JPS58118546A - 塩酸ジサイクロミンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は構造式（１）： で表わされる塩酸ジサイクロｉンの製造方法に関するも
のである。

塩酸ジサイクロミンは、胃、十二指腸潰瘍２食道痙拳、
幽門痙撃、胃炎、潰瘍性大腸炎、胆のう・胆管炎、胆石
症等の治療薬として有効な化合物である。

従来、塩酸ジアイクロミンの製造方法としては、下記の
方法が知られている。

（１１ベンジルシアナイドと１．５−ジブロモペンタン
を、エーテル中、あるいは、トルエン中で、ナトリウム
アミドを作用きせて、１−フェニルシクロへキシルシア
ナイドを胸裏し、次に、とｈ　ヲ濃硫酸中で、エタノー
ルと混合し、この混合物を、２４〜４８時間、激しく還
流して、ｌ−フヱニルシクロヘキサンカルボン酸エチル
エステルを調製する。次にこれを、キシレン中で、金属
ナトリウムヲ触媒として、２−（ジエチルアミノ）エタ
ノールとエステル交換し、塩酸塩の形の反応生成物を取
出し、この反応生成物を、氷酢酸中でアダムス触媒を用
いて水素化し、塩酸ジサイクロミンを得る［通算収率：
　４０　凱Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　
６９゜２９０２　（１９４７）　）。

（２１フェニル酢酸エチルと、１．５−ジブロモペンタ
ｙとに１ジメチルホルムアミドとベンゼン中で、水素化
ナトリウムを作用させ、１−７エニルシクロヘキサンカ
ルボ／酸エチルを調製し、この化合物を、キシレン中で
、金属ナトリウムを触媒として、２−（ジエチルアミノ
）エタノールとエステル交換し、得られる反応生成物を
塩酸塩として取出し、これを氷酢酸中でロジウム−アル
ミナ触媒を用いて水素化し、壇酸ジサイクロミンを得る
方法〔通算収率：１０憾、ＵＳＰ３．５２７，７９２］
。

（３１ジシクロへキシルクトンを、塩化スルフリルを用
いて１−１０ロシクロへキシルシクロへキシルクトンと
し、次に、これをジオキサン中で、水酸化カリウムと還
流し、［１，１’−ビシクロへキシル］−１−カルボン
酸を調製し、とねを、（ａ）塩化スルフリルでクロル化
した後、トルエン中で、２−（ジエチルアミノ）エタノ
ールと反応させるか、あるいは、（ｂ）２−（ジエチル
アミノ）エチルクロライドと水酸化カリウムと反応芒せ
、こねによって２−（ジエチルアミノ）エチルエステル
を調製し、これを公知の方法で塩酸塩化する方法〔通算
収率：　２９〜３４　％、　Ｂｕｌｌ、　ｗｏｅ、　ｃ
ｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃｅ。

１９５２、　８４　（ＣＡ、　４７．４２９５　（１９
５３）　）。

（４１１−／ロモシクロヘキサンカルボン酸エチルト、
シクロヘキサノンとを、ベンゼン−エーテル中で、マグ
ネシウムの存在下に、縮合したり、反応生成物に脱水、
ケン化、水素化の工程を施し１、これに！クチ［１，１
’−ビシクロヘキシル］−１−カルボン酸を調製し、こ
の化合物をアセトン中で、２−（ジエチルアＺ））エチ
ルクロライド塩酸塩と炭酸カリウムを用いてエステル化
し、最後に、これを塩酸塩化する方法し通算収率：６Ｈ
Ｇ。

Ｂｕｌｌ、　ｓｅａ、　ｃｈｉｎｚ、　Ｆｒａｎｃｅ、
　１９５８．１４７８　（ＣＡ、　５４゜１８３２８　
（１９６０，１）。

ｆ５１　　シクロヘキシルシアナイドと、シクロヘキシ
ルブロマイドとを、ナトリウムアミドの存在下に縮合し
、得られた反応生成物を濃硫酸中でエタノールと還流し
、こわによって［１，１’−ビシクロヘキシル〕−１−
カルボン酸エチルを調製し、この化合物を２−（ジエチ
ルアミノ）エタノールとエステル交換し、得られた化合
物を塩豪塩化する方法し通算収率：　２７％、　Ｊ、　
Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｅ、　６９゜２９０２　
（１９４７））。

しかしながら、前記の従来法において用いられル１．５
−ジブロモペンタン、ジシクロへキシルケトン、あるい
は１−ブロモシクロヘキサンカルボン酸エチルなどは、
工業的に６手することは容易ではなく、また高価であり
、しか奄最終生成物の収車が低いという欠点がある。従
って、これらを原料として塩酸ジサイクロミンを工業的
規模で製造することは極めて不満足な４のであった。ま
た前記従来方法のように、ナトリウムアミドおよび水素
化ナトリウムを工業的規模で使用することには、これら
の安定性あるいは水に対する危険性から、使用Ｋｌｌて
細心の注意をはられなけｈばならないという不便があっ
た。更に、反応工程においても条件の設定が困難であっ
たり、急激な反応を起こす可能性があるなど、工業的製
造方法とＬ２て不適烏な点があった。これらの点から、
従来法は塩酸ジサイクロミンの工業的製造方法として満
足で睡るものではなく、その改善が強（望ｌれてい九。

本発明者らは、塩酸ジサイクロミンの合成について鋭意
研究した結果、工業的に容易に入手し得る安価な原料を
用い、簡便な操作と穏和な反応条件下に１高収率で高品
質の塩酸ジサイクロｊｙを得る方法を見出し、本発明を
完成するに至った。

すなわち本発明は、１秦的見地から塩酸ジサイクロミン
の製造方法として極めて価値あるものである。

すなわち本発明は、 １、下記構造式（１）： で表わされる塩酸ジサイクロミンを得るために、（１１
濃硫酸１発煙硫酸、リン酸および、リン酸−五酸化リン
混合物から選ばれた少くとも１種からなる脱水剤の存在
下に、 で表わされる［１．１’−ビシクロヘキシルクー２−オ
ールと、下記構造式（１）： で表わされる［１．１’−ビシクロヘキシル］−１−オ
ールとから選ばれた少くとも１種と、ギ酸と を反応させて、これによって、下記構造式（ｆｖ）：で
ａｈされる［１．１’−ビシクロヘキシル３−１−カル
ボン酸を生成せしめ、 （２）　　上記工程（１）で得られた反応混合物に、２
−（ジエチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩水溶液を
混合し、この混合液に、アルカリ性水溶液を滴下し、こ
れによって、下記構造式（■）：で表わされる（１．１
’−ビシクロヘキシル〕−１−カルボン酸−２−（ジエ
チルアミノ）エチルエステルを生成せしめ、次に、 （３）前記（Ｖ）式の化合物をその塩酸塩に変成する、 ことを特徴とするものである。

本発明方法の一実施態様を示すと、まず［１，１’−ビ
シクロヘキシルツー２−オールおよび［１，１’−ビシ
クロヘキシル〕−１−オールから選ばれた少なくとも１
種を、ギ酸に溶解し、得られた溶液を、濃硫酸２発煙硫
酸、リン酸およびリン酸−五酸化リン混合物から選ばれ
た少なくとも１種からなる脱水剤中へ滴下し、前記両者
の反応を行ない、［１，１’−ビシクロヘキシル〕−】
−カルボン酸ヲ得る。反応終了後、反応液を砕氷中に注
ぎ込み、ついでこのものに１ジエチルエーテル等の有機
溶媒による抽出操作を施して前記化合物を含む有機層を
分離する。分離された有機層に水酸化す）　ＩＪウム等
のアルカリ水溶液を加え、前記カルボン酸化合物をその
アルカリ金属塩に変成してこれを水層に抽出する。この
水層に塩酸あるいは硫酸を加えてこれを酸性とし、前記
カルボン酸化合物を結晶として得る。このようにして得
られた［１．１’−ビシクロヘキシル〕−１−カルボン
酸を、２−（ジエチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩
の水溶液に加え、この混合物に１水酸化アルカリ、およ
び／又は、炭酸アルカリなどのアルカリ性水溶液を滴下
し、エステル化反応を行う。反応終了後、反応液を有機
溶媒で抽出し、有機層を水洗、乾燥し、減圧下に有機溶
媒を留去すると、液状の［１，１’−ビシクロヘキシル
）−１−カルボンＨ−２−（ジエチルアＺ））エチルエ
ステルが得られる。このエステル化合物を、公知の方法
により塩酸塩に臂成すれば塩酸ジサイクロｉ７が得られ
る。

本発明で使用する［１，１’−ビシクロヘキシル〕＝２
−オールを製造するには、先ずシクロヘキサノンを、Ｐ
−トルエンスルホン酸のような酸触媒存在下に、べ／ゼ
ン、トルエン、キシレン等ヲ溶媒として共沸脱水し、こ
れを２−（］−シシフへキ乞九ル）シクロヘキサノンと
する。次にメタノール、イングロビルアルコール等を溶
媒として、ラネーニッケル触媒存在下に１前記化合物中
の不飽和結合とカルボニル基を同時に還元する。すると
（１，１’−ビシクロへキシル〕−２−オールが容易ニ
、かつ、高収率で得られる。

また、［１，１’−ビシクロヘキシル］−１−オールは
、クロロシクロヘキサン、または、ブロモシクロへキサ
ンと、マグネシウムとからグリニヤール試薬を製造し、
このグリニヤール試薬と、シクロヘキすノンとを反応さ
せると、収率よ〈得ることができる。

本発明方法において用いられるギ酸は、［１，１’−ビ
シクロヘキシル〕−２−オール、および／又ハ［１，１
’−ビシクロヘキシルクー１−オールの１モルに対して
、１ないし１０モル用いればよい。本方法では、前記ア
ルコール化合物およびギ酸のそれぞれ１モルから、１モ
ルの水が副生ずるので、脱水剤の＃度および使用量はＣ
Ｎ）式のカルボン酸化合物を１１１１１製する際の重要
な要因となる。すなわち、ａ硫酸が脱水剤として用いら
れる場合には、９０ないし１００％濃度のものを用い、
発煙硫酸の場合には、取扱いに注意しなければならない
点および１ｊ生物が多くなる点から、０ないし３０％の
ものを用いることが好オしい。リン酸を用いる場合、（
ＩＶ）式の化合物の生成反応が水を副生ずる反応である
ことから、リン酸濃度は１００慢であることが好ましい
。また、リン酸の脱水能力を高めるために、１００９６
リン酸と五酸化リンとの混合物を用いることもできる。

この場合、混合比は任意に選ぶことができるが、五酸化
リンのリン酸への溶解性から考えて、五酸化リンフ１０
０％　リン酸重量比は、１４以下であることが好ましい
。これらの脱水剤の使用量拡、オール化合物１モルに対
して、全体で５ないし３０モル用いればよい。さらに大
過剰に用いてもよいがそれによりて格別の利点はなく、
却って経済的に不利となる。このときの反応は脱水剤の
種類に応じて一１０〜１２０℃の温度で行われる。例え
ば、脱水剤が濃硫酸又は発煙硫酸からなる場合には、反
応＠度を−１０ないし５０℃、好ましくは０ないし３０
℃とし、リン酸およびリン酸−五酸化リン混合物が用い
られる場合には、反応温度を３０ないし１２０℃、好ま
しくは５０ないし１００℃とする。反応時間は、一般に
スないし６時間である。

前記（ｆｆ）式の化合物の生成における化学＆応の機構
の詳細は明らかではないが、構造式（Ｉｔ）ふよび（鳳
）で表わされるアルコール化合物がまず脱水剤の作用に
より脱水し、生成したカルボニウムイオンがより安定な
イオンに転位すると同時に１脱水剤とギ酸との作用で生
成する一酸化炭素と反応し、前記構造式（ｆｆ）で表わ
されるカルボン酸化合物を生成するものと考えられる。

前記構造式（ｖ）で表わされるエステル化合物は、前記
構造式（ＩＶ）で表わされるカルボン酸化合物と、２−
（ジエチルアミン）エチルクロライド塩酸塩との混合水
溶液に、アルカリ性水溶液例えば水酸化アルカリおよび
炭酸アルカリから遇ばれた少くとも１橿を含む水溶液を
滴下しながら反応させることにより得ることかで籾る。

この際の反応は、一般に、０ないし１００℃、好ましく
は３０ないし８０Ｃの温度で、１ないし６時間行われる
。水酸化アルカリおよび炭酸アルカリとしては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム。

炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素カリ
ウム彦どが用いられる。このようなアルカリ化合物を、
２−（ジエチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩１モル
に対して２モル以上用いる。

上記エステル化合物生成反応に際し、構造式（ｒＷ）の
カルボン酸化合物は、水に溶解しないのでこれｔ　２−
（ジエチルアミノ）エチルクロライドｆｉｌ！塩水溶液
に１１１１ＮＪさせ、この懸濁液にアルカリの水溶液を
滴下するか、或は、この懸濁液に、カルボン酸化合物を
溶解する溶媒を加えてもよい。このために用いられる溶
媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン。

イングロビルエーテル等のエーテル系化合物、ヘキサン
、オクタン等の脂肪族炭化水素、ベンゼン。

トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素及びγセトン、
２−ブタノン等のケトン類などがあけられる。

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液ヲシエチ
ルエーテル、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の有機溶
媒で抽出し、得られた有機膚を、アルカリ水溶液で洗浄
し、未反応カルボン酸化合物を回収した後、残液を水洗
し、さらにこれを濃縮する。すると［１，１’−ビシク
ロへキシル〕−】−カルボン酸の２−（ジエチルアｉ）
）エチルエステルが得られる。

上記のようにして得られた前記構造式（Ｖ）で表わされ
るエステル化合物を溶媒に溶解しておき、これに、塩化
水素ガスを吹き込むか、あるいは、塩化水素ガスを吸収
させた溶媒あるいは塩酸を滴下することにより塩酸ジサ
イクロミンを得ることができる。塩酸塩化の溶媒として
は、アセトン。

２−ブタノン、アセトニトリル、イソプロピルアルコー
ル、エタノール、ベンゼン、トルエルジエチルエーテル
等が用いられる。塩酸塩化反応により生成した結晶、あ
るいは、反応液を冷却することにより生成し、た結晶を
Ｆｉ／Ａし、得られた結晶を減圧下に乾燥すると、前記
構造式（１）で表わされる塩酸ジサイクロミンが得られ
る。

以下、実施例により本発明を、より詳細に鰭明する。実
施例中「収率」とは理論収率を示す。

実施例１ １ｔの反応フラスコに９７チ硫酸５４０ｇを入れ、これ
を激しく攪拌しなから１０’Ｃまで冷却し丸。

これに３ＷＪのギ酸を滴下し、引続き、５０．（ｌの［
１，１’−ビシクロへキシル」−２−オールを５０５２
のギ酸に溶解した溶液を、３時間で滴下し、この間反応
液の温度を１０〜２０℃に保った。滴下終了後、反応液
を１０〜２０℃で更に１時間攪拌し、次に、反応混合物
を１に＃の砕氷中に＆拌しながら注ぎ込んだ。すると白
色の固体が生成した。この反応液にトルエン２００１Ｌ
ｔを加え、反応生成物を含むトルエン層を分離した後、
残った水層をトルエン２００１７で抽出しトルエン濁を
分離した。得られたトルエン層を一つに！とめ、これに
５％水酸化す）　ＩＪウム水溶液２００１１１７を加え
た。得られた水層を分・−し喪後、残ったトルエン層を
５饅水酸化す）ＩＪウム水溶液２００−で抽出した後、
　アルカリ水溶液層をまとめ、これをトルエン２００１
７で洗浄した。アルカリ水溶液層に、冷却下、攪拌しな
がら濃塩酸を加え、これを酸性にすると、白色の結晶が
生成した。この結晶を吸引ｆ過し、１００−の水で２回
洗浄した後、減圧下に乾燥した。４８．５１！（Ｄ　Ｃ
１，１’−ビシクロヘキシルＪ−１−カルボン酸が白色
結晶として得られ九（融点：１２０〜１２１℃、収率：
８４．１係）。なお、この結晶（２）ＩＲ，ＮＭＲスペ
クトルは、［１，１’−ビシクロヘキシル〕−１−カル
ボン酸の標品のそれらと一致した。

この（１，１’−ビシクロへキシル〕−１−カルボン酸
と、２−（ジエチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩の
５０慢水溶液７８．８ｙと、および、トルエン１００−
とをフラスコ中に入れ、この混合物を５０℃に保って攪
拌しながら、フラスコ中に５俤水酸化ナトリウム水溶液
３７０ノを２時間で滴下した。さらに反応液を４０〜５
０℃で１時間攪拌した後、室ｇ！Ａまで冷却し、分液し
喪後、得られたトルエン層を５優水酸化ナトリウム水溶
液５０１で２回洗浄し、さらにそれがアルカリ性を示さ
なくなるまで水洗を繰り返した。このように処理したト
ルエン層を、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にト
ルエンを除（と、淡黄色の液体６７．５　Ｆが得られた
。この液体は、そのＩＲおよびＮＭＲスペクトルかう、
［１，１’−ビシクロヘキシル〕−１−カルボンＨ−２
−Ｃジエチルアミノ）エチルエステルであることが確認
された（収率：９４６嘔）。

このエステル化合物を２５０１のジエチルエーテルに溶
解し、この溶液を冷却下に攪拌しながらこれに塩化水素
ガスを吹き込むと、白色の結晶が生成した。この結晶を
ｆ別した後乾燥し、メチルエチルケトン６５ＯＮから再
結晶して６５．７９の白色の結晶を得た（融点：１７２
．６〜１７３．１℃）。

この結晶のＩＲおよびＮＭＲスペクトルは塩酸／サイク
ｃＩｉンの標品のそれらと一致した（収率：８７ｇＩＩ
）。通算収車６８．５係 実施例２ １１の反応フラスコに、９７係硫酸８１０　ｆを入れ、
これを激しく攪拌しながら１５℃まで冷却した。これに
３１のギ酸を滴下した後、７５．１’の（１，１’−ビ
シクロへキシル〕−１−オールを７６、Ｏｆのギ酸に溶
解した溶液を３時間で滴）シ、た。この間、反応液を１
５〜２５℃の温度に保った。以後、実施例１と同様に処
理し、３７．２　Ｆの［１，１’−ビシクロヘキシル」
−１−カルメン酸を白色結晶として得た（融点：１２０
．５〜１２１．３℃、収率：４２８％）。

これを５０．４−の２−（ジエチルアＺ））エチルクロ
ライド塩酸塩水溶液６０．４２に懸濁し、その温度を７
０℃に保づた。この懸濁液を攪拌しながら、これに１〇
−炭酸カリウム水溶液５９０２を４時間で滴下し、さら
にこの反応液を７０〜８０℃の温度で２時間攪拌した。

以後、実施例１と同様に処理して、５１．５５’の［１
，１’−ビシクロヘキシル〕−１−カルボン酸−２−（
ジエチルアミノ）エチルエステルを得た（収率：９４．
１１）、、このエステルをイソプロピルアルコール２０
０１／［ＩＩ解し、この溶液を攪拌しながらこれに３５
チ壇＠　１７．４　ｆを滴下した。生成し九結晶を加熱
溶解した後、反応液を一１０℃まで冷却した。生成した
結晶をｒ遍し死後、減圧下に乾燥し、５０．０９の白色
結晶を得た（融点：１７２．６〜１７３．６℃。

収率二８６．８Ｔｏ）。この結晶のＩＲおよびＮＭＲス
ペクトルは、塩酸ジサイクロｉンの標品のそれらと一致
した（通算収率：３５．１１６）。

実施例３ ３００−の反応フラスコに３０−発煙硫９１６５１！を
入れ、これを激しく攪拌しながら５〜ｌＯ℃に冷却し九
。これＶｃｌｌｌＬｔのギ酸を滴下し、引続き、ＣＬＩ
’−ビシクロヘキシル〕−２−オール３０．０９とギ酸
１６．５　ｆ！との溶液を、反応液温度を５〜ｌＯ℃に
保ちながら２時間で滴下した。滴下終了後、更に１時間
、５〜１０℃で攪拌した後、反応混合物を３００ｆの氷
水中に江ぎ込み、これをエーテルで抽出した。得られた
エーテル層を、５係水酸化ナトリウム水溶液で抽出した
。次に得られたアルカリ層を１０チ硫酸で酸性にすると
、結晶を生成した。この結晶懸濁液をエーテルで抽出し
た後、得られたエーテル層を水洗し、硝酸ナトリウムで
乾燥し、エーテルを留去すると、１８．８ｙのＬｌ、１
’−ビシクロヘキシル］−１−カルボン酸を得た（収率
：５４．３９＆）。このカルボン酸化合物をメタノール
５０−に溶解し、６０．４鴫の２−（ジエチルアミノ）
エチルクロライド塩酸塩の水溶液３０．５９　と混合し
、混合物の温度を５０℃に保った。　これに５−縦酸水
素ナトリウム水溶液３１０７を２時間で滴下し、さらに
５０〜６０℃の温度で３時間攪拌した。以後、エーテル
抽出、アルカリ洗浄、水洗。

乾燥、濃縮するととくより、淡黄色の液体、２４．７２
を得た（収率：８９．３慢）。このもののＩＲ及びＮＭ
Ｒスペクトルは実施例１で得られたエステル化合物のそ
れらと一致した。これを１００−のアセトンに溶解し、
攪拌し、なから、２０ｑＩｂの環化水素−メタノール溶
液１４．６Ｆを滴下した。生成した結晶を一旦加熱溶解
した後、−１０℃まで冷却し、生成した結晶をｆ通、乾
燥し、２２．９９の結晶を得た（融点：１７２．１〜１
７３．７℃、　収率：８２．９％）。　このもののＩＲ
およびＮＭＲスペク）　ｋＦ’！塩酸ジサイクロミンの
標品のそれらと一致した（通算収率：４０，２チ）。

実施例４ ８５％υ／酸５００りと五酸化りン１９７９とから得た
】００−リンＩＩ！１５０Ｆを５００−の反応フラスコ
に入れ、氷水で冷却し、攪拌しつつ徐々に五酸化リン１
００ｖを加えた。その後、この混合物を７０℃に保ち、
ｌ１１１のギ酸を加え、引続き、［１，１’−ビシクロ
ヘキシルクー２−オール３０．０９と４Ｍ１６、５９の
溶液を、反応液を６５〜７５℃に保ちながら３時間で滴
下し、さらに１時間攪拌した後、３００　ｆ　Ｃ）砕氷
中に注ぎ込んだ。　以後、実施例３と同様に処理し、２
２．３５’の［１，１’−ビシクロヘキシル〕−１−カ
ルボン酸を得た（収率：６４４％）。

このカルボン酸化合物にアセトン５０３１＋７と２−（
ジエチルアミノ）エチルクロライド壇酸塩の水溶液３６
、２９を加え、そのａ度を３０℃に保った。これＫＩＯ
−水酸化カリウム水溶液１２０９を４時間で滴下し、さ
らに、３０〜４０℃で１時間攪拌しまたうアセトンを減
圧下に留去した後、エーテル抽出。

アルカリ洗浄、水洗、乾燥、濃縮して、２７．９９の淡
黄色の液体を得た（収率：８５．０％）。これをアセト
ン１２０−に溶解し、これを冷却し、３５俤塩酸９，５
９を滴下した。生成した白色の結晶をｆ過、乾燥して２
７．９グの結晶を得た（融点：　１７２．３〜１７３．
０℃、収率：８９．５襲）。　このもののＩＲおよびＮ
ＭＲスペクトルは塩酸ジサイクロミンの標品のそれらと
一致した（通算収率：　４９．０％）、。

手続補正書（１１発） 昭和５７年令月　１日 特許庁長官　島　１）春　衝　殿 １、事件の表示 昭和５７年　特許願　　第　１００８　　号２、発明の
名称 堪酸ジサイクロミンの製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名　称　川研ファインケｔカル株式会社４、代理人 （外２　名） ５、補正の対象 イ、明細書の「特許請求の範囲」の欄。

口、明細書の「発明の詳細な説明」の横６、補正の内容 イ、別紙の通り 口、明細書第４員下から６行目、「ジアイクロ建ン」を
「ジサイクロミンＪと補正する。

７、　　＠附畳類の９碌 補正特ｌｆｆ−請求の範囲　　　　　　　　１通２、特
許請求の範囲 １．下記構造式（Ｉ）： で表わされる塩酸ジサイクロミンを得るために。

＋ＩＪ　　濃ｆｉ１１．発煙硫酸、リン酸および、リン
酸−五酸化リン混合物から選ばれた少くと％ｌ′Ｉａか
らなる脱水剤の存在下に。

下記構造式（■）： で表わされるｌ：ｌ、１’−ビシクロヘキシル）−２−
オールと、下記構造式（ＩＩＩ）： で表わされる［１．１’−ビシクロヘキシル］−１−オ
ールとから選ばれた少くとも１種と。

ギ酸と ｔ反応させて、これによって、下記構造式（Ｉｖ）：で
表わされる（１，１’−ビシクロヘキシル］　−１、＋
カルボンｓ！倉生成せしめ。

＋２３　　上記工程ｆｌＪで得られた反応混合物に、２
−（ジエチルアミノ）エチルクロライド塩酸基水浴液を
混合し、この混合液に、アルカリ性水溶ａｔ−滴下し、
これによって、下記構造式（■）：で表わされる［１，
１’−ビシクロヘキシルクー１−カルボン酸−２−（ジ
エチルアミノコエチルエステルを生成せしめ１次に。

（３］　　前記（ｖ）式の化合物をその堵＃Ｒ塩に変成
する。

ことｔ特徴とする。＊配（１）式の塩酸ジサイクロきン
の製造方法。

２、前起工８（１）における反応が−ｌＯ〜＋１２００
Ｃの範囲内の温度で行われる。特許請求の範囲第１項記
載の方法０ ３、　　ＩＪ　ｌｅ工５ｌｌＪＫオイテ、　　（１，１
’−ヒ’／　ｌ　ｏ　ヘキシルツー２−オールおよび／
又は（１，１’−ビシクロへキシルツー１−オールの１
モルに対してギ酸’ｉｌ　二１０モル用いる。特許請求
の範囲第１項Ｓピ載の方法。

４、　１１１記工程（２）において、前記アルカリ性水
浴液が、水酸化アルカリおよび炭酸アルカリから選ばれ
た少くとも１１１のアルカリ化合物を含む、特許請求の
範囲第１項記載の方法０ ５、前記工程に）の反応がＯ〜１００’Ｃの温度で行わ
れる１％許請求の範囲第１項記載の方法。

６、前記工程（２）において２−（ジエチルア建ノンエ
チルクロライド塩酸塩１モルに対して、前記アルカリ化
合物を２モル以上用いる。特許請求の範囲第４項記載の
方法０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記構造式（Ｉ）： で表わされる塩酸ジサイクロミンを得るために、（１）
   濃硫酸１発煙硫酸、リン酸および、リン酸−一五酸化リ
   ン混合物から選ばれた少くとも１２！カ・らなる脱水剤
   の存在下に、 下記構造式（１）； で表わされる［１．１’−ビシタロヘキシルクー２−オ
   ールと、下記構造式（鳳）： で表わされる（１，１’−ビシクロヘキシル〕−１−オ
   ールとから選ばれた少くとも１種と。 ギ酸と を反応させて、これによって、下記構造式（ＩＶ）：で
   表わされる［１，１’−ビシクロへキシル〕−１−カル
   ボン酸を生成せしめ、 （２）上記工程（１１で得られた反応混合物に、２−（
   ジエチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩水溶液を混合
   し、この混合液に、アルカリ性水溶液を滴下し、これに
   よって、下記構造式（Ｖ）：で表わされる（１，１’−
   ビシクロヘキシルツー１−カルボン酸−２−（ジエチル
   アｉ））エチルエステルを生成せしめ、次に、 （３）前記（Ｖ）式の化合物をその塩酸塩に変成する。 ことを特徴とする、前記（１１式の塩酸ジサイクロｉン
   の製造方法。 ２、前記工程（１）における反応が一１’Ｏ〜＋１２０
   ℃の範囲内■温度で行われる、特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ３、前記工程（ＩＩにおいて、［１，１’−ビシクロヘ
   キシルクー２−オールおよヒ／又ｈ　　［１，１’−ビ
   シクロへキシル」−１−オールの１モルに対してギ酸を
   １０モル用する、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、前記工程（２）において、前記アルカリ性水溶液が
   、水酸化アルカリおよび炭酸アルカリから選ばｈた少く
   とも１橿のアルカリ化合物を含む、特許請求の範囲第４
   項記載の方法。 ５、前記工程（２）の反応が０〜１００℃の温度で行わ
   れる、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６　前記工程（２１において２−（ジエチルアミノ）エ
   チルクロライド塩酸塩１モルに対して、前記アルカリ化
   合物を２モル以上用いる、特許請求の範囲第４ＪＪ記載
   の方法。