JPS581096B2 - 〔１−オキソ−２，３−ヒドロカルビレン−５−インダニロキシ（またはチオ）〕アルカノイックアシド - Google Patents

〔１−オキソ−２，３−ヒドロカルビレン−５−インダニロキシ（またはチオ）〕アルカノイックアシド

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JPS581096B2
JPS581096B2 JP48114383A JP11438373A JPS581096B2 JP S581096 B2 JPS581096 B2 JP S581096B2 JP 48114383 A JP48114383 A JP 48114383A JP 11438373 A JP11438373 A JP 11438373A JP S581096 B2 JPS581096 B2 JP S581096B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般に〔１−オキン−２・３−ヒドロカルビレ
ン−５−インダニロキシ（およびチオ）〕アルカノイツ
クアシドおよび非毒性、薬剤的に満足ナその塩、エステ
ル、アミドとして述べられ得る新種の化学物質に関連し
ている。
さらに、この発明はこれらの化合物およびこの化合物を
特徴とする組成物の製法に関連しており、組成物および
この化合物を投与することを特徴とする、治療法に関連
している。
薬物学の研究によると、本化合物は効果的な利尿および
塩分排泄剤であり、電解液、体液の分泌閉止と関連した
症状の治療に用いることができることを示している。
本化合物は高血圧症の治療に有益である。
加うるに、これらの化合物は体内の尿酸濃度を処置前の
レベルに保ち、または尿酸濃度を減少させることができ
る。
本発明の化合物は次の一般表示でさらに十分述べること
ができる。
式中、Ａぱ酸素またはイオウ；Ｘ１ぱ水素またはフルオ
ロ、ブロモ、クロロ、ヨード、等から選一出したハロゲ
ンおよびメチルであり、Ｘ２はフルオロ、プロモ、クロ
ロ、ヨードのハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチ
ルである。
２つのＸはその結合位置間で１〜４個の炭素原子を含む
ヒドロカルビレン鎖、例えばトリメチレン、テトラメ．
チレン、１・３−ブタジエニレンを形成して結合しても
よい；Ｙは例えばメチレン、エチレン、グロピリデン、
イソプロピリデン、イソブチリデン、フルオロメチレン
等の如く、最高４個の炭素原子を有するアルキレンまた
はハロアルキレン基である；Ｒは水素またはメチル、エ
チル、プロビル、イソプロビル、ブチル等の低級アルキ
ル、このうち下に書いてあるｔは１または０である。
即ちｔ＝１のときはＲで置換されており、ｔ＝０のとき
は置換されていないことを示す。
Ｑは３〜６個の炭素原子で結合しているインダン核の炭
素原子を含ムヒドロカルビレン橋（ブリッジ）である。
ここに形成しているヒドロカルビレン環は不飽和または
飽和である。
本発明はまた、薬剤的に満足な塩、低級アルキルエステ
ル、アミド、カルボキシを５−テトラゾリルに代えた誘
導体である。
概念的な便宜上、上述の本発明の化合物は置換５−イン
ダニロキシアルカノイツクアシドの２・３−ヒドロカル
ビレン誘導体として考えてもよい。
従来の賦形剤中で、治療投力量投与する場合、この〔１
−オキソー２・３−ヒドロカルビレン−５−インダニロ
キシ（およびチオ）〕アルカノイックアシドは体内のナ
トリウムおよびクロライドイオンの量を効果的に減少す
る。
また、危険な過剰体液レベルを低くし、一般には水腫に
関連した症状を緩和する。
加うるに、これらの化合物は現在利用している多くの利
尿薬、塩分排泄剤における問題をなくす。
多くの現在利用している利尿薬、塩分排泄薬は投与によ
り体内に尿酸または尿酸ナトリウムまたはその両方が沈
積する過尿酸血症を誘発する傾向にあり、軽いものから
重い症状の痛風を引きおこす。
本発明の〔１−オキソ−２・３一ヒドロカルビレン−５
−インダニロキシ（およびチオ）〕アルカノイツクアシ
ドはこうして利尿、塩分排泄の治療に必要な患者を治療
するのに痛風を誘発する危険がない効果的な道具として
供給する。
さらに、本発明の（１−オキンー２・５−ヒドロカルビ
レンー５−インダニロキシ（およびチオ）〕アルカノイ
ツクアシドは効果的な抗高血圧剤である。
このように、本発明の目的は利尿、塩分排泄、尿酸尿症
および抗高血圧活性のある上述の２・３一ヒドロカルビ
レンインダンを供給することである。
さらにまた、本発明の目的は、このような〔１−オキソ
ー２・３−ヒドロカルビレンー５−インダニロキシ（お
よびチオ）〕アルカノイツクアシドインダンの製法を供
給し、この化合物および組成物を投与することを特徴と
する治療法を供給することである。
その生成物の形態において、本発明は利尿、塩分排泄、
尿酸尿症の、および抗高血圧の薬物作用のある薬剤的に
満足なその塩と共に、次式の〔１−オキ７−２・３−ヒ
ドロカルビレン−５−インダニロキシ（およびチオ）〕
アルカノイツクアシドに関連している、 式中Ａは酸素またはイオウ、Ｙは最高４個の炭素原子を
有するアルキレンまたはハロアルキレン基；Ｘ１ は水
素、ハロゲンメチルより選んだもの：Ｘ２はハロゲンま
たはメチルである。
また、ＸＩとＸ２は１〜４個の炭素原子からなるヒドロ
カルビレン鎖を形成して結合してもよい。
ＲｔはＨまたは低級アルキルで、下側に書いた０または
１；Ｑは３〜６個の炭素原子からなり、インダン核の炭
素原子と結合している。
ヒドロカルビレン鎖で不飽和のものである。
このような〔１−オキソ−２・３−ヒドロカルビレン−
５−インダロキシ（およびチオ）〕アルカノイツクアシ
ドの治療に効果的な量を特徴とする薬剤組成物および水
腫、過尿酸症、高血圧の軽減のためのこの組成物および
化合物を投与することを特徴とする治療法について以下
に詳細に述べる。
本発明の利尿性のある２・３−ヒドロカルビレンインダ
ンの特に良好な具体例は次の構造式を有するものである
。
式中、Ｘ２はメチルまたはクロロ、Ｘ１は水素、メチル
またはクロロ、ＲはＨまたは１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキルであり、下に書いてあるｔは０または１
、Ｑはヒドロカルビレンであって、メチレン、エチレン
、トリメチレン、テトラメチレン、１・４−ブタジエニ
レン等である。
ヒドロカルビレンがメチレンである〔１−オキソー２・
３−ヒドロカルビレン−５−インダニロキシ（およびチ
オ）〕−アルカノイツクアシド（■）は適当に置換した
〔１−オキンーインデン−５−イロキシ（またはチオ）
〕アルカノイツクアシド（ｎ）にカルベンまたはイリド
１・１′−シクロ付加して製することができ、次の反
応にしたがう。
全ての置換基は上記の通りである。
ここで用いた（１−オキソーインデン−５−イロキシ）
アルカノイックアシドは米国特許番号第３６６８２４１
号に記述してある。
Ｙが１〜３個の直線になった炭素原子である場合、〔１
−オキン−２・３−ヒドロカルビレン−５−インダニロ
キシ（およびチオ）〕アルカノイツクアシドおよびエス
テル（Ｉ）は式： のハロ酢酸またはそのエステルを適当な２・３−ヒドロ
カルビレン−５−ヒドロキシ（またはメルカプト）−１
−インダノン（■下記）と反応せしめることを特徴とす
るエーテル化法で製する。
上式中Ｒ１ は水素またはメチル、エチル等の低級アル
キル、ｚはブロモ、クロロ、ヨード等のハロである。
次式は本反応を例示している。式中、Ｘ１，Ｘ２、Ｒ，
Ｒ１，Ａ，Ｑ，Ｙ，Ｚ，ｔは上記の通りである。
一般に反応は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキサイド等
の炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、アルカリ金
属アルコキサイドの如き塩基の存在下で行なう。
反応物に対して不活性またはほぼ不活性で試薬が良く溶
ける多くの溶媒が用いられる。
特に良好なものは、アセトン、エタノール、ジメチルホ
ルムアミド等である。
この反応は２５℃から用いた溶媒の還流度までの範囲で
行なう。
ハロ酢酸またはエステルとの反応は一般に約１０〜６０
分で完了する。
ハロ酢酸エステルを用いる場合は得られたエステルをこ
の分野で精通した者にとって既知の方法で加水分解して
遊離の酸にする。
カルボキシ基とオキシ（またはチオ）基との間のアルキ
レン鎖が２種の直線炭素原子からなる〔１−オキソ〜２
・３−ヒドロカルビレン−５一インダニロキシ（または
チオ）〕アルカノイツクアシド（Ｉ）は対応する２・３
−ヒドロカルビレン−５−ヒドロキシ（またはメルカプ
ト） −１ −インダノン（ＩＶ）をプロピオラクトン
または適当に置換したプロピオラクトンと、水酸化ナト
リウム水溶液のような塩基の存在下で溶液の還流温度に
て加熱し、次にできたカルボキシレート中間体を酸性化
して製する。
次の式はこの反応を例示している。
式中、Ａ， Ｑ， ３ Ｒ， Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２ぱ上記
の通りであり、Ｍはナトリウム、カリウム、カチオンの
如き水酸化アルカリ金属または炭酸アルカリ金属より製
したカチオンである。
利尿、尿酸尿症活性のある２・３−ヒドロカルビレン−
５−ヒドロキシー（またはメルカプト）−１−インダノ
ン（■上記）は対応する置換２・３−ヒドロカルビレン
−５ −低級アルコキシ（または低級アルキルチオ）−
１−インダノンを塩化アルミニウム、ピリジン塩酸塩、
液体アンモニア中のナトリウム等のエーテル開裂剤と反
応せしめて製する。
塩化アルミニウムを用いる場合、溶媒はへブタン、二硫
化炭素、メチレンクロライド等が良い。
ピリジン塩酸塩を用いる場合は溶媒を用いる必要がない
。
次の式はこの工程を例示している。
式中、Ａ，Ｑ，ｔ，Ｒ１、Ｒ，Ｘ”、Ｘ２は上記の通り
であり、Ｒ２は低級アルキルである。
２−置換−２・３−ヒドロカルビレン−５一低級アルコ
キシ−（または低級アルキルチオ）−１−インダノン（
Ｖ上記）は尿酸尿症活性があり、２・３−ヒドロ力ルビ
レン−５−低級アルコキシ−（または低級アルキルチオ
）−１−インダノン（■下記）を式ＲＺの適当なアルキ
ル化剤と反応せしめて製する。
式中のＲとＺは上記に明白なものである。
この反応は初めに、２・３−ヒドロカルヒレン−５−低
級アルコキシ−１−インダノン（ＶＩ）をナトリウムハ
イドライドの如き、アルカり金属ハライドまたはカリウ
ムｔ−ブトキサイドの如きアルカリ金属アルコキサイド
等のような塩基と反応せしめる。
用い得る他の塩基はナトリウムアミド、リチウムアミド
等である。
この塩基化した化合物を次にアルキル化剤、ＲＺと反応
せしめる。
用いた反応物に不活性またはほぼ不活性な多くの溶媒を
用いる。
適当な溶媒の例として、１・２−ジメトキシエタン、ｔ
−ブタノール、ベンゼン、ジメチルホルムアミド等があ
る。
反応は２５℃〜１５０℃で行なう。
一般には、７５℃〜９０℃の範囲で行なう。
次の式はこの工程を例示している。
式中、Ａ，Ｒ，Ｑ，Ｒ２、Ｘｌ，Ｘ２、Ｚは上記の通り
である。
２・３−ヒドロカルビレン−５一低級アルコキシ−（お
よび低級アルキルチオ）−１−インダノン（■上記）の
１つの製法としては、核低級アルコキシ（または低級ア
ルキルチオ）着換シクロアルケノイルベンゼン（■下記
）を、例えば濃硫酸、ポリリン酸、ボロントリフルオラ
イド等のルイス酸の如き電子受容酸と反応せしめて、還
化アルキル（ｃｙｃｌｉａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）による
ことを特徴としている。
反応は０℃〜６０℃の範囲で行ない、一般には室温で行
なう。
次の式はこの工程を例示している。
式中、Ａ，Ｒ２、Ｑ， Ｘ１、Ｘ２は上記の通りである
。
上で用いた核、低級アルコキシ（および低級アルキルチ
オ）シクロアルケノイルベンゼン（■上記）は核低級ア
ルコキシ（または低級アルキルチオ）−置換−２−ハロ
シクロアルカノイルベンゼン（■下記）をリチウムブロ
マイド、リチウムクロライド等の脱ハロゲン化水素剤と
反応せしめて製する。
この反応は５０〜１２０℃で１〜６時間の範囲で都合よ
く行なわれる。
次の式はこの反応を例示している。
式中、Ａ，Ｑ，Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２は上記の通りである。
核、低級アルコキシ（または低級アルキルチオ）−置換
−２−ハロシクロアル力ノイルーベンゼン（■上記）は
核、低級アルコキシ（または低級アルキルチオ）置換一
シクロアルカノイルベンゼン功（ＩＸ下記）を臭素、塩
素、スルフリルクロライド等のハロゲン化剤と反応せし
めて製する。
この反応の適当な溶媒は酢酸クロロホルム等である。
本反応はＯ℃から用いた溶媒の還流温度の範囲で３０分
間から２時間で都合よく行なわれる。
次の式はこの反応を例示している。
式中、Ａ，Ｑ，Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、ｚは上記の通りであ
る。
（４一核低級アルコキシ（および低級アルキルチオ）−
置換〕シクロアルカノイルベンゼン（ＩＸ）は既知化合
物であり、シクロアルカノイルハライドを核低級アルコ
キシ−（または低級アルキルチオ）−置換ベンゼン（Ｘ
下記）と塩化アルミニウムの如き、フリーデルークラフ
ト触媒の存在下で反応せしめて製する。
反応を行なう反応溶媒温度は本発明の特に限定した形態
ではない。
それ故、アシルハライドおよび核低級アルコキシ（また
は低級アルキルチオ）一置換ベンゼンに対して不活性な
多くの溶媒を用いて、良い結果を得る。
この点に関しては、メチレンクロライドが特に適当な溶
媒であることが判明した。
次の式はこの反応を例示している。
式中、Ａ，Ｑ，Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｚは上記の通りであ
る。
本生成物のエステル、アミド誘導体も本発明の形態内に
あり、この分野で精通している者にとつて既知の従来法
で製する。
このように、例えばエステル誘導体は本発明の置換〔１
−オキソー２３−ヒドロカルビレン−５−インダニロキ
シ（オよびチオ）〕アルカノイツクアンド（Ｉ）をアル
コール、例えば低級アルカノールＲ１０ＯＨと反応せし
めて、化合物（Ｘ）に示すように製する。
アミド誘導体（Ｘｌｌ）は化合物（Ｘ）をチオニルクロ
ライドと反応せしめて対応する酸クロライドに変換し、
次に上述酸クロライドとアンモニア、適当なモノ低級ア
ルキルアミン、ジー低級アルキルア，ミンまたは、例え
ばピペリジン、モルホリン等のようなヘテロアミンと反
応せしめて、対応するアミド化合物を製する。
本発明の〔１−オキソ−２〜３〜ヒドロ力ルビレン−５
−インダニロキシ（またはチオ）〕アルカノイツクアシ
ドのエステルおよびアミド誘導体のこれらの製法および
他の方法はこの分野に普通精通した者について、上述誘
導体が体に非毒性で生埋学的に満足であるような範囲は
明らかであろう。
上述誘導体は対応する酸と機能的に同じである。
式中、ＲＩＯは低級アルキル、ＲＩｊは水素または低級
アルキル、Ｒ１２は水素低級アルキル、ヒドロキシアル
キル、またはアミノアルキル：Ｒ１１とＲ１２は結合し
ている窒素原子と環状構造を形成して結合してもよい。
〔１−オキンー２・３−ヒドロカルビレン〜５一インダ
ニ口キシ（またはチオ）〕アルカノイツクアシド、塩、
エステル、アミドに加えて本発明はカルボン酸と機能的
に同じである。
カルボン酸を５−テトラゾリル基に代えた化合物を包含
する。
これらテトラゾール同族体は次の式で示すように製する
。
式中、置換基の全ては上記の通りである。
本〔１−オキソ−２・３−ヒドロカルビレン−５−イン
ダニロキシ（またはチオ）〕アルカノイソクアシドの５
−ヒドロキシまたはメルカプト中間体（ＩＶ）をクロロ
アセトニトリル、ヨードアセトニトリル等のハロアセト
ニトリルと炭酸カリウムのような塩基の存在下、アセト
ン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン等の適当
な溶媒中で２５−１００℃の範囲で反応せしめ、対応す
るニトリル（ｘｍ）を与え、ジメチルホルムアミド中で
ナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムと２５〜１０
０℃で反応せしめ、本発明の〔１−オキソー２・３−ヒ
ドロカルビレン−５−インダニロキシ（またはチオ）〕
酢酸の５−テトラゾリル同族体（ｘｒｖ）を与える。
ここで述べた本化合物（Ｉ）の多くは、次に示す２位に
不整炭素を有する。
このような状態が存在する場合、光学対称体は以下に述
べる方法で分離する。
本発明はそれゆえに、ラセミ体の三環性インダンのみな
らず、それらの光学活性対称体をも包含する。
ラセミ体の酸の光学異性体の分離はラセミ混合物を（＋
また哄→アンフエタミド、（−）一シンコニジン、デヒ
ドロアビエチルアミン、（力または（ツーα一メチルベ
ンジルアミン、（＋）または（−）−α−（１ーナフチ
ル）エチルアミン、ブルシンまたはストリキニン等の光
学活性塩基と、メタノール、エタノール、２−グロパノ
ール、ベンゼン、アセトニトリル、二トロメタン、アセ
トン等の適当な溶媒中で塩を形成せしめて行なう。
２つのジアステレオマーの塩の１つが溶液中に形成する
。
これは普通、他よりも溶解しやすい。
結晶の塩を繰り返し再結晶し、一般に純ジアステレオマ
ーを与える。
光学的に純粋な〔１−オキソー２・３−ヒドロカルビレ
ンー５−インダニロキシ（またはチオ）〕アルカノイツ
クアシドをこの塩を鉱酸で酸性にし、エーテルで抽出し
、溶媒を留去し光学活性対称体の再結晶により得る。
他の光学的に純粋な対称体は一般に違った塩基を用いて
ジアステレオマーの塩を形成せしめて得られる。
一方のジアステレオマーの塩の精製の際の沢液中からの
部分的に分割した酸を用い、他の光学活性の塩基を使用
してこの物質をさらに精製するのが有利である。
次に実施例は本発明の〔１ーオキン−２・３−ヒドロカ
ルビレン−５−インタフイロキシ（またはチオ）〕アル
カノイツクアシドおよびその製法を例示している。
しかし、この実施例は例示のためのみであり、この分野
で精通した者にとって式■で包含される全ての化合物は
、実施例に示した物において適当な物質を置換すること
により、同様の方法で製することができることは明白な
ことであろう。
実施例 １ （１・２−ジクロロ−５α−５・６・７・８・８α−へ
キサヒドロ−９−オキソフルオレンー３−イロキシ）酢
酸 工程Ａ：シクロヘキシル（２・３−ジクロロ−４−メト
キシフエニル）ケトン ２・３−ジクロロアニンール（８８．５グラム、０−
５モル）、シクロヘキサン力ルポニルクロライド（８１
グラム、０．５５モル）のメチレンクロライド（４００
ミリリットル）中の攪拌混合物を５℃に冷却し、塩化ア
ルミニウム（７４グラム、０．５５モル）と３０分間反
応せしめる。
２５℃に加温し１６時間後、氷水（１リットル）および
塩酸（ ２ ０ ０ ミリリットル）中に注ぎ入れる。
有機相を１０パーセントナトリウムヒドロキサイドおよ
び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒留去後生成物をヘキサンで結晶化し４２−３グラム
の７クロヘキシル（２・３−ジクロロー４−メトキシフ
エニル）ケトンを与える。
融点９７〜９８℃。
元素分析値： Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２０２として計算値；
Ｃ５８．５５、Ｈ５．６２ 実測値；Ｃ５８．９２、Ｈ５−６４ 工程Ｂ：１−プロモシクロヘキシル（２・３−ジクロロ
ー４−メトキシフエニル）ケトン 酢酸（４００ミリリットル）中のシクロヘキシル（２・
３−ジクロロ−４−メトキシフエニル）ケトン（４０グ
ラム、０．１４モル）および３０パーセント臭化水素酸
（０．５ミリリットル）の攪拌溶液に酢酸（５０ミリリ
ットル）中の臭素（２２．４グラム、０．１４モル）を
１時間３０分かけて２５℃で滴加する。
混合物を水（１５リットル）ナトリウムビサルファイト
（１０グラム）中に注ぎ入れる。
沈澱する生成物をシクロヘキサンで結晶化して、４７．
３グラムの１−プロモシクロヘキシル（２・３−ジクロ
ロ−４−メトキシフエニル）ケトンを与える。
融点９４〜９５℃。元素分析値：Ｃ１４Ｈ１，ＢｒＣｌ
２０２ として計算値：Ｃ４５．９３、Ｈ４．１３ 実測値：Ｃ４５．７７、Ｈ４１１ 工程Ｃ：１−シクロへキセニル（２・３−ジクロロー４
−メトキシフエニル）ケトン １−プロモシクロヘキシル（２・３−ジクロロー４−メ
トキシフエニル）ケトン（４７−３グラム、０．１３モ
ル）、リチウムクロライド（１ａ５グラム、０．３９モ
ル）、ジメチルホルムアミド（２００ミリリットル）を
９０℃で２時間加熱し、次に水（１リットル）中に注ぎ
入れ、３６．５グラムの１−シクロへキセニル（２・３
−ジクロロ−４−メトキシフエニル）クトンを与える。
これは？空下１６時間６０℃で乾燥した後、融点は１２
６〜１２９℃である。
元素分析値： Ｃ１４Ｈ，４Ｃｌ０２として計算値：Ｃ
５８．９６、Ｈ４．９５ 実測値：Ｃ５８．８７、Ｈ５．１０ 工程Ｄ：ｘα・１・２・３・４・４α−へキサヒドロ−
６−メトキシ−７・８−ジクロロフルオレン−９−オン １−シクロへキセニル（２・３−ジクロロ−４−メトキ
シフエニル）ケトン（３４グラム、０．１２モル）、ポ
リりん酸（３４０グラム）の攪拌混合物をレジンポット
（ ｒｅｓｉｎ ｐｏｔ）中で９０℃で１７時間加熱
する。
くだいた氷（１キログラム）を加えて生成物を沈澱させ
、ベンゼン：シクロヘキサン１：１で結晶化して１８．
４グラムの１α・１・２・３・４・４α−ヘキサヒドロ
−６−メトキシ−７・８−ジクロロフルオレン−９−オ
ンｋ力える。
融点１６９〜１７１℃。元素分析値：Ｃｌ４Ｈ１４Ｃｌ
２Ｏ２として計算値：Ｃ５８．９６、Ｈ４−９５ 実測値：Ｃ５９．３５、Ｈ５．４３ 工程Ｅ：１α・１・２・３・４・４α−ヘキサヒドロ−
６−ヒドロキシ−７・８−ジクロローフノレオレン−９
−オン １α・１・２・３・４・４α−へキサヒドロー６−メト
キシ−７・８−ジクロロフルオレン−９一オン（４．０
グラム、０．０１４モル）、ピリジン塩酸塩（４０グラ
ム）を１７０℃で２時間加熱する。
次に水（８００ミリリットル）中に注ぎあけ、１α・１
・２・３・４・４α−へキサヒドロキシ−７・８−ジク
ロロフルオレン−９−オンし（３．７５グラム）エタノ
ールで再結晶後、融点は２１２〜２１９℃である。
元素分析値：Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ２として計算値：Ｃ
５７．５８、Ｈ４．４６ 実測値：Ｃ５７Ｌ１２、Ｈ４．５３ 工程Ｆ：（１・２−ジクロロ−５α・５・６・７・８・
８α−ヘキサヒドロ−９−オンーフルオレン−３−イロ
キシ）酢酸 １α・１・２・３・４・４α−ヘキサヒド口一−６−ヒ
ドロキシ−７・８−ジクロロフルオレン−９−オン（３
−５５グラム、０．０１３１モル）、炭酸カリウム（３
．６２グラム、０．０２６モル）、エチルブロモアセテ
ート（４．３７グラム、（１０２６２モル）のジメチル
ホルムアミド（３０間５５〜６０℃に加温する。
次に水酸化カリウム（１９０グラム、０．０２８８モル
）のメタノール（３０ミリリットル）溶液と反応せしめ
、水浴上で３時間加熱する。
反応混合物を水（５００ミリリットル）中に注ざ入れ、
１２規定塩酸で酸性化して２−００グラムの（１・２−
ジクロロ−５α・５・６・７・８・８α−へキサヒドロ
−９−オキソフルオレン−３−イロキシ）一酢酸が沈澱
し、酢酸：水３：２で結晶化した後、融点２０２〜２０
６℃である。
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２Ｏ４として計算値：Ｃ
５４．７３、Ｈ４．２９ 実測値：Ｃ５４８４、Ｈ４．３７ 実施例２ （１・２−ジクロロ−９−オキソフルオレン−３−イロ
キシ）酢酸の製造 工程Ａ：１・２−ジクロロ−３−メトキシフルオレン−
９−オン １α・１・２・３・４・４α−ヘキサヒドロ−６−メト
キシ−７・８−ジクロロフルオレン−９一オン（８．３
グラム、０．０２９モル）、２・３ージクロロ−５・６
−ジシアノ−１・４−ペンゾキノン（２０．５グラム、
０．０９１モル）、ベンゼン（３００ミリリットル）、
酢酸（１０ミリリットル）の攪拌混合物を窒素気流下６
４時間加熱還流する。
反応混合物を多量のエチルアセテート（３リットル）に
溶かし、有機溶媒をナトリウムビサルファイト溶液と反
応せしめる。
これを水、５パーセント水酸化ナ する。
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して１・２−ジクロロ
−３−メトキシフルオレン−９−オンを与える。
これを昇華させ、アセトニトリルで粉砕して３９グラム
を与える。
融点２６８〜２７０℃。
元素分析値：Ｃ１４Ｈ８Ｃｌ２Ｏ２として計算値：Ｃ６
０．２４、Ｈ２．８９ 実測値：Ｃ５９．８６、Ｈ３．１０ 工程Ｂ：１・２−ジクロロー３−ヒドロキシフルオレン
−９−オン １・２−ジクロロ−３一メトキシフルオレン−９−オン
（３．９グラム、０．０１４モル）とピリジン塩酸塩（
８０グラム）の攪拌混合物を１８０〜１９０℃（器内温
度）で２時間加熱する。
次に水（１リットル）中に注ぎあけ、分離する１・２−
ジクロロ−３−ヒドロキシフルオレン−９−オン（３．
２５グラム）は融点２７６〜２８４℃である。
これは精製せずに次の工程に用いる。
工程Ｃ：（１・２−ジクロロ−９−オキソフルオレン−
３−イロキシ）酢酸 １・２−ジクロロ−３−ヒドロキシフルオレン−９−オ
ン（３．０グラム、０．０１１モル）、炭酸カリウム（
３．０４グラム、０−０２２モル）、エチルブロモアセ
テート（３．６８グラム、（１０２２モル）のジメチル
ホルムアミド（６０ミリリットル；中で極少量の水に溶
かした水酸化カリウム（Ｌ６２グラム、０．０２４モル
）と反応せしめ、水浴上で３時間加熱する。
反応混合物を６規定塩酸で酸性化した水（６００ミリリ
ットル）中に注ぎ入れ、ゴム状沈澱を取る。
ジメチルホルムアミド：水３：２で詰晶化して１．１７
グラムの（１・２−ジクロロ−９−オキソフルオレン−
３−イロキシ）酢酸、融点３０５℃〜３０．６℃を与え
る。
元素分析値：Ｃ１，Ｈ８Ｃｌ２Ｏ４として計算値：Ｃ５
５．７５、Ｈ２．４９ 実測値：Ｃ５５．７５、Ｈ２．６０ 参考例１ 〔１・１α−ジヒドロー４・５−ジクロロ−６α−イン
グロビル−６−オキンシク口プロプ〔α〕−インデンー
３−イロキシ〕酢酸 工程Ａ：（１−オキソー２−ブロモー２−イングロビル
−６・７−ジクロロー５−インダニロキシ）酢酸 （１−オキソ−２−イソプロビル−６・７−ジクロロ−
５−インダニロキシ）酢酸（３１５グラム、０．１０モ
ル）の酢酸（５００ミリリットル）中の攪拌懸濁液に４
８パーセントのＨＢｒ を５滴加える。
次に酢酸（３０ミリリットル）中の臭素（ ７．５ ミ
ＩＪ ！Ｊットル）の溶液を３０分以上かけて加える。
橙色溶液を２０°Ｃ〜２５℃で１時間攪拌し、次に５グ
ラムのナトリウムビスルファイトを含む水（２．０リッ
トル）中に注ぎ入れる。
（１−オキソ−２−ブロモー２−イングロビル−６・７
−ジクロロ−５−インダニロキシ）−酢酸（３７．１グ
ラム、９３パーセント）、融点１５０℃〜１５３℃が分
離し、これを次の工程で直接用いる。
工程Ｂ：（１−オキソ−２−メングロビル−６・７−ジ
クロロインデン−５−イロキシ）−酢酸（１−オキソー
２−ブロモー２−イングロビル−６・７−ジクロロ−５
−インダニロキシ）酢酸（１７．３グラム、０．０４４
モル）をジメチルスルホキサイド（ＤＭ８０，１００ミ
リリットル）に溶かし、窒素気流下で攪拌し、１・５−
ジアザビシクロ〔４・３・０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ
）（１３グラム）を滴加する。
発熱反が終ったら混合物を２０℃〜２５℃で１１／２時
間放置し、次に水（１．５リットル）中に注ぎ入れる。
沈澱を酢酸一水（１：１）で再結晶し（１−オキソー２
一インプロビル−６・７−ジクロロインデン−５一イロ
キシ）酢酸（９．６グラム）、融点１７５．５℃〜１７
６℃を与える。
元素分析値：Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ４として計算値：Ｃ
５３．３６、Ｈ９．８４ 実測値：Ｃ５３−５５、Ｈ３−８９ 工程Ｃ：〔１・１α−ジヒドロ−４・５−ジクロロ−６
α−イングロビル−６−オキソシクロプロフ〔α〕−イ
ンデンー３−イロキシ〕酢酸（１−オキソ−２−イソプ
ロビル−６・７−ジクロローインデン−５−イロキシ）
酢酸（６．３クラム、０．０２モル）をＤＭＦ （ ３
０ ０ミリリットル）中に溶かす。
ナトリウムハイドライド（１．７グラム、鉱油中５７パ
ーセント）をＤＭＦ （ ５ ０ミリリットル）に加え
、冷却下ヨウ化トリメチルスルホキソニウムを加える。
溶液を合併し３１／２時間２０〜３０℃にしておき、氷
水（１５リットル）中に注ぎ入れる。
溶液をヘキザンで抽出し、１２規定塩酸で酸性化してエ
ーテルで抽出する。
エーテル抽出物を水洗し乾燥して（ＭｇＳＯ４）留去す
る。
粘性のある油状物が残り、これをヘキサンで粉砕して固
形化し、ベンゼン：ヘキサン（２０：１）およびプチル
クロライドで再結晶して２０グラムの〔１・１α−ジヒ
ドロ−４・５一ジクロロー６α−インプロビル−６−オ
キソシク口プロプ〔α〕−インデンー３−イロキシ〕酢
酸、融点１３３〜１４２℃を与える。
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２Ｏ４として計算値：Ｃ
５４．７３、Ｈ４．２９ 実測値：Ｃ５４８４、Ｈ４．２７ 参考例 ２ 〔１・１α−ジヒドロ−４・５−ジクロロ−６α一エチ
ル−６−オキンシクロプロプ〔α〕−インデンー３−イ
ロキシ〕酢酸 （１−オキソー２−エチル−６・７−ジクロローインデ
ン−５−イロキシ）酢酸（３．ｔクラム、０．０１モル
）のＤＭＦ（２０ミリリットル）中の攪拌溶液を水浴中
で冷却し、ナトリウムハイドライド（ ０． ４ ２グ
ラム、５７パーセント油懸濁液０．０１モル）と反応せ
しめる。
１１／２時間２５℃で攪拌し、次にナトリウムハイドラ
イド（０．８４グラム、５７パーセント油懸濁液０．０
２モル）とヨウ化トリメチルスルホキンニウム（４−４
グラム、０．０２モル）ＤＭＦ（２０ミリリットル）よ
り製した溶液と反応せしめる。
２時間攪拌後、反応混合物を水（ １ ０ ０ ミリリ
ットル）中に注ざ入れ、ヘキサンで抽出して鉱油を除去
する。
塩酸で酸性化し、エーテルで抽出し水洗して硫酸マグネ
シウムで乾燥して真空留去すると、１．１グラムの〔１
・１α−ジヒドロ−４・５−ジクロロ−６α一エチル−
６−オキソシクロプロプ〔α〕インデン−３−イロキシ
〕酢酸を与える。
これはニトロメタンで再結晶後、融点は１６７℃である
。
元素分析値：Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ４として計算値：Ｃ
５３．３５、Ｈ３．８４ 実測値：Ｃ５３．０２、Ｈ３．７９ 実施例 ３ （１・２−ジクロロ−５α・５・６・７・８・８α−へ
キサヒドロ−３α−メチル−９−オキンフルオレン−３
−イロキシ）酢酸 工程Ａ：１α−メチル−１α・１・２・３・４・４α−
へキサヒドロ−６−メトキシ−７・８一ジクロローフノ
レオレン−９−オン ｔｅｒｔ−ブタノール（２００ミリリットル）中のカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（８．９５グラム、０．０
８０モル）を乾燥ベンゼン（２００ミリリットル）およ
びｔｅｒｔ−ブタノール（２５ミリリットル）中の１α
・１・２・３・４・４α−ヘキサヒド口−６−メトキシ
−７・８−ジクロロフルオレン９−オン（１５．２グラ
ム、０．０５３モル）の還流溶液に窒素気流下で加える
。
溶液を３０分間加熱還流し、冷却してヨウ化メチル（１
７．０ミリリットル、０−２７モル）を加える。
混合物を還流させ、次に冷却する。
水（５０ミリリットル）を加え、混合物を濃縮し、１２
．４グラムの１α−メチル−１α・１・２・３・４・４
α−ヘキサヒド口−６−メトキシ−７・８−ジクロロー
フルオレン−９−オンを得る。
酢酸で再結晶して融点９４〜９５℃。
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１６Ｃｌ２Ｏ２として計算値：Ｃ
６０．２１、Ｈ５、３９ 実測値：Ｃ６０．４４、Ｈ５−６６ 工程Ｂ：１α−メチル−１α・１・２・３・４・４α−
へキサヒドロ−６−ヒドロキシ−７・８−ジクロロフル
オレン−９−オン １α−メチル−１α・１・２・３・４・４α−へキサヒ
ドロ−６−メトキシ−７・８−ジクロローフルオレン−
９−オン（１２−２グラム、０．０４１モル）およびビ
リジン塩酸塩（１２０グラム）の攪拌混合物を１７０℃
で３時間加熱する。
次に水（１リットル）中に注ぎ入れる。
分離する１α一メチル−１α・１・２・３・４・４α−
へキサヒド口−６−ヒドロキシ−７・８−ジクロロフル
オレン−９−オン（９．７グラム）はエタノールテ再結
晶後、融点２１７〜２１９．５℃である。
元素分析値：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｏ２として計算値：Ｃ
５＆９６、Ｈ４．９５ 実測値： Ｃ ５ ９． ５ ９、Ｈ５−３２工程Ｃ
： （ １・２−ジクロロ−５α・５・６・７・８・８
α−へキサヒドロ−８α−メチル−９一オキソーフルオ
レン−３−イロキシ）酢酸１α一，７’ｆル−１α・１
・２・３・４・４α一へキサヒドロ−６−ヒドロキシ−
７・８−ジクロロフルオレン−９−オン（２．８５グラ
ム、０．０１モル）、炭酸カリウム（ ２． ７ ６グ
ラム、０．０２モル）、エチルブロモアセテート（３．
３４グラム、０．０２モル）、ジメチルホルムアミド（
３０ミリリットル）の攪拌混合物を５５〜６０℃で３時
間加温する。
次にメタノール（３０ミリリットル）中で極少量の水に
溶かした水酸化カリウム（１４５グラム、０− ０ ２
２モル）と反応せしめ、水浴上で３時間加熱する。
反応混合物を水（５００ミリリットル）中に注ぎ入れ、
１２規定塩酸で酸性化してゴム状生成物を沈澱させる。
生成物をエーテルに溶かし、乾燥して濃縮しヘキサンで
粉砕する。
酢酸：水３：２で結晶化し、２−２２グラムの（１・２
−ジクロロ−５α・５・６・７・８・８α−へキサヒド
ロ−８α−メチル−９−オキソーフルオレン−３−イロ
キシ）酢酸、融点１５９〜１６１℃を萼える。
元素分析値：Ｃ１６Ｈ１６ｃ１２０４として計算値：Ｃ
５５．９９、Ｈ４−７０ 実測値：Ｃ５６．０６、Ｈ４．７４ 本発明の新化合物は利尿、塩分排泄剤である。
加うるに、これらの化合物はまた、血中の尿酸濃度を処
置前のレベルに保ち、あるいはまたは尿酸濃度を減少さ
せる。
本発明の化合物は、例えば錠剤の形での経口投与または
静脈注射等による賦形剤中種々の治療投力量で投与でき
る。
また、本生成物の１日の投ｂ量は広い範囲に変化できる
。
例えば、錠剤では治療をほどこす患者に対する症候にあ
わせた投与量において、活性成分を５、１０、２５、５
０、１００，１５０、２５０、５００ミリグラムを含有
する。
これらの投与量は十分に生成物の毒、致死量以下である
。
本発明の生成物の適当な単位投与形としては〔１−オキ
ソ−２・３−ヒドロカルビレン−５−インダニロキシ（
またはチオ）〕アルカノイックアシド、特に式■の化合
物またはその適当な塩、エステル、アミド誘導体５０ミ
リグラムを乳糖１４９ミリグラム、ステアリン酸マグネ
シウム１ミリグラムの混合物とＮｏ１ゼラチンカプセル
中で混合させて投与することができる。
同様にして、活性成分をもつと多く用い、乳糖を少なく
しての他の投与形をＮｏ１ゼラチンカプセル中に入れる
ことかでぎる。
もし、２００ミリグラムの活性成分を混合する必要のあ
る場合はもつと大きなカプセルを用いるのが良い。
錠剤、丸剤または他の適当な単位投与形に、本発明の化
合物を従来の方法で取り込ませて製することができる。
必要のある場合は、製薬者にとって常法手段でエリキシ
ル剤、注射薬にすることができる。
薬品の効果的な量は普通約１ミリグラム〜５０ミリグラ
ム／体重キログラムであり、良好な範囲は約０．１ミリ
グラム〜７ミリグラム／体重キログラムである。
本発明の化合物の２種以上を単位投与形にして合併する
ことおよび本発明の化合物１種以上を他の既知の利尿、
塩分排泄剤または他の良好な治療および／または栄養剤
と単位投与形に混合することも、本発明の形態内にある
。
次の実施例は代表的な投与形の作製を例示している。
実施例 ４ １カプセルにつき、５０ミリグラムの活性成分を含む乾
燥充填カプセル １カプセルにつき （１・２−ジクロロ−５α・ ５０ミリグラム５・６
・７・８・８α−ヘキ サヒドロ−８α−メチル−９ −オキソーフルオレン−３− イロキシ）酢酸 乳 糖 １４９ミリグラムステア
リン酸マグネシウム １ミリグラムカプセル（サ
イズＮｏ１） ２００ミリグラム（１・２−ジク
ロロ−５α・５・６・７・８・８α−へキサヒドロ−８
α−メチル−９−オキソーフルオレン−３−イロキシ）
酢酸を／１６６ｏ粉末にし、次に乳糖、ステアリン酸マ
グネシウムをこの粉末の上にＮｏ６０ふるいを通過させ
る。
合併した成分を１０分間混合し、次．Ｎｏ１乾燥ゼラチ
ンカプセル中に充填する。
上述の実施例の活性成分の代りに、他の多くの本発明の
新化合物を用いて、同様の乾燥充填カプセルを製するこ
とができる。
本発明の〔１−オキソ−２・３−ヒドロカルビレン−５
−インダニロキシ（またはチオ）〕アルカノイツクアシ
ドは、以前に製されなかった種々の化合物であることは
上述より明らかであろう。
この分野で精通した者は、上の実施例で示した工程が単
に例示であって、本発明の形態から離脱しないで種々に
変えられ得るし、改良できることも認識するであろう。
発明の実施態様は次の通りである。
（１）式： の化合物および非毒性薬剤的に満足なその塩、アミド、
低級アルキルエステル誘導体（式中、Ａは酸素またはイ
オウ：Ｘ１は水素、ハロゲンまたはメチル、Ｘ２はハロ
ゲン、メチルまたはトリフルオロメチル：Ｘ１とＸ２は
その結合位置間で１〜４個の炭素原子を含むヒドロカル
ビレン鎖を形成して結合してもよい；Ｙは最高４個の炭
素原子を含むアルキレンまたはハロアルキレン二Ｒは水
素、または低級アルキル：ｔは０またぱ１の整数、Ｑは
３〜６個の炭素原子で結合しているインダン核の炭素原
子を含んだ飽和または不飽和ヒドロカルビレンブリッジ
である）。
（２）式： の化合物および薬剤的に満足なその塩（式中、Ｘ１は水
素、メチルまたはクロロ；Ｘ２はメチルまたはクロロ：
Ｒは水素または低級アルキル；ｔは０または１の整数、
Ｑはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ンおよび１・４−ブタジエンより選んだヒドロカルレン
基）。
（３） ＸＩがクロロ；Ｘ２がクロロ；Ｒがメチル：
ｔが１；Ｑがテトラメチレンの（１・２−ジクロロ−５
α・５・６・７・８・８α一トキサヒドロ−８α−メチ
ル−９−オキソーフルオレン−３−イロキシ）一酢酸で
ある第（２）項の化合物。
（４） Ｘ’ がクロロ；Ｘ２がクロロ：Ｒが水素
：１が１：Ｑがテトラメチレンの（１・２−ジクロ口−
５α・５・６・７・８・８α−ヘキサヒト−９−オキソ
フルオレン−３−イロキシ）−酢酸である第（２）項の
化合物。
（５） ＸＩがクロロ；Ｘ２がクロロ；ｔが０：Ｑが
１４−ブタジエニレンの１・２−ジクロロ−９−オキソ
オルオレンー３−イロキシ酢酸である第（２）項の化合
物。
（６） Ｘ’がクロロ：Ｘ２がクロロ；Ｒがイソプロ
ピル；ｔが１；Ｑがメチレンである〔１・ｌα一シヒド
ロ−４・５−ジクロロ−６α−イングロビル−６−オキ
ンーシク口プロフ〔α〕−インデンー３−イロキシ〕酢
酸の第（２）項の化合物。
（７）Ｘ１がクロロ；Ｘ２がクロロ；Ｒがエチル；ｔが
１：Ｑがメチレンである〔１・１α−ジヒドロ−４・５
−ジクロロ−６α一エチル−６一オキソーシクロプロプ
〔α〕インデンー３−イロキシ〕酢酸の第（２）項の化
合物。
（８）特許請求の範囲に記載の製法。
（９）１α−メチル− １α・１・２・３・４・４α一
へキサヒドロ−６−ヒドロキシ−７・８−ジクロローフ
ルオレン−９−オンをエチルブロモアセテ−１・と反応
せしめ、次にできた生成物を加水分解することを特徴と
する（１・２−ジクロロ−５α・５・６・７・８・８α
−へキサヒドロ−８α−メチル−９−オキソフルオレン
ー３−イロキシ）酢酸の第（１０）項にしたがった製法
。
（１０）化合物が（１・２−ジクロロ−５α・５・６・
７・８・８α−へキサヒド口−８α−メチル＝９−オキ
ソーフルオレン−３−イロキシ）酢酸である薬剤組成物
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： の化合物を式： の試薬と塩基の存在下で反応せしめ、Ｒ１ が低級アル
    キルの場合はこのエステルを加水分解せしめることを特
    徴とする式： の化合物の製法（式中、Ａは酸素またはイオウ：Ｘ１
    は水素、ハロゲンまたはメチル；Ｘ２はハロゲン、メ
    チルまたはトリフルオロメチル；Ｘ１ とＸ２はその結
    合位置間で１〜４個の炭素原子を含むヒドロカルビレン
    鎖を形成して結合してもよい：Ｒは水素または低級アル
    キル；ｔは０またぱ１の整数、Ｑは３〜６個の炭素原子
    で結合しているインダン核の炭素原子を含んだ飽和また
    は不飽和ヒドロカルビレン・ブリッジ；Ｙ′は直線状の
    １〜３個の炭素原子よりなるアルキレンまたはハロアル
    キレン：Ｚはハロ：Ｒ１ は水素または低級アルキルで
    ある。 ）。
JP48114383A 1972-10-13 1973-10-13 〔１−オキソ−２，３−ヒドロカルビレン−５−インダニロキシ（またはチオ）〕アルカノイックアシド Expired JPS581096B2 (ja)

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CA178,825A CA1027581A (en) 1973-08-28 1973-08-28 (1-oxo-2,3-hydrocarbylene-5-indanyloxy (or thio)) alkanoic acids

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JPS4993352A JPS4993352A (ja) 1974-09-05
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