FR2493852A1 - Nouveaux antibiotiques, leur preparation et leur utilisation - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A DE NOUVEAUX ANALOGUES DE LA LINCOMYCINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT: (CF DESSIN DANS BOPI) OU X REPRESENTE LE RESIDU D'UN DERIVE DE LA LINCOMYCINE.

Description

La présente invention est relative à de nouveaux

antibiotiques, à leur préparation ainsi qu'à leur utilisa-

tion.

Les caractéristiques et la préparation de l'an-

tibiotique lincomycine sont décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.086.912. La clindamycine est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3.496.163. Ces antibiotiques ont été utilisés d'une manière intensive comme médicament chez l'être humain et l'animal. Un certain nombre de brevets de par le monde

ont été délivrés concernant ces antibiotiques et une gran-

de série de leurs dérivés.

La lincomycine répond à la formule structura-

le suivante:

CH3

1 H3 N$N

La clindamycine répond à la formule structura-

le suivante:

3H I_

H H 0 HO

" SCH3

H OH

La clindamycine répond à la formule structura-

le suivante: iH 3 CH, H

H OH

La présente invention est relative à de nou-

veaux composés de la formule: R1

R

R2

N I -

dans laquelle R1, qui peut être substitué simplement ou de façon multiple dans l'une quelconque des positions du noyau de pyridine non encore substitué par R2, est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles et alkyles substitués dans lesquels la portion alkyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, et

leurs formes isomères, les cycloalkyles et les cycloal-

kyles substitués, les oxygènes substitués, les azotes substitués, les halogènes, le phényle et les phényles substitués, les radicaux -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR4R5 et leurs formes isomères, o n est un nombre entier de i à 8 inclusivement, R4 et R5 représentent H ou un alkyle

de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, et leurs for-

mes isomères, R2, qui peut être simplement substitué dans l'une quelconque des positions du noyau de pyridine non encore substitué par R1, représente:

0

I -C-X, o X représente la fonction amino d'un composé choisi dans

le groupe comprenant les 7(R)-hydroxy-méthyl 1-thio-a-lin-

cosaminide, 7(S)-hydroxy-méthyl l-thio-a-l.incosaminide, 7(S)-halo-méthyl l-thio-a-lincosaminide, 7(R)-halo-méthyl

l-thio-a-lincosaminide, 7(S)-méthoxy-méthyl l-thio-a-lin-

cosaminide, 7-désoxy-7(S)-(méiylthio)-méthyl l-thio-a-lin-

cosaminide, 7-désoxy-7(S)-(2-hydroxyéthylthio)-méthyl 1-

thio-a-lincosaminide, et 7-désoxy-7(S)-(3 -hydroxypropy]thid-

mrrll-thio-a-2incardnide,ainsi qu'auDc sels d'additon d' acide

acceptables du point de vue pharmaceutiques de ces com-

posés, ainsi qu'à de nouveaux composés de la formule:

S 0(CH2)R 1

N I

R3 dans laquelle-R1 peut être substitué simplement ou de façon multiple dans le noyau sur le même carbone ou

des carbones différents, et R2, qui peut être en posi-

tion 2,3,4,5,6,7,8 ou 9 du noyau, a la définition don-

née précédemment, R3 représente H,CH3, C2H5 ou

-CH2-CH2-OH, et n est un nombre entier de 1 à 4 inclusi-

vement, ainsi qu'aux sels d'addition d'acide acceptables

du point de vue pharmaceutique de ces composés.

Les composés d'une importance particulière ré-

pondent à la formule: R1 (CH2)n</f

N III

R3

dans laquelle Ri est en position 4 et représente un radi-

cal alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, ou

ses formes isomères, R3 a la définition donnée précédem-

ment, R2 est en position 2 ou 3 et, pour le reste, est tel que défini précédemment, n est égal à 1, de même que les sels d'addition d'acide acceptables du point

de vue pharmaceutique de ces composés.

Des composés précurseurs importants des compo-

sés susmentionnés répondent à la formule: R1 IV dans laquelle R1 et R2 ont la définition donnée juste ci-dessus. La synthèse des nouveaux analogues décrits

dans le cadre de la présente invention, peut être repré-

sentée, à titre de forme exemplative, de la façon sui-

vante: t2H.CH, - i HH-CC

>1CO +NHZCH: CH

CHHO

H HO P 0

a ' FUT-C I

C=H5. '

OH

C2H CH C5

I! 0 Hi-CI

I { N/ -/

0 -

OH

Les lignes ondulées représentent soit l'isomè-

re D-cis soit l'isomère L-cis.

Un autre procédé que l'on peut utiliser pour

synthétiser les nouveaux analogues décrits dans le ca-

dre de la présente invention, peut être représenté, titre exemplatif, de la façon suivante:

C2H5 C2H5

/ + 7-CI-MTL---- >

N C-OH N -7-C1-MTL

H H

La ligne ondulée représente les structures D-

cis, L-cis, D-trans ou L-trans.

La structure L-cis: C2H5 Il 'HCl

N -NH-CH.XH20

H H y

O C

s'est révélée 5 à 10 fois plus active que la clindamycine vis-à-vis de S. aureus et S.hemolyticus chez la souris de laboratoire. On peut isoler un isomère du produit de la formule V à partir de la réaction précédente, et on suppose qu'il est le composé D-cis (composé VA). La structure D-cis n'est pas aussi active à titre d'agent

antibactérien que le composé L-cis.

C H

0 HC-C1

N "C-NH-CH

HI

HO 'O

OH

-CH3 V A

OH Entrent également dans le cadre de la présente invention, les composés des formules:

R2', R1

E A

v I

I

R1i BAVII dans lesquelles A,B,D et E représentent de l'azote,de l'oxygène, du soufre ou un groupe CR1R1, R1 et R2 sont tels que définis précédemment et peuvent être reliés à un atome de carbone ou d'azote cyclique quelconque, et

R1 peut être relié de façon multiple à un atome de car-

bone cyclique quelconque, ainsi que les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de

ces composés.

De plus, la présente invention est également relative à de nouveaux 2phosphate et 2-palmitates dans lesquels la substitution est reliée à l'atome d'oxygène

en position 2 du cycle de sucre des composés susmention-

nés. Lorsque l'on fait réagir un aminoacide de la formule: Ri C-OH dans laquelle R1, qui peut Atre substitué simplement ou de façon multiple dans l'une quelconque des positions du noyau de pyridine non encore substitué par o0 -G-OH est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles et alkyles substitués dans lesquels la portion

alkyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone inclusive-

ment, et leurs formes isomères, les cycloalkyles et cy-

cloalkyles substitués, les oxygènes substitués, les azotes substitués, les halogènes, le phényle et les phényles substitués, - (CH2)n-OH, -(CH2) n-NR4R5, et leurs

formes isomères,cnest un nombre entier de 1 à 8 inclusi-

vement, R4 et R5 représentent H ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, ou ses formes isomères, le groupe -C-OH

pouvant être simplement substitué en une position quelcon-

que du noyau de pyridine, non encore substitué par R1, avec un composé d'amine de sucre choisi dans le groupe comprenant les 7(R)-hydroxy-méthyl l-thio-a-lincosaminide,

7(S) -hydroxy-méthyl l-thio-a-lincosaminide, 7(S) -halo-

méthyl l-thio-a-lincosaminide, 7(R)-halo-méthyl l-thio-a-

linccsaminide, 7(S) -méthoxy-méthyl l-thio-c-lincosaminide, 7-désoxy-7(S) - (méthylthio)-mé,thyl l-thio-a-linconsaminide,

7-désoxy-7 (S) - (2-hydroxyéthylthio) -méthyl l-thio-a-linco-

minide,et 7-désoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-méthyl 1-

thio-a-lincosaminide, on obtient les nouveaux composés de la formule I. Lorsque l'on fait réagir un aminoacide de la formule: À -'Rio

(CH-) -H

r R3 dans laquelle R1 et la position de substitution du groupe o /Y -C-OH sont tels que définis précédemment, R3 représente H. CH3, CH2H5 ou CH2CH2-OH, et n est un nombre entier de 1 à 4 inclusivement, avec un composé d'amine de sucre

tel que défini ci-dessus, on obtient les nouveaux compo-

sés de la formule II.

Lorsque l'on fait réagir un acide répondant à l'une ou l'autre des formules suivantes: O Ri HO-C

E A

,.; C

HO-C B dans lesquelles A,B,D et E sont choisis dans le groupe comprenant l'azote, l'oxygène, le soufre et CR-R, R R 1 est tel que défini précédemment et peut être relié à un atome de carbone ou d'azote cyclique quelconque, R1 peut être relié de façon multiple à un atome de carbone

cyclique quelconque, et le groupe -=OH peut être re-

lié à un atome de carbone ou d'azote cyclique quelcon-

que, avec un composé d'amine de sucre choisi dans le

groupe tel que défini précédemment, on obtient les nou-

veaux composés des formules VI et VII.

Le MTL est le méthyl l-thio-a-licosaminide de la formule: SCH3 OH

L'épi-MTL est le méthyl 7(S)-7-désoxy-7-hydro-

xy-l-thio-a-lincosaminide de la formule: CH:3

H-C-OH

H2N!H H iCH3

Le 7-CL-MTL est le méthyl 7(S)-7-désoxy-7-chlo-

ro-l-thio-a-liconsaminide de la formule: CH3

H-C-C1

H2N - CH

HO / O

OH

O SCH3

OH

L'épi-7-Cl-MTL est le méthyi 7 (R)-7-désoxy-7-

chloro-l-thio-a-lincosaminide de la formule: CH3

C1 -C-H

H2N il HO

SCH3

OH Le 7(S)-méthoxy-méthyl l-thio-a-lincosaminide

peut être r&isntéde a fagçcn suivante (voir le brevet des Etats-

Unis d'Amérique n 3.702.322, exemple 1, partie B-1): CH3

H-C-0-CH3

- NH2-CH

S-CH3 il

En se référant à la formule suivante, on ob-

tient le 7-désoxy-7 (S)- (méthylthio) -méthyl l-thio-C-lin-

cosaminide lorsque R représente CH3; on obtient le 7-

désoxy-7 (S) - (2-hydroxyéthylthio) -méti yl l-thio-a-linco-

saminide lorsque R représente -CH2-OH.; et "on

obtient le 7-désoxy-7(S)-(3 -hydroxypropylthio)-méthyl 1-

thio-a-liconsaminide lorsque R représenteC -CH -CH -OH

H2 H2 2-

(voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.915.954; exemples 1,10 et 31):

CH 3

H-C-S-R

NH2-CH

NH

O -CH

H H_CH3

O H. Les groupes hydroxy et halo en position 7 des formules précédentes, peuvent être représentées de la façon suivante: CH 3 CH

HI O

\OH CH

OH Y représenzant un groupement 7(R)-hydroxy, 7(S)-hydroxy,

7(S)-halo, ou 7(R)-halo.

Lorsque l'on utilise un groupe acyle de pyri-

dine, on we"-% r_duire l'analogue résultant de manière à obtenir un mélange des composés saturés correspondants,

dont l'un est l'isomère L-cis. D'autres composés qui peu-

vent être présents sont les isomères L-trans, D-cis et D-trans. D'une manière générale, pour l'un quelconque des composés décrits dans le cadre de la présente inven- tion, la forme réduite est plus active du point de vue antibactérien que le précurseur insaturé. L'utilisation

d'un groupe acyle de pipéridine donne des analogues exis-

tant sous la forme des isomères D-cis, L-cis,D-trans et L-trans. A nouveau, on a constaté que l'isomère L-cis

s'avérait plus actif du point de vue antibactérien.

Le procédé général utilisé dans le cadre de

la présente invention pour préparer les nouveaux analo-

gues est le procédé bien connu en soi, dans lequel on

couple un acide approprié avec une amine de sucre appro-

priée. ("Mixed Carboxylic Acid Anhydride Procedure," Che-

mistry of The Amino Acids, Vol. 2, p. 970, john Wiley et

SonaInc.1961)lorsq l'.acide est insaturé, l'analogue in-

saturé résultant peut être réduit catalytiquement sous

des condftions standards pour préparer l'analogue satu-

ré. Par exemple, on peut réaliser la réduction en utili-

sant les conditions sivantes: H2: pression de 0,35 à 3,5 kg/cm2; catalyseur: oxyde de platine (PtO2); solvant: H20 ou H20 + MeOH,ou bien H20 + EtOH; HCl: excès de 10%;

temps: 24 à 48 heures.

Tels qu'ils sont utilisés dans le cadre de la présente invention, les radicaux alkyle de 1 à 8 atomes

de carbone inclusivement, et leurs formes isomères, en-

globent le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, le pentyle, l'hexyle, l'heptyle, l'octyle et leurs isomères

à chaîne ramifiée.

On entend par l'expression alkyle substitué, les composés d'alkyle susmentionnés dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un halogène, c'est-à-dire par Cl, Br, F ou I, ou bien par

de l'oxygène, de l'hydroxyle, un radical amine(primai-

re), un radical amine (alkyle secondaire substitué par alkyle tel que défini ci-dessus), un radical amine (alkyle tertiaire substitué par alkyle tel que défini

ci-dessus),du soufre,-S,ou par un radical phényle.

Des exemples de composés sont les l-fluoroéthyle, l-chlo-

roéthyle, 2-fluoroéthyle, 2-chbroéthyle, 1-bromopropyle,

2-iodopropyle, 1-chlorobutyle, 4-fluorobutyle, et 4-chlo-

robutyle.

On entend par le terme cycloalkyle, les ra-

dicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclo-

hexyle, cycloheptyle et cyclooctyle.

On entend par l'expression cycloalkyle substi-

tué, un radical cycloalkyle substitué tel que ci-dessus pour les radicaux alkyle substitués. Des exemples de

composéssont le 2-cyclopropyléthyle, le 3-cyclobutylpro-

pyle, le 4-cyclopentylbutyle et l 4-cyclohexylbutyle.

On entend par le terme aromatique les radicaux

phényle et phényles substitués, dans lesquels un ou plu-

sieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un halo-

gène tel que ci-dessus, ou bien par un radical hydroxyle, amine (primaire, secondaire ou tertiaires, dans ce dernier

cas avec deux radicaux alkyle substititués tel que ci-

dessus), -SH, ou phényle. Des exemples de compose sont le p-bromophényle, le u-iodophényle, le o-chlorophényle,

le p-éthylphényle, le m-propylphényle, le o-méthylphé-

nyle et le p-octylphényle.

Ainsi qu'on le verra plus en détail ci-après, les composés de l'invention peuvent être phosphorylés

de manière à obtenir les 2-phosphates, et acylés de ma-

nière à obtenir les 2-palmitates, qui présentent tous

deux une activité antibactérienne in vivo.

On entend par oxygène substitué de l'oxygène

substitué par un radical alkyle de 1 à 8 atomes de car-

bone inclusivement, par un radical aryle ou bien un ra-

dical aryle substitué.

On entend par azote substitué, de l'azote

substitué par un radical acyle de 2 à 18 atomes de car-

bone, par un radical monoalkyle de 1 à 8 atomes de car-

bone inclusivement, ou bien par un radical dialkyle, da-s lequel l'akyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, y compris les formes isomères pour tous

les groupes acyle et alkyle.

On entend par halo les radicaux chloro, bromo,

iodo et fluoro.

Des exemples d'informations pour obtenir les

aminoacides utilisés comme matière de départ dans le ca-

dre de la présente invention, sont donnés ci-après: 1. Heterocyclic Compounds,Volume 1, John Wiley

et Sons, Inc, 1950. Cet article décrit la préparation d'a-

* minoacides substitués par des groupes halogène et alkyle.

2. Chem.Abstracts: 81 - 105223A- alkyle et cycloalkyle

81 - 152243S- substitués par alkyle et halo-

gène 82 - 170746H- substitués par halogène - 463220 - dihalo substitués 85 - 177258W- dihalo substitués 84 - 116928X- dihalo substitués 81 - 3737d substitués par phényle 78 - 58201t - substitués par phényle 76- 126800ytêtrahalo substitués 82-11036K - bromo substitués 83-27119W - bromo substitués 84-16613X - bromo substitués 78-123494G- bromo substitués

84 - 135488V -

8r I

CH2 CH 2 =CH- CH3

N?0OOH

81 - 151951J -

81 -)7809a -

CH3-O'

8r COOH 8 r-CH2C

N COOH

84 - 30918G

81 - 33139C -

O-CH3 Hi nCs1 HllCS.CO0H C0HsO >r O-C2H5 COOH

79 - g19109V -

I COH JCOOH HOOD. - m901 L - 8 ZHN ú H3 \HD l3.

N O)- D

HOOD i

HOO-4 <

H,. 0 - 9DL6LtL - E8 - '),96SEl - 18

- 9S9 LL - 8L

- 6tLLL - S8 HO O[ - fl96SEú - [8 S

- OLEE - L

Sz S L

HOO3 N

[-

84 - I116928X

81 - 33139C

1O C COOhi C2Hs -O 0 -C2H5

N OOH

76 - 126800Y

79 - 115449b -

C1

67 - 63229K

68 - 104926b

CH3 CH OH

CH3 '/COOH

69 - 59048Z

COOH C1 COOH

71 - 124907M H-0

C-OH H OH f

N C-OH

H

68 - 59465N 0

C-O-CH3

H On peut hydrolyser ce composé en l'acide par des moyens bien connus en pratique, lequel acide peut

ensuite être réduit, également par des moyens bien con-

nus en pratique.

86 - 106501e C3 CZN CH3 On peut hydrolyser ce composé en l'acide par des moyens bien connus en pratique. L'acide résultant peut ensuite être Ndéméthylé par les procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.583.972

69- 57 CH3- I8

N C-O-CZHs CH3 Ce composé peut être hydrolysé en l'acide

par des moyens bien connus en pratique.

- 70297-14-Z

CH3-I.

ô C _N

CH3 On peut hydrolyser ce composé en l'acide par des moyens bien connus en pratique. De même, on peut séparer l'un des groupes N-CH3 ou les deux groupes N-CH3del'acide résultant, en suivant le procédé décrit

dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.583.972.

- 168438X

"N C-O-CH9

CHI- f

N CH - 0- H

On peut hydrolyser ce composé en l'acide

par des moyens bien connus en pratique. On peut con-

vertir l'acide résultant en le composé suivant: C-OH H par les procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis

d'Amérique n 3.583.972.

85 - 142995G

NH2I \ CH2 s C OOH H %

-2493852

81 - 152020S CH3-CH-CH-CH

OH COOH

75 - 110156M

CH3-CH-CH2N COOH

I H

OH lo Les composés yant des groupes NH2 ou OH libres

devront avoir ces groupes protégés avant d'être conden-

sés avec l'amino sucre.La protection de ces groupes est bien connue en pratique. Voir Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie, Plenum Publishing

Co., Ltd, 1973.

3. Jour.Chem.Soc. 1969-2134-

Diverses H-alkyl pyridines substituées par H-alkyle

CN C-R CH2R

+ R-MgX > >) (disponible dans le commerce) R = alkyle, alkyle ramifié ou cycloalkyle

4. Jour. Chem.Soc. 1969 -934-

RR R R R

d r C=-N-OH Les exemples suivants illustrent le procédé et

les produits de l'invention, mais ne constituent en au-

cun cas une limitation à celle-ci. Tous les pourcentages sont en poids et toutes les proportions des mélanges de solvants sont en volume, sauf indication contraire. Exemple 1: -Amide d'acide 4-cis-éthyl-Lpipécoliqcrue de 7-Cl-MTL.HCl (U-57.930E-composé V)

CH C2H5

t *HHC1 CH3 H C-Cl IO 7-Cl -MTL---I I O

C-OH NH

HO O

OH S-CH3

OH

Une solution de 67 g (0,357 mole) de l'ami-

noacide.HCl (C.A. 51, 1643a, 1957) et de 71,5 g (0,714

mole) de triéthylamine en soliton dans 2,5 litres d'a-

cétonitrile, est refroidie jusqu'à 10 C et on y ajoute 47,6 g (0,354 mole) de chloroformiate d'isobutyle en une seule fois. On agite ce mélange (sdution A) à 10 C

pendant 1 heure. On prépare une solution B en dissol-

vant 97,7 g (0,357 mole) de 7-C1-MITL (J.Med. Chem., 12-780, 1969, B.J. Magerlein et F.Kagan) dans un mélange

chaud formé de 1500 ml d'acétone et de 1500 ml de H20.

On refroidit la solution B à 30 C et on l'ajoute en une seule fois à la solution A. On agite la réaction à 25 C pendant 18 heures, et on sépare l'acétone et l'acétonitrile sous vide. Le résidu imprégné,

blanc est filtré et la matière cristalline est recueil-

lie et séchée, ce qui permet d'obtenir 95 g de produit pur. Le traitement du filtrat (chromatographie) donne g de produit supplémentaire. Le rendement total

est de 73%.

Analyse: Calculé pour C17H25ClN205S: C:50,42; H: 6,22;N: 6,92; S: 7,92; Ci: 8,76. Trouvé:C:50,67; H:6,50; N:6,64; S: 7,90; Cl: 8,70 aCHC13 (C: 1, 0) + 293 D Partie II C2H5 CH3

0 H-C1 - *HC1

I /*XH20

15. -7-C1-MTL C-NHCH

*HCJ H HO

-HCI

*-À ' H-C.3

V H

On réduit le mélange formé de 4,05 g (0,01 mole)

de la matière de départ, de 40 ml d'eau, de 60 ml de mé-

thanol, de 1,0 ml de HCl à 37%0 et de 8,0 g de PtO2 comme catalyseur, sur un hydrogénateur de Parr à une pression de 3,5 kg/cm2 pendant 3 heures. L'analyse du mélange de réaction au moyen d'une chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice dans un système formé de CHC13 et de méthanol (6/1), montre que la totalité de la matière de départ est partie,et que deux matières plus polaires sont présentes dans un rapport d'environ 1/1. On filtre le produit de réaction pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat sous vide, ce qui

permet d'obtenir une pâte cristalline blanche. On fil-

tre celle-ci et on conserve le filtrat. Le solide blanc, qui est constitué par le plus polaire des deux produits observés lors de la chromatographie sur couche mince du mélange de réduction, est recristallisé dans de l'eau, ce qui permet d'obtenir le produit désiré, U- 57. 930E, point de fusion de 222 - 224 C, dans un rendement de

% à 35%.

Analyse: Calculé pour C17H32C12N205S: C:45,63; H:7,21;N:

6,26; S-.7,17;

Ci: 15,85.

Trouvé: C:45,77; H: 7,44;'N:6,39; S:7,21; Ci: 16,17.

aH2 (C: 1,O) + 176" D La configuration absolue et la stéréochimie du produit V ont été établies par cristallographie à rayons X. Le composé U57.930E, essayé comparativement

à la clindamycine, présente: les pectres antimicro-

biens suivants:

Tableau I

Concentration inhibitrice minimale du composé

U-57.. 930E et de la clindamycine par rapport à des bac-

téries aérobies.

flir-can i sme UC MIC (ug/mnl) Clindamycine U-57,930E Staphylococcus au reus >25 Q;005

O,O025

> 25 0,05 0,025 0, 10 >25. 0,05 >25 o,10 0,10 >25 0,20 0, 20 >25 0,78 0, 20 0.20 >25 0,7S >25 0,39 0,39 Staphylococcus epidermidis O10 Streotococcus faecalis Streotococcus pyogenes Streptococcus - viridans Diolococcus pneumoniae I OiDolOCOCCUS pneumoniae Il Escherichia coli Proteus vulgaris KI eb-siell a pneumoniae t 0,012 oL 0,012 >50 6.,25

4 0,012

Z O, 012

>50 >50 >50 0,05 0 05 <0,05 0,20 0,39 0,10 0,05 0,20 0,10 o,10 0,39 o,20 0,20 6, 5

- 0,012

0,012

- 0,05.

t 0,012

A4 0,012

O, 012

Z_ o,012 Salmonella schottmuelleri 126 >50 >50 Pseudomonas aerucinosa 95 > 50 >50 Le processus pour l'essai susmentionné est le suivant: La concentration inhibitrice minimale (CIM) des deux composés vis-à-vis des bactéries aérobies, o10 est déterminée en utilisant une méthode de dilution de bouillon avec microplaques standard. On utilise comme milieu de bouillon une infusion de cervelle et de coeur (BHI-Difco), et on incube les plaques à une température

de 37 C pendant 20 heures.

Les S.aureus UC 6685-6696 sont des produits isolés cliniques qui sont résistants à un ou plusieurs

antibiotiques du commerce.

"UC" est une marque déposée de la collection de cultures de The Upjohn Company. Ces cultures peuvent être délivrées par The Upjohn Company à Kalamazoo,

Michigan, sur demande.

Tableau II

Concentration inhibitrice minimale de la clin-

daraycine et du composé U-57930E vis-à-vis de bactéries anaérobies Gram positives et Gram négatives CI ('ql/ml Oroani sme UC Clindamycine U57930E Bacteroides fraqilis 6513 0,06 0,12

6428 0,06 0/25

6854 3,9 2 0

6862 7,8 15,6

Bacteroides. thetaiotaomicron Bacteroides distasonis Bacteroides melaninogenicus Clostridjum perfringens Clostridium novyi B Clostridium tertium Clostridium cadaveris Clostridium sordell ii Clostridium tentani Clostrit ium botulinum A Clostridium bifermentans - 0,5 <0703 j03

O; 025

<0o03

0750 006

2.0 l o0 5 o0 12 <0/33 0 06 0/ 06 O, 12 0/12 O/1 0"12 0,06 0/06 O/06 7,8 _0J03 7,8 0.06 I

Clostridium-

difficile Pronionibacterium acnes I Eubacterium l imosum Eubacterium lentum Actinomnyces naeslundii Fusobacterium nucleatum Fusobacterium varium Fusobacterium necrophorum Peotococcus asaccharolyticus 2,0 0,50 so 2.0 lO 0O25 0,25 0,12 0;06

- 15,6

0r06 0,12 0; 06 3,9 07 06

0 50 0 25

7,8 3,9 3;9 3,9 3,9 2,0 0,12 0,06 <0)03 PeDtococcus maQnus 6258 0 06 0 06 Peotococcu6 aeroqenes 6319 003 0,06 PeDtostreptococcus anaerobius 6321 012 0O12

Le processus utilise pour les tests susmention-

nés est le suivant: On prépare en série des dilutionsde deux fois le médicament dans des volumes de 1,0 m'l de bouillon de Schaedler, et on y ajoute 9,0 ml de milieu d'agar de Wilkens-Chalgren fondu (47 C)(voir ciaprès), au bouillon

complété de l'antibiotique. Après avoir mélangé en pré-

sence de l'antibiotique, on verse l'agar dans des bottes

de Petri de 100 mm x 20 mm. on laisse les boîtes au re-

pos sur la paillasse pendant la nuit avant l'inoculation.

Des cultures sous la forme de bandes sont ef-

fectuées sur de l'gar de Wilkens-Chalgren, et mises k.

croître pendant 48 heures à une température de 35 C

dans un récipient Anaérobe BBL. Le produit de croissan-

ce est receuilli à partir de la plaque, et on effectue une suspension de cellules dans du bouillon de Schaedler pour égaler la turbidité d'une solution standard de

McFarland 0,5 (108 cellules/ml). La suspension est pré-

levée au moyen d'une pipette dans les logements d'un dispositif de répétition de Steers, et approximativement

1 à 2 pl sont délivrés à la surface des plaques d'agar.

Apres avoir laisse sécher quelques minutes l'inoculum, on place les plaques dans un récipient Anaérobe BBL (atmosphère de 85% d'azote, de 10% d'hydrogène et de 5%

de C02) et on les incube à une température de 370C pen-

dant 72 heures.

La concentration inhibitrice minimale (CIM) correspond'à la plus petite quantité de médicament qui empêche a croissance. Un très eaible pellicule de crois-

sance, ou moins de trois colonies sont considérées com-

me étant un résultat négatif.

Milieu d'aqar de Wilkins-Chalqren On utilise les ingrédients suivants et on les dissous dans 1000 ml d'eau distillée. Le pH doit être

de 7,0-7,2.

Trypticase 10 g Gélysate 10 g Extrait de levure 5 g Glucose 1 g NaCl 5 g Base sans L-arginine 1 g Sel sodique d'acide pyruvique 1 g Agar 15 g

Ajouter des solutions de hème et des vitami-

nes K1 pour obtenir des concentrations finales de 5 Mg/

ml d'hémine et 0,5 g/l de vitamine K1.

Mettre sous autoclave à 121 0C pendant 15 minu-

tes aérobiquement.

Matière d'hème-0,5 g d'hémine + 10 ml de NaOH

1 N + 990 ml de H2.

Mettre sous autoclave à 121 C pendant 12 minu-

tes.

Ajouter 10 ml de matière par litre de milieu.

+ matière de vitamine K-0,05 ml de solution

de vitamine K1 + 20 ml d'éthanol à 95%.

Filtrer et stériliser.

Ajouter 0,2 ml de matière par litre de milieu.

On a constaté que la valeur de LD50 par voie intrapéritonéale du composé U-57.930E chez la souris

est de 592 mg/kg. Cette valeur est la moyenne résultan-

te de deux déterminations de valeurs de LD50, séparées et identiques. Cette valeur est approximativement deux fois la valeur de LD50 de la clindamycine HCl. La valeur de LD50mntre que a toxicité par voie intrapériotonéale,

aiguë du composé U-57.930E est approimativement la moi-

tié de celle de la clindamycine HCl.

In vivo: Essai de protection sur la souris Organisme et voie Clindamycine S. aureus sous-cut. 5, 7 (4,2-7,8)e orale 12,3 (8,8-17,3) S. h:emolyticus sous-cut. 2,3(1,6-3,3) sous-cut. 3,3 (2,6-4,2) U-57930A Rapport " 5 1-5env. 10 0,25 env. 10

0,25C0, 2-0,33) 13

orale 12,3(10iO,2-14,8) K.pneumoniae >320 XCD50 en mg/kg Le processus subdivisé né est le suivant:

2,9 (2,0-4,1)

7>320

pour l'essai susmention-

Essais de protection sur la souris: des groupes

de 10 souris de laboratoire standards(souris CF-1) pe-

sant 18 à 20 g, sont contaminés avec des quantités cor-

respondant approximativement à 100 LD50 de suspensions

cellulairesbactériennesstandardiséeg4ui ont été mainte-

nues au réfrigérateur à -170 C.Immédiatement avant l'uti-

lisation, les suspensions sont dégelées rapidement et diluées de façon appropriée. La contamination s'est faite

par la voie intrapéritonéale.

Le traitement des groupes contaminés est com-

4,2

mencé immédiatement et poursuivi une fois par jour pen-

dant quatre jours (première période de 24 heures =1).

Les groupes de souris contaminées non traitées servent

de témoins de virulence pour la culture.

Sept jours après avoir commencé le régime de

traitement, les animaux survivants sont tués et la do-

se protectrice moyenne de l'antibiotique est calculée sur la base des taux de mortalité dans les groupes de

traitement. La dose protectrice moyenne et son inter-

valle de confiance de 95% sont calculés suivant la mé-

thode de Spearman 8 Karber, que l'on programme sur un ordinateur numérique 360 On isole également de l'exemple 1, Partie Il, le composé Va. On obtient cette matière de la façon suivante: Le filtrat que l'on a conservé de la Partie II, est concentré à sec sous vide, et le résidu est converti en sa base libre et chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange de CHC13 et de méthanol(6/l) comme solvant d'élution. De cette manière, on obtient la matière la moins polaire mentionnée dans la Partie II. Elle est convertie en son sel de HCl et recristallisée dans un mélange d'acétone et d'eau.D'après les résultats, on a attribué à cet isomère la structure

V-A:

c2H.5

- CH3

HA-C1

C NH_ H

H HO

V A -CH3

OH

Z493852

L'épimérisation de la fonction carbonyle at-

tachée au noyau de pipéridine du composé V et du composé V A, peut être réalisée par des méthodes bien connues en pratique des spécialistes de la technique. Les isomères trans V B et V C obtenus par ces épimérisations peuvent être isolés par des processus traditionnels, tels qu'une

cristallisation ou une chromatographie.

*C2H5 e Di meri.aèr,

"' - C 1 - MTL

H s 2H.5 V A Vpmcris

7H C-7-C1-MTL

--T. Ou bien, on peut polymériser les composés V et V A de manière à obtenir les aminoacides V D et V E, qimu2mt ensuite être polymérisés par des méthodes bien connues des spécialistes de la technique, respectivement en les composés V F et V-G. Les aminoacides V F et V G

peuvent être couplés avec l'un quelconque des lincosami-

nides décrits précédemment.

VA Hydrolyser V D C2H5 o 0N)"" C/OH

H C-OH

épimériser VF v Hydrolyser V C2Hs épimériser

O --->

H -OH

H VE VG L'isomère D-cis (V A) du composé U-57.930E a un spectre antibactérien, lorsqu'on l'essaye sur du

bouillon BH1, tel que décrit précédemmet dans le Ta-

bleau 1.

S. S. s. 0. E. K. S. Ps. Organisme UC No. CIM (ug/ aureus 76 250

570 1000

746 125

fecalis 694 >1000 pyoaenes - 152 62 5 oneumoniae 4 1 62 5 coli - 45 >1000 pneumoniae 58 >1000 schottmuelleri 126 >1000 aeruqinosa 95 >1000 Sxemple 2- Autres analoques de 7-C1-MTL En suivant les procédés de l'exemple 1, mais en il) substituant l'aminoacide aux aminoacides suivants, on prépare les nouveaux analogues actifs du point de vue antibactérien corespondants sous la forme de leurs bases libres ou de leurs sels d'addtion d'acide. Ces derniers C2H5 -OH C2H5 0O C-OH peuvent être préparés par des méthodes bien connues

des spécialistes de la technique.

Aminoacide o,. 0O I! C-OH Il _C-OH

HO-C=O

Nt o i H -OH Analogue

U-45.863

U-46.138

U-46.137

U-46.337

(isomère rapide pur chrom.

couche mince (CCM) -MeOH/CHCl 95/5 Essai sur plaques de gel de silice)

U-46.465

(isomère lent sur CCM) H

U-46.699

(isomère lent sur CCM) préparé à partir du composé U-46.465) -OH Il C-OH OH C2H' :-OH H

U-45.656

-OH

U-45.652

U-46,701

U-60.481

o CH2 I CH2 OH o OIl C-OH Cl

U-44.469

U-45.657

H5C2 O il Exermnle 3: Analoques de MTL En suivant les procédés de l'exemple 1, mais en substituant l'aminoacide aux aminoacides suivants et en substituant le MTL (J.Am.Chem.Soc., 89-2448, 1967, W.Schroeder,B. Bannister et H.Hoeksema) au 7- C1-MTL, on prépare les nouveaux analogues actifs du point de vue antibactérien correspondants: Aminoacide. Analogues

U-46.136

C-OH 15. C:Hs CZHS <I C-OH OH

H N X -OH

H

U-45,653

U-60,493 (isomère rapide sur CCM) U-60,492 (isomère lent sur CCM) -nOH Exemple 4 -Analoques de l'épi-MTL En suivant les procédés de l'exemple 1, mais en substituant l'aminoacide aux aminoacides suivant, et en substituant l'épi-MTL (J.Chem.Soc.Perkin I 1974, page360-B Bannister) au 7-Cl-MTL, on prépare les nou- veaux analogues actifs du point de vue antibactérien correspondants: Aminoacide Analoque o I- c-cf'

U-46,135

H

U-45.659

Composé A Composé B f ExemDle 5 - Analocues de l'épi-?7-Cl-HTL En suivant les procédés de l'exemple 1, mais en substituant l'aminoacide aux aminoacides suivants,

et en substituant l'épi-7-Cl-MTL aux 7-C1-MTL, on prépa-

re les nouveaux analogues actifs du point de vue anti- bactérien correspondants: Aminoacide. o I l C-OH N Analogue Composé C Composé D Il OH O il

9 - OH

H Composé E Composé F -O H H

On peut préparer l'épi-.7-C1-MTL par le procé-

dé utilisé pour préparer le 7-C1-MTL, à l'exception que

la matière de départ est l'épi-MTL à la place du MTL.

Les caractéristiques chimiques et physiques de la plupart des composés des exemples 2 à 5 sont les suivantes: C

U-45.863 1 47,80

2 47, 76

U-46.138 1 47, 80

2 47, 30

U-46. 137 1 47, 80

2 47,58

U-46. 136 1 50,26

2 49,16

U-46.135 1 50,26

2 50,.50

U-46. 337A 1 42,96

2 42,73

U-46.465E 1 47,.05

2 46,63

H ,62 5.,54 ,62 ,74 ,62 ,74 6,19 ,86 6,19 6,19 6,73 6, 86 7,11 7.37

N S.C1

7,44 8,51 9,41

7, 35 8:,76 9.,34

7,,44 8, 51 9.41

6,91 8,51 9,44

7 44 8, 51 9,41

7, 56 8, 53 9 49

7,. 82 8, 95

8,.01 9, 15

7, 82 8,95

7, 98 9,27

6,.. 68 7,65 16,91

6, 52 7,73 16,68

7,32 8,38 9,. 26

7,-12 8,47 9, 33

I-J.

CHC13 -

+2860 96-100 c EtOH

+216 189-190 c.

MeOH

+194 199-2010C

, MeOH +2690 97-100 c EtOH +206 220- 230 c EtOH +231 180. 183o0C o NO LM o. n C H S C1 aD P.F. (suite)

U-46.699E 1 44,34 6,98 6,47 7,40 16, 36 H20

2 44,.79 7,24 6, 25 7,36 16,42 +1720 229-234 c U-45. 656 1.50,42 6,22 6, 92 7,92 8, 76 CICl 3

2 50, 85 6,39 6,72 7,54 8, 93 +250 -

U-45.,652 1 50, 42 6 22 6, 92 7 92 8.,76 CHC13

2 51,03 6,40 6,65 7,56 8,.02 +Z73 -

U-45.653 1 52, 83 6,78 7, 25 8,30

2 53,83 7,08 7,39 8,14

U-45.659 1 52, 83 6,78 7, 25 8,30

2 52,77 6.,70 7,34 8,55

- MeOH

- +2030

- CHC13

+295 H to w Co En lu H N S Cl acD P.F.(suite)

U-46.701A 1

U-44.469E 1

46, 95 7,43 6,,07 6.,95 15,37

44,06

44, 83

6,96 6,68

6, 05 6,92

6,. 07 6,72

1 43, 80

2 43,52

4,90 4,93 6,.81 6, 82 7.,80 7,82 17,24

17, 4 1

MeOH +1 8 1C. 105-130 c

U-45.657

,30 ,49 t'J ru No n %a c 1 - Calculé 2 - Trouvé Exemple 6- Amide d'acide fusariaue de 7-chlorô-MTL H9C /oH +7-C1-MTL C-OH

H9C4 O

C-NH- 15. CH3 IC He-el S-CH3

(U-55.581)

OH En-suivant le procédé de l'exemple 1, mais en substituant l'aminoacide à l'acide fusarique, on

obtient le composé U-55.581.

Analyse: Calculé pour C19H29ClB203S:C: 52,70; H: 6,75; N:

6,47; S: 7,41;C1:

8,19.

Trouvé: C: 52,15; H: 6,65; N: 6,36; S: 7,21; C1:7,94.

Exemple 7-Amide d'acide 4-Cis-n-butyl-L-pipéco-

lique de 7-C1-MTL ou U-60.970E C.H9

C CH3

I. -Cl -MTL N C-N-CH

C-NH-CH

H Cl2N2o S(X)H20) S-CH3

21.5 H20 OH

(C17H32

HC1

(X)H20

C-7 On réduit sur un hydrogénateur de Parr à une pression de 3,5 kg/cm2 pendant 18 heures, un mélange de 4,0 g (0,0093 mole) de matière de départ, de 40 ml d'eau, de 40 ml de méthanol, de 2 ml de HC1 à 37% et de 8,0 g de PtO2 comme catalyseur. On filtre la réac- tion de manière à séparer le catalyseur,on concentre le filtrat sous vide et obtient une huile de couleur ambre. On dissout l'huile dans 20 ml d'une solution (2/1) de CHC13 et de méthanol et on y ajoute une quantité

suffisante de triéthylamine pour neutraliser le HCl pré-

sent. On chromatographie ensuite cette solution sur du

gel de silice en utilisant un système de solvants for-

mé de CHCl3 et de méthanol (2/1). On obtient deux frac-

tions de produit principales. Les fractions contenant

la matière se déplaçant le plus rapidement sont rassem-

bléeset évaporées sous vide, ce qui permet d'obtenir une fraction A, le solide de couleur blanche. Les fractions contenant la matière se déplaçant le plus lentement sont rassemblées et évaporées, en obtenant ainsi une fraction B, solide de couleur blanche. On dissout la fraction B

dans une petite quantité de H20 et on y ajoute une quan-

tité suffisante de HCl à 37% pour amener le pH à 2. Une crisrallisation se produit. Le solide est recueilli et recristallisé dans H20, en donnant ainsi des cristaux blancs du produit désiré, à savoir le composé U-60. 970E, Doint de fusion de 224 -226 C, dans un rendement de

% à 35%.

Analyse: Calculé pour C17H32Cl2N205S: C:47,99; H: 7,63; N: ,89; S: 6,75; Ci: 14,92.

Trouvé:C:47,97; H:7,42, N:6,23; S:6,90; C1:14,87.

aeO + 178 (C: 1,0) L'analyse par résonance magnétique des noyaux

de carbone (RMC) étaye la structure proposée.

La concentration inhibitrice minimale (CIM) en pg/ml du composé U-60.970E vis-à-vis de différentes bactéries, est la suivante: Organisme UC Éo S. aureus 76 S. faecalis 694 S. pyogenes 152 D. pneumoniae 41 E. coli 45 K. pneumoniae 58 S. schottmuelleri 126 Ps. aeruginosa 95 Le processus d'essai est

dans l'exemple 1.

CIM 0,125 0,25 0,062 0;25 0,008 0,016 31,2 7;8 31.2 tel que celui décrit On essaye également le composé U-60.970E in vivo chez des souris de laboratoire standards, qui ont été contaminées par la voie expérimentale avec des bactéries. On réalise l'essai comparativement au composé U-57. 930E. Les essais suivants montrent que le composé U-60.970E est sensiblement plus actif in vivo vis-à-vis

de D.penumoniae I et II que le composé U-57.930E. Vis-à-

vis de S.aureus et de S.hemolyticus, le composé U-60.970E mortrnt essentiellement la même activité que le composé

U-57.93OE.

Dose protectrice moyenne (CD50 en mg/kg) Organisme souche U-57930E.HCl sous-cutanée orale

U-60970E-HIC1

sous-cutanée orale S_. hemolyticus C203 0,38 (0,28-0,51) 3 79 (2,74-5,29) 035 2,18 (1,5-3,16) S.: - Lie R -1 1.10t3 218 (1,75-3,16) S. aureus UC 76 1,07 (0,72-1,59) 8,12 (5,78-11j41) 1,32 (1,05-1,66) 8,12 (6,75-9,77) D. pneuriLoniae I Felton I 1)54 (1,12-2,11) 15,39 (10,57-2214) 0167 (0,52-0, 86) 4,42 (3,15-6,21) D. pneumioniae III MPI III '2)68 (1,88-3,81) 14J36 (9j68-21,31) 0,44 (0,36-0,54) 3)13 (2,26-4,32) 2,5 (1J69-3,69) 16t49 (10, 51-25,88) 0t29 (0,21-0,41) 4)12 (2,93-5 81) Do co ul VI

Exemple 8-Amide d'acide 4-cis-n-butyl-D-pipé-

colique de 7-C1-MTL ou. U-61.734E

C C H9

éC-7 -C1 -MTL

CiH9 CH3 C'OC -CH3 OH (Cl7H32ClN205S (X)H20) _ _.

La fraction A provenant de l'expérience précé-

dente est convertie en son sel HC1 de la même manière

que pour la fraction B. On obtient un rendement en pro-

duit de 25 à 35%, dont le spectre de résonance magnétique

des noyaux de carbone (RMC) est essentiellement identi-

que à celui obtenu pour la fraction B. Exemple 9-Préparation d'un composé dans lequel la portion d'aminoacide contient un hétéroatome dans un noyau Dentaaonal Hydrolyse /z CH3 -

-0-C2H5

7-Cl -MTL I. CH3

CH3- HC-C1

| INH -CH

CH3 SCH 3 OH L'ester d'aminoacide (voir C.A.69-67282M) peut être hydrolysé en l'acide libre par des méthodes bien connues des spécialistes de la technique (on peut utiliser une hydrolyse acide ou basique). Il peut être obtenu sous la forme du sel de HCl ou du zwitterion. Le couplage de l'aminoacide avec le 7-C1-MTL, est réalisé de la mmre manière que dans l'exemple 1, à l'exception

que l'on utilise 66,7 g (0,357 mole) de l'aminoacide.

Après le traitement, come décrit dans l'exemple 1, on peut purifier le produit brut par l'intermédiaire d'une

chromatographie sur gel de silice, et combiner et con-

vertir les fractionsde produit en le sel de HCl.

Exemple 10-Préparation d'un composé dans leauel la portion d'aminoacide contient un hétéroatome dans un novau hexaqonal CH Cl 0a Hydrolv,

C-O-CH 3

CH3 ÀCH3 n.. HC-C1

N / - NH -CH

H O OH C1 O /C-OH C-OH + 7-Cl L'ester d'aminoacide (voir C.A.68- 59465N) peut être hydrolysé en l'acide libre par des méthodes bien connues des spécialistes de la technique (on peut

utiliser une hydrolyse acide ou basique). On peut l'ob-

tenir sous la forme du sel de HCl ou du zwitterion. Le

couplage de l'aminoacide.HCl avec le 7-C1-MTL est réali-

sé de la même manière que dans l'exemple 1, à l'exeption

que l'on utilise 103,6 g (0,357 mole) de l'aminoacide.

Après le traitement tel que décrit dans l'exemple 1, on peut purifier le produit brut par l'intermédiaire d'une chromatographie sur du gel de silice, et les fractions de produit peuvent être combinées et converties en le

sel de HCl.

Exemple 11-Analoques de 2-phosphate

L'analogue de 2-phosphate des composés prépa-

rés dans les exemples 1 à 10, peut être préparé par des

procédés bien connus des spécialistes de la technique.

Par une modification appropriée évidente, on peut utili-

ser le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.487. 068. Fondamentalement, tout procédé impliquerait d'abord la protection de groupes vulnérables par des méthodes bien connues des spécialistes de la

technique, qui seraient ensuite séparés lors de la réali-

sation de la phosphorylation.

Exemple 12 -2-Analoques de 2-palmitate

L'analogue de 2-palmitate des composés prépa-

rés dans les exemples 1 à 10, peut être préparé par des

procédés bien connus des spécialistes de la technique.

Par une modification appropriée évidente, on peut utili-

ser le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n03.5E0. 904. Fondamentalement, tout procédé impliquerait d'abord la protecton de groupes vulnérables par des méthodes bien connues des spécialistes de la technl_^e, qui seraient ensuite séparés lors de la

réalisation de l'acylation avec du chlorure de palmitoyle.

La concentration inhibitrice minimale (CIM) d'un nombre représentatif des composés préparés dans les exemples 2 à aetdonnée ci-après. Le processus d'essai

est tel que celui donné précédemment.

CIM en mcg/ml Numéro et structure des composés TT

45.656.45.552 45.653 45.659 46.701 44.469 45.657

R R R

L.N.RLX I X _y YL Z i L

CH3 H2

-... O.

S. aureus UC 76 62,5 1000 >1000 >1000. 62,5 250 125 S. aureus UC 570_ 62, 5 >1000 >1000 >1000 125 250 250 S. aureus UC 746,62,5 1000 >1000 1000 625 >1000 250 S. hemolyticus UC 152 3,9 500 >1000 500 31,3 7,8 St. faecalis UC 694 100O0 >1000 >1000 >1000 500 1000 >1000 S. lutea UC 130 1000 E. colt UC 45 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >l00 P. vulgaris UC 93 > 1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 K. pneumoniae UC 58 1000 500 > 1000 1000 >1000 >1000 >1000 S. schottmuelleri UC 126 1000 >1000 >1000 > 1000 >1000 >1000 >1000

., _.. ....

Ps. aeruqinosa UC 95 >1000 >1000 >1000 1000 >1000 >1000 >1000

). pneumonlae UC 41 500 >1000 500 - 313 -

Ct

X=C-7-C1 -MTL

Y=-MTL

O il Z=C-dpfi -MNIL

R=C2H5-

n1 H N) 8% o LW ha U1 o. CIM en mcq/ml Numéro et structure des comnos.q TT

_., , ,,,, __,, ___.... _ - _._

45.863 46.138 46,137 46.136 46.135 46,337 45,465 46,699

X X yb aY Ze; X .

_ _ _ _ _ _ _ __ _ _(:Lx GLX

_., _. _ _. [I _._, 3 - J

S. aureus UC 76 62 5 _ >1000 >1000 >1000 1000 3 9 S. aUreis UC 570 >0 > 1000 >1000 >1000 31,2.. 7 S. aureus UC 746 _ __ >1000 >1000 >1000 1000 39 S. hemolyticus UC 152 _ 2 0 Esasai 1000 1000 1000 250.0 3 9 St. faecalîs UC 694. >1000 QuIal. >1000 >1000 >1000 >1000 3,9 15,6

_ _ _ __ _Inactif..

E. coli UC 45 >1000 is-.-vi >1000 >1000 >1000 >1000 1000

_ _ de....

P. vulgaris UC 93 1000 S. lute >1000 >1000 >1000 >1000 1000 1000 Kpneumioni!ae UC 58 >1000 _ 1000 >1000 >1000 >1000 500 250 S. schottmuelleri UC 126 >1000 1000 >1000 >1000 >1000 1000 >1000 Ps. aeruginosa UC 95 >1000 1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 D. pneumoniae UC 41..62,5 500 000 >1000 250 0 1,0Fjl,

X =!-7-C1-MTL

o Il / Z: C-epi-MTL Il

Y = C-MTL

* Isomère rapide. sur CCM Isomère lent sur &CM N-méthy4

le de.

l' isomè-

re lent ul bo r%) Co oo %A ri i CIM en mccq/ ml Numéro et structure des composés U

U-60.493 U-60,492 U-60.481

S. aureus UC 76 1000 10l00 2,0 S. aureus UC 570 1000 >1000 3,9 S. aureus UC 746 250 250 2/0

S. hemolyticus UC 152 7,8 15,6 >l,O.

St. faecalis UC 694 lOO1000 10lO00 31,2 S. lutea UC 130 t E. coli UC 45 > 1000 >1000 500 P. vulgaris UC 93 >1000 >1000 1000 K. pneumoniae UC 58 > 1000 >lO1000 250 S. Schottmuelleri UC 126 >1000 >1000 1000 Ps. aeruginosa SiC 95 >lOOo >10lOO00 >0lOO00

O. pneumoniae UC 41 15,6 31,2 -

SuLe"7.... Iomère rapide. lent sur IR RMN OK sur CCM CCM

0 0

Il I

X=C-7-C1-MTC Y=C-MTL

R=C2H5

_,, Puisque les composés de la présente invention

sont actifs vis-à-vis de différents microbes Gram posi-

tifs et Gram négatifs, on peut les utiliser dans différents environnements pour inhiber ces microbes. Par exemple, on peut les utiliser comme désinfectants pour inhiber

S.aureus sur des ustensiles pour aliments, lavés et en-

tassés, contaminés avec cette bactérie. On peut égale-

ment les utiliser comme désinfectants sur divers appa-

reillages dentaires et médicaux contaminés avec S.aureus.

De plus, les composés de l'invention peuvent être utilisés

comme agent de rinçage bactériostatiques pour les vête-

ments blanchis, ainsi que pour l'imprégnation des papiers et desmatières textiles; on peut également les utiliser pour supprimer la croissance des organismes sensibles

dans des essais sur plaques et dans d'autres milieux mi-

crobiologiques. Les composés de la présente invention existent sous les formes protonée et non protonée suivant le pH

de l'environnement. Lorsque la forme protonée est envisa-

gée, les composés existent comme sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique, et lorsque

la forme non protonée est envisagée, les composés exis-

tent comme base libre. Les bases libres peuvent être

converties en sels d'addition d'acide stables par neutra-

lisation de la base libre avec l'acide approprié, aux

environs de pH de 7,0, et avantageusement à des pH d'en-

viron 2 à 7. Les acides appropriés sont, à cet effet,

les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, fluo-

silicique, hexafluoroarsénique, hexafluorophcsphorique,

acétique, succinique, citrique, lactique, maléique, fu-

marique, pamoIque, cholique, palmitique, mucique,campho-

rique, glutarique, glycolique, phtalique, tartrique, lau-

rique, stéarique, salicylique, 3-phénylsalicylique, 5-

phénylsalicylique, 3-méthylglutarique, orthosulfO.benzol-

que, cyclohexanesulfamique, cyclopentanepropionique, 1,2-

cyclohexanedicarboxylique, 4-cyclohexanecarboxylique,

octadécénylsuccinique, octénylsuccinique, méthanesulfoni-

que, helianthique, de Reinecke, diméthyldithiocarbamique,

hexadécylsulfamique, octadécylsulfamique,sorbique,monochlo-

roacétique, undécylénique, 4'-hydroxyazobenzène-4-sulfo-

nique, octadécylsulfurique, picrique, benzolque, cinna-

mide, etc. On peut utiliser les sels d'addition d'acide pour les mêmes applications qu.ela base libre,nu bien on peut les utiliser pour améliorer celle-ci. Par exemple, on peut convertir la base libre en un sel insoluble dans l'eau, tel que le pricrate, qui peut être ensuite soumis à des processus de purification, par exemple

des lavages et des extractions au solvant, une chromato-

graphie, des extractions liquide-liquide fractionnées

et une cristallisation, et l'utiliser ensuite pour ré-

générer la base libre par traitement avec un alcali ou

pour réaliser un sel différent par double décomposi-

tion. Ou bien,on peut convertir la base libre en un sel soluble dans l'eau, tel que le chlorhydrate ou le sdlfate, et extraire la solution aqueuse du sel avec

divers solvants non miscibles à l'eau, avant de régén&-

rer la base libre par traitement de la solution d'acide ainsi extraite, ou bien la convertir en un autre sel

par double décomposition.

En plus des applications antibactériennes sus-

mentionnées, on peut utiliser les bases libres comme tampons ou comme antiacides. Le sel d'addition d'acide

thiocyanique, lorsqu'il est condensé avec du formaldéhy-

de, forme des matières résineuses intéressantes comme

inhibiteurs de décapage suivant les brevets des Etats-

Unis d'Amérique n0 2.425.320 et n0 2.606.155. Les bases libres constituent également de bons véhicules pour les

acides toxiques. Par exemple, les sels d'addition d'aci-

de fluosilicique s'avèrent intéressants comme agents an-

timites suivant les brevets des Etats-Unis d'Amérique

n'l.915.364 et ns 2.075.539, et les sels d'addition d'a-

cide hexafluoroarsénique et d'acide hexafluorophosphori-

que s'avèrent intéressants comme parasiticides suivant les brevets des Etats-Unis d'Amérique n03.122.536 et n'3.122.552.

Les composés de la présente invention s'avèr-

rent intéressants comme agents antibactériens dans des

compositions appropriées. Ces compositions sont de pré-

férence présentées pour l'administration à des être hu-

mains et des animaux sous des formes posologiques uni-

taires, telles que des comprimés, des capsules, des pi-

lules, des poudres,des granules, des solutions ou sus-

pensions parentérales stériles, des solutions ou suspen-

sions orales, et des émulsions huile-eau contenant des quantités appropriées du composé actif sous la forme de la base libre, ou de ses sels acceptables du point de

vue pharmacologique.

Pour l'administration par la voie orale, on peut préparer des formes posologiques unitaires solides ou fluides. Pour la préparation de compositions solides, telles que des comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec des ingrédients ordinaires, tels que du talc t de stéarate de magnésium, du phosphate dicalcique, du silicate de magnésium et d'aluminium, du sulfate de calcium, de l'amidon, du lactose, de la caroube, de la méthylcellulose, et des matières fonctionnellement

similaires comme diluant ou supports pharmaceutiques.

Les comprimés peuvent être tassés ou combinés de n'impor-

te quelle autre façon de manière à obtenir une forme po-

sologique offrant l'avantage d'une action prolongée ou retardée ou d'une action prédéterminée en succession du

médicament enfermé. Par exemple, le comprimé peut com-

prendre un composant formant dosage interne et un compo-

sant formant dosage externe, ce dernier étant sous la forme d'une enveloppe sur le premier. Les deux composants peuvent être séparés par une couche entérique qui sert à resister au désagrègement dans l'estomac et qui permet au composant intérieur de passer intact dans le duodénum

ou d'être retardé lors de sa libération. On peut utili-

ser une série de matières pour ces couches ou enrobages entériques, ces matières englobant un certain nombre d'acides polymères ou des mélanges d'acides polymères avec des matières telles que la gomme-laque, l'alcool cétylique, les phtalate et acétate de cellulose, les copolymères de styrène et d'acide maléique, etc. Ou bien, on peut utiliser le système à deux composants pour la préparation de comprimés contenant deux ou plus de deux ingrédients actifs incompatibles. On prépare des

cachets de la même manière que les comprimés, les ca-

chets ne différant que par la forme et l'introduction

de sucrose ou de tout autre édulcorant et agent aromati-

sant. Dans leur forme de réalisation la plus simple,

on prépare des capsules comme les comprimés, en mélan-

geant le composé de la formulation avec un diluant phar-

maceutique inerte et en introduisant le mélange dans une

capsule de gélatine dure d'une dimension appropriée. Sui-

vant une autre forme de réalisation,l'on prépare des capsules en remplissant des capsules de gélatine dure au moyen de perles enrobées d'un acide polymère, contenant

le composé actif. On prépare des capsules de gélatine mol-

le au moyen d'une encapsulation à la machine d'une pate du composé actif avec une huile végétale acceptable, du

petrolatum liquide léger ou avec tout autre huile inerte.

On peut préparer des formes posologiques uni-

taires fluide pour l'administration orale, tellesque des sirops, des élixirs, des suspensions. Les formes

solubles dans l'eau du composé actif peuvent être dis-

soutes dans un véhicule aqueux en même temps que du sucre,

des agents aromatisants aromatiques et des agents de con-

servation pour former un sirop. On prépare un élixir en utilisant un véhicule hydro-alcoolique (éthanol) avec

des édulcorants appropriés, tels que le sucrose, en mê-

me temps qu'un agent aromzÉisant aromatique. On peut pré- parer des suspensions des formes insolubles avec un sirop comme véhicule, à l'aide d'un agent de mise en suspension;

tel que la caroube, la gomme adraganth, la méthylcellu-

lose, etc.

On peut préparer des pommades topiques en dis-

persant le composé actif dans une base de pommade appro-

priée, telle que du petrolatum, de la lanoline, des po-

lyéthylène glycols, des mélanges de ces différents com-

posés, etc. Avantageusement, le composé est finement di-

visé au moyen d'un broyeur à colloîde en utilisant du pe-

trolatum liquide léger comme agent de lévigation avant la dispersion dans la base de pommade.on prépare de crèmes et des lotions topiques en dispersant le composé dans

la phase d'huile avant l'émulsification de la phase d'hui-

le dans l'eau.

Pour l'administration par la voie parentérale, on prépare des formes posologiques unitaires fluides en utilisant le composé actif et un véhicule stérile, l'eau étant prférée. Le composé actif, suivant la forme et la concentration utilisées, peut être soit en suspension soit dissous dans le véhicule. Pour la préparation de solutions, on peut dissoudre une forme soluble dans l'eau du composé actif dans de l'eau pour injection et la sté-

riliser au moyen d'un filtre avant l'introduction dans

une fiole ou ammoule appropriée et le scellage. Avanta-

geusement, on peut dissoudre des adjuvants, tels qu'un anesthésique local, des agents de conservation et tampons,

dans le véhicule. Pour améliorer la stabilité, la compo-

sition peut être réfrigérée avant l'introduction dans

la fiole, et l'eau être enlevée sous vide. La pou-

dre lyophilisée sèche est ensuite scellée dans la fiole et une fiole d'eau pour injection d' accompagnement est prévue pour reconstituer la poudre avant utilisation. On prépare des suspensions parentérales pratiquement de la même manière, à l'exception que le composéactifest mis en suspension dans le véhicule à la place d'être dissous

et que l'on ne réalise pas de stérilisation par filtra-

tion. Le composé actif peut être stérilisé au moyen d'une

exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en sus-

pension du véhicule stérile. Avantageusement, on intro-

duit un agent tensio-actif ou de mouillage dans la compo-

sition pour faciliter une distribution uniforme du com-

posé actif.

L'expression "forme posologique unitaire" telle qu'utilisée dans le cadre de la présente invention, se réfère à des unités physiquement distinctes appropriées

comme dosages unitaires pour Jes êtres humains et les ani-

maux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée

de matière active calculée pour produire l'effet théra-

peutique désiré en association avec le diluant, le sup-

port ou le véhicule pharmacautique requis. Les spécifi-

cations pour les nouvelles formes posologiques unitaires de la présente invention sont dictées par et dépendent

directement (a) des caractéristiques propres de la ma-

tière active et de l'effet thérapeutique particulier à réaliser, et (b) des limitations inhérentes à la technique de formulation de-la substance active en vue

de son administration à des êtres humains et à des ani-

maux, comme décrit en détail dans le présent mémoire, et conformément à la présente invention. Des exemples de formes posologiques unitaires appropriées suivant la présente invention, sont les comprimés, les capsules,

les pilules, les pastilles, les suppositoires, les sa-

chets de poudre, les granules, les cachets, les cuil-

lorées à thé, les cuillerées à soupe, les contenus de flacons comptegouttes, les ampoules, les fioles, les multiples distincts de l'un quelconque des types précédents, et les autres formes telles que décrites

dans le cadre de la présente invention.

En plus de l'administration du composé actif comme ingrédient actif principal de compositions pour le traitement des états susmentionnés, ce composé peut

être incorporé avec d'autres types de composés de maniè-

re à obtenir des combinaisons avantageuses de propriétés.

Ces combinaisons englobent Je composé actif avec des an-

tibiotiques, tels que la spectinomycine, le chloram-

phénicol, 1e novobiocine, le dihydronovobiocine, les

tétracyclines (par exemple la tétracycline, l'oxytétra-

cycline et la chlortétracycline), les pénicillines, l'é ithromycile, la kanamycine, la streptomycine, la

néomycine, la polymixine, la bacitracine, la nysta-

tine, la filipine, la fumagilline, et l'endomycine,

de manière à élargir le spectre bactérien de la compo-

sition et dans le but d'obtenir un effet de synergie vis-à-vis de bactéries particulières; des stéroides

ayant une activité antiinflammatoire, tels que l'hy-

drocrotisone, la prednisolone, la 6a-méthylprednisolone, la 6afluoroprednisolone, etc; des analgésiques, tels que l'aspirine, le salicylate de sodium, l'anhydride d'acide acétylsalicylique, lesn-acétylp-aminophényl et salicylamides; des antihistamines, telles que le maléate de chlorphéniramine, la diphénylhydramine, le prométhazine, le pyrathiazine, etc; des composés sulfas,

tels que la sulfadiazine, la sulfaméthazine, le sulfa-

mérazine, le sulfacétamide, le sulfadiméthyloxazole, le sulfaméthizoie, etc; des antifongiques, tels qcrue

l'acide uxndécylénique, le propionate de sodium, le sa-

licylanilide, le caprylate de sodium, et l'hexétidine;

et les vitamines.

Le dosage du composé actif pour le traitement dépend de la voie d'administration, de l'age, du poids et de l'état du patient, et de la maladie particulière à traiter. Une échelle de dosage d'environ 15 à 500 mg,

une à quatre fois par jour (toutes les 6 heures), cons-

titue la gamme effective pour le traitement de la plupart

des états pour lesquels les composition s'avèrent effi-

caces. Pour les enfants, le dosage est calculé sur la ba-

se de 15 à 30 mg/kg/jour à administrer toutes les 6 heu-

res.

Le composé actif est combiné à un support pha-

maceutique approprié sous une forme posologique unitaire pour une administration appropriée et efficace. Dans les formes de réalisation préférées de la présente invention, les unités posologiques contiennent le composé en des

quantités de 15,30,50,125,250 et 500 mg pour un traite-

ment général; en des quantités de 0,25, 0,5, 1,2 et 5% pour un traitement topique ou localisé; et en des quantités allant de 5 à 65% en poids/volume pour un

traitement parentéral. Le dosage de compositions conte-

nant le composé actif et un ou plusieurs autres ingré-

dients actifs est àd5terminer par référence au dosage

usuel de chacun de ces ingrédients.

Les exemples suivants illustrent davantage

l'invention, mais ne constituent en aucun cas une li-

mitation à celle-ci.

Les exemples utilisent les composés U-57.930E ou U-G0.970E comme composés actifs, mais on notera que ceux-ci ne sont donnés qu'à titre exemplatif., et que l'on pourrait utiliser d'autres composés actifs de la présente invention. Pour distinguer les exemples qui

suivent des exemples précédents, on leura donné la dé-

nomination d'exemples de composition Exemple de composition 1 Capsules On prépare 1000 capsules de gélatine dure en deux pièces pour une utilisation orale, contenant chacune 250 mg de composé U-57.930E ou de composé

U-60.970E, à partir des types suivants et des quanti-

tés suivantes de matières: gr U-57.930E ou U-60.970E 250 Amidon de maïs 100 Talc 75 Stéarate de magnésium 25 Ces matières sont mélangées à fond et ensuite

encapsulées de la manière habituelle.

Les capsules précédentes s'avèrent intéressan-

tes pour le traitement général d'infectior chez des êtres humains adultes, par l'administration orale

d' une capsule toutes les quatre heures.

En utilisant le processus susmentionné, on pré-

pare d'une façon similaire des capsules contenant le com-

posé U-57930E ou U-60970E en des quantités de 15,30,50, 125 et 500 mg, en substituant les 15,30,50,125 et 500 g

de composé U-57.930E ou U-60.970E aux 250 g utilisés ci-

dessus. Exemple de composition 2 Capsules On prépare 1000 capsules de gélatine dure en

deux pièces pour une utilisation orale, contenant chacu-

ne 200 mg de composé U-57.930E ou U-60.970E et 250 mg de chlorhydrate de tétracycline, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients: gr U-57.930E ou U-60.970E 200 ehlorhvdrate de tétracycline 250 Talc 75 Stéarate de magnésium 25

Les ingrédients sont mélangés à fond et ensui-

te encapsulés de la manière habituelle.

Les capsules précédentes s'avèrent intéressan-

tes pour le traitement général d'infections chez les êtres humains adultes, par l'administration

orale d'une capsule toutes les 6 heures.

En utilisant le processus susmentionné, on prépare d'une façon similaire des capsules contenant

le composé U-57.930E ou U-60.970E, et chacun des anti-

biotiques suivants à la place de la têtracycline, en

substituant 250 g de cet autre antibiotique à la tétra-

cycline: choroamtphénicol, oxytétracycline, chlorot6tra-

cycline, fumagilline, érythromycine, streptomycine, di-

hydronovobiocine et novobiocine. Lorsque l'on doit uti-

liser une pénicilline, telle que de la pénicilline G de potassium, à la place de la tétracycline, on utilise

250.000 unités par capsule.

Ces produits de combinaimn s'avèrent intéres-

sants pour le traitement général d'infections

mixtes chez des êtres humains adultes, par l'administra-

tion orale d'une capsule toutes les six heures.

Exemple de composition 3 Comorimés On prépare 1.000 comprimés pour une utilisation orale, contenant chacun 500 mg de composé U-57.930E ou U-60. 970E, à partir des types suivants et des quantités suivantes de matières: gr U-57.930E ou U-60.970E 500 Lactose 125 Amidon de mais 65 Stéarate de magnésium 25 Petrolatum liquide léger 3 On mélange à fond les ingrédients et on les amène sous forme d'agglomérats. Les agglomérats sot brisés en les faisant passer dans un tamis n 16. Les granules résultants sont ensuite amenés sous la forme de comprimés, chaque comprimé contenant 500 mg de

composé U-57.930E ou U-60.970E.

Les comprimés précédents s'avèrent intéressants pour le traitement général d'infections chez des êtres humains adultes, par l'administration orale

d' un comprimé toutes les quatre heures.

En utilisant le processus susmentionné, à l'exception que l'on réduit la quantité de composé

U-57.'930E ou U-60.970E à 250 g, on prépare des compri-

més contenant 250 mg de composé U-57.930E ou U-60.970E.

Exemple de composition 4 Comprimés On prépare 1.000 comprimés oraux, contenant chacun 250 mg de composé U-57.930E ou U-60.970E, et en tout 250 mg (83,3 mg de chaque composé) de sulfadiazine, de sulfamérazine et de sulfaméthazine, à partir des types suivants et des quantités suivantes de matières: gr U-57o930E ou U-60.970E 250 Sulfadiazine 83,3 Sulfamérazine 83,3 Sulfamethazine 83,3 Lactose 50 gr Amidon de mais 50 Stéarate de calcium 25 Petrolatum liquide léger 5 Les ingrédients sont mélangés à fond etamenés

sous la forme d'agglomérats. Les agglomérats sont bri-

sés en les amenant dans un tamis n 16. Les granules

résultants sont ensuite amenés sous la forme de compri-

més, contenant chacun 250 mg de composé U-57.930E ou U-60.970E,eê tout 250 mg (83,3 mg de chaque composé)

de sulfadiazine, de sulfamérazine et de sulfaméthazine.

Les comprimés précédents s'avèrent intéressants pour le traitement général d'infections par l'administration orale d'abord de quatre comprimés et

ensuite d'un comprimé toutes les 6 heures.

Pour le traitement d'infections urinaires, les trois composés sulfm dans la formulation précédente sont

avantageusement remplacés par 250 g de sulfaméthylthiadia-

zole ou de 250 g de sulfacétamide.

Exemple de composition 5 Sirop oral On prépare 1.000 cc d'une suspension aqueuse pour une utilisaion orale, contenant dans chaque dose de 5 cc, un demi-gramme en tout de composés sulfas,et 250 mg de composé U-57.930E ou U-60.970E, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients: gr U-57.930E ou U-60.970E 50 Sulfadiazine 33,3 Sulfamérazine 33,3 Sulfaméthazine 33,3 Acide citrique 2 Acide benzoique 1 gr Sucrose 700 Gomme adragante 5

Essence de citron 2 cc.

Eau désionisée, quantité suffisante pour faire 1.000 cc.

5.L'acide citrique, l'acide benzoîque, le su-

crose, la gomme adragante, et l'essence de citron sont

dispersés dans une quantité suffisante d'eau pour obte-

* nir 850 cc de solution. Le composé U-57.930E ou U-60.970E et les composés sulfas finement pulvérisés sont agités

dans le sirop jusqu'à ce qu'ils soient uniformément dis-

tribués. On ajoute une quantité suffisante d'eau pour

faire 1.000 cc.

La composition ainsi obtenue s'avère intéres-

sante pour le traitement général de la pneumonie chez des êtres humains adultes à raison d' une cuillerée

à thé 4 fois par jour.

Exemple de composition 6 Solution parentérale On prépare une solution aqueuse stérile pour une utilisation intramusculaire, contenant dans 1 cc mg de composé U-57.930E ou U-60.970E, à partir des types suivants et des quantités suivantes de matières: gr U-57.930E ou U-60.970E 200 Chlorhydrate de lidocaîne 4 Méthylparaben 2,5 Eau pour injection, quantité suffisante pour faire 1.OOOcc Les ingrédients sont dissous dans de l'eau

et la solution est stérilisée par filtration. La solu-

tion stérile est versée dans des fioles et les fioles

sont scellées.

Exemple de composition 7 Préparation parentérale On prépare une solution aqueuse stérile pour une utilisation intramusculaire, contenant dans 1 cc mg de composé U-57930E ou U-60.970E, et 400 mg de sulfate de spectinomycine, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients: gr U-57.930E ou U-60.970E 200 Sulfate de spectinomycine 400 Lactose 50 Eau pour injection, quantité suffisante pour faire l.OOOcc On dissout le composé U-57.930E ou U-60.970E, le sulfate de spectinomycine et le lactose dans l'eau et on stérilise la solution par filtration. La solution stérile, à raison de 2 cc, est versée aseptiquement

dans des fioles stériles et réfrigérées. L'eau est sépa-

rée sas un vide élevé et les fioles contenant la poudre lyophilisée sont scellées. Juste avant utilisation, on ajoute à la fiole une quantité suffisante d'eau stérile

pour injection pour faire 2 cc de solution.

Exemple de composition 8 Pommade topique On prépare 1000 g de pommade à 0, 25% à partir

des tvpes suivants et des quantités suivantes d'ingré-

dients gr U-57.930E ou U-60.970E 2,5 Oxyde de zinc 50 Calamine 50 Petrolatum liquide Lourd) 250 Graisse de laine 200 Petrolatum blanc, quantité suffisante pour faire 1.000 g Le petrolatum blanc et la graisse de laine sont fondus et on y ajoute loo g de petrolatum liquide. Le composé U-57.930E ou U-60.970E, l'oxyde de zinc et la calamine sont ajoutés au petrolatum liquide restant et le mélange est broyé jusqu'à ce que les poudres soient finement divisées et dispersées uniformément. Le mélange est agité dans le mélange à base de petrolatum blanc et l'agitation se poursuit jusqu'à ce que la pommade se congèle. La pommade précédente s'avère intéressante en application topique sur Ja peau de mammifères pour le

traitement d'infections.

La composition précédente peut être préparée

en omettant l'oxyde de zinc et la calamine.

En suivant le processus susmentionné, on pré-

pare d'une façon similaire des pommades contenant le composé U-57.930E ou U-60.970E à raison de 0,5, 1,2, et 5,%, en substituant 5,10,20 et 50 g de composé

U-57.930E ou U-60.970E aux 2,5 g utilisés ci-dessus.

Exemple de composition 9 Crème

On prépare 1000 g d'une crème vaginale à par-

tir des types suivants et des quantités suivantes d'in-

grédients: gr U-57.930E ou U-60.970E 50 Tegacid Regular 150 Spermacéti 100 Propylène glycol 50 Poiysorbate 80 5 Méthylparaben 1 Eau désionisée, quantité pour faire 1.000 g Monostéarate glycérique autoémulsifiant délivré par

Goldschmidt Chemical Corporation, New York, N.Y.

Le Tegacid et le spermacéti sont fondus en-

semble à une température de 70 -80 C. Le méthylparaben est dissous dans environ 500 g d'eau et le propylène glycol, le polysorbate 80 et le composé U-57.930E ou U-60.970E sont ajoutés à leur tour,en maintenant une température de 75 -80 C. On ajoute lentement le mélange à base de méthylparaben à la masse fondue formée de Tegacid et de spermacéti, avec une agitation constante.

On.poursuit pendant au moins 30 minutes avec une agita-

tion continue, jusqu'à ce que la température soit tombée à 40 -45 C. Le pH de la crème finale est ajusté à 3,5 par incorporation de 2,5 g d'acide citrique et de 0,2 g de phosphate sodique dibasique dissous dans environ 50 g d'eau. Finalement, on ajoute une quantité suffisante d'eau pour amener le poids final à 1.000 g, et l'on agite la préparation pour maintenir une homogénéité jusqu'4

ce qu'elle soit refroidie et congelée.

La composition précédente s'avère intéressante pour le traitement d'infections vaginales chez les êtres humains. Exemple de composition 10 Pommade ophtalmique On prépare 1.000 g d'une pommade ophtalmique contenant 0,5% de composé U-57.930E ou U-60.970E à

partir de types suivants et des quantités suivantes d'in-

grédients: gr U-57.930E ou U-60.970E 5 Bacitracine 12,2 Sulfate de polymyxine B (10.000 unités/mg) 1 Petrolatum liquide léger 250 Graisse de laine 200 Petrolatum blanc,quantité suffisante

pour faire 1.000 g.

Les ingrédients solides sont finement divisés

au moyen d'un microniseur à air et ajoutés au petrola-

tum liquide léger. On fait passer le mélange dans un broyeur à colloide pour distribuer uniformément les

particules micronisées. La graisse de laine et le pe-

trolatum blanc sont fondus ensemble, filtrés, et la température est ajustée à 45 -50 C.On ajoute la pate de petrolatum liquide et on agite la pommade jusqu'à ce qu'elle soit congelée. O(in introduit, d'une façon appropriée, la pommade dans des tubes ophtalmiques

de 1,77 g. La pommade précédente est appliquée de fa-

çon appropriée sur l'oeil pour le traitement d'infec-

tions localisées chez les êtres humains et d'autres animaux. La composition précédente pet avantageusement

contenir 5 g (0,5%) de méthylprednisolone pour le trai-

tement d'inflammations, et suivant une variante, on peut omettre la bacitraciie et le sulfate de polymyxine B. Exemple de composition 11 Gouttes pour l'oeil et l'oreille On prépare 1.000 cc d'une solution aqueuse stérile pour l'oeil ou l'oreille, contenant 10 mg de

composé U-57.930E ou U-60.970E et 5 mg de méthylpredni-

solone dans chaque cc, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients: gr U-57.930E ou U-60.970E 10 Phosphate de méthylprednisolone sodique 5 Citrate de sodium 4,5 Bisulfite de sodium 1 Polyéthylène glycol 4000 120 Chlorure de myristyl-y-picolinium 0,2 Polyvinylpyrrolidone 1

Eau désionisée, ajouter quantité suffisan-

te pour faire 1.000 cc Les ingrédients sont dissous dans l'eau et la solution résultante est stérilisée par filtration. La solution est versée aseptiquement dans des récipients

du type flacon compte-gouttes stérile.

La composition ainsi préparée s'avère intéres-

sante dans le traitement topique d'inflammations et d'in- fections de l'oeil et l'oreille, ainsi que sur d'autres

tissus sensibles du corps des animaux.

Exemple de composition 12 Pastilles

On prépare 10.000 pastilles à partir des ty-

pes suivants et des quantités suivantes d'ingrédients: gr U-57.930E ou U60.970E 100 Sulfate de néomycine 50 Sulfate de polymyxine (10.000 unités/mg) 1 Aminobenzoate d'éthyle 50 Stéarate de calcium 150 Sucrose pulvérulent, quantité suffisante pour faire

5.000 g.

Les matières pulvérulentes sont mélangées en-

semble et ensuite comprimées sous la forme de pastilles d'un demi gramme en suivant les techniques habituelles utilisées pour la préparation de comprimés Les pasdies sont maintenues dans la bouche et

on le laisse se dissoudre lentement de manière à obte-

nir un traitement pour la bouche et la gorge des êtres humains. ExemDle de composition 13 Suppositoire rectal On prépare 1.000 suppositoires, pesant chacun 2,5 g et contenant 100 mg de composé U-57.930E ou U-60.970E, 4 partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients: gr U-57.930R ou U-60.970E 100 Sulfied e opo ymyxine B (10.000 unités/mg) 1, 25 Méthylprednisolone 1 Aminobenzoate d' éthyle 75 Oxyde de zinc 62,5 Propylène glycol 162,5 Polyéthylène glycol 4.000, quantité suffisante pour faire 2.500 g On ajoute le composé U-57.930E ou U-60.970E, le sulfate de polymyxine B, la méthylprednisolone,

l'aminobenzoate d'éthyle et l'oxyde de zinc au propy-

lène glycol, et on broye le mélange jusqu'à ce que les poudres soient finement divisées et uniformément dispersées. On fond le polyéthylène glycol 4.000 et on ajoute lentement la dispersion de propylène glycol

avec agitation o La suspension est versée dans des mou-

les non refroidis à 40 C o On laisse la composition se refroidir et se

solidifier et on l'enlève ensuite du moule,etla composi-

tion est ensuite enveloppée dans chaque feuille de sup-

positoire. L suppositoirm précédents sont introduits par la voie rectale pour un traitement local d'inflammations

et d'infections.

Ou bien, la composition précédente peut être

préparée en omettant le stéroide.

ExemDle de composition 14 Pommade pour la mastite

On Prépare l,0OO g d'une pommade pour le trai-

tement de la mastite chez le bétail laitier, à partir

des types suivants et des quantités suivantes d'ingré-

dients: gr U-57.930E ou U-60.970E 25 Acétate de méthylprednisolone 0,5 Petrolatum liquide léger 300 Chlorobutanol, anhydre 5 Polysorbate 80 5 Gel formé d'huile d'arachides et de 2% de monostéarate d'aluminium 400 Petrolatum blanc, quantité suffisante

pour faire 1000 g.

On broye le composé U-57.930E ou U-60.970E et l'acétate de méthylprednisolone avec le petrolatum liquide léger jusqu'à ce qu'ils soient finement divisés

et uniformément dispersés. Le chlorobutanol, le poly-

sorbate 80, le gel d'huile d'arachides et le petrola-

tum blanc sont chauffés jusqu'à 49 C de manière à former

une masse fondue, et la dispersion de petrolatum li-

quide y est ajout-avec agitation. Tout en poursuivant l'agitation, on laisse la dispersion se refroidir (et se congeler) jusqu'à la température ambiante,et on la verse dans des seringues à mastite disponibles en doses

de 10iO g.

Exemple de composition 15 Alimentation pour animaux On prépare 1.oo0o g d'un miélange alimentaire à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients: gr U-57.930E ou U-60.970E 10 Farine de soja 400 Farine de poisson 400 Huile de germes de blé 50 Mélasse de sorgho 140

Les ingrédients sont mélangés ensemble et cim-

primés sous la forme de boulettes. La composition peut être donnée à des animaux de laboratoire, par exemple des rats, des chats, des cobayes et des hamsters, en vue d'une prophylaxie au cours du transport. Pour d'autres animaux, tels que la volaille, par exemple les poulets, les canards, les dindons et

les oies, la composition peut être ajoutée à l'alimenta-

tion régulière de l'animal en une quantité calculée pour

obtenir la dose désirée de composé U-57.930E ou U-60.970E.

Exemple de composition 16 En suivant le processus de chacun des exemples de composition précédents n0 1 à 15 inclusivement, on

substitue chaque composé actif du point de vue antibac-

térien de l'invention en une quantité équivalente au composé U-57.930E ou U-60.970E donné dans l'exemple, de

manière à obtenir des propriétés thérapeutiques.

D'une façon similaire, on peut utiliser chacune

des bases libres précédentes sous la forme d'un sel d'ad-

dition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique

(ou du point de vue pharmacologique), par exemple le cHo-

rhydrate, sulfate, nitrate, phosphate, citrate,

lactate, acétate, tartrate ou succinate.

En outre, les 2-phosphate et/ou 2-palmitate de chacun des composés de l'invention actifsdu point de vue antibactérien susmentionnés, peuvEt être substitut comme ingrédient actif de manière à obtenir des compositions

présentant des propriétés thérapeutiques.

Claims (4)

REVENDICATIONS

1. Composé de la formule: R1

X [ ô R2

dans laquelle R1, qui peut être substitué d'une façon simple ou multiple dans une position quelconque du noyau de pyridine, non encore substitué par R2, est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles et alkyles substitués, dans lesquels la portion alkyle comporte

de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, et leurs for-

mes isomères, les cycloalkyles et cycloalkyles substitués, les oxygènes substitués, les azotes substitués, les halogènes, le phényle et les phényles substitués, les groupes -(CH2)n-OH, -(CH2) n-NR4R5, et leurs isanères, dans lesquels n est un nombre entier de 1 à 8 inclusivement, R4 et R représentent H ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, ou bien ses formes isomères, R2, qui peut être simplement substitué en une position quelconque du noyau de pyridine, non encore substitué par R1, représente un groupe de la formule: -C-X dans laquelle X représente la fonction amino d'un composé

choisi dans le groupe comprenant les 7(R)-hydroxyméthyl-

1-thio-o -lincosaminide, 7(S)-hydroxyméthyl 1-thio-d -

lincosaminide, 7(S)-halométhyl 1-thio- D-lincosaminide,

7(R)-halométhyl 1-thio-O( -lincosaminide, 7(S)-méthoxy-

méthyl 1-thio-O -lincosaminide, 7-désoxy-7(S)-(méthyl-

thio)-méthyl 1-thio- 0 -lincosaminide, 7-désoxy-7(S)-(2-

hydroxyéthylthio)-méthyl 1-thio- OC-lincosaminide et 7-

désoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-méthyl 1-thio-o -linco-

saminide; les 2-phosphate et 2-palmitate de ce composé, ainsi que les sels d'addition d'acide acceptables du

point de vue pharmaceutique de ce composé.

2. Composé suivant la revendication 1, caracté-

risé en ce que R1 est dans la position 4 et représente un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, ou une forme isomère de celui-ci, et R2 est en position 2 ou 3, ainsi que les sels d:addition d'acide acceptables

du point de vue pharmaceutique de ce composé.

3. Procédé de préparation d'un composé de la formule: R1 R2 dans laquelle R1, qui peut être substitué de façon simple

ou multiple en une position quelconque du noyau de pyri-

dine, non encore substitué par R2, est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles et alkyles substitués dans lesquels la portion alkyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, et leurs formes isomères, les cycloalkyles et cycloalkyles substitués,

les oxygènes substitués, les azotes substitués, les ha-

logènes, le phényle et les phényles substitués, les

groupes -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR4R5 et leurs formes iso-

mères, dans lesquels n est un nombre entier de 1 à 8 inclusivement, R4 et R5 représentent Hou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, et leurs formes

isomères, R2, qui peut être simplement lié en une posi-

tion quelconque du noyau de pyridine non encore substitué par R1, représente un groupe:

0

-C-X dans lequel X est la fonction amino d'un composé choisi parmi les 7(R)-hydroxyméthyl 1-thio- C -lincosaminide,

7(S)-hydroxyméthyl l-thio- Z-lincosaminide, 7(S)-halo-

méthyl 1-thio- C-lincosaminide, 7(R)-halométhyl 1-thio-

o -lincosaminide, 7(S)-méthoxyméthyl 1-thio-C -lincosami-

nide, 7-désoxy-7(S)-(méthylthio) méthyl l-thio- o-linco-

saminide, 7-désoxy-7(S)-(2-hydroxyéthylthio)-méthyl 1-

thio- -lincosaminide et 7-désoxy-7(S)-(3-hydroxypropyl-

thio)-méthyl 1-thio-e -lincosaminide, ce procédé étant

caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un amino-

acide de la formule: R1 lg OH N IN' dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et le groupe O i -C-OH peut être simplement substitué en une position quelconque du noyau de pyridine non encore substitué par R1, avec

un composé d'amine de sucre choisi parmi les 7(R)-hydroxy-

méthyl 1-thio- 0-lincosaminide, 7(S)-hydroxyméthyl 1-thio-

"-lincosaminide, 7(S)-halométhyl 1-thio- 0-lincosaminide, 7(R)-halométhyl 1-thio- O -lincosaminide, 7(S)méthyoxyméthyl 1-thio- t -lincosaminide, 7désoxy-7(S)-(méthylthio)-méthyl

1-thio- a -lincosaminide, 7-désoxy-7(S)-(2-hydroxyéthyl-

thio)-méthyl 1-thio-c -lincosaminide, et 7-désoxy-7(S)-

(3-hydroxypropylthio)-raéthyl 1-thio- -lincosaminide.

4. Médicament constitué par ou contenant un

composé selon les revendications 1 ou 2.