JPS58131978A - アスコルビン酸エ−テルおよび関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 示す化合物に関する。

脈管形成は新しい血管の形成過程を意味し．新しい血管
が急増する現象は，＠瘍増殖，網膜症・乾癖，リウマチ
性関節炎（バンヌス形成）など種々の疾病時にみられる
。

自然に存在する脈管形成阻害物質はこれまでに幾つかの
研究グループの手により軟骨から採取されており．この
脈管形成阻害物質は．膠原酵素（ｃｏｌｌａｇａｎａｓ
ｅ　１などの種々の酵素を阻害することが分っているＣ
　Ｔ．Ｈ．Ｍａｕｇｈ　■，　”脈管形成阻害物質は多
くの疾病を関連づけている“Ｓｃｉｅｎｃｅ　、２／２
　：／３７≠ー７！；（／９ざ７年）〕。また、軟骨の
脈管形成阻害物質は．破骨細胞，骨吸収の役目を担う細
胞の急増を阻害することが報告されている。

軟骨および他の天然物質から採取された脈管形成阻害物
質は蛋白質である。これらは、極少量しか入手できず，
その特性は充分検討されていない。

既知の構造の脈管形成阻害および関節炎阻害化合物が商
業的量で提供されることが望ましい。

本発明は脈管形成阻害および関節炎阻害活性を示す化合
物を提供する。より詳しくは１本発明は（Ｉ）式で表わ
される化合物およびその製薬上許容される塩を提供する
。

〔式中、ＲＪおよびＰは共に水素を表わすか、または、
２位と３位の炭素の間に二重結合を形成する。

ＲｊはＯＨ，Ｎ）ちまたはＯＲ“を表わす。

ｆおよびＲ６はそれぞれ（Ｃ，−Ｃユ２）アルキル。

−ＣＨ２（ＣＪ−Ｃ７２）アルケニル、−ｃ町（Ｃ２−
ｃ、ユ）アルキニル、−（Ｃ，イｔ７）アルキル−ｘ−
（ｃ、シ２．）アルキル（Ｘハ０．Ｃ０１Ｓ、ＮＨ９Ｎ
（Ｃ７−ｃ、）アルキル。

ＳＯまたはｓｏ、を表わす）または （Ｘは前記と同意義であり、ｐと９の合計は／〜６であ
る）で表わされる基から選ばれた基を表わし、このｆお
よびＲ′は非置換かまたは７個もしくは２個（７）（Ｊ
’、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、　（Ｃ７−Ｃ，）フル：＋キシカル
ボ＝Ｊｌｚ、７ｚ／キシ、　ＯＨ，ＣＦＪ、　（Ｃ，−
Ｃ，）７　Ｊｔ、　：１キシ、ニドｏ　、　−ｃＮ　、
　　Ｓｏ　ＪＨＩ　　ＰＯＪＨＪ　、シ（ＣＩ−Ｃ，）
アルキルアミノまたはフタルイミドがら選ばれた基で置
換されていてもよい。

Ｒ′はＨ，Ｆ、またはＯＲ’を表わす。

Ｒ７およびｌはそれぞれＨ，（Ｃ，−Ｃ，）アルキルお
よびベンジルから選ばれた基を表わすが、またはＲ７お
よびＲ′が一緒になって式 （式中　１５’ｉ、よびＢ１０はそれぞれ、Ｈを表わす
が。

八日、フェニルまたは置換フェニル（／ＩｔＡモジ＜は
２個のハロ、ヒドロキシ、　（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシ
、ニトロ、　ＣＦ３および（Ｃ，−Ｃ，）アルキルから
選ばれた基で置換されているフェニル）で置換されてい
てもよい（Ｃ，−Ｃ，、）アルキル基を表わすか。

または、置換されていてもよいフェニル（置換フェニル
は前記と同意義を表わす）を表わす。但しＲ′およびＲ
ＩＤの少なくとも一方はＨではない。）で表わされる基
を表わす。〕 本発明は、更に。

（ａ）下記式（ＩＦ） 〔Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ’およびＲ′は前記と同意義である
。Ｒ１／はＨまたはＶ（前記で定義）を表わし、Ｒ″は
ＯＨ。

ＯＲ″（前記で定義）またはＮＨ，を表わす。但し。

Ｂ　／　／がＨ以外の場合はＲはＯＨである。〕で表わ
される化合物を９式Ｒ″２またはＲ’Ｚ（式中２はｐ−
）シル、メシルまたは硫酸ジアルキル残基などのハロゲ
ンまたはハロゲン様脱離基を表わし、Ｒ″およびＲ′は
前記と同意義である）で表わされるアルキル化剤と、ア
ルカリ金属低級アルカル−トなどの塩基の存在下に不活
性溶媒中で反応させるか、または。

（ｂ）　ｕ　／　／がＨ以外であり　Ｒ′がＯＲ’を表
わし　Ｒ７およびＲ′が一緒になって式 （式中　Ｒ９およびＲＪ　０は前記と同意義ひある）で
表わされる基を表わす（Ｉｆ）式の化合物を酸加水分解
して（Ｉ）式で表わされる化合物（但しＲ７およびＨＦ
＋ま水素を表わす）を製造する方法も提供する。

本発明の別の側面は、医薬として用いる（Ｉ）式の化合
物およびその製薬上許容し得る塩を提供することである
。

〔式中、ＲＪおよびＲ２は共に水素を表わすか、または
、２位と３位の炭素の間に二重結合を形成する。

ＲＪはＯＨ，ＮＨ，またはα−を表わす。

ｆおよびビはそれぞれ（Ｃ，−Ｃユ２）アルキル。

−ＣＨ，ＣＣ２−Ｃｔ、ｔ）アルケニル＋　−（ＣＨＲ
）ｍ　ｙ　Ｂｔｕ（ｍは０から／２．Ｙは０．Ｓまたは
単結合を表わす。ＲＪＪはＨまたは（Ｃ，−Ｃよ）アル
キルおよびＲは（Ｃ３−ＬＣ，）シクロアルキル、　（
ｃＪ−Ｃ，）シ／４１ クロアルケニル’　（Ｃ７−Ｃ／２）ビシクロアルキル
。

（Ｃ７司シ２）ビシクロアルケニルまたはアリルを表わ
ス）、−ＣＨ，（Ｃ２−Ｃ，）フルキ＝ＪＬ／　、　−
（Ｃ７−Ｃ，ハアルキルーＸ−（Ｃ，−（’ユバアルキ
ル（Ｘはｏ、ｃｏ。

Ｓ、ＮＨ，Ｎ（Ｃイ）アルキル、ＳＯまたはＳＯユをｌ
　　　！ 表わす）または （Ｘは前記と同意義であり、ｐとｑの合計は／〜乙であ
る）で表わされる基から選ばれた基を表わし、このｈよ
びＶは非置換かまたは７個もしくは２個のＣ／、　Ｂｒ
、　Ｆ　、　Ｉ　、　（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシカルホ
ニル、フェノキシ、０Ｈ１ＣＦよ、（Ｃ７−ｃ、）アル
コキシ、ニトロ、　−ＣＮ、　−８ｏＪＨ，−ＪＰＯｊ
Ｈ，、ジ（Ｃ７−Ｃ１）アルキルアミノまたはフタルイ
ミドから選ばれｔコ基で置換されていてもよい。

Ｒ′はＨ，’Ｆ、またはＯＲ’を表わす。

Ｒ７およびｌはそれぞれＨｌ（Ｃ７−０７２）アルキル
およびベンジルから選ばれた基を表わすか、まｔこはＲ
７およびＲ′が一緒になって式 （式中、Ｒ９およびＨＩＯはそれぞれ、Ｈを表わすか。

八日、フェニルまたは置換フェニル（７個モジくは２個
の八日、ヒドロキシ、（ｃ、−ｃ、ｙアルコキシ、ニト
ロ、　ＣＦおよび（Ｃ７−Ｃ３）アルキルから選ばれた
基で置換されているフェニル）で置換されていてもよい
（Ｃ，−Ｃ，（Ｌ）アルキル基を表わすか。

または、置換されていてもよいフェニル（置換フェニル
は前記と同意義を表わす）を表わす。但しＲ２およびＢ
　／　０の少なくとも一方はＨではなシ札）で表わされ
る基を表わす。〕 本発明はまた。活性成分として（Ｉ）式の化合物および
その製薬上許容し得る塩を、７種以上の製薬上許斉し得
る賦形剤と共に含有する医薬組成物により、具体化され
る。

（以下余白） 〔式中　Ｈｌおよび炉は共に水素を表わすか、または、
２位と３位の炭素の間に二重結合を形成する。

ＲＪはＯＨ，Ｎ）ちまたはＯＲ’を表わす。

ｆおよびＶはそれぞれ（ｃ、−ｃ、、）アルキル。

−ＣＨ，（Ｃ，−Ｃ，）フル）ｒ　：　ル、　−（ＣＨ
Ｒ”）、Ｙ−Ｒ”（ｍはＯから７２．Ｙは０．８または
単結合を表わす。Ｒ／ＪはＨまたは（Ｃ，−Ｃよ）アル
キルおよびＲは（ＣＪ−Ｃ，）シクロアルキル、　（Ｃ
Ｊ−Ｃ，）シクロアルケニル、（Ｃ７−（’！、ユ）ビ
シクロアルキル。

（Ｃ７−Ｃ／Ｊ）ビシクロアルケニルまたはアリールを
表わす）　、　−ＣＨ（Ｃ−Ｃ）アルキニル、−（Ｃ，
−＋２　２　　ｌ＋２ Ｃ２７）アルキル−Ｘ　−（Ｃ，−Ｃ，、）アルキル（
Ｘは０　、　Ｃｏ　、Ｓ、ＮＨ，Ｎ（Ｃ，−Ｃい　７Ｊ
ｌ／４　ＪＬ／　、　　Ｓｏまたはｓｏ、を表わす）ま
たは （以下余白） （Ｘは前記と同意義であり、ｐとｑｉ合計は／〜６であ
る）で表わされる基から選ばれた基を表わし、このｆお
よびビは非置換かまたは７個もしくは２個のＣＡ’、Ｂ
ｒ、Ｆ　、　Ｉ　＊　（Ｃ７−Ｃ５）アルコキシカルボ
ニル、フェノキシ、　ＯＨ，ＣＦＪ、　（Ｃ，−Ｃ，）
アルコキシ、　＝　トｏ　、　−ＣＮ、　−８ｏ、Ｈ，
−ＰＯＪＨ２、ジ（Ｃ７−Ｃ，）アルキルアミノまたは
フタルイミドから選ばれた基で置換されていてもよい。

Ｒ４はＨ，Ｆ、またはＯＲ７を表わす。

Ｒ７およびｌはそれぞれＨ，（Ｃ，−Ｃ，、）アルキル
およびベンジルから選ばれた基を表わすか、またはＲ７
およびＲ′が一緒になって式 （式中、Ｉ　ｆおよびＲ１０はそれぞれ、Ｈを表わすか
。

ハロ、フェニルまたは置換フェニル（７個モジくは２個
のハロ、ヒドロキシ、　（Ｃ，−Ｃ，”ｌ　　アルコキ
シ、ニトロ、　ＣＦおよび（Ｃ，−Ｃ，）アルキルから
３ 選ばれ１こ基で置換されているフェニル）で置換されて
いてもよい（Ｃ７−ｃ７ｏ）アルキル基を表わすか。

ま１こは、置換されていてもよいフェニル（置換フェニ
ルは前記と同意義を表わす）を表わす。但しＲ２および
Ｒ／　０の少なくとも一万はＨではない。）で表わされ
る基を表わす・　〕 （Ｉ）式において、２位と３位の炭素の間に二重結合を
形成し−がＯＨである化合物は、アスコルビン酸マたは
イソアスコルビン酸のエーテル類ヲ表わす。Ｒ′とＲ２
が共に水素でありＲ′がＯＨである化合物は、ジヒドロ
アスコルビン酸またはジヒドロイソアスコルビン酸のエ
ーテル類を表ワす。２位と３位の炭素の間に二重結合を
形成し、Ｒ３がＭ〜、Ｒ愉ＯＨを表わす化合物はスコル
バミン酸（ｓｅｏｒｂａｍｉｅ　ａｃｉｄ　　）のエー
テル類を表わす。２位と３位の炭素の間に二重結合を形
成し　Ｒ′がＨまｔこはＦを表わす化合物は、デオキシ
アスコルビン酸のエーテル類を表わすエ アスコルビン酸およびイソアスコルビン酸は（ｍ）式で
表わすことができる。

甘 （ＩＩＩ）式において、を位と５位の炭素は不斉炭素で
あるので、　（ｍ）式は３−ケトヘキサウロン酸ラクト
ン（エノール型）のｔつの立体異性体を表わす。このｑ
つの立体異性体の絶対的立体化学配置およびそれぞれに
対応する名称は以下の通りである。

Ｃ，（Ｒ）Ｃ，（Ｓ　）−３−ケトヘキサウロン酸ラク
トン（エノール型）：Ｌ−アスコルビン酸Ｃ，（Ｒ）Ｃ
，（Ｒ）−３−ケトヘキサウロン酸ラクトン（エノール
型）＝Ｄ−イソアスコルビン酸Ｃ４ｔ（Ｓ）Ｃ，（Ｒ）
−３−ケトヘキサウロン酸ラクトン（エノール型）：Ｄ
−アスコルビン酸ｃ、（Ｓ）ｃ、（８）−３−ケトヘキ
サウロン酸ラクトン（エノール型）：Ｌ−イソアスコル
ビン酸し−アスコルビン酸（ビタミンＣ）は３−オキソ
−Ｌ−グロフラノラクトン（エノール型）とも称され、
Ｌ−グロフラノーズの誘導体である。同様に、Ｄ−アス
コルビン酸はＤ−グロフラノーズの誘導体である。イノ
アスコルビン酸はグルコフラノーズの誘導体である。上
記−（ＩＩＩ）式のｊつの化合物は１体系的に２−オキ
ソ−３，飼−ジヒドロキシ−３；−（１２−ジヒドロキ
シエチル）−２，ｊ−ジヒドロフランの誘導体として命
名できる。即ち。

Ｌ−アスコルビン酸す％ば、　Ｃ４ｔ（Ｒ）Ｃ，（Ｒ３
）−、ｌ　−オキソ−ぶり−ジヒドロキシ−３−（に２
−ジヒドロキシエチル）−４，ｔ−ジヒドロフランとな
る。

しかし、ヘキサウロン酸を用いた命名法で以後側＼式の
化合物を称することにする。

（以下余白） スコルバミン酸およびイソアコルビン酸は（ＩＶ）式で
表わされる。

（■）式の化合物は９体系的に２−オキソ−３−アミノ
−グーヒドロキシ−！；−ＣＩ２−ジヒドロキシエチル
＞−２３−ジヒドロフランと称される。

しかし、（■）式の化合物の一般名と同じように。

上記の化合物は、３−ケト−２−アミノヘキサウロン酸
ラクトン（エノール型）の異性体として称することにす
る。上記の分子中にお−Ｌ）でも同様にｑ位と５位の２
つの不斉炭素が存在するので、上記式により＜ｚつの立
体異性体が表現され、その絶対的配置は以下の通りであ
る。

Ｃ，（Ｒ）、Ｃ，（Ｓ）　−３−ケト−２−アミノヘキ
サウロン酸ラクトン（エノール型）：Ｌ−スコルバミン
酸 Ｃ４ｔ（Ｒ）Ｃ，（Ｒ）−３−ケｈ−２−アミノヘキ、
サウロン酸ラクトン（エノール型）：Ｄ−イソスコルバ
ミン酸 Ｃ，（Ｓ）Ｃ，（Ｒ）−３−ケト−２−アミノヘキサウ
ロン酸ラクトン（エノール型）：Ｄ−スコルバミン酸 Ｃ，（Ｓ）Ｃ，（Ｓ）　−３−ケト−２−アミノヘキサ
ウロン酸ラクトン（エノール型）：Ｌ−イソスコルバミ
ン酸 本明細書中で”°アスコルビン酸“および“スコルハミ
ン酸“という用語を用いた場合は、ある絶対的配置を特
に明記しない限り、ｔつの立体異性体全てを包含する。

６−ジオキシアスコルビン酸は次の（Ｖ）式で表わすこ
とができる。

アスコルビン酸と同様に、ψ位と５位の不斉中心により
μつの立体異性体が存在する。（■）式の化合物はる一
テオキシアスコルヒン酸と称する。

または、３−ケト−６−ジオキシヘキサウロン酸うクト
ン（エノール型）ト称する。

ジヒドロアスコルビン酸およびジヒドロイソアスコルビ
ン酸は次の（■）で表わすことができる。

体系的に、上記の化合物は、２．３−ジヒドロキシ−ｊ
−（／−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン類とし
て命名される。式からも分るように。

ジヒドロアスコルビン酸にはｑつの不斉中心が存在する
（即ち、２位、３位、ｑ位および５位の炭素）。従って
１本発明の範囲内にある脈管形成阻害物質として活性な
、上式（■）で表わされる２″（＝７６）の立体異性体
ならびにそのエーテル類、アセタール類およびケタール
類が存在する。

Ｒ′が−ＯＲ’を表わしＲ７とＲ′が一緒になって式で
表わされる基を表わす場合に得られる構造は。

Ｒ９およびＲ′０が共にＨでないときはケタ−Ｊし暑こ
なり、Ｒ５′またはＲｉｏがＨの時はアセタール墨こな
る。

例えば　ＢＹがメチルでＨｌｏがエチルの場合憂と得ら
レル構造は、５位と６位にある隣接ヒドロキシと形成し
たメチルエチルケトンのケタールになる。

上式におけるＲ′　Ｂｊ・Ｒ７・Ｒ′・Ｂ　Ｐ、　Ｒ１
０・Ｒ“およびＨ／　４’は、以下の非環式および環式
脂肪族ラジカルにより具体化される。エチル、ｎ＜プロ
ピル。

イソプロピル、　５ｅａ−ブチル、ｎ−ブチル、イ・ラ
フチル。イソアミル、ｔ−アミル、ｎ−アミル。

２−ペンチル、３−ペンチル、３−メチル−ニーブチル
、２−ヘキシル、ｌ−ヘキシル、３−ヘキシル、ｑ−メ
チル−７−ペンチル、３−メチルシクロペンチル、３−
メチル−２−ペンチル、ネオペンチル、３３−ジメチル
−７−ブチル、３．３−ジメチル−７−ペンチル、　３
．３．　’Ｉ−トリメチル−ｌ−ペンチル、２２４’−
）リメチル−イーペンチル、、２．ＩＡ≠−トリメチル
−２−ペンチル、イ゛ノオクチル、イソヘプチル、ｎ−
へブチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、弘−ヘプチル
、２−オクチル、３−オクチル、ｌ−オクチル、２−メ
チル−２−ブテニル、２−メチル−３−プロペニル、ア
リル、メタリル、クロチル、シクロブチル、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシＪし。

３−メチルシクロペンチル、３−エチルシクロヘキシル
、シクロヘプチル、グーメチルシクロヘプチル、２−メ
チルシクロヘプチル、シクロオクチル、／−シクロヘキ
セニル、２−シクロへキセニル、３−シクロへキセニル
、２−シクロペンテニル、３−エチル−２−シクロへキ
セニル、２−シクロペンテニル、グーメチル−２−シク
ロへブテニル、弘−シクロオクテニル、２−プロモエチ
ルコーヨードエチル、ベンジル、０−クロロベンジル、
ｍ−ブロモベンジル、２ｔ−ジクロロベンジル、Ｐ−ニ
トロベンジル、２７ヨードベンジル。

グーフルオロベンジル、ｌ−メチル−弘−トリフルオロ
メチルベンジル、２−メチル−２−クロロベンジル、ｍ
−エトキシベンジル、ビシクロ［２２に／］へフタニル
、ビシクロ［２，２／］へブタニルメチル、ビシクロ［
２！／］へブテニル、ビシクロ［！！／］へブテニルメ
チル、ビシクロ［３，３０］オクタニル、ビシクロ［，
１ｏ］オクタデシルビシクロ［！　Ｊ　Ｏ］オクテニル
エチル、ビシクロ［３３／］ノニル、ビシクロ［３，３
／　］ノニルメチル、ビシクロ［Ｊｌ］ノ１ニル、ビシ
クロ［３，３／］ノネニルメチル、ビシクロ［３，ｌ／
］へフタニル、ビシクロｃｔｔ　７］へブタニルプロピ
ル、ビシクロＣ３，ｌＩ］ヘプテニル、ビシクロ［ａｌ
ｌ］ヘプテニルメチル、ビシクロ［４４，２，Ｏ］オク
タニル、ビシクロ［１ＡＪＬＯ］　　オクテニル、ビシ
クロ［１Ａ２０］オクテニルメチル、３−メチルビシク
ロ［４４Ｊ　Ｏ］オクテニル。

ビシクロＩＪ４／］シクロドデシル、ビシクロ［４４３
／］シクロデシルメチル、ビシクロ［よ３ｏコシクロγ
セニル、ｊ−メチルビシクロ［ま３θコシクロドデセニ
ル、ビシクロ［３２０］へブタニル、ビシクロ［３，２
，、θ］へブタニルエチル、ビシクロ［！！θ］ヘプテ
ニル、ビシクロＥ３．Ｑθ］へブテニルメチル、ビシク
ロ［１ＡＩＯ］ヘプタニル、ビシクロ［ｌＡ／θ］へブ
タニルメチル、ビシクロ［Ｉｌ、ｉｏ］ヘプテニル、ビ
シクロ［１Ａｌｏ］へブテニルメチル、２−イソプロビ
ルビシゲロ［弘／θＪヘプテニル、２−イソプロピル−
３−メチルビシクロ［３１Ｏコヘキセニル、ｎ−ヘンデ
シル、ｎ−ドデシル、ｎ　　）リゾシル、ｎ−テトラデ
シル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプ
タデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコシル、ｎ−ト
コシル、２−テトラデシル、弘−テトラデシル。

６−テトラデシル、７−テトラデシル、７−ヘキサデシ
ル、♂−ヘキサデシル、ナーオクタデシル。

２−オクチルドｒシル、３Ｚ／１−１−ジメチルドデシ
ル。テトラヒドロゲラニル、／２−メチルトリデシル、
ミリストレイル、ミ°リステラジル、オレイル、リルイ
ル、／２−メチ゛ルトリデセン−９−イル等。

２位と３位の炭素の間に二重結合を形成しＲ３が−ＯＲ
″を表わす（Ｉ）式の化合物は、（■）式で表わされる
アスコルビン酸もしくはインアスコルビン酸またはその
ケタールもしくはアセタールに、７モルか２モルのアル
カリ金属低級アルカル−トなどの塩基および弐Ｒ”Ｚま
たはＲ’Ｚで表わされるアルキル化剤［Ｒ４′およびＲ
’Ｇよ前記と同意義であり、２はハロゲン（Ｃｊ、Ｉ、
Ｂｒ）などの脱離基（求核性置換し得る基）またはハロ
ゲン様脱離基（例、ｔＪｆ　ｐ　−トシル（スルホン１
ｌｐ−）−ルエン）またはメシル（スルホン酸メタン）
）である。］を反応させることにより製造し得る。硫酸
ジアルキル（Ｒ，８０４，）も用い得る。塩基とアルキ
ル化剤を共に７モル用いた場合は、上記の反応により３
位にエーテル基を形成する。２位と３位に同じエーテル
基を有するジエーテル体を製造したい場合は、塩基とア
ルキル化剤を共に２モル用いる。得られるジエーテル体
は下記（匍式で表わされる。

■ υ ［式中、Ｒ′Ｈｊ　、　Ｒ７、Ｒ１は前記と同意義であ
る。

但し、Ｒ″とＲ′は同じ基を表わす。］ｆとＲ′が違う
基であるジエーテル体を製造したい場合は９例えばＲ５
がエチルのときは、（■）式［式中、　Ｒ’、　Ｒ’、
　Ｒ’およびｌは前記と同意義であり・Ｒはエチル、Ｒ
は−ＯＨを表わす。］で表わされるモノエーテ成体を、
Ｒ″Ｚ（Ｒ”および２は前記と同意義を表わすが、但し
、Ｒ″はエチルではない）で表わされるアルキル化剤と
７モルの塩基とに反応させる。たとえアルキル化剤を１
モルだけ用いて３位だけのエーテル体を製造しまうとし
でも、２位と３位のヒドロキシル基とアルキル化剤との
相対的反応性により、ある程度の反応が２位で起こる。

かくして形成した舌ノおよびジエーテル体の混合物は、
クロマトグラフィーにより容易に分離し得る。Ｒ７およ
びＲ′が共に水素である場合　Ｒ７とｌのどちらか一方
が部分的にアルキキル化されて１例えば、３位と５位に
エーテル基を有するジエーテル体を形成することも起こ
り得るが、このようなジエーテル体もクロマトグラフィ
ーで分離できる。

上記の反応は、　ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）　
、　ＩＭＦ　（Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミド）、アセ
トニトリル、ニトロメタン、ジエチルスルホキシドなど
の不活性共通溶媒中で行なう。反応はｏ′ｃ〜ｌθ℃の
範囲内の都合の良い温度で行ない得るが１通常は常温で
行なう。好ましい塩基はナトリウムメトキシドである。

スコルビン酸の式６−アセトニド（（■）式においを形
成している）をアルキル化し、酸（酢酸、ｌ係ＨＣｊな
ど）で処理してケタール基を除去することニヨリ特に純
粋な形で調製し得る。この方法により２位および／また
は３位のエーテル基に影響を与えることなくケタール基
を選択的に加水分解できる。

出発物質である（■）式で表わされるケタールおよびア
セタールは、ジオキサンまたは他の不活性無水共通溶媒
中で過剰のルイス酸（例えば塩化亜鉛など）の存在下で
反応させるなどの常法により製造する。

スコルバミン酸のエーテル、ケタールおよびアセタール
はアスコルビン酸やイソアスコルビン酸のエーテルなど
と同じ方法で製造するが、環上の２位の炭素にはアミン
官能基が付加しているので３位でしかエーテルが形成さ
れないことは自明である。

Ｒ′およびＲ２が共に水素である（Ｉ）式の化合物は。

アスコルビン酸およびイソアスコルビン酸に関して上記
で例示した方法を用いてジハイドロアスコルビン酸から
直接製造する。

以下に実施例を示して本発明を更に例示する。

実施例１ ３−０−ｎ−ブチル−Ｌ−アスコルビン　（化合物１） Ｌ−アスコルビン酸＜３３９”）、ナトリウムメトキシ
ド（１０２ダ）、ヨウ化ｎ−ブチルＣ３１１Ｊｆ　）　
オヨヒＤＭ８０　（２、ｔ　Ｏｗｒｌ　）から成る組成
で凶応液を調製し、常温で攪拌して、薄層クロマトグラ
フィーで反応の経過を追跡した。２を時間後。

反応液を酢酸エチル（！；００ｍ１）に加えた。上記の
反応で生成する３−０−ｎ−ブチル−Ｌ−アスコルビン
酸が沈澱するのでこれを炉底し、Ｆ液にトルエン（３０
０ｍｌ）を加えると、更に沈澱が生成した。得られた沈
澱を合し、メタノールＣ３００ｍ１　）に溶解した。（
重量＝約２０ｇ）採取した黄色結晶をメタノールＣ！；
００ｍ１）に溶解し、シリカゲル（ｔｉｓｙ＞を加えて
、溶液を真空下に蒸発乾固した。

クロマトグラフィーのカラムは以下の方法で調製した。

シリカ１，０（／θＯｇ）をへ糸サン（乗せたグラスウ
ール栓をふ有するガラスのクロマトグラフィーカラムに
窒素雰囲気中で充填した。シリカゲルを約２０分間を要
して緻密に充填し１更に２〜Ｉｌｕ厚さの海砂を乗せた
。どちらの場合も海砂を平らにすることが必要であった
。次に、シリカ−沈澱乾燥混合物をヘキサンζ匹和し、
この混液をカラムの最上部に注意深く加えた。次に。

ヘキサンに混和したシリカ（約ｓｙ）を加えた。

２つの新しいシリカ層が緻密に詰まるまで、カラムを再
び窒素雰囲気中に／！；−２０分間放置した。

最後に１層状の砂（３〜４１１ｊ厚本）を加えた。

クロマトグラムは以下の様にして展開した。酢酸エチル
とトルエンのｌ：ｌ混液ＣＪｒｌ　）をカラムに通じ、
たが、所望のＬ−アスコルビン酸エーテルは殆んど溶出
されなかつき。次に、酢酸エチルとトルエンの３：／混
液（ｇｌ）を溶離液としてカラムに通じると、所望のエ
ーテルの殆んどが溶出した。溶媒を蒸発させると”、３
−０−ｎ−ブチル−し−アスコルビン酸が得られた。そ
の分析値は以下の如くである。

計算値：Ｃ，Ｉ１７２：Ｈ，乙９≠ 実測値：Ｃ，５７：ψｊ　ｉ　Ｈ、６，７２マス・スペ
クトル・ピーク：２３２（分子イオン）、Ｉ７２．／グ
！；、１００．ｌｒ３．７／、３７．弘ｌ、２９上記の
方法で製造される他の化合物としては以下のものが挙げ
られる。

３−Ｏ−（２６−ジクロロベンジル）−Ｌ−アスコルビ
ン酸（化合物２） 計算値：Ｃ，Ｑ乙！；９；Ｈ，３，乙／、ＣＩ、２１／
６実測値：Ｃ，グ乙３グ：Ｈ，３，３３；Ｃ１，２θざ
ざマス・スペクトル・ピーク：４Ｚ、２Ｊ（分子イオン
）。

／り２ ３−０−アリル−し−アスコルビン酸（化合物３） マス・スペクトル・ピーク：、２／４（分子イオン）。

／！；ｌ、　、　３ｇ、１１０ ２．３−ジー（０−アリル）−Ｌ−アスコルビン酸（化
合物４ｔ） 計算値：　Ｃ、３１，，２Ｊ　、Ｈ、乙２９実測値：　
Ｃ，３；ｔ、Ｉ２．Ｈ，１９３マス・スペクトル・ピー
ク：２５６（分子イオン）。

２／ｌ、、／７弘、５ｇ、弘θ ３−０−　ｎ−ドデシル−Ｌ−アスコルビン酸（化合物
ｊ） 収量−Ｌ−アスコルビン酸３３．０　’ｌかう７．／１
３ｆマス・スペクトル・ピーク＝３！！（分子イオン）
、２ｔグ、Ｉ７７、／弘３；、／／ｌ、、／θθ、ｌｊ
、７／、乙／。

Ｓ７．弘３，２９ ３−０−Ｃ３−ブロモベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸
（化合物６） 収量＝Ｌ−アスコルビン酸／７６ｆから３９ざ６ｙ計算
値：　ｃ　、ｔｊｓ２ｔｉ；Ｈ，３ｇｏ：Ｂｒ、２３／
ｓ実測値：　Ｃ、ＩＩ！；、ｌＡ！；　；Ｈ、３，！；
７　；　Ｂｒ　、２Ｑ９ｔｌｐＫａ　＝、／θ５Ｏ ３−０−Ｃ３−フルオロベンジル）−Ｌ−アスコルビン
酸（化合物７） 収量＝Ｌ−アスコルビン酸２３３ｆからｌＡ／９グｆ計
算値：Ｃ９おけ３；Ｈ，ダ４／ｉＬ４．６ｇ実測値：　
Ｃ、！；！；、０７：Ｈ，４４グ２．Ｆ、６グ９マス・
スペクトル：　２ｔ’ｌ　（分子イオン）３−０−（／
θ−カルボキシーｎ−デシル）−Ｌ−アスコルビン　（
化合物ざ） 計算値：ｃ、５６４ｇ１Ｉ（，７ざ３ 実測値：　ｃ、５乙９３ｊＨ，７！；！；マス・スペク
トル・ピーク：３乙ｌ（分子イオン）。

１ ３−０−　ｎ−ペンタデシル−Ｌ−アスコルビン酸（化
合物り） 収量＝Ｌ−アスコルビン酸１３．２ｇから３６１２．３
−ジー（０−ｎ−ペンタデシル）−Ｌ−アｚ２臥ｆｆ１
（化合物１ｏ）−［モノエーテル体と同じ反応液から単
離］ 計算値：Ｃ，７，２，グ９．Ｈ，／ｉ’Ａざ実測値：Ｃ
，７，２，ｊμ、Ｈ，／１２ｇ収量＝／２乙ｆ ３−０−（２−ブロモエトキシエチル）−Ｌ−アスコル
ヒン酸（化合物／／） 計算値：　Ｃ，３１，，７２，Ｈ，’Ａ６２：ＢＴ、２
１Ａ’１３実測値：Ｃ，３ｔ、’ｌ乙；　Ｈ、１１，９
２；　Ｂｒ　、　２ｔ１．２３マス・スペクトル・ピー
ク＝３２ｇ、３２６．３１２゜５♂ ３−０−＜３−フェノキシプロビル）−Ｌ−アスコルビ
ン酸（化合物／２） 計算値：Ｃ，５と０６ｉＨ，！；、ざｊ実測値：ｃ、、
５−ざ／７ｉＨ，，５：ｊ？マス・スペクトル・ピーク
：３１Ｏ（分子イオン）３−０−Ｃ２−フタルイミドエ
チル）−Ｌ−ア入ユ土旦４（化合物１３） マス・スペクトル・ピーク：３り９（分子イオン）。

Ｉ９３．／７’１．／ｌｓ／、／値１．／３０．／θ２
，７乙、ググ、２♂３−Ｏ−（ｎ−ヘキサデシル−Ｌ−
アスコルビン酸（化合物／グ） 計算値：Ｃ１乙より７　ｉＨ、１００７；ｏ　、２３．
９７実測値二〇、６乙２弘；Ｈ９９ざグ：０．２’１．
θ７滴定：ｐＫａ＝／／／θ 赤外線スペクトルニジ／７３θ、／乙９！；、／ｌ、ざ
θ１−′２．３−ジー（０−ｎ−ヘキサデシル）−Ｌ−
アスコルビン酸（化合物／ｊ） 計算値：Ｃ，７４θ３逼Ｈ，／ｉｔ／；０．／よ３６実
測値：　Ｃ，７２，，９２，Ｈ，Ｉｌざざ；Ｏ，／ｊ：
θ７赤外線スペクトルニジ７７ψ０．１６１０ｃｗｔ’
滴定：滴定できる基無し ３−０−　ｎ−ヘプタデシル−し−アスコルビン酸（化
合物ｉｔ） 計算値：Ｃ９６乙乙３：Ｈ，ｉ０２／ 実測値：　Ｃ、ｌｓ６．３７：Ｈ，９９３赤外線スペク
トルニジ／７１−０　、　／７１０　、　／６９！；ｃ
ｙｘ　’マス・スペクトル・ピーク；≠ｌψ（分子イオ
ン）。

３３１１、／り７．／／ｌ、、９７ ３−０−ｎ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸（化合
物／７） 計算値：　Ｃ、６７２６；Ｈ、１０３！；実測値：Ｃ，
６７１／−２逼Ｈ，／θ３７ン酸（化合物／ｌｒ） 計算値：　Ｃ，７’Ａ０７；Ｈ，／ｉ♂ダ実測値：　Ｃ
，７’Ａ３１／−、Ｈ，／Ｑθ７赤外線スペクトルニジ
／７７θ、ｌ乙ｆＯｃｍ’３−０−　ｎ−アイコシルー
ム−アスコルビン酸（化合物／？） マス・スペクトル：　ｖｔｇ　＜　分子イオン）赤外線
スペクトルニジ／１，９０　、　／７０！；、　／７３
ざ。

３’／−３６ｃｌＩＩ ３−ｏ−ベンジル−Ｌ−アスコルビン酸（化合物２０＞ 計算値：Ｃ１３よ、ｇｊｉＨ，ま３θ 実測値：Ｃ１３ざ３３；Ｈ，ま６０ マス・スペクトル・ピーク：、２４４（分子イオン）。

２２ｒ、Ｉｌ、６．／≠ざ、１０７．９／赤外線スヘク
トル：シｌ°７乙θ、／１９３ｃＩ１１’３−Ｏ−（Ｊ
−クロロベンジル）−Ｌ−アスクルピン＠（化合物２／
） 計算値：　Ｃ，！；７９３：Ｈ，’Ａ３１ｓ、Ｃ１，／
１７９実測値：　Ｃ，！；１７７；Ｈ，’Ａ１０：Ｃ１
，／２．．０９赤外線スペクトル：　ｖ　１７ＱＯ、／
乙９θ、ＩＡｇＯｃｔｇ’マス・スペクトル・ピーク＝
３００（分子イオン）。

２１１０　、　／’Ａ７　、１２！；　、Ｊ’？３−０
−（＃−クロロベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸（化合
物２２） 計算値：　Ｃ，３；１９３；Ｈ，仏３ｔ、ＣＩ　、／／
、７９実測値：　Ｃ，３７７／；Ｈ，ｌＡ、２／；Ｃｊ
ｌ、／ｌ♂６赤外線スペクトルニジ１７３３．１６灯ａ
ｓ　’′ＪｃＮＭＲ：　ａ　／７０３６　、　／３００
９　、　／　３ｉ１ｓ、！、　。

／３２１？２．／２９！；３．／２９１１２．／／９７
３．７仏６３゜７１０１、、乙とｊ！、６１ざ２ ３−Ｏ−Ｃ３−トリフルオロメチルベンジル）−Ｌ−ア
スコルビン酸（化合物２３） 計算値：Ｃ，ｊθ３／　ｉＨ，３，９２ｉ　Ｆ　、　／
７０！；実測値：　ｃ　、５θｌ；Ｌ３弘０：Ｆ、／７
θ０赤外線スペクトルニジ１７！；！；、／Ａ？ｊｃｍ
　’マス・スペクトル・ピーク−，３３１１−（分子イ
、オン）。

２９３　、２７１１　、２２１　、　／３９′ＪＣＮＭ
Ｒ：δ／７θ３２．ｌグ９９’ｔ、／／９１！；、７瘍
６７１／弘、Ｑン２．６／Ｊ／ ３−０−＜３−メチルベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸
（化合物２１ 計算値：Ｃ９乙θＯθ；Ｈ９ま７ｊ 実測値：Ｃ１６θ２／、Ｈ，まざ２ 赤外線スペクトル：　シ／７１Ａθ、／乙ｌｒ３　、　
／ｌ＝７！；ｃａｔ　’マス・スペクトル・ピーク：２
すθ（分子イオン）　、２６２．／Ｉｔ、／乙２，１３
グ、ｌθ！；、９／アスコルビ゛ン酸（化合物２ｊ） 計算値：Ｃ１乙７２２　ｉＨ、ｔ、／７実測値：Ｃ９乙
／θ２；Ｈ，ｔ２２ 赤外線スペクトル：　ｖ　／７！；！；　、１６９３ｃ
ｍ　　’マス・スペクトル・ビー、り：、２９１Ｉ（分
子イオン）、　ｉ７ｔ、ｉｓｒ、ｉ弘７．／３／、／／
９．９／３−０−　ｎ−オクタデシル−Ｄ−アスコルビ
ン酸（化合物２乙） 計算値：Ｃ９乙７３．Ｈ，／θ弘 実測値：Ｃ９乙７／１．／θ＆ 赤外線スペクトルニジ１７θθ、　／７３Ｋ　、２ｆ’
ｌ−θ。

２９０！；ａｔｔ　’ マス・スペクトル二弘コｇ（分子イオン）滴定：ｐＫａ
−ｌｌｏ。

３−０−　ｎ−オクタデシルイソアスコルビン酸（化合
物２７） 計算値：Ｃ，７７３；Ｈ，ＩＯ弘 実測値：Ｃ，４＃ｉＨ，９Ｊ 滴定：ｐＫａ＝／／４０ マス・スペクトル：ψ２ＩＣ分子４オン）赤外線スヘク
）ル：　ｙ　／ｌｈ５’ｔ　、１７！；ｊ　、２１ｒ’
ＩＯ。

２９０！；ｃｘ ３−０−（２−メチルベンジル）−Ｌ−アスクルピン酸
（化合物２ざ） 計算値：　Ｃ，１ｓ０００．Ｈ，５ｇ、　０　、３１Ａ
２実測値：　Ｃ，ｊ９９；Ｈ，３，ｊ；０．ＪＩＡ／滴
定：ｐＫａ＝１０７＃ マス・スペクトル：　Ｍ＋＝　２♂０ 赤外線スペクトルニジ／６１！；、　／７！；０．３３
７０α−′塩酸塩（化合物２９） 計算値：　ｃ　、６３．３ｉ　；Ｈ，１０２Ａ；Ｎ、２
Ｊ！；；ＣＩ　、　４．グ弘 実測値：Ｃ，６３，ＩＯ：Ｈ，１０／３；Ｎ、２．ｌ、
９；Ｃｊ、６．６６ 赤外線スペクトルニジ／７１，２；／６７！；α−′滴
定：ｐＫａ＝ざＯ マス・スペクトル・ピーク：　ｓｉ３．ａｚｘ、ｔｔｉ
ｓ。

３μｌＡ、２６０．２０／、／６０ ３−０−Ｃ２−クロロベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸
（化合物３θ） 赤外線スペクトル：　ｙ　／６９０．１７６０ｃｍ　’
マス・スペクトル＝３００（主たるピーク）実施例２ 実施例１の方法に従って、ＤＭＳＯＣ／！；Ｏｗ、ｌ）
　。

Ｊ４−０−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸（化合物
ｐ３＞Ｃ１ｔｙ）、ナトリウムメトキシド（３２ダダ）
およびヨウ化ｎ−ブチル（ＩＯ！；ｇ）で反応液を調製
した。これを常温で約７２時間攪拌して９反応が実質的
に完了していることをＴＬＣで確かめた。反応液を酢酸
エチルＣｌ、００ｍ１＞で抽出し、酢酸エチル抽出液を
塩化ナトリウム飽和水溶液（３００ｄ＞で抽出した。酢
酸エチル抽出液を乾燥し、木炭で脱色し、濾過して、炉
液から溶媒を真空除去すると、約ｌｊｆの残渣を得た。

シリカのプレパラテイブＴＬＣは３つの帯を示した（メ
タノール／トルエン／酢酸エチル（／　：２：２）溶媒
系使用）。所望のｎ−ブチルエーテルを含む帯をプレパ
ラティブ・プレートからかき取り同シ溶媒系で抽出し、
酢酸エチル／トルエン（ｌ：２）溶媒系を用いて再度ク
ロマトグラフィーにかけて＊３　０　　ｎ−ブチル−４
６−ペンジリデンーＬ−アスコルビン酸を得た。最終収
量：ｊｊ＃０ マス・スペクトル・ピーク：３２０（分子イオン）。

２１１７．２２３．／７９．／’１９．１０７．９／、
７７．３ｔ、３２゜す３．２９．１３； 上記の方法により更に次の化合物が得られる。

計算値：　Ｃ、５５！６２ｉＨは６３ 実測値：　Ｃ，！；９３３．Ｈ，よ弘９マス・スペクト
ル・ピーク：　／４’９．９／、７７゜ｓｅｔ、ｔｉｔ
ｉ、３０．　　（弱いピーク）　３２２（Ｍ＋）　、２
ざｌ。

２弘７．２２３．／７す、、／１ 合物ｌ）の別途合成法 実施例ツで合成した３　−０−ｎ−ブチル−弐６−〇−
ベンジリデンーＬ−アスコルビン酸（約θｓｙ）を氷酢
酸（２００厘ｌ）に溶解し、水（ｊＩｔ／）を加えて常
温で攪拌した。約７ｊ時間後に出発物質のおよそ５ｏ−
ｔｏ＝ｓが残っていることがＴＬＣにより分った。そこ
で９反応液を常温で更に弘♂時間攪拌すると、ベンジリ
デン誘導体から３−〇−ｎ−ブチルーＬ−アスコルビン
酸への変換が実質的に完了していることがＴＬＣにより
分った。

生成物を、溶離剤としてメタノール／トルエン／酢酸エ
チル（／：２：／）を用いたプレパラテイブ薄層クロマ
トグラフィーにより精製した。化学分析およびその他の
物理化学的測定法により、実施例１の生成物が純粋な形
で得られたことが分った。

実施例μ ４ｇ−ｏ−ベンジリデン−Ｌ、−アスコルビン酸（化合
物３３） アスコルビン酸（♂９２１　）をｐ−ジオキサン（グθ
θｇ／）中でスラリー化し、塩化亜鉛Ｃ２０゜ｆ）をゆ
っくり加え、得られた混合液を１時間攪拌した。次に、
ベンズアルデヒドＣｌ００ｍ１゜ｌθグｆ）を加えて、
常温で約２弘時間攪拌し。

酢酸エチル（！；００ｍ１）で抽出した。酢酸エチル抽
出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で３回に分けて抽出し
た。酢酸エチル溶液を乾燥し、活性化した木炭で処理し
、セルローズで濾過した。Ｐ液を濃縮すると、４ｇ−ｏ
−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸が結晶化した◎ 計算値：Ｃ，３９０９；Ｈ，４ｔＪざ 実測値：　Ｃ、ｊ９．／９；Ｈ，’Ａ３グ収量−／と３
ｇ 上記の方法で調製される他のアセタールＳａｔ。

ては次の様なものが挙げられる。

４６−ｏ−（２−フェニルエチリデン）−Ｌ−アスコル
ビン酸（化合物３グ） 計算値：Ｃ９乙θグｉＨ＋よ／ 実測値：Ｃ２乙０３；Ｈは２ 赤外線スヘ’ｙ　トル：　ｖ　３２！；Ｉ　、　／７！
；！；　、　／乙６’１ｃｔｘ　’マス・スペクトル二
Ｍ＋＝２７ざ ５６　０　　’ｙンテシリデンーＬ−アスコルビン酸（
化合物３ｊ） 赤外線スペクトルニジ／６６！；、／７．！；θ、２ざ
グθ。

コタ２θｍ’ 滴定：　ｐＫａ二乙弘ざ マス・スペクトル：Ｍ＋＝３２７ 実施例ｊ ４ｇ−ｏ−（／−メチルエチリデン）−Ｌ−７スコルビ
ン酸（化合物３６） Ｌ−アスコルビン酸（ｉｖｙ）ジオキサン（４′Ｏθｍ
ｌ　）・塩化亜鉛（２θθりおよびアセトン（５００ｍ
１）で反応液を調製し、常温でｌ晩攪拌して、トルエン
−メタノール（／：／）溶液を溶離剤として用いてシリ
カ６０カラムで洗浄した。

洗浄物（６００ｍｌ）を採取し、溶媒を真空除去した。

アセトンを加え、固形生成物を枦取した。この結晶をト
ルエンで洗浄して、ムロ−０−（／−メチルエチリデン
）−Ｌ−アスコルビン酸を回収した。収量：３１６（／
、この化合物の物理的性状は以下の如くであった。

赤外線スペクトルニジ／乙７θ、／７乙θ、３０００゜
３２３θｃｍ’ 滴定”ＰＫａ”１．／θ マス・スペクトル・ピーク：２／ｌ（Ｍ＋）、２０／上
記の方法に従って、以下のケタールが調製される。

計算値：Ｃ，＠３／ｉＨ，帽仙ｏ、３と３ｊＣ１，／’
１．．２実測値：Ｃ，４ｃ４弘；Ｈ，ｌ；０．Ｊざ、３
ｉＣｊ、／Ｊ９滴定：ｐＫａ＝乙ｉ。

マス・スペクトル・ピーク：２！θ（Ｍ＋）、２θ／赤
外線スペクトルニジ／６７！；、／７７．３；、３００
０゜３３θＱｃｍ　’ 計算値：Ｃ１乙とｊ；Ｈ，，５ニゲ 実測値：Ｃ５乙と２；Ｈ９ま６ 赤外線スペクトルニジ１６６θ、／７１１０ｔｙｇ’滴
定：　ｐＫａ−乙ｊｊ マス・スペクトル・ピーク：　３１，９　、３３’ｌ　
、　２７７（以下余白） 実施例６ 物３９）の調製 弐６−０−（／−メチルエチリデン）−Ｌ−アスコルビ
ン酸（２０Ｍ、ナトリウムメチレート（ｊｆ）、臭化ｎ
−オクタデシル（３０９（１）およびＤＭＳＯ（ｌＡＯ
Ｏｍｌ）で調製した反応液を常温で約ｊ日間攪拌した。

水および酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分取して、
その層に含まれろ所望の３−０−　ｎ−オクタデシルエ
ーテルを実施例／の方法で精製した。クロマトグラフィ
ー後。

精製した３　−０−ｎ−オクタデシル−よ６−〇−（／
−メチルエチリデン）−Ｌ−アスコルビン酸（約１６２
ｆｌ）を得た。

計算値：　Ｃ，ｔ９２＋Ｈ，１０３ 実測値：　Ｃ，６９２；Ｈ，１０６ 赤外線スペクトルニジ／７０ｊ、／７６０．２１？０゜
２９３０ｃｖｘ　’ 滴定：　ｐＫａ　＝　／　／、ダ マス・スペクトル・ピーク＝ｌＩ６♂、１１ｔ！；３上
記の方法で調製し得る他のケタール類としては次のよう
なものが挙げられる。

ルピン酸（化合物４１） 滴定：　ｐＫａ　＝　／　０！；　９ 赤外線スペクトル：　シ／７００．／７！；０．３３’
ｌθｃＮ−′マス・スペクトル・ピーク：　３９’ｔ、
３７９ン酸（化合物ｌｌ） 滴定：ｐＫａ　＝１０３２ マス・スペクトル・ピーク：３♂９　、３７１１赤外線
スペクトルニジ／７／θ、／７ざθ、３２２θｄ′ビン
酸（化合物４（，２） 赤外線スペクトルニジ／７００．／７６θ、３θθθ。

３３１１０Ｃ１１’ 滴定：　ｐＫａ＝　９１０ マス・スペクトル・ピーク：　３０２．２１７（化合物
グ３） 滴定：　ｐＫａ＝　／　０３　／ マス・スペクトル・ピーク：　２１ｒ１．２７３赤外線
スペクトルニジ／６９！；、／７ｔＪ、２９９０ａｘ’
ビン酸（化合物ｌＩグ） 計算値：Ｃ，ゲ２に：Ｈ，３，２ 実測値：Ｃ，グユ７；Ｈ，ＪＪ’ 滴定：　ｐＫａ　＝　／　０４’ マス・スペクトル・ピーク：　３６１．３３３赤外線ス
ペクトルニジ／７００．／７７０．３０１０゜３３θ０
１−′ （化合物ｔｊ） 滴定：滴定できる基無し マ飄・スペクトルニア２／（Ｍ”） ビン酸（化合物弘６） 滴定：滴定できる基無し 赤外線スペクトルニジ／６９０．／７３θ、２２．ｌ、
０゜３０ｅＯｔ１１１　’ マス・スペクトル・ピーク：″３７１．３６３コルビン
酸（化合物グア） 赤外線スペクトルニジ／１９０．／７６．３．２９θｊ
。

２９’ＩＯ，３００３；　、　３０６，３；Ｃ１１ｌ　
’滴定：滴定できる基無し マス・スペクトル・ピーク：　’１−３２．２／’／−
（化合物１．１１） 滴定：　ｐＫａ　＝　／　０　／　０ マス・スペクトル・ピーク：　３３／、３３を赤外線ス
ペクトルニジ／７００　、　／　７７０　、３３６０゜
ｕ２０ａｍ ン酸（化合物グ９） 計算値：　Ｃ，ｔｉ７ｒＨ，乙３ 実測値：Ｃ，３９９士Ｈ１ま７ 赤外線スヘクト７１／：　ｖ／７００．／７１ｒ０．３
３ｒ０゜３μ２０ｊ′ 滴定：ｐＫａ　＝１０７ マス・スペクトル・ピーク：　３ｊＯ，３３ｊ（化合物
ＳＯ） 計算値：　Ｃ，ｌｓ’ｌＪ：Ｈ，９ダｒＯ，／９／Ｎｃ
１．７／実測値：　Ｃ−６１Ａｊ；Ｈ，９ｊ、；Ｏ１／
９θ；ｃｌ、７３滴定：ｐＫａ＝９７ マス拳スペクトル・ピーク：　３０２．’ｌｊ３赤外線
スペクトルニジ／　７０３　、　／　７７３　、２ｔ６
０゜２タダ０．３０ダＱＱＲ’ 物ｊ／） 赤外線スペクトルニジ／７／θ、／７♂０．１７θ。

２９４ＬｔＯＣＩｌｌ　’ 滴定：　ｐＫａ　＝　／　０９ マス拳スペクトル・ピーク：　ｔｔ２ｔ、ａｉｉ（化合
物３２） 滴定：滴定する基無し 赤外線スペクトルニジ／６９０．／７７０．２ざｒｓ。

２９ｕＱａｓ　’ マス・スペクトル拳ピーク：　ｔ３６．ｔ２／酸（化合
物Ｓ３） 計算値：　Ｃ，３９３ｒＨ，ま３：Ｆ、１９実測値ニー
Ｃ，ｊ９／ｒＨ，よ／、Ｆ、ま乙赤外線スヘｙ　）ＪＬ
／：　ｖｔ７ｏｓ、ｔｙｔｏ、３３２ｏａｇ’マス・ス
ペクトル・ピーク：３２４１．３０９ルピン酸（化合物
！グ） マス・スペクトル・ピーク：　ａ４Ｉｔ、ｑ３ｉ滴定：
滴定する基無し 赤外線スペクトルニジ／ｊ９θ、／７７θ、２２ｊθ。

２９１０．３０００ａｘ　’ ルピン酸（化合物６！’） 赤外線スペクトルニジ／７０に、／７１０．２９ｊθ。

３０２θ１−′ 滴定：滴定する基無し マス・スペクトル・ピーク：ｊｔ２／ｌ、’ｌθ９／ ルピン酸（化合物！６） 赤外線ｘペク）　ル：　シ／７１０．／７１０．２９！
；０゜３３’ｌθ１−′ 滴定：　ｐＫａ＝　／θ７９ マス・スペクトル：Ｍ”Ｊｌｒ７ 化合物５７） 滴定：　ｐＫａ　＝　／　Ｑダθ 赤外線スペクトルニジ１７θ０．／７ｔ３．３θｏｏ。

３３／３ＣＩＩｌ　’ マス・スペクトル・ピーク：　２９７．２ｔ２赤外線ス
ペクトルニジ１７θ０．／７７θ１−′′冊匹′：δ７
３−１≠（２−重線、６Ｈ）、ｊレー＜４ｊ（多重線、
７Ｈ） 赤外線スペクトルニジ１７θθ、／７７θｃＩ１１−′
’ＨＮＭＲ：δθ７２（三重線、３Ｈ）、１３−１ざ（
多重線、　１０Ｈ）　、　３．９−ＩＩＪ２　（多重線
、乙Ｈ）３０　　ｎ−ヘキシル−ｊ６−０−（／−メチ
、４０） 赤外線スペクトル：　ｖ　／７７０　、　／７７０Ｃｙ
ｌ　’’ＨＮＭＲ：δ０６（２−重線、４Ｈ）、　／、
３−Ｉ６（多重線、　／２Ｈ’）　、１Ａ６３−１Ａ７
　（二重線、ＪＨ）マス争スペクトＪレ−ｔ’−り：　
３ｊ６．３’ｌｊ赤外線スペクトルニジ／７００．／７
７の１′’ＨＮＭＲ：δ０．Ｓ−（２−重線、　ｇＨ）
　、１３−１７　（多重線、　２０Ｈ）、１１．ｔ！；
−’Ａ７（二重線、ＪＨ）（化合物６２） 赤外線スペクトルニジ／　７００　、　／　７７０ＣＩ
ｇ　’’ＨＮＭＲ：δ／、３−１１１（２−重線、６Ｂ
）、ま３ｇ（−重線、　３Ｈ）、３６−４４７２（多重
線、ＪＨ）実施例７ −Ｌ−アスコルビン酸（化合物６３）の調製３−０−　
ｎ−ヘキサデシル−Ｌ−アスコルビン酸（０９３３（１
）を無水１！Ｆ　（’７．３；　Ｍｌ　）に溶解した。

この溶液を、磁気攪拌器、乾燥用の管および滴加用漏斗
を装備したｊθＩ１１容の３首付丸底フラスコに入れた
ＮａＨ（’１．　’ｌ　！；　ｉ　’）モル）の無水Ｄ
ＭＦ（ｌθｍｌ　）懸濁液に、常温で窒素雰囲気中ゆっ
くりと加えた。反応液を２ｇ分間（Ｈ２の発生が止まる
まで）攪拌すると、３−０−ｎ−ヘキサデシル−Ｌ−ア
スコルビン酸の（２位のヒドロキシの）ナトリウム塩が
生成した。塩化ベンジル（０２９，ｆｇ）の無水ＤＭＦ
　（、ｌ　、／　）溶液を加え、常温で約５０分間攪拌
した。反応温度を９０”Ｃまで上げ。

更に１０分間攪拌した。反応液を冷却し、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液（食塩水）を加え、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄して乾燥した。乾燥
した抽出物を木炭で脱色し。

濾過して、揮発性成分を真空除去した。得られた黄色の
シロップを、溶離剤として酢酸エチルートルエ：／（／
：９）を用いたシリカゲル６０のクロマトグラフィーに
かけた。ＴＬＣで所望の生成物を包有することを確認し
た分画を合し、溶媒を除去すると、精製した２−０−ベ
ンジル−３−〇−ｎ−ヘキサデシルーＬ−アスコルビン
酸を含む黄色のろう状固形物（６９１η）を得た。収率
：６２％。

計算値：Ｃ，７０９９ｒＨ，９’Ａ３ 実測値：Ｃ，７／θｊｉＨ，ｌＪ ’ＨＮＭＲ：δ７３！（−重線、　Ｊ’Ｈ）、！；、／
（−重線。

２Ｂ） マス・スペクトル・ビーク：　＃９０（Ｍ＋）、グｊ５
！３り１．３３♂、２りｊ、／７７、／／ｌ、９／赤外
線スペクトルニジ／７６／　、　／６７２ｃｙｓ　’腫
瘍は（成長過程の一部として）血管の形成を促進させ、
その機構により、充分な血液供給系を形成することがで
きるが、前述した如く９本発明化合物は、血管の形成が
行なわれる際に脈管形成因子の作用を阻害する。生体内
系におけるこの脈管形成因子阻害作用を表わす１つの方
法は次の試験方法によるものである。

脈管形成因子を含むライソゾームーミトコンドリアのペ
レットを、３６♂３モリス肝癌（Ｍｏｒｒｉｓｈｅｐａ
ｉｏｍａ）から調製する。このペレットを／ｊ％フィコ
ル（ｆｉｅｏｌｌ）　（７〜Ｉ　ｍｌ　）で希釈した。

この希釈に応じて、ライソゾームにトコンドリアペレッ
トの注射による染色の標準に対してｇ〜１０本の屈曲血
管（ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ　ｖａｓｓａｌｇ　）が生成
５るようになる。この際の希釈は、ライソゾームーミト
フンドリア調製液当りの脈管形成因子の濃度を、誘起さ
れる屈曲血管の数が＜５’−ｉｏ本の範囲内になるよう
に高低させて調整する。

゛　　次に０体重２θ〜２２１の／　３　ＳＰＦ／　Ｎ
Ｄグ系雌性マウスの各々の左側を剃毛し、５匹づつの３
群に分ける。第１群には、／３％フイコルで希釈したラ
イソゾームーミトコンドリア調製液（０２０ｃｃ　）を
体側に皮下注射した。その後、第１群のマウス各々に、
被検化合物を標準溶媒に溶解または懸濁した液（θｊｃ
ｃ）を腹腔内投与する。この際。

最初の投与濃度は通常３００Ｗ／ｋｌｊとする。この濃
度で毒性が現われる場合は、全てのマウスが生き残るよ
うになる用量まで２倍希釈を行なう。第２１￥のマウス
には、フィニルで希釈したライソゾームーミトコンドリ
ア懸濁液（０２ＣＣ）を体側に皮下注射し、溶媒（θ５
ＣＣ）のみを腹腔内投与する。マウスを２ｑ時間後に層
殺し、マウスを各々刺毛した方を上にして解剖台の上に
横向きに置く。

マウスの皮膚を横腹（ｆｌａｎｋ）から背中にかけて真
一文字に切り、前肢の後側から同様に背中にかけて切る
。皮膚を背に沿って切り、およそ／Ｘ２インチの切片が
できるようにする。この皮膚を鉗子と小力を用いて結合
組織から注意深く切り離す。

この皮膚切片を裏返しに置くと、皮膚に接したライソゾ
ームーミトコンドリア注入部分が露出する。

この皮膚切片を穏やかに平にし０両眼用解剖鏡を用いて
ライソゾームーミトコンドリア注入部分の回りの屈曲血
管を観察し、その数を計測する。屈曲血管の数を観察す
るときは、顕微鏡の倍率を全て同じにする（ｌ×）。各
々の群の屈曲血管の数の平均を算出する。そして、下式
から阻害率（％）を計算する。

［式中、　ａｖとは屈曲血管の平均数を表わす］下記の
第１表、第２表、第３表に試験結果を示す。

第１表は（■）式においてＲとス＼Ｒ′が共にＨである
化合物に関し、第２表はＲ７とＲ′とでｌ−メチルエチ
リデン基を形成する化合物に関し、第３表はＲ７とＲｒ
とがベンジリデン基その他の基を表わす化合物に関する
。

本発明化合物の１つである３　−０−ｎ−オクタデシル
−４６−０−（／−メチルエチリデン）−Ｌ−アスコル
ビン酸の、腫瘍による脈管形成を阻害する活性について
種々の用量を用いて試験した。

その試験結果を第１表に示す。

（以下余白） 第３表 ｎ−ブチル　　　　　　Ｈ６θ ニーメトキシエチル　　Ｈ３／ ※／ｊの１匍腹腔内投与 第１表 ３−０−ｎ−％フタデシル−４４−０−（／−メチルエ
チリデン）−Ｌ−アスコルビン酸の評価２弘θ　　　７
／、７１ｒ　　　　　＝７’Ａ３／２θ　　　ｔ６．７
Ｆ、７３．７／＝７お６０　　７２．３０　　　　　＝
ｔ１３３θ　　　ｊｌ、３１ｒ　　　　　、、、、４！
ｆ／３　　　　’１３．／７　　　　　＝３２更に１本
発明化合物は転移が生じる際の脈管形成阻害剤としても
効果があることを見い出した。

この阻害活性は、肺転移が起こり易く化学療法剤にはあ
まり反応しないマジソン肺（Ｍ２Ｏ３）　　癌（ｈｄｉ
ａｏｎ　ｌｕｎｇ　（Ｍ／θ９　）　ｅａｒａ　ｉｎｏ
ｍａ　）　　を用いた人工転移モデルで観察された。こ
の試験は以下のようにして行なう。

マジソン肺転移検定 マジソン肺（Ｍ２Ｏ３）癌は、同質遺伝子のＢＡＬＢ／
Ｃマーウスにおいて移植可能な系として、保持される。

この腫瘍系はメイソン・リサーチ・インステイチュート
（Ｍａａｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｉｎ５ｉｉｔｕｔｅ
。

Ｍｏｒｏｅｓｔｅｒ、Ｍａｓａ）の腫瘍バンクから入手
した。

腫瘍転移の研究に際しては、皮下で生育した腫瘍を無菌
的に扱い、はさみで少片に切り刻み、穏やかに室温でト
リプシン処理すると、均一な細胞懸濁液が得られる。こ
れをＲＰＭＩ−／６’ＩＯ培地（Ｋ　Ａ、　Ｂｉｏｐｒ
ｏｄｕｅｔａ　、Ｗａｌｋｅｒ＋５ｖｉｌ　ｌｅ　、Ｍ
Ｄ）に懸濁する。成熟したＭ／θ９細胞はトリパン・ブ
ルー排除法（Ｔｒｙｐａｎ　ｂｌｕｅ　ｅｘｃｌｕｓｉ
ｏｎ　）により決定し。

細胞の濃度は血球計（ｈｅｍｏｃｙｃｏｍｅｔｅｒ）に
より決定する。細胞の数は培地７ｘｚあたり成熟細胞／
Ｘ／θ５個に調整する。Ｍ１０９細胞は正常な雄性ＢＡ
ＬＢ／Ｃマウスに静脈注射する。接種量は゛、マウス１
匹当り０２ｍ１（２×７０”＠の細胞）である。腫瘍細
胞を接種する２日前に任意に７０匹のマウスに被検薬剤
を腹腔内投与する。対照群には緩衝液（０！；ｍｌ）を
偽注射した。１日の死亡数を記録し、各々−の群につい
て平均生存期間を算定する。３−０−　ｎ−オクタデシ
ル−Ｌ−アスコルビン酸に関する試験結果を第３表に示
す。陽性対照（ｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｎｔｒｏｌ　）と
してはサイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）　　を用いた。

表中、第１カラムは処理薬剤を、第２および第３カラム
は３０日または１２日日の肺当りの病変の数（±標準偏
差）を示す。

（以下余白） 肺当りの病変数 サイトキサン（Ｊ＃／＃）”　　　　より±ｉ！；　　
　　−−−３−０−ｎ−オクタデシル−Ｌ− アスコルビン酸Ｃ３！；１１１／ｋｇ）−＋−４ｔイト
キ＋ン（３０１０／ｋｌｊ）１６＋、０６　　　　　毒
性壷　サイトキサンは１２日日のらり日毎に腹腔内投与
した。

上記の実験における肺転移の成長率と数は通常以下であ
った。もつと速く発達する肺の病変について更に試験す
るには、新しい移植可能系を用いた。第６表にこの実験
の結果を示すが、ここでは対照としてアスコルビ”ン酸
を用いた。

第６表 肺当りの病変数 １６日１ エマルホア（対照）　　　　　　　　　６９Ｊ’：ｔ＃
２弘アスコルビン酸（ｌθθＭｌ／ｋＱ’）　　　　　
　３３１ｒ±９６３−０−　ｎ−オクタデシル−Ｌ− アスコルビン酸（３０〜／ｋｇ）　　　　　　１０７土
３ｔ３−０−　ｎ−オクタデシル−Ｌ− アスコルビン酸（１００ダ／ｋｑ’）　　　　　　ｉ：
ｔｏｔま１重重薬剤は全てθ日日から毎日投与した。

本発明で有用な化合物は、比較的無毒性で、マウスにお
けるＬＤ　　はｘｉ−ｏｏまたは１０００ダ／ｍ！Ｏ 以上である。

脈管形成または血管新生に関する２番目の実験は２分化
した腫瘍が非分化（血管新生化）するのに要する時間に
基くものである。炎症応答は腫瘍の成長を促進し、遅延
期（ｌａｇ　ｐｈａｓｅ）を減じさ試る。この試験にお
いては、ラットの背中の刺毛部分に、被検薬剤を（ＩＣ
ＦＡ投与の３日分前に）。

ＩＣＦＡ　（ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｓ　Ｆｒ。ｍｌ’ｓ　
ａｄｊｕｖａｎｔ）とインディア（Ｉｎｄｉａ）・イン
クと共に陵内注射して、注射部位をはつきりさせる。被
検薬剤を投与しその３０分後にＩＣＦＡを投与するのを
１日２回、３日間行なったのち、はっきりした注射部位
の外周に腫瘍を移植する。週に一度の割でｑ週間、動物
の体重と腫瘍の大きさく長さ上幅／２）を測る。非分化
の腫瘍としてモリス肝癌（，５’／２３Ｄ’）を用いた
。

上記の実験方法によれば、３−０−ｎ−オクタデシル〜
Ｌ−アスコルビン酸（／θ〜３００Ｍ１１　）を１日に
１回または２同経口的に投与すると、非分化の腫瘍の成
長を抑制するか、その誘導をｔ〜７日まで遅らせた。Ｉ
ＣＦＡ　（０！；ＣＣ’）もそれぞれのラットに１日１
回か２回皮下投与した。

３番目め実験は、上記（Ｉ）式の化合物の脈管形成阻害
剤としての活性を示すためのものである。

この試験方法とは、コラーゲン関節炎測定法であり以下
のようにして′西なう。

タイプ■のコラーゲ二／をストラヴイツチとニム二（Ｓ
Ｌｒａｗｉｃｈ　ａｎｄ　Ｎｉｍ１ｎｉ　）　［Ｂｉｏ
ｅｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　／　０　＊　３９０！；（／
９７／）］の方法で牛の関節軟骨から単離する。

このコラーゲンを０７Ｍ酢酸に溶解し一２θ℃で保存し
た。タイプ■のコラーゲン溶液を２１１ｊ’　／　ｍｌ
の濃度まで希釈し１等量の不完全なフロイントのアジュ
バント（ＩＣＦＡ　）で完全に乳化する。コラーゲン（
約０ｊｌｊｌ’）を含む乳濁液を６匹の生まれつきのル
イス雄性ラット（Ｃｈａｒｌｅ＠　Ｒｉｖｅｒ　Ｂｒｅ
ｅｄｅｒｓ。

／７０−２００１　）の、背中のいろいろな場所に、陵
内注射する。炎症応答を評価するための試験期間中１週
間に３回それぞれのラットの後肢容量を測定して記録す
る。動物には被検薬剤を、１週間にｊ日間（月曜日から
金曜日まで）強制的経口飼養で、カルボキシメチルセル
ローズに懸濁して与える。本試験の終わり（２７または
３０日日日に。

動物の血液を心臓穿刺により抜き取り、血清中の抗タイ
プ■のコラーゲン抗体の濃度を、＼＼ズ１嗅＼＼＼Ｘχ
＼体嗅濃罠鬼＼タイプ■のコラーゲンを変化させるグル
タルアルデヒド処理羊赤血球［Ａｖｒａｍｅａｓ　ａｔ
　ａｌ、、　Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉａｔｒｙ　＊　ｔ
　＊　６７　（／　９６９　）　＊Ａｎｄｒｉｏｐｏｕ
ｌｏｓ　ａｔ　ａｌ、、　ＡｒｔｋＲｈｅｕｍ、ベヱ、
　６／　３．（’／９７１．）］を用いた受動的血球凝
集反応法により概算する。

タイプ■のコラーゲンに対する細胞応答または遅延型過
敏応答はラジオメトリック・イヤー・インデックス・ア
’７セイ（ｒａｄｉｏａｍｔｒｉａ　１ｌａｒ　１ｎｄ
ｅｘ　ａｓｓａｙ）［ｋｏｓｔｉａｌａ、Ｉｍｍｎｏｌ
ｏｇｙ　、　３３　、　！；６／　、　（／９７７　）
］により測定する。実験において、タイプ■コラーゲン
による免疫のために起こる管損傷および薬剤の効果は、
それぞれの群から２〜３匹選んで後肢のラジオグラフを
測定して決定する。陰性対照（ｎｓｇａ−１ｉｖｓ　ｃ
ｏｎｔｒｏｌ）として何匹かのラットにはＩＣＦＡだけ
を注射した。

上記の方法に従って行なったある実験においては、３−
０−ｎ−オクタデシル−５，４−０−（／−メチルエチ
リデン）−Ｌ−アスコルビン酸および３−０−ｎ−オク
タデシル−Ｌ−アスコルビン酸を被検薬剤とし、経口的
に用量３；０１１１／ｋｑを投与した。前者の化合物は
タイプ■のコラーゲンの注射により誘起される後肢の肥
大を約５０％抑制し、後者の化合物は後肢容量をＩＣＦ
Ａ処理ラット（陰性対照）の場合に比して実質的に変え
ることはなかった。３−０−　ｎ−オクタデシル−Ｌ−
アスコルビン酸を用量！；０１ｑ／ｋｌで用いた別の実
験では、後肢容量は、タイプ■のコラーゲンで免疫しで
あるが被検薬剤では処理していないラット（陽性対照）
に比して、ｃｐｏ−ｉｏｏ％低くなった。

３−０−　ｎ−才クタデシル−３，６−０−（／−メチ
ルエチリデン）−Ｌ−アスコルビン酸を同じ用量で用い
ると、後肢容量は陰性対照と差異がなかった。

３−０−　ｎ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸をも
つと低用量で用いた場合、／２．！；１１１１／に９で
は後肢容量を約２５％軽減させ、／７！；■／ｋｑでは
後肢容量は対照と差異がなかった。

２３−ビス−〇−（ｎ−オクタデシル）−Ｌ−アスコル
ビン酸を用量ｌユＳおよびユ！；ＩＩＩ／ｋｌで用いて
も後肢容量を軽減させる（３３〜６７％）。

３−０３−０−（リフルオロメチルベンジル）−Ｌ−ア
スコルビン酸を２．３Ｍ４１７ｋＱで用１−）でも、後
肢容量はＩＣＦＡ対照の場合と実質的に同じであつた。

次に掲げる化合物は、用量ｔＳ■／ｋｔｉを経口投与し
たときタイプ■のコラーゲン注射により誘起されろ後肢
肥大を実質的に軽減させた。３−ｏ−ｎ−ヘプタデシル
−Ｌ−アスコルビン酸、２３−０−ビス（ｔ−シアノベ
ンジル）−５，４−（／−メチルエチリデン）−Ｌ−ア
スコルビン酸、３−Ｏ−（ｌＩ−シアノブチル）−弐６
−（ｌ−メチルエチリデン）−Ｌ−アスコルビン酸およ
び５６−０−（／−ｎ＝デシルエチリデン）−Ｌ−アス
コルビン酸。

本発明化合物を脈管形成阻害剤として利用する際には、
非経口的にも経口的にも投与してよいが経口投与が好ま
しい。経口用剤としては、（１）式の化合物の適量を１
種以上の汎用される製薬上許容される賦形剤１例えばデ
ンプンなどと混合し。

ｌカプセル中にｌ用量またはその数分の／を含むように
ゼラチンカプセルに入れておく。または。

薬物、デンプン、滑沢剤およびその他の所望に応じた製
薬上許容される賦形剤の混合物を、活性成分をそれぞれ
が１０θ〜ｊＯθダ含むように錠剤に打錠する。錠剤に
は、ｌ用量より少量か数分のｌ量を用いる場合は１割線
をつけるとよい。非経口投与用には、薬物を溶液または
懸濁液として投与する。どの投与形態をとるにしても、
各々の薬物単位用量は、脈管形成を阻害するのに有効な
だけの量の上記（１）式の化合物を含むようにする。

哺乳動物における７日の薬用量は、哺乳動物の体重当り
１０−／θθＭｌ／ｋｑの範囲内とする。

特許出願人　　　イーライ・リリー・アンド・カンパニ
ー第１頁の続き ＠Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号／／
ＣＣ０７Ｄ　４０７１０４　　　　　　　　　　　　　
−３０７１００　　　　　　　　　　　７０４３−４　
Ｃ３１７１００）　　　　　　　　　　　７４３２−４
Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０５／１２　　　　　　　　　　　　
　−３０７１００　　　　　　　　　　　７０４３−４
　Ｃ２０９１００）　　　　　　　　　　　６８０７−
４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０５／１４　　　　　　　　　　　
　　−３０７１００　　　　　　　　　　　７０４３−
４　Ｃ３１７１００７４３２−４Ｃ ２０９／（Ｍ）　）　　　　　　　　　　　６８０７−
４ＣＯ発　明　者　ラッセル・エル・パートンアメリカ
合衆国インディアナ用 インディアナポリス・ベルーガ ・レイン・アンド１−　Ｂ５４７５番 地 ０発　明　者　ジエス・アール・ビューリーアメリカ合
衆国インディアナ州 インディアナポリス・ホイト・ アベニュー４３０６番地 ０発　明　者　ステフェン・エル・ブリッグスアメリカ
合衆国インディアナ州 クレイトン・ルーラル・ルート ＃１ボックス４８３ ０発　明　者　ジョセフ・ダブリュ・バートンアメリカ
合衆国インディアナ用 グリーンフィールド・アール・ アール＃４ボックス３６０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｉ）で表わ゛される化合物および欲の製薬上
   許容される塩◇ 〔式中　Ｂ／およびＰは共に水素を表わすか、または、
   ２位と３位の炭素の間に二重結合を形成する。 Ｒ３はＯＨ，ｌ、またはＯＲ″を表わす。 Ｒ″およびビはそれぞれ（Ｃ，−Ｃ，、）アルキル。 −ＣＨ（Ｃ−Ｃ）アルケニル、−ｃ町（Ｃ，−０７２）
   アル＋２　　＋２　　ｌコ キニル、　−（ｃ−ｃ）アルキル−Ｘ−（Ｃ，−Ｃ，、
   ）アル／＋２７ キル（ＸはＯ、Ｃｏ　、　Ｓ　、ＮＨ、Ｎ（Ｃ，−Ｃよ
   ）アルキル。 ＳＯまたはＳＯ，を表わす）または Ｖノ （ＣＨ２）Ｑ （Ｘは前記と同意義であり、ｐと９の合計は／〜乙であ
   る）で表わされる基から選ばれた基を表わし、このＲ″
   およびＲ′は非置換かまたは７個もしくはコ個のＣ／、
   　Ｂｒ、　Ｆ、　Ｉ　、　（Ｃ，−Ｃ，）アルコキンカ
   ルボニル、フェノキシ、　ＯＨ，ＣＦＪ、　（Ｃ，−Ｃ
   ，）アルコキシ、ニトロ、　−ＣＮ、　−８ｏ、Ｈ，−
   ＰＯ３町、ジ（Ｃ７−Ｃ，）アルキルアミノまたはフタ
   ルイミドから選バーれた基で置換されていてもよい。 Ｒ′はＨ，Ｆ、またはＯＲ７を表わす。 Ｒ７およびｌはそれぞれＨ，（Ｃ，−Ｃ，ユ）アルキル
   およびベンジルから選ばれた基を表わすか、またはＲ７
   およびｌが一緒になって式 （式中　Ｈ５’およびＲ／　０はそれぞれ、Ｈを表わす
   か。 ハロ、フェニルまたは置換フエ二゛ル（２個も１７＜は
   ユ個のハロ、ヒドロキシ、　（’Ｃ，−Ｃ，−）アルコ
   キシ、ニトロ、　ＣＦおよび、（Ｃ，−Ｃ，”ｌアルキ
   ルから選ばれた基で置換されているフェニル）で置換さ
   れていてもよい（Ｃ７−ｃ、ｏｉアルキル基を表わすか
   。 または、置換さｎていてもよいフェニル（置換フェニル
   は前記と同意義を表わす）を表わす。但しＲ２およびＲ
   ′０の少なくとも一方はＨではない。）で表わされる基
   を表わす。〕 （２）２位と３位の炭素の間に二重結合を形成している
   特許請求の範囲（１）記載の化合物。 （３）アスコルビン酸およびイソアスコルビン酸誘導体
   である特許請求の範囲（２）記載の化合物。 （４）Ｌ−アスコルビン酸誘導体である特許請求の範囲
   （８）記載の化合物。 （５）Ｒ″またはＲ’１ｘ（Ｃ，−Ｃユ２）アルキルで
   ある特許請求の範囲（１１〜（４）記載の化合物。 （６）Ｒ’がＯＲ７で、Ｒ７およびＲ′が共に水素であ
   る特許請求の範囲（１１〜（５）記載の化合物。 （ηＲ６がＯＲ７で、Ｒ７とｌ力！−緒になって式〔式
   中　ＲＰおよびＢＩＤは前記と同意義を表わす〕で表わ
   される基を形成する特許請求の範囲（１）〜（５）記載
   の化合物。 （８）　Ｒ’が水素である特許請求の範囲（７）記載の
   化合物。 （９）　　（１１）下記式（ｌＩ） 〔式中、Ｒ／およびＰは共に水素を表わすか、または、
   ２位と３位の炭素の間に二重結合を形成する。 −はＨ，Ｆ、まｔこはＯＲ７を表わす。 Ｒ７オヨヒｙＧ；ｔソｒｔ、ソｒｔＨ、＜ｃ、−ｃ、）
   アルキルおよびベンジルから選ばれた基を表わすか、ま
   ｔこはＲ７およびｌが一緒になって式 （式中、ビおよびＢＩＯはそれぞれ、Ｈを表わすか。 八日、フェニルまｔこは置換フェニル（／個モしくは２
   個のへ口、ヒドロキシ、（Ｃ，−Ｃよ）アルコキシ、ニ
   トロ、　ＣＦ３および（Ｃ，−Ｃよ）アルキルから選ば
   れた基で置換されているフェニル）で置換されていても
   よい（Ｃ，−Ｃ，、）アルキル基を表わすか。 または置換されていてもよいフェニル（置換フェニルは
   前記と同意義を表わす）を表わす。但しＲ２およびＲ／
   　０の少なくとも一方はＨではない。）で表わされる基
   を表わす。 Ｈ／／は■またはビを表わし、Ｒ″はＯＨ，ＯＲ″また
   はＮＨ，を表わす。但し、ＲがＨ以外の場合はＲ／Ｊは
   ＯＨである。 ｆおよヒＲ’ハそれぞｎ（Ｃ，−Ｃ，）アルキル。 −ＣＨ，（Ｃ，−Ｃ，、）７　Ｊｌ／　Ｉｒ　＝　ル、
   　−ＣＨ，（Ｃ，−Ｃ，）ｙ　ルキ＝ル、　　（Ｃ，−
   Ｃ，、）ｙル４ルＸ　−（Ｃ１−Ｃ２１）フルー＋Ｊｌ
   ／（ｘはｏ、ｃｏ、Ｓ、ＮＨ，Ｎ（Ｃ，−Ｃ，）７７１
   ／キル、ＳＯまたはＳＯ２を表わす）まｔこは（Ｘは前
   記と同意義であり、ｐとｑの合計は７〜６である）で表
   わされる基から選ばれた基を表わし、このＲ″およびＶ
   は非置換かまたは７個もしくは２個のＣＩｌ、　Ｂｒ、
   　Ｆ　、　Ｉ　、　（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシカルボニ
   ル、フェノキシ、０Ｈ１ＣＦ１．（Ｃ７−ｃ、）アルコ
   キシ、ニトロ、　−ＣＮ、　−８ｏＪＨ，−ＰＯ，Ｈ，
   、ジ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルアミノまたはフタルイミド
   から選ばれた基で置換されていてもよい。〕で表わされ
   る化合物を１式Ｒ″２またはＲ’Ｚ　（Ｚは脱離基を表
   わし、ｆおよびビは前記と同意義である）で表わされる
   アルキル化剤と、塩基の存在下に反応させるか、または
   。 （ｂ＞　Ｒ／　／がＨ以外であり、Ｒ′がＯＲ７を表わ
   し　Ｒ７およびビが一緒になって式 （式中　ＢＰおよびＲ／　０は前記と同意義である）で
   表わされる基を表わす（Ｉ［）式の化合物を酸加水分解
   して（Ｉ）式 〔式中　ＢＪはＯＨ，ＮＨ，またはＯＲ％表わす。Ｒ′
   は水素を表わす。Ｒ’、Ｒ’、Ｒ′ＢｊおよびＲ′は前
   記と同意義である。但し、Ｒ７は水素である。〕で表わ
   される化合物を得ることを特徴とする（Ｉ）υ 〔式中　Ｈ／　、ＨＪ　、ＲｊおよびＲ′は前記と同意
   義を表わし、Ｒ′およびｌは（ａ）と同意義を表わす。 〕で表わされる化合物を製造する方法。 Ｑ□Ｒ’またはビが（Ｃｆ　”２２）アルキルである特
   許請求の範囲（９）記載の方法。 αｐ活性成分として（Ｉ）式で表わされる化合物および
   その製薬上許容される塩を、７種以上の製薬上許容され
   る賦形剤または担体と共に含有する医〔式中　Ｂｌおよ
   びｄは共に水素を表わすか、または、２位と３位の炭素
   の間に二重結合を形成する。 ＰはＯＨ，ＮＨ，またはＯＲ″を表わす。 ＶおよびＲ６はそれぞれ（Ｃ，−Ｃユ２）アルキル。 ／４Ｃ −ＣＨ，（Ｃ，−Ｃ，、）ｙ’　ル）ｒ　＝　Ｊｌ／　
   、　−（ＣＵＲ１−−Ｙ−Ｒ（ｍはＯから／２．ＹはＯ
   ９Ｓ　　または単結合を表わす。Ｒ／ＪはＨまたは（ｃ
   、−ｃ、）アルキルおよびＲＩＧは（ＣＪ−Ｃ，）シク
   ロアルキル、　（、ｃ、−ｃ、）シクロアルケニル、　
   （Ｃ７−ｃ、ユ）ビシクロアルキル。 （Ｃ，−Ｃ，ユ）ビシクロアルケニルまたはアリールを
   表わす）　、−ＣＨ，（Ｃ，−Ｃ’、）アルキニル、−
   （ｃ、−Ｃ２７）アルキル−Ｘ−（Ｃ，イ）７）アルキ
   ル（Ｘは０、ＣＯ，Ｓ、ＮＨ，Ｎ（Ｃ，−Ｃ，）アルキ
   ル、　ｓｏまたはＳ０２を表わす）または （Ｘは前記と同意義であり、ｐとｑの合計は／〜乙であ
   る）で表わされる基から選ばれた基を表わし、このＶお
   よびＲ′は非置換かまたは７個もしくは２個のＣＪ、Ｂ
   ｒ、Ｆ、　Ｉ　、　（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシカルボニ
   ル、フェノキシ、　ＣＩ（、ＣＦ、、（Ｃ，イ））アル
   コキシ、ニトロ、　−ＣＮ、　−８０，Ｈ，−ＰＯ，町
   、ジ（Ｃ。 −Ｃよ）アルキルアミノまたはフタルイミドから選ばれ
   た基で置換されていてもよい。 Ｒ６はＨ，Ｆ、またはＯＲ’を表わす。 Ｒ７オヨヒｌハソレソレＨ１（Ｃ７−ｃ、２）アルキル
   およびベンジルから選ばれた基を表わすか、またはＲ７
   およびＲ′が一緒になって式 （式中、ビおよびＲ／　０はそれぞれ、Ｈを表わすか。 ハロ、フーエニルまたは置換フェニル（／ａもしくＧＩ
   ２個ノハロ、ヒドロキシ、　（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシ
   、ニトロ、　ＣＦおよび（Ｃ，＝Ｃ，）アルキルから選
   ばれた基で置換されているフェニル）で置換されていて
   もよい（Ｃ，−Ｃ，。）アルキル基を表わすか。 または、置換されていてもよいフェニル（置換フェニル
   は前記と同意義を表わす）を表わす。但しＲ２およびＲ
   １０の少なくとも一方はＨではない。）で表わされる基
   を表わす。〕