JPS58146540A - 化学分析用リリ−ス標識化合物 - Google Patents

化学分析用リリ−ス標識化合物

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JPS58146540A
JPS58146540A JP58015359A JP1535983A JPS58146540A JP S58146540 A JPS58146540 A JP S58146540A JP 58015359 A JP58015359 A JP 58015359A JP 1535983 A JP1535983 A JP 1535983A JP S58146540 A JPS58146540 A JP S58146540A
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signal
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compound
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JP58015359A
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ロジヤ−・ダブリユ・ギ−ズ
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NOOSUIISUTAN UNIV
NORTHEASTERN, University of
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NOOSUIISUTAN UNIV
NORTHEASTERN, University of
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Publication date
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    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 検知可能な特殊化学ラベル類又はシグナル基は化学分析
の分野においてひろく使用されている。
これらのラベル類には放射性原子、螢光試薬、ルミネセ
ント分子、金属含有化合物、電子吸収物質及び光吸収化
合物が包含される。それぞれの場合、この特殊なラベル
の測定には一つ又はそれ以上の手法が適用できる。例え
ば電子吸収ラベルの場合には電子捕獲型検出計を備えた
ガスクロマトグラフィー（ＧＯ−ＲＣＤ）Ｋよって測定
する。
かかる化学ラベル化剤を用いるすべての分析方法ではな
い圧しても、適用可能な手段は一般に三つのカテゴリー
に分類できる。第１のカテゴリーは被検物質をラベル化
剤と反応させ、標識化する。
この標識済み被検物質からのシグナルを利用して被検物
質の測定を行なう。第２のカテゴリーは試料中の被検物
質のラベル化はしないで、ラベル化した内部標準物質、
ラベル化した比較物質又はラベル化した特殊な結合相手
を使用する方法である。
第２カテゴリーの一例としては放射免疫試験（ｒａｄｉ
ｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ　）又は免疫放射線測定分析
における化学トレーサーの使用がある。第３の分析カテ
ゴリーはダブルアイソトープ誘導体技術で代表されるこ
の方法は被検物質のラベル化と、一つ又はそれ以上のラ
ベル化した内部標準物質とを併用するものである。ラベ
ル化した内部標準物質は被検物質と一緒にこのアイソト
ープ誘導体方法において更に追加的にラベル化され５る
。
現在分析法として用いられている化学ラベル化剤の各種
のもののそれぞれＫは大きな欠点が存在する。例えば放
射性ラベル、殊に高感度の１２ｓ工の如き放射性ラベル
の使用は半減期が短い；物理的な不安定性さと化学的な
ラビリチー傾向；安全性と廃棄物処理問題；及び比肩し
うる感度と完全な区別を亀って同時測定出来るような種
々の密接に関連する形態の物質の入手難などによって制
約を受ける。３Ｈ又は１４Ｃのような放射ラベル化剤は
軸及び１４Ｃの半減期がよ）長いこと以外は上記したと
同じ理由で制約を受け、かつこれらのラベルから発する
ベータシグナルの低感度及び試料もしくはラベルのカウ
ントに用いる液状シンチレーションマ）　ＩＪラックス
中消光（ｑｕ・ｎｏｈｉｎｇ）を受は易い点から更に制
約を受ける。
これらの制約の多くは他のタイプのラベルの使用１て際
してもまた適用されることが多く、特にこれらの非放射
性ラベルからのシグナルの強度か、ラベルと共有結合し
ている物質を包含するラベルの分子環境に影響され易い
といった問題によって制約を受けるのである。したがっ
て非放射性ラベルを用いる場合には試料！トリックス（
試料中の背景物質の組成）における差異を最小にするこ
とが一般的に重要なことである。通常このことは適切に
制御、できないので分析精度が低下することＫなる１、
しかしラベルからのシグナルがラベルの分子環境に敏感
であるようなある種の分析手段１例えば螢光分極配位子
試験Ｋｔｊ有用である。
埃在までに入手可能な化学ラベル化剤の他の一般的な欠
点は試料をシグナルの測定に先立って着る。この原因は
通常の分析法には被検試料への分析試薬や溶液の添加工
程が包含されていることに由来するか、又は一般的に試
料の希釈を伴うクロマトグラフ分離工程に由来するもの
である。
蒸気状態において電子を吸収する能力によって検知する
いわゆる１エレクトロンアブゾーバ′と呼称される部類
のラベル測定の欠点は、もともと揮発性であるか、又は
ラベル化後に揮発性になるような分子を測定することだ
けに使用されるということである。ラベルとしての電子
吸収基を内蔵する分子を測定するための最も一般的な手
法は電捕獲屋検出針を伴わせたガスクロマトグラフィー
（Ｇｏ　−ｇＯＤ）である。この手法では、被検試料を
まずガスクロマトグラフカラム中に注入する。試料中の
諸成分は次いで揮発状態でカラム中を通過して分離され
る。（゛最後にこれらの成分は、カラムの出口に位置す
る電子捕獲型検出針中の電流を構成するか又はこれに影
響を与えるガス状電子の捕獲能力に基づいて検出される
。
ラベル又はシグナル基は多くの場合、反応性の基と一緒
になっていて被検物質と共有結合を生成せしめるように
しである。例えば、Ｂｏｌｔｏｎ　Ｈｕｎｔｅｒ試薬は
市販のものがあるが、ここでの８龍！放射ラベルｔｆｐ
−ハイドロキシフェニル−プロピオン酸活性エステルの
反応性分子中に取り込まれている。
この反応性ラベル化剤はペプチド及び蛋白を１１５１で
放射ラベル化するのＫ特に有用である。
反応性で、・電子吸収性のラベル化剤の化学分析分野で
の利用は最近罠なって見直されている。
（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　ｏｈｅｍｉｓｔｒｙ　５２　
、１００２Ａ（１９８０）　）　、これらの試薬Ｆｉ樒
検物質を誘導体化してＧｏ−１０ＤＫ対する。被検物質
の感度を高め、かつその揮発性を高める目的で使用され
る。
しかし乍らラベル又はシグナル基は反応基と化学的リリ
ース基の双方と結合されることはない。
これらの後者の基はある種の化学反応条件下で特別Ｋ　
リＩＪ−ズされる分子基として定義され、ラベル化剤が
付着している被検物質からシグナル基を分離する。特殊
な化学ＩＪ　ＩＪ−ス基の二つの代表例は臭化シアンに
よらて分裂できるメチオニルアミド及び過沃素酸塩で分
裂できる１、２−ジオール（マ１ｏ−グリコール）基で
ある。ペプチドフラグメントの発生を伴うメチオニルア
ミドのヘキ開（ｏｌｅａｖａ（ｓ）　（Ｍｅｔｈｏｄｓ
　ｉｎ　Ｋｎｚｙｍｏｌｏｇ　、　１１　、２３８（１
９６７）　）　：ペプチド合成におけるアシルメチオニ
ン保謄基の取〕外しく　Ｂｉｏｏｈｅｍｉｇｔｒｙ　１
３　、５１５９　（１９７４）　）及び（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　１６５　、４７９　（１
９７７）　）　；ならびに再結合（ｒｅｏｏｍｂｉｎａ
ｎｔ　）　ＤＮＡ手法による蛋白合成法におけるポリペ
プチドアンカップリング（５ｃｉｏｎ”ａｓ　。
１９８　、１０５６　（１９７７）　）などの報告が参
考になる。
放射ラベル化もしくは他の方法でラベル化したＫｄｍａ
ｎ試薬はポリペプチド類のセクエンス（！１６Ｑυ−ｅ
ｎｏｅ）　Ｋ用いられておＦ）　（Ｊ　、　Ｂｉｏｌ　
、　Ｃｈｅｍ　、　２５０　、３６２９（１９７５）　
）、こζにはリリース工程を包含する方法が開示されて
いる。しかし乍ら、がかるｇｄｍａ、ｎ試薬はリリース
基を内蔵してはいない。この１合のリリースの機会はｉ
ｌ１ｍａｎ試薬がペプチドもしくけペプチド相当物に付
加する結果として発生するものである。分裂は付加した
Ｒａｍａｎ基内部で起こるのではなく、付加したＫｄｍ
ａｎ基に近いペプチド上の位置で起こる。このことは電
子吸収基を内蔵したｗａｓａｎ試薬についても同様であ
る（　Ｐｒｏｏ　、　８ｏｃ。
Ｋｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｇ２．　、１５５　、２８７　（
１９７７）　）。
いわゆる１保護基′と呼称される試薬類がペプチド合成
分野でひろく使用されている。これらの試薬は反応性が
あシ、これらのなかＫは検出可能な基を有していて、合
成が終った段階でこれらの試薬は最終的にペプチドから
取シ外される。しかし乍らこれらの保護基は機能的にも
構造的にもリリース標識とは異る。保護基の目的は合成
を遂行するための手段を提供するものであって分析する
ことを目的とするものではなく、かつペプチド合成が終
了した段階での保膜−基のＭＲ夛外しは、反応基によっ
て先刻ペプチドに作られた結合手を取り外すことにほか
ならない。通常、化学的ヘキ開が行なわれるが、酵素−
レイビル（ｌａｂｕ・）保護基もまた使用されている（
　Ｐｒｏｃｅａ４１ｎｇｓ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｏａ
ｄｅｍｙｏｆ　８ｃｉｅｎｃｓｓｓ　７２　、２１９３
　（１９７５）　）。
−例ではあるがシグナル基（フェニルアソ基）がペプチ
ド合成に対する保護基の中に組み込まれて比色もしくは
目視によって保護基−ペプチド付加物の精製をモニター
できるよ５Ｋした報告がある（　Ｈａｌｔ、　Ｃｈｉｎ
、　Ａｏｔａ　４１　、４９１　（１９５８）　）及び
〔μ倶Ｐｅｐｔｉｌｅｓ　、　１７−１１１頁、　Ｖｏ
ｌ　、　３　、　Ａｏａｄｅｍｉｏ　Ｐｒｅｓｓ（１９
８１）　）。
しかしこのモニターはシグナル基のリリースなしで行な
われるので、この保護基を取り外すために好適な化学反
応条件の一つがシグナル基の色相の劣化と損耗の原因に
なるのである。
酵素−ヘキ開性基質を用いる方法が′（ガラクトシル）
−（ウンベリフェロン）　−（ＩＪンキング基）−（ハ
インデング成分）１のような四つの構造部分から成る物
質に適用された報告がある（米国特許第４，２２６，７
９８号及び同第４，２７９，９９２号）。この（ガラク
トクル）−（ウンベリフェロン）結合の酵素へキ開は色
素指示薬クンベリフエロン基からのシグナルの強度を高
める。しかし乍ら、被検物質であるこのパインデング基
からのウンベリフェロンシグナル基のリリースは生起し
ないのである。
本発明はリリース標識と呼称する新種の分析用試薬に関
し、また該リリース標識の化学分析用の用途に関する。
本発明による分子リリース標識は分析操作におけるラベ
ル化剤として有用である。
本発明のリリース標識＃ｉ１シグナル′、′″リリース
１、及び１反応′の三種の分子基から成っており、次の
一般式 ％式％ からも明らかなようにシグナル基と反応基とがリリース
基によって分離されている。
反応基は、液媒質中の配位子、その類似物又はその特殊
な結合相手のような分析目的物質とこのリリース標識と
を共有結合せしめる役目をする。
シグナル基は検出目的のものであって高感度と高度の特
異性をもって検出可能な分子基もしくは原子から成って
いる。リリース基は特殊な化学的リリースに対する場所
を提供する。この場所で分裂すること忙より分析目的物
質付加物からシグナル基がリリースされる。
リリース標識化合物と分析目的物質との反応及びリリー
スは次のようである： ここでのリリース基の分裂には酵素反応が適用されるこ
ともあるが、通常は化学反応によるのが好ましい。仁の
リリース部分の分裂は単に説明の目的のものではあるが
上式中のＲ・基のＲ及び６間の実線にて示されている。
しかしこの分裂はＩＪ　ＩＪ−ス基円内部おいてリリー
ス基におけるいかなる選択位置においても起ζ夛うる４
のであって分裂後圧はリリース基のフラグメント類はシ
グナル基及び反応基を伴ったものであったり、又はリリ
ース基が全部シグナル基もしくは反応基に伴われたよう
なものであったルする。
またリリース基のフラグメント類は分裂工根中で失われ
ることもある。
本発明のリリース標識は化学分析における非放対性ラベ
ル化剤の有用性を助長せしめるものである。従来公知の
化学ラベル化剤もしくはシグナル基のいずれもが本発明
のリリース標識中のシグナル基として利用できる。いず
れの場合でもそれが結合している分析目的物質からシグ
ナル基が９１Ｊ−スするという能力があるために測定に
先立ってこのシグナル基を抽出、精製及び／又は濃縮し
うる機会が増加するのである。したがってこのシグナル
基はそれが分析目的物質上に残留している場合よシもは
るかに正確に精度良く検出することが出来るのであって
、その原因はこのシグナル基の測定以前に各種の干渉か
らシグナル基を分離することができるからである。また
濃縮段階を経由するととＫよってこのシグナル基はもっ
と高感度にて検出することが可能になる。
本発明によるＩＪ　ＩＪ−ス標識試薬を化学分析に用い
ることに伴う他の利益は、ある屋のシグナル基もしくは
リリース基に対して構造的に近似した類似体を採用しう
る機会が増すことであってこれｋよって一連の類−（Ｌ
ｔ　ＩＪ　ＩＪ−ス標識群が得られることである。この
場合リリースされたシグナル茶類は検出に先立って例え
ばクロマトグラフィ一工程にかけて分離される。例えば
揮発性の電子吸収基である場合には分離−検出がＧＣｊ
−ＫＯＤＫよって達成される。又は、第２の例としては
、螢光検出器を伴った高効率液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）を用いて、分析目的物質からこれらのシグナ
ル茶類をリリースした後、類似した螢光シグナル基を分
離、定量することができる。その際ＫＨ近似の関係にあ
るいくつかの形のリリースされたシグナル基を実質的に
同時に、かつ感度よく完全に区別して測定することがで
きる。このときには、これらのＩＪ　１７−ス標識類が
結合している分析目的物質の物性とは関係無く、単一な
分離−検出法と一連の条件とを用い拷えすれば−組みの
類似リリース標識群（通常これらのシグナル基又はＩＪ
　ＩＪ−ス基の構造のみに差異がある）を測定すること
が可能である。一群の類似したリリース標識体でラベル
化した各種の物質の分析に対して汎用的な単一の分離−
検出方法が適用できるこの利点は、これらのラベル化し
た物質が測定に先立って分離される限りにおいては単一
リリース標識を用いて実施する測定にもまた適用される
のである。
リリースされたシグナル基が本来揮発性であるか又は適
当な誘導体化手段によって揮発性にすることが出来るよ
うなリリース標識の場合には、かかるリリース標識を使
用すればＧＯ−ＢＯＤの如き分離−検出手段が非揮発性
物質の分析Ｋまでも拡大して適用できるという追加的な
利益が生れる。またリリースされたシグナル基が有機溶
剤によって抽出することができる際には別の関連利益が
生ずる。この場合、リリースされたシグナル基を水に不
溶性で高度に揮発性の有機溶媒を用いて抽出して水性試
料から遊離し、次いで容易に蒸発、濃縮することができ
る。リリースされたシグナル基ｉ抽出可能であるが分析
目的物質とリリース標識との付加物は抽出が出来ない場
合にはいつでも、シグナル基を化学的Ｋ　り　４−スす
るに先立って分析試料を適当な前段抽出Ｋかけて、シグ
ナル基が化学的にリリースされ抽出される前に抽出可能
な干渉物質の除去を行なうことが可能である。イオン対
抽出、固相抽出、気相抽出等はいずれも妥当な抽出方法
である。
リリースされたシグナル基がもともと揮発性であって、
かつ同時に高度に電子吸収性基であるようなりリース標
識の場合では、ＧＯ−ＥＣＤＫよる分離−検出と組み合
わせてかかるリリース標識を用いれば、著しく高感度の
分析が可能になる。例えば高度に電子吸収性である化合
物、二一一一ジペンターフルオロベンゾイルーペンタフ
ルオロアニリンをＧＯ−奮ＯＤＫよって分析する場合、
分析限界として９０アトグラム（ａｔｔｏｇｒａｍ　、
　１．ｓ　ｘ　ｔｏ−１９モル）の結果が観察された。
本発明のリリース標識の説明例として次の構造式　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０シグナル基
　　　　リリース基　　　　　　反応基を有する一一ペ
ンタフルオロペンゾイルーメチオニルクリシンーＨ−ハ
イドロキシヌクシンイミトエステル（Ｎ　−ＰＦＢ　−
Ｍ１！１ｔ　−Ｇｌｙ　−Ｎｆｉ８　）を合成した。こ
のリリース標識ではシグナル基はＮ　−ＰＦＢ（ａａ−
ｇｏｎＫよって感知）であシ、リリース基はメチオニル
アミド（臭化シアンによる特殊な化学的リリース反応を
受は易く非極性で揮発性の然−Ｐ、ＦＢ−ホモセリンラ
クトンとしてのシグナル基をリリースする）であり、か
つ反応基はＭＨＢ　（％に一般アミノ基と反応性がある
）である。リリースされるシグナル基の構造は で示される。
このリリース標識の使用例として、この、リリース標識
は血清中のホルモン、チ”ｉキシン（Ｔ、）の分析圧側
われる。この丁。は高いｐＨで先ず血清中から抽出され
、次いでこの〒４はイオン交換クロマトグラフィーによ
って精製される。Ｔ４類似体であるを内部標準物質とし
て添加する。このＴ４及びＢｒ、Ｔ。
はリリース標識、Ｎ　−ＰＦＢ　−Ｍｅｔ　−Ｇｌｙ　
−ＮＨ８の反応基と共有結合するから、生じた標識−Ｔ
４と標識−ＢｒｌＴ１とをＨＰＩ、Ｏによって分離し、
捕集する。
臭化シアン（ａｒＯＮ）との反応によってこれらの二つ
の生成物からシグナル基がリリースされるので、次いで
ＧＣ−ＫＣＤＫよって定量する。’ｒ４に対する定量値
は放射免疫試験によって得られた結果と一致する。ハイ
ポチロイド及びＴ４を含まない血清ブランクについてヒ
れ忙対応する分析を実施すれば干渉の制御が可能である
。
シグナル基／シグナル分析について Ｎ　−ＰＦＢ／ＧＯ−罵ＣＤ以外で蝶次のような選択が
あるが、必ずしもこれらに限定されない＝ ドーヘブタフルオロプチリルＪｌｌｔ）ｉ−ｐ−（へ７
ターフルオロフエノキシ）　−２，３，５，６−チトラ
ーフルオロペンゾイル又はペンタクロロフェニル／ａｃ
　−ＫＣＤ又はネガチブケミカルイオン化質量分析；フ
ルオレセイン又はローダミン又はダンシル（ａａｎｓｙ
ｌ　）又はウンベリフェリル（ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙ
ｌ　）又は０−フタリル／１液クロマトグラフイー（Ｌ
Ｏ）　（螢光検出器（又はレーザー螢光検出器）　）、
：　Ｎ　−３，５−ジニトロベンゾイル又は４−　Ｎ、
Ｎ−デメチルアゾベンゼン／＋：吸光検出ＬＯ；ルミノ
ール又はイソルミノール／士螢光検出ｔｃ：フエロセン
スはコパルテイシニウム（ｃｏｂａｌｔｉｃｉｎｉｕｍ
　）　／士原子吸光スペクトル検出ＬＣ；ニトロキサイ
ド／±ＬＯ（電子スピン共鳴吸収）：”Ｈ−アセチル又
は１１Ｓ−フェニルチオカルバメート又Ｆｉ””Ｉ　−
Ｂｏｌｔｏｎ　Ｈｕｎｔｅｒ試薬／±ＬＣ（放射能検出
）；Ｎ−ニトロソジフェニルアミン又は亜硝酸アルキル
又は亜硝酸アリール／”ＬＣ又は”ａａ（熱エネルギー
分析又は熱分解−共鳴イオン化分光分析）；及びニコチ
ンアミドアデニンジヌクレオチド補酵素／ＬＯ（デバイ
ドロゲナーゼ酵素反応及び螢光又は吸光又は目視検出）
。
特殊な化学的リリース基／特有な化学的リリース反応条
件についてのその他の選択中Ｋｔｊ次のものが包含され
るがこれらに限定される亀のではな化物／メルカプトエ
タノール；トリプトファン又はチロシン／！−ヨートノ
安息香酸；チオエステル／ヒドロキシルアミン；アゾ基
／ナトリウムノ・イトロサルファイト；ｐ−トルエンス
ルホン酸エステル（／、γ−アセチレン性アルコールの
）／ナトリウム沃化物；オレフィン／オゾン；ベンジル
エーテル／接触水素添加−アルキル、フェニルエーテル
／臭化水゛素酸；ヒドラゾン／アセチルアセトン；チオ
エーテル／臭化シアン；ベンジルエーテル／水添分解；
ベンジルオキシカルボニルアミン／水素添加；アルキル
又はアリールスルホニルエチルオキシ−カルボニルアミ
ン／アルカリ；アルキル又はアリール−チオエチル−オ
キシカルボニルアミン／酸化−アルカリ；トシルアミン
／電解還元；８−゛ペンジルエーテＮ／電解還元；〇−
二トロベンジ゛ルアミド／　光分解：　２−ニトロ−４
゜５−ジメトキシーペンジルオキシーカルボニルアミジ
／光分解；アミンオキサイド／熱分解（コープエリ電ネ
ーシｌン反応）；キサンテート／熱分イドロキサイド／
熱分解（Ｈｏｆｍａｎｎエリミネーシコン反応）。
反応グループの他の選択中には次のものが包含されるが
これらに限定されるものではない：２−二トロフエルエ
ステル、シリルハライド、スルホニルハライド、酸ハラ
イド、酸無水物、ａ−ハローケトン、ジオン、マレイミ
ド、ジアゾニウム、イミドエステル、アルデヒド、ハロ
ニトロフェニル、アリールアジ化物、インチオシアネー
ト、エホキサイト、カルベン、ニトレン、スルフェニル
ハライド、アミノ及びヒドラジド。シグナル基／シグナ
ル分析法、反応基及びリリース基のさらにその他の選択
は当業者にとって予想しうるものである。
これらの反応基は種々の特殊な反応性や一般的な反応性
を提供して、これらと反応しうる一つ又はそれ以上の官
能基を含有もしくは提供しうるような各種の分析目的物
質と共有結合を生起せしめる。目的物質上のかかる官能
基の例としては、アミノ、カルボキシル、ハイドロキシ
、グアニジノ、イミダゾール、チオール、フェノール及
びアルデヒドがあげられる。
Ｎ　−ＰＦＢ　−Ｍｅｔ　−ＧＬｙ　−ＮＨ３以外のリ
リース標識化合物の例は次の通シである： （１）　　ｍｌ　−ＰＦＢ　−６−メチル−Ｍｅｔ　−
Ｇｌｙ　−ＮＨ８（このものは分子のリリース基中のＨ
の代りに（Ｈ，が置換しただけの差であって、したがっ
てＮ　−ＰＦＢ。
−Ｍｅｔ　−Ｇｌｙ　−ＮＨＢの使用に伴って用いられ
る内部標準の調製用に有用である）：（２）Ｎ−ダンシ
ル（Ｄａｎａｙｌ）　−Ｍｅｔ　−Ｇｌｙ　−ｐ　−＝
トロフェニルエステル（この場合、初めに用いたと同一
のリリース基ならびに異なったシグナル及び反応基の使
用を示しておシ、ここでのダンシル基は螢光シグナル基
である）：（３）　　Ｎ−ａ、ｓ−ジニトロベンゾイル
−ｎｅｔ　−ＧＡＦ−イミドエステ／Ｉ／（この場合も
、初めに用いたと同一のリリース基ならびに異なったシ
グナル及び反応基の使用例を示しており、ここでのジニ
トロベンゾイル基は吸光シグナル基である）　：　（４
）　　４−ＰＦＢ　−ｎｅｔ（ｏ）　−Ｇｌｙ　−ｗｍ
ｓ（このものはメチオニン基の代シにメチオニンスルホ
キサイドを伴っていて、仁のリリース標識中のリリース
基は比較的に安定であってＭｅｔ（０）基が化学的Ｋ　
Ｍｅｔ基に還元されるまでは０ＮＢｒ　Ｋよるヘキ開か
ら保饅される）：（５）　　Ｎ−ＰＦＢ−６−アミノ−
４−メチル−３，４−ジハイドロキシヘキサン酸ＮＨ８
エステル（このものは初期に使用したと同じシグナル基
と同じ反応基との組み合わせにおける別種のリリース基
、すなわち生−ジオール基の使用例である）：（６）ｐ
−フェロセニル−フェネチル（ｐ−インチオシアナトベ
ンジル）（メチル）アミンオキサイド（初期に用いたも
のとは全く異なったシグナル基、ＩＪ　リース基及び反
応基を有するリリース標識例であって、このフェロセニ
ルシグナル基Ｆｉ原子吸光分光器によシ測定され、フェ
ネチルアミンオキサイドリリース基はコープ（Ｃｏｐｅ
）エリミネーション反応によって熱的にリリースされる
）：及び、（７）ｐ−（４−ペンタクロロフェノキシ−
ペンジルオキシ）−フェニルスルホニルクロライド（こ
の例も初期に用いたものとは全く異ったシグナル、リリ
ース及び反応基を有するリリース標識の例であってこの
ペンタクロロフェノキ７基は電子吸収、ペンジルオキシ
１）ＩＪ−ス基は水素添加分解によってリリースされ、
このフェニルスルホニルクロライド部分は反応基である
。前記したシグナル基、リリース基及び反応基ならびに
類似のシグナル基、リリース基及び反応基に基づいて多
数のリリース標識化合物を規定することができる。
ＩＪ　１７−ス標識を用いて分析し５る物質の好例とし
ては、ホルモン類、受容体、薬剤、ビタミン類、プロス
タグランジン、エクジソン、ノイロトランスミツタ、代
謝物質、酵素、毒素、遺伝子、ＤＮＡ−ガン原性物質ア
ダクツ、化学的及び生化学的兵器（ｗａｒｆａｒｅ　ａ
ｇｅｎｚｓ）　、毒物、殺菌剤、ライ）Ｌｔス、バクテ
リア、及び煙粒子などである。リリース標識を用いて分
析しうるその他の例は当業者にとり公知のはずである。
実施例 ４８０１ｖ　（２，３ｍｍｏｌｅ　）のメチオニル−グ
リシンを４ｄの水に溶解し、３Ｍ水酸化ナトリウムによ
シｐ）Ｉを９に調節した後、該溶液を氷冷した。０，４
ｄ（２，７ｓ！Ｉｏｌｅ　）のペンタフルオロベン゛ゾ
イルクロライドを２時間に亘って少量ずつ添加し、その
間ｐＨを９に保った。反応混合物を４０ＷＬｌの水で希
釈して１０％塩化水素酸で酸性圧した。酢酸エチルで抽
出し減圧乾燥し、生成物を酢酸エチル／ヘプタンから再
結晶した；収率８４％：融点１５４〜１５６℃：約５１
ｓのペンタフルオロ安息香酸の小ピークが認められた以
外はＨＰＬＣ（高効率液体クロマトグラフィー）で単一
ピークが認められた。この生成物の構造は、生成物を２
５重量％乾燥エタノール性Ｈ０１と室温で５分間反応さ
せ、質量分析において対応するエチルエステルに対して
期待される分子熱イオン（ｍ／ｅ４２８）を観察するこ
とＫよって確藺した。５ｄの乾燥ジオキサンと５−の塩
化メチレン中に溶解した１６０ｍ９（０，４ｍ＋５ｏｌ
ｅ）のＮ　−ＰＦＢ　−Ｍｊｔ−ｅｌｙ（減圧下Ｐ、０
．上で乾燥）Ｋ対して、１ｉａｒの塩化メチレン中に溶
解した９２■（０，４５ｍｍｏｌｅ）の蒸留済みＮ、Ｎ
−ジシクロへキシルカルボジイミドを加え、該溶液を氷
冷した。１ＩＩｌのジオキサン中に溶解した４５　ｑ　
（０，４ｇａｏｌｅ　）の乾燥Ｎ−／％イドロキシース
クシンイミドを添加した後、反応混合物を室温まで加温
した。５時間後、沈殿した旦、然−ジシクロヘキシル尿
素をｒ別し、ｒ液を蒸発し、残渣を塩化メチレン中に溶
解した。沈降する尿素は再度ｆ別した。塩化メチレン／
ヘプタンからヘ−ＰＦＢ　−Ｍｅｔ　−Ｇｌｙ　−Ｎ　
−ハイドロキシスクンンイミドエステルを結晶化させた
、収率４７チ。
０．１９　ｆｉｌｌ　（０，２４ナノモル）のＴ４と０
．１８　ｓｌ　（０，２６ナノモル）のＢｒ１Ｔ１とを
１００ｎｌのテトラハイドロフラン中に溶解した。この
溶液に対し１００μｍのテトラハイドロフランとｌ声ｌ
のＨ−メチル−モルホリン中に溶解した６８ｓｌ　（０
，１４ｐｍｏｌｅ　）のＮ　−ＰＦＢ　−Ｍｅｔ　−Ｇ
ｌｙ　−ＮＨ８エステルを添加した。反応混合物を２時
間室温に放雷した。該溶液を蒸発し、残液を１００ｓ１
のＨＰＬＣ移動相に溶解してＨＰＬＯ分析Ｋかけた。標
識−丁４及び標識−Ｂｒ２ＴＨの単一ピークがそれぞれ
１４分及び１１，４分で認められた。（これらの保持時
間は予め標識−丁４及び標識−Ｂｒ、丁。
の純試料を用いて確認しておいた）出発材料の存在Ｆｉ
認められなかった。
試料の精製 ０．８−の血清に対し８−１の１Ｍ水酸化ナトリウムを
加えた。５分間放置後、該血清を１．３ｊｌｊのアセト
ニ）　ＩＪルで処理し、生成した沈殿を回転沈降させた
。上澄み液を１ｍの０．０１　Ｍ　ＮａＯＨ（２５’Ａ
のイソプロパツール含有）で３回予備洗浄した小型のア
ニオン交換カラＡ　（Ｂｉｏ　　Ｒａｄ　、　ＡＧ　Ｉ
　　Ｘ２　、２００　４００メツシ、　５ｃｍ　ｘ　５
ｍ　）にかけた。試料を施した後、このカラムを次の溶
剤、全て２５９６のイソプロパツールを含有：　２Ｘ　
１１Ｉ７０．０１　ＭＮａＯＨ；　３Ｘ　１ｍ０．２Ｍ
酢酸アンモニウムＩ）Ｈ９，Ｏ；　Ｉ　Ｘ　ｌｓ＋／　
０．２　Ｍ酢酸アンモニウムｐＨ６，９：　２　Ｘ　１
ｍ　０．２　Ｍ酢酸アンモニウムｐＨ４，６、及び３×
１１の１５チ酢酸溶液にて洗浄した。
次いでチロキシン（Ｔ４）を２×１１の酢ｍ／メタノー
ル／水（６：２：２）によって溶離した。採取ｔ、た試
料を高度の減圧下で蒸発乾固した。
Ｔ、の誘導体化 １００声１のエタノール及び１０ＩＩｌのＮ−メチル−
モルホリンと共に９０ナノｇのＢｒ１Ｔ２を内部標準と
して加えた。試料を高い減圧下で再度蒸発して残部の酸
と水とを分離した。誘導体化のために、１００Ｊｌのテ
トラハイドロフラン中の０．１１ｗｇのＮ　−ＰＦＢ−
Ｍｅｔ、　−Ｇｌｙ　−ＮＩＢを１ｊｌのＮ−メチル−
モルホリンと共に添加した。室温で２時間反応させた後
、この試料を高真空下で蒸発乾固した。
ＨｐＬｃによる標識−丁４及び標識−Ｂｒ２Ｔ１の分離
試料をＨＰＬＯ混合溶剤（１０ｍＭ　ＫＨ，ＰＯ，、ｐ
Ｈ２，１／アセトニトリル；５３チ／４７チ）Ｋ溶解し
、生成溶液の２５ｊｌをＣ１０、１５ｍ　Ｘ　４．６ｍ
　５ｕｐｅｌｏｏｓｉｌ　ＨＰＬＣｉカラム上に注入し
た。この試料を２ｎｔｙ分の速度にて同じ溶剤混合物で
溶離した。標識−Ｂｒ４Ｔｌと標識−Ｔ、とを含有する
７ラクシヨンを別々に採取して高度の減圧下で蒸発させ
た。
２００ａｌのギ酸（７０％　）と１０ｓｌの１！！臭化
シアン・エタノール溶液を採取試料のそれぞれに加えた
。
それらの密閉小びんを７０℃、１時間加熱し、次いでＮ
、下で蒸発し、残渣を５０Ｊｌｌのトルエンに溶解し、
次いでそれぞれのＩａｌをＧｏ−１ｃＤ　（電子捕獲型
検出計を備えたガスクロマトグラフ）中に注入した。リ
リースしたシグナル基、Ｎ　−ＰＦＢ　−Ｈ８ｅラクト
ンに対するピークを、該物質の純試料の既知量の注入時
と比較することＫよって定量した。
Ｔ４及びＢｒ２Ｔ２のｔＦｉ標識−Ｔ４及び標識−Ｂｒ
ｌＴ１からの対応試料中に検出されたラクトン量に基づ
い工計算した。丁、に対す値６．７ｆｉＪ’／６１１’
ｉ当該試料に対する放射免疫試験によって独自に得られ
た値である７１及び７．６ｓｌ／６１とよく一致してい
た。
ほか１名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）　　次の三つの特別な分子基、すなわち＝（＆）
    　　分析手段によって高感度で明確に検出できるシグナ
    ル基と； （ｂ）　　このシグナル基に対して共有結合している化
    学的ＩＪ　リース基であって、化学反応によってヘキ開
    して分析目的物質からシグナル基をリリースしうるよう
    なリリース基と；及び、 （Ｃ）　　このリリース基と共有結合し工いる反応基で
    あって、この反応基は分析目的物質と共有結合をしうる
    ものであル、このリリース標識化合物は分析目的物質と
    反応しうるものであってこの際、引き続いて＋７１Ｊ−
    ス基における化学反応によって分析目的物質からシグナ
    ル基がリリースされるような反応基； とから成るＩＪ　ＩＪ−ス標識化合物であって分析目的
    物質の化学分析に使用するためのリリース標識化合物。 （２）　　シグナル基が旦−ペンタフルオロベンゾイル
    基か−ら成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 （３）　　リリース基が、メチオニルアミド基、σ−メ
    チルメチオニルアミド基、及び１．２ジオール（ｖｉａ
    −グリコール）基から成る群から選択されることを特徴
    とする特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （４）反応基が丘−ハイドロキシスクシンイミドエステ
    ル基から成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 （５）化合物が旦−ペンタフルオロベンゾイルメグーオ
    ニルーグリシンー凡−ハイドロキシスクシンイミドエス
    テル基ＨＮ−ペンタフルオロベンゾイル−α−メチルメ
    チオニル−グリシン−社−ノ・イドロキシスクシンイミ
    ドエステルであることを特徴とする特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。 （６）　　シグナル基が電子捕獲によって検出されるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （７）反応基が分析台、的物質中の一般アミノ基と反応
    しうるような基であることを特徴とする特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 （８）　　シグナル基が電子捕獲型検出計によって検出
    しうるハロゲン化有機基であることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 （９）　　リリース基がメチオニルアミド基、α−メチ
    ルメチオニルアミド基、及び１．２ジオール基から成る
    群から選択され、シグナル基が電子吸収物質から成るこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ＯＩ　　リリース基がメチオニルアミド基、ａ−メチル
    メチオニルアミド基、及び１．２ジオール基から成る群
    から選択され、シグナル基が螢光シグナル、ルミネセン
    トシグナル又は光吸収シグナルのための前駆成分又は反
    応成分から成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。 ００　分析目的物質の化学分析用ＩＪ　ＩＪ−ス標識化
    合物であって該ＩＪ　ＩＪ−ス標識化合物が次の三つの
    特（！Ｌ）分析手段によって高感度で明確に検出きれる
    シグナル基であって、電子捕獲によって検出可能なシグ
    ナル基； （ｂ）　　メチオニルアミド基、ａ−メチルメチオニル
    アミド基及び１．２ジオール（柑−グリコール）基から
    成る群から選択され、シグナル基に共有結合している化
    学的リリース基であって、この基が特殊な化学反応によ
    ってヘキ開して分析目的物質からシグナル基をリリース
    するような化学的リリース基；及び、 （０）　　リリース基と共有結合している反応基であっ
    て、この反応基は分析目的物質と共有結合を形成して、
    これＫよってそのＩＪ　リース標識化合物が分析目的物
    質と反応し、かつその際引き続いてリリース基位置にお
    ける特殊な化学反応によってシグナル基がリリースされ
    るような反応基。 Ｑ３　　分析目的物質の化学分析方法であって次の方法
    、すなわち： （ａ）　　次のω〜（ロ）の三つの特別な分子基から成
    るリリース標識化合物を準備し； （７）分析手段によって高感度で明確に検出できるシグ
    ナル基 （イ）　シグナル基に共有結合している化学的リリース
    基であってこの基が特殊な化学反応を受けてヘキ開して
    分析目的物質からシグナル基をリリースするような化学
    的リリース基及び （ロ）　ＩＪ　１７−ス基と共有結合している反応基で
    あって、この反応基は分析目的物質と共有結合を形成し
    うるものであり、このリリース標識化合物は分析目的物
    質と反応し５るものであシ、その反応に引き続いてリリ
    ース基土における特殊な化学反応忙よつ工シグナル基が
    遊離されさるような反応基 （ｂ）ＩＪＩＪ−ス標識化合物の反応基と分析目的物質
    の閣で共有結合を形成せしめて標識化した分析目的物質
    を形成させ； （ｃ）ＩＪ９−ス基土における特殊な化学反応によって
    このラベル化物質のリリース標識化合物群のシグナルを
    リリースさせ； （，１）　　リリースされたシグナル基を検知して分析
    目的物質の量を定量する； ことから成る化学分析方法。 Ｉ　反応基が検出目的物質の一般アミノ基と反応するこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１２項に記載の方法。 （Ｉ！９　　リリース基がメチオニルアミド基、α−メ
    チルメチオニルアミド基及び１．２ジオール（ｖｉａ　
    −グリコール）基から成る群から選択されることを特徴
    とする特許請求の範囲第１２項に記載の方法。 Ｑｌ　　反応基がＮ−ハイドロキシスクシンイミド基か
    ら成ることを特徴とする特許請求の範囲第１２項に記載
    の方法。 αη　リリースしたシグナル基を電子捕獲によって検出
    することを包含する特許請求の範囲第１２項に記載の方
    法。 α梯　検出に先立ってリリースしたシグナル基を分離す
    ることを包含する特許請求の範囲第１２項に記載の方法
    。 ａ９　　リリースしたシグナル基をクロマトグラフィ−
    により分離することを包含する特許請求の範囲第１８項
    に記載の方法。 ■　リリース基のフラグメントがリリース後において本
    シグナル基と反応基とに保持せられているようにリリー
    ス基をリリース基内部で分裂せしめることを包含する特
    許請求の範囲第１２項に記載の方法つ ｃ！０　　物質の化学分析方法であって、該方法が内部
    標準物質、比較物質又は特殊な結合相手物質を包含する
    方法であつ１、かつ各々の物質に対する該方法が次の方
    法、すなわち： （ａ）　　次の（支）〜（酌の三つの特別な分子基から
    成るＩＪ　９−ス標識化合物を準備し； （７）分析手段によって高感度で明確に検出できるシグ
    ナル基 （イ）　シグナル基に共有結合している化学的リリース
    基であってこの基が特殊な化学反応を受けてヘキ開して
    分析目的物質からシグナル基をリリースするような化学
    的リリース基及び （彷リリース基と共有結合している反応基であって、こ
    の反応基は分析目的物質と共有結合を形成しうるもので
    あり、このリリース標識化合物は分析目的物質と反応し
    うるものであり、その反応に引き続いてリリース基土に
    おける特殊な化学反応によってシグナル基が遊離されう
    るような反応基 （ｂ）ＩＪＩＪ−ス標識化合物の反応基と分析目的物質
    の間で共有結合を形成せしめて標識化した分析目的物質
    を形成させ； （ｃ）　　リリース基土における特殊な化学反応によっ
    てこのラベル化物質のＩＪ　ＩＪ−ス標識化合物群のシ
    グナルをリリースさせ； （ｄ）　　リリースされたシグナル基を検知して分析目
    的物質の量を定量する； ことから成る化学分析方法。 ＠リリース標識化合物がベーペンタフルオロベンソイル
    ーメチオ二′ルークリシン−Ｎ−ノ・イドロキシスクシ
    ンイミドエステル又はＮ−ペンタフルオロベンゾイル−
    一−メチルメチオニルーグリシンーＮ−ハイドロキシス
    クシンイミドエステルから成ることを特徴とする特許請
    求の範囲第２１項に記載の方法。
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