌである、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義した通りである）有機塩基（Ｒ１≠ＯＨ）又は無機塩基（Ｒ１＝ＯＨ）存在下での反応、所望により続く加水分解又は得られた式（Ｉ）の化合物の請求項１の他の化合物ヘの変換に必要ないずれかの他の段階を含む請求項１のジペプチド誘導体の製造方法。
１０．製薬上許容しうる担体及び請求項１ないし７のいずれか１つの少くとも１つの化合物を含む医薬組成物。