JPS58135822A - 抗生物質組成物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は安定な抗生物質組成物およびその製法に関する
。

６β−Ｃ　Ｄ　（−）一α−（３−（３．４−ジヒドロ
キシベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−
１−ウレイド》−αーフエニルアセトアミド〕ペニシラ
ン啼は式（１） で表わされる新規な半合成ペニシリン糸種生物質であり
、グラ▲陽性菌およびグラム陰性菌に対し強い抗一作用
を示し、殊にシェードモナス属媚に強い抗菌活性を示す
こと、および生体内活性κおいて従来既知の化合物に比
べ優れていることから医千品として極めて有用である。

しかしながら式（１）のべニシラン酸の水溶性塩は、保
存中公憤が進行し水溶液状態では長期保存に耐えない．
一般にこの様な水溶液状態で不安定な医薬品は、粉末の
型で製剤され、特に注射薬などの無菌製剤が要求される
場合には、凍結乾燥品の形態とするととＫよって安定性
の問題を解決している．しかしながら式（１）で表わさ
れ基ペニシラン酸塩は凍結乾燥するととＫよっても安定
性は低く、長期κわ九）安定に保存することは不可能で
あるという欠点を有する。

そこで本発明者等は凍結乾燥体での安定性の改善を目的
として種々検討し研究を重ねた結果、背くべきことκ式
（１）のべニシラン酸塩の水溶液κ、環状単糖類．オリ
ゴ糖類，環状単糖類誘導体、および窒素原子を含む複素
環を有するビタミン類からなる群より選ばれる少くとも
１種の添加物を添加することにより長期間安定，な凍結
乾燥体を得ることを知）、本発明をなし友。

すなわち、本発明は式（１）で表わされるペニシラン酸
の医薬として許容され得る塩と環状単糖類。

オリゴ糖類．環状単糖類誘導体および窒素原子を含む複
素環を有するビタミン類からなる群よ）選ばれる少くと
も１種の添加物を含有することを特徴とする抗生物質組
成物および式（１）で表わされるペニシラン酸の医薬と
して許容され得る塩の水溶液に、環状単糖類、オリゴ糖
類、環状単糖類誘導体および１素原子を含む複素環を有
するビタンン類泰らなろ詳より選ばれる少くとも１種の
添加物を添加して溶解させ先後、核水溶液を凍結乾燥す
ることを特徴とする抗生物質組成物の製法である。

式（１）で表わされるペニシラン酸の医薬として井゛、
°容され得る塩の例としてはナトリウムま九はカリウム
のごときアルカリ金属塩、およびカルシウム１＋けマグ
ネシウムのごときアルカリ土類金属塩等を挙げることが
できる。

添加物の例として、環状単糖類では、エリトロース、ト
レオロースの如きテトロース、アラビノース、キシロー
ス、リボース、リキソース、リブロース、キシルロース
の如キペントース、グルコ、′ 一ス、ガラクトース、マンノース、タロース、フルクト
ース、ンルボース、タガトース、フシコースの幀色ヘキ
ソース、さらにはベプタノース、オクタツース等を挙げ
る仁とができるが好ましくけ、ペントース、ヘキソース
である。これらの環状曝糖類は糖の環型の相違によって
それぞれフラノース（五員環）およびピラノース（六員
環）に分類されるが、倒れも本発明に含まれる。

オリゴ糖類の例としては、マルチェロース、！ルトース
、セロビオース、ゲンチオビオース、メリピオース、ラ
クトース、ツラノース、ノホロース、トレハロース、イ
ソトレハロース、シェークロース、ラフィノ−スの如き
二鳴類、マルトトリオース、セロトリオース、マン二ノ
トリオース。

パノース、ブランチオース、ラフィノースの如き三糖類
、スタキオース、セロテトラオース、スコロドースの如
き四糖類を挙げることができるが好ましくは三糖類であ
る。

また環状単糖＠誘導体の例として、デオキシリボース、
ラムノース、７コース、キノボース、チヘロース、コリ
ドース′の如きデオキシ糖、ゲルコサ？ン、ガツクトサ
ミン、マンノサミン、グｏｆイン、カッサミンの如きア
きノ糖、グルタロン酸。

ガラチェロン酸、マンヌエロン酸の如ｅウロン酸または
そのラクトン、イノシトール、クエルシトール、ポルネ
ジトールの如きシクリトールを挙げることかで龜るが、
好ましくはウロン酸のラクトンおよびシクリトールであ
り、よシ詳しくはグルクロノラクトン、イノシトールで
ある。

窒素原子を含む複素環を有するビタミン類の例としては
、ビタミンＢ１＃ビタミンＢ６．ビタきンｎｕｓ　ｅニ
コチン酸、ニコチン酸アミドの如き水溶性ビタミンを挙
げることができるが好ましくはビタミン１３１、＝コチ
ン酸アミドである。これらの水溶性ビタミンＩＩＦｉ、
そのままの形で、または塩を形成して本発明組成物ｆａ
ｍするにけ、式（１）のペニシラン酸塩の水溶液に環状
単糖類、オリゴ糖類、環状単糖類誘導体および窒素原子
を含む複素環を有するビタミン類からなる群より選ばれ
る少くとも１種の添加物を添加して溶解する０式（凰）
のペニシラン酸塩の水溶液は…４〜６で最屯安定である
ので、添加物を加え先後、緩債液好ましくは炭酸水素ナ
トＩＪウムを用いて、該溶液のｐｕｔ−４〜６好ましく
は５に調整する。これらの一連の操作は室温で行なうこ
とが望ましいが、より好ましくＦｉｓ℃から１０℃であ
る。

このよう圧して得られた水溶液を無菌−過し先後、容器
に分注して凍結乾燥する。凍結乾燥は常法により、すな
わち、誼水溶液を凍結乾燥機内で一４０℃以下に急冷し
て凍結させる。その際あらかじめ該水溶液を冷凍させた
後、急冷に付してもよい０次いで庫内の温度を上昇させ
ながら真空乾燥を注意深く進めることＫよって本発明組
成物である凍結乾燥体を得ることができる。

添加物の竜は、有用な効果を発する割合であれげよいが
、好ましくは式（１）のペニシラン酸１重量ＩＩＫ対し
添加物が環状単糖類、オリゴ糖類および環状単糖類誘導
体がシクリトールの場合は、０．１〜１重量部から、１
＋添加物が環状単糖類誘導体としてウロン酸のラクトン
および窒素原子を含む複素環を有するビタミン類の場合
は０．０１〜α５重量部から選ばれる。

本発明ＫｊＪｊ得られ先凍結乾燥組成物は溶解性が迅速
であり、しかも効力の低下も認められないことから実用
上十分な期間安定に保ち得る。

式（璽）で表わされるペニシラン酸の塩の分解機構は未
だ解明されていないが凍結乾燥状態で加速試験しても一
値の変化が小さいこと、シよび高速液体クロマトグラフ
ィーにより分解物は式（１）の化合物よシも疎水性の位
置に流出してくること、さらＫは無駿素状態や含水量が
０．３％以下でも分解が起こることなど、通常のペニシ
リン誘導体の分解において見られない特異な挙動を示す
、上述のごとき挙動を示す分解は、式（Ｉ）の化合物に
特有のものであり、構造上類似の既知化合物であるジベ
ンゾイル）−３−メチル−１−ウレ（）’　）　−α−
フェニルアセトアミド〕ペニシラン酸にはこのような問
題は見られなかった。

また、本発明組成物の安定化の機序も未だ解明されてお
らず、通常、安定化作用を有するものとして使用される
アスコルビン酸やパントテン酸などのビタξン、さらＫ
はマンニトールやノルビトールなどの糖アルコールでは
本発明の目的を達りすることができなかった。

本発明によって提供される抗生物質組成物は種々の経路
により投与することができるが、非経口的投与に適して
いる。

本発明の抗生物質組成物は、ヒトまたは動物医薬用に遣
し友医薬製剤としての形ＩｍをとるためＫ。

必要な製薬担体または賦形剤を含むことができる。

すなわち、注射用組成物として提供する場合は１甲 油性または水性ビヒクル中で纒濁液、ｌＩ液、乳濁液の
ごとき剤形をとることができるが、水性ビヒクルによる
のが好ましく、生理食塩水９Ｍ留水。

ブドウ糖溶液、塩酸リドカイン溶液等を用いるととがで
きる。

坐剤とすることもでき、通常の坐剤基質たとえばココア
乳脂、或はその他のグリセリドを用いることができる。

これらの組成物は、投与方法に従って０．１％以上、例
えば５〜９９％好ましくは１０〜６０％の有効物質（抗
１性化合物）ｔ−含有することができる。

ヒ）Ｋ対する投与量は、成人の場合抗菌性化合物にして
１００〜３０００ＩＩＩ９の範囲で選ばれる。

たとえば投与経路、回数あるいは体重、年令、症状にも
よるが１日５００〜２００ＯＮｇの投与量が本発明組成
物の原料化合物である式（りのペニシラン酸は例えば一
般式（１） （式中、Ｒは水酸基の保褥基を表わし、２はハロゲン原
子を意味する。） で表わされるＮ−ペンゾイルヵルバンン酸ハライド類と
、一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ′は水素原子または保縛基を意味する。）で
表わされるα−ア建ノベンジルペニシリン９８１走はそ
の反応性誘導体とを反応させ、次いで、生成物中に存在
する保鏝基を除去することＫより容易に製造することが
できる。

さらに常法により、すなわち該ペニシラン酸を当モル量
の塩基で処理することによって式（ｆ）のペニシラン酸
の医薬として許容され得る塩を得ることができる０式（
１）のペニシラン酸およびその医薬として許容され得る
塩の合成の一例を示す。

参考例１゜ （１）Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒ
ドロキシペンズア建ド５．　Ｏｆとトリメチルシリｈｐ
ロライド１λ９９とを含む乾燥ジクロルメタン７Ｇ−の
慢濁液にトリエチルアミン１１．５１Ｆを含む乾燥ジク
ロルメタン溶液４０ｄを氷−水冷却下に滴下する。混液
′ｌ−窒素雰囲気中４０分間加熱還流させ、次いで冷却
下、−１０〜−５℃でトリクロ關メチルクロルホルメー
ト２．．８−を滴下する。

液温を徐々に上昇させ、０〜５℃で２時間攪拌した後、
減圧下に過剰のホスゲンおよび溶媒を留去する。残渣に
冷却した乾燥ジクロルメタン８０＋ｄを加え、不溶物を
自然濾過によ）除去し、後述の〆応に供する。

（２）無水アンピシリン１α８ｆとトリエチルアミン７
．１Ｆを含む乾燥ジクロルメタン溶液１ｏｏＩＩＬｌＫ
トリメチルシリルクロライド７．８ｆを５〜１０℃で滴
下する。同温闇で１１１時間攪拌た後、上記（１）で調
製したジクロルメタン溶液を０〜５℃で攪拌下に滴下す
る。５〜１０℃で１時間攪拌した後、減圧下に室温で蒸
発乾固させ、残渣に酢酸エチル３００１１Ｉと冷６Ｎ−
塩酸１００ｍの混合液を加え有機Ｎ４ｔ−分取する。＃
有機層を冷飽和食塩水３００ｓ＋ｊで洗浄し、次いで冷
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｄで２回にわけて
抽出する０分噛した水層を酢酸エチル１００ＴＩＬｌで
洗浄し、これに酢酸エチル２５０ｄを加え、冷６Ｎ−塩
酸で虜値を約１．５とし、更に食塩を加えて水性層を飽
和させ喪後、有機層を分散する。＃有機−を冷飽和食塩
水Ｚｏｏｍで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
、減圧下に′溶媒を留去する。残留物を活性炭素（クロ
マトグラフ用）のカラムタロマドグラフィーに付し、酢
酸エチルで溶出させる。溶出液を集め、液量が約３０ｄ
になるまで減圧濃縮し、次いでこれを鴨−ヘキすン３０
１ｗＪ中に啼拌下に加えると、６−　（Ｄ　（−）−α
−（３−（亀４−ジヒドロΦジベンゾイル）−３−（３
−ヒドロキシプロピル）−１−’）しくｌ−α−フェニ
）アセジアミド〕ペニシラン酸５．Ｏｆが白色の粉末と
して得られる。

Ｉ　　ＲｕＫＢ’（ａｍ−”）：３７００〜２３００，
１７７５゜ＩＩＭＩ＋＃ １６７５．１６００．１５１５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−ｄ＠、６０ＭＨｚ）　Ｊ（ＦＰ
）　：　Ｌ４１　（３Ｈ。

ｓ）　６１．５５　（３Ｈｍ　ｓ）　ｅＬ４〜１Ｇ（２
Ｈ＊ｂｒ）ｔ１３６　（２Ｈ−ｔ　ｅ　Ｊ−６Ｈｚ）　
−１７５（２Ｈ−ｂｒ　）　−４２０（ＩＨ，＠）　、
５．３〜５．８　（３Ｈ、ｓ）　、６．７〜７．５（８
Ｈ，ｓ）　、９．２（２Ｈ，ｂｒ）Ｕ　　Ｖ　　Ｊ”０
Ｈ−１）：２０９（ｉｌＸ１０’）、２９５（＆３畷墨
− ＸＩａ″）、２２５（肩）、２７１（６，ｌＸ１Ｇ’）
参考例２ ６β−ＣＤ　（−）−α−（３−（入４−ジヒドロキシ
４ンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）、−ｊ
−ウレイド）−一一フェニルアセトア建ド〕ペニシラン
酸ナトリウム塩の製法。

（１）乾燥酢酸エチル１００ａＪＫ２−エチルヘキナン
酸ナトリウム５，７ｔを溶解させ、寒剤で一１５℃に冷
却する。

（２）参考例１で得たペニシラン酸２０９を乾燥酢酸−
１ｆｋ８００ＫｌＫ溶解させ、この溶液に（１）　テ得
た溶液を寒剤を用いて−１５℃に冷却しながら攪拌下…
４〜５になるまで滴下し友。

反応液を室温に放置した後洗澱物ｔＰ堆し、乾燥酢酸エ
チルで充分に洗浄する。五酸化リン上で減圧乾燥すると
、白色の標記化合物１９．７　ｆを得た。

Ｉ　　Ｒｙ、、、Ｇｍ）：３７００〜２３００ｓ１７７
５ｅ１６７５．１６００．１５１５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−ｄｓ、１００ＭＨｊ）Ｊ（Ｐ）
：１．４１（３Ｈ。

ｓ）、１５３（３Ｈ，ｍ　）、１．３〜１．８（２Ｈ，
ＩＢ）−３，３２（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６８ｇ）、３．７
１（２Ｈ，ｂｒ）。

１９Ｇ（ＩＨ，ｓ）、５．２〜５．７（３Ｈ，ｇＩ＆）
、６．６〜７．６　（８Ｈ’−惰）　ｓ　９．０２　（
Ｉ　Ｈ−ｄ　−Ｊ　−７Ｈｚ　）　。

９．２１（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−７Ｈｚ） 参考例ユ ６β−（Ｄ　（−）−α−（３−（亀４−ジヒドｇキシ
ベンゾイル）−３−（３−とドＵキシフｕヒル）−１−
ウレイド）−α−２エニルアセトアイド〕ペニシラン酸
カルシウム塩の製法。

参考例１で得意ペニシラン酸６．Ｏｆと炭酸カルシラＡ
Ｉ、４ｆを４０ｍの蒸留水１ｔＣＷＡＮａサセル、　。

〜３℃で１０分間攪拌俵過剰の畿酸カルシウムを一去し
て、Ｐ液を凍結乾燥すると、６β−ＣＤ　（−）”−ｇ
−１３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（
３−ヒドロキシプロピル）−１−ウレイ■ ドｊ−ｇ−フェニルアセトアミド〕ペニシラン酸のカル
シラ＾塩５．４ｆが白色粉末として得られた。

さらに式（１）で表わされ脅るペニシラン酸の薬学上の
特徴を示すために、各種亀に対する一発育最小阻止濃度
（ＭＩＯ，ｓｔ／ｓｌ）およびマウスにおけるシ為−ド
モナス１１ｉｉ劇に対する感染治療実験の結果（ＭＤｉ
・）１−１従来＃ＨＫ効力を有することが知られている
６　−ＣＤ　（−）　−ｇ　−（４−エチル−２゜３−
ジオキソ−１−キービペラジニルカルボニルア建））フ
ェニルアセトアンド〕ペニシラン酸（一般名ピベッタリ
ン）と比較して示す。

参考例表 弐０）の化合物のＭＩＯ値 （１）Ｋ験方法 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗−活性を
測定した。ハート・イン７＆−ジｌン働グロス中で一夜
培養し１０６−１０００倍希釈した試験１株の１白金耳
を、各濃度の化合物を含む八−ト・インフ凰−ジ冒ンー
アガ−（ＨＩｌｌｅ）に接種し、３７℃で２０時間培養
した後ＭＩＯを測定しえ。

参考例＆ 式（１）の化合物の感染防禦効果 （１）試験方法 ５週令、体重２１〜２５ｆＯｄｄＹ系雄マウス５匹を１
グループとして用い九、被検−株は、プレイン・ハート
・インｙ　＆　−シーン−アカ−上、３７℃で一夜培養
され友ものを５ｘ五チン中Ｋｌｌ濁させで、マクスの腹
腔内に投与させた。試験化合物は、種々の濃度に調製さ
れ、１接種の１時間および３時間後にマウスに皮下注射
された。５日後、各投与量におけるマウスの生存数から
、８Ｄ鋳傭を算出し丸。

１Ｄｕ（８０）　８９７　ｂｅａｄ 以下、実権例によシ本発明を翼体的に説明する。

実施例１゜ １０Ｘ（Ｗ／ｖ）の６β−ＣＤ　（−）−α−（３−（
亀４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−ｔニトロ
キシプロビル）−１−ウレイド）−α−７エエルアセト
アンド〕ペニシラン酸（以下、ＰＩＮと４言う、）を含
む該ペニシラン酸ナトリウム塩水溶液に種々の添加物を
攪拌下に溶解させた後、１０％炭酸水素ナトリウムにて
−５，０に調整し、無菌−過して直ちに凍結乾燥する。

４られた凍結乾燥品は凍結乾燥終了後密栓し、４５℃の
恒温槽中に２０日間保存した後、高速液体クロマトブラ
シ１諷 フイ楡より、残存するペニシラン酸の量ｔ−測測定友０
表ＩＫその結果を記す、（表中の添加量はペニシラン酸
に対する重量％である。以下同じ、）実施例λ ２０％（”／）の６β−（Ｄ　（−）−α−（３−（マ 入４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１−ウレイド）−α−フェニルアセトア
ン：０〕ペニシラン酸を含む該ペニシラン酸ナトリウム
塩水溶液に種々の糖會攪拌下に溶解させた後、１０％炭
酸水素ナトリウムにて−１０に調整し、無１１濾過して
直ちに凍結乾燥する。

得られた凍結乾燥品は凍結乾燥終了後、密栓し、４０℃
の恒温槽中に９０日間保存した後、高速液体りｃＩマド
グラフィー法により残存するペニシラン瞬のｔを一定し
九６表−１にその結果を記す。

実施例１ ２０Ｘ（Ｗ／ｖ）の６β−（Ｄ　（−）−α−（３−（
３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒドロ
キシプロピル）・−１−ウレイド）−α−７エニルアセ
トアミド〕ペニシラン酸ヲ含む該ペニシラン酸カルシウ
ム壇水溶液にマルトースを添加して攪拌下Ｋｌ解させ九
俵、１０％炭嘴水素ナト１７ウムにて肯５．ＯＫ＠整し
、無ＩＮＦ遇して直ちに凍結乾燥する。得られた凍結乾
燥品は、凍結乾燥終了後密栓し、４０℃の恒温槽中に６
０日間保存した後、高速液体クロマトグラフィー法によ
シ、残存するペニシラン酸の量を測定した０表−履く結
果を配す。

１１麹１１４゜ 静注用液剤（ｌバイアル） ６β−ＣＤ　（−）−α−（３−（尾４−ジヒドロキシ
ペンソイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−
ウレイド′）−α−フェニルアセトアミド〕ペニシラン
酸ナトリウム塩１１力価の水溶液Ｋ　Ｏ，５ｆのグルコ
ースを添加して溶解させ、無繭−過後凍結乾燥する。使
用時に溶解液（ＩＲＢＭ留水４　ｄ　）　Ｋ１１ｌ解さ
せ注射剤とする。

実施例＆ 静注用液剤（１バイアル） 実墳例４Ｋ”！Ｐいて、グルコースの代りにフルクトー
スを同量用いて静注用製剤を得る。

実施例亀 静注用液剤（点滴） 下記成分を注射用蒸留水に溶解し、無−濾過後凍結乾燥
させる。使用時に溶−液（５％プドク糖溶液２　ｍ）　
Ｏｄ　’）に溶解させ点滴用液剤とする。

１）ＰＩＮナトリウム塩２ｆ力価とグルコースα５ｔｊ
）ＰＩＮナトリクム塩２を力価とフルクトースα５ｆ１
）ＰＩＮナトリクム塩２ｆ力価とグルコース１ｆ４）Ｐ
ＩＮナトリウム塩２ｆ力価とフルクトースｌｆ実施ｆ１
７゜ 粘性用液剤（１バイアル） 下肥成分を注射用蒸留水Ｋｌ解し、無−一過後凍結乾燥
させる。使用時に溶解液（０，５Ｘ塩酸リドカイン溶液
４ｔｊ）に溶解させ注射剤とする。

１）ＰＦｔＮナトリウム塩ｌｆ力価とグルコース０．５
ｆ２）ＰＩＮナトリウム塩ｌｔ力価とフルクトースｏ、
ｓｒ実施例＆ 合剤 下記成分を有する凍結乾燥体をライテップゾールＷ−３
５（ダイナイツト、ノーベル社製油層性基剤の商品名）
１２７．５ＰおよびニラコールＢＬ−９１１Ｘ　（日光
ケミカル社製非イオン界面活性剤。

ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルの商品名）
　ｌｏｔを５０℃で傳融混合し友ものへ添加し、充分に
攪拌して分散混合させ、次いでλＯｆ坐剤合剤金型入し
て、冷却固定して製剤とする。

１）ＰＩＮナトリウム塩５０ｆとグにコ−Ｘｌ１５ｆ２
＞ＰＩＡＮナトリウム塩５０ｔとフルクト−Ｘ１１５Ｆ
出願人　　中外製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）６β−（Ｄ　（−）−α−（３−（３，４−ジヒド
   ロキシベンゾイル）−３−（３−ヒト四キシプロピル）
   −１−ウレイド）−α−フェニルアセドア電ド〕ペニシ
   ラン酸の医薬として許容され得る塩と環状単糖−、オリ
   ゴ糖拳、環状単糖類霞導体および窒素原子を含む複素環
   を有するビタミン類からなる群よ）選ばれる少くとも１
   種の添加物を含有することを特徴とするに４＝物雪組成
   物。 雪）環状単糖類がペントースおよびへ中ソースから選ば
   れることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の抗生
   物質組成物。 ３）ペニシラン酸１重量部に対し、ペントースおよびへ
   中ソースから選ばれる環状単糖類０．１〜１重量部を含
   有することを特徴とする特許請求ＯＳｍ第２項記載の抗
   生物質組成物。 ４）オリゴ糖類が三糖類から選ばれることｔ−特徴とす
   る特許請求の範囲第１項記載の抗生物質組成物。 ５）ペニシラン酸１１重量部に対し、二ｍｍから選ばれ
   るオリゴ糖類０．１〜１重置部を含有することを特徴と
   する特許請求の範囲第４項記載の抗生物質組成物。 ６）環状単糖類誘導体がつ四ン陵のラクトンおよびシク
   リトールから選ばれることｔ”特徴とする特許請求の範
   囲第１項記載の抗生物質組成物。 ７）ペニシラン酸１重量部に対し、ウロン酸のラクトン
   から選ばれる環状単糖＠誘導体０．０１〜０．５重量部
   を含有することｔ特徴とする特許請求の範囲第６項記載
   の抗生物質組成物。 ８）ペニシラン酸１重量部に対し、シクリトールから選
   ばれる環状単糖類誘導体０．１〜１重量部を含有するこ
   とｔＰ特徴とする特許請求の範囲第６項記載の抗生物質
   組成物。 ９）ｉ１素原子を含む複素環を有するビタミン類が窒素
   原子を含む複素環を有する水溶性ビタ建ンから選ばれる
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の抗生物質
   組成物。 １０）ペニシラン酸１重量部に対し、窒素原子を含む複
   素環を有する水溶性ビタミンから選ばれる窒素原子を含
   む複素環を有するビタミン類０．０１−０．５重量部を
   含有することを特徴とする特許請求の範囲第９項記載の
   抗生物質組成物。 １１）６β−（Ｄ　（−）−α−（３−（久４−ジヒド
   ロ中ジベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）
   −１−ウレイド）−α−フェニルアセドア２ド〕ペニシ
   ラン酸の医薬として許容され得る慣の水溶液に、環状単
   ＃ｌｆ類、オリゴ糖類。 環状単糖類誘導体および窒素原子を含む複素環を有する
   ビタミン類からなる群より選ばれる少くとも一種の添加
   物を添加して溶解させた後、該水溶液を凍結乾燥させる
   ことＹｒ特徴とする抗生物質組成物の製法、、。 １２）ペニシラン酸１重量部に対し、環状単糖類として
   ペントースおよびヘキソースを、オリゴ糖類として二糖
   類をまたは環状単糖類誘導体としてシクリトールを０．
   １−１１重量部添加することを特徴とする特許請求の範
   囲第１１項記載の抗生物質組成物の製法。 １３）ペニシラン酸１０重量部に対し、環状単糖類誘導
   体としてウロン酸のラクトンを、またｔｉＱＩＥ原子を
   含む複素環を有するビタミン類として、窒素原子を含む
   複素環を有する水溶性ビタミンを（ＬＯＩ〜０．５重量
   部添加することを特徴とする請求