JPS58150569A - 異項環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は異項環式化合物およびその製造法、更に詳しく
はヒスタミンＨ２受容体を遮断するのに有用な薬理学的
に活性な異項環式化合物およびその製造法に関する。本
明細書では便宜１親の化合物について説明するが、本発
明の化合物はその酸付加塩としても存在しうる本のであ
る。

多くの生理学的活性物質は、動物体内中受容体として知
られるある特殊な役割を果たす部位と結合するととくよ
って、それらの生物学的活性を現わすものである。ヒス
タミンは動物体内において上記のとと−き作用を発揮す
ると考えられている物質であって、複数の生物学的活性
を有している。

通常抗ヒスタミン剤（たとえばメビフミン、ジフェンヒ
トフミン、クロｙフェニラミン等）と呼ハれる薬剤によ
って抑制されるヒスタミンの生物学的ｆｉｉ用は、アツ
ＶユおよびシルトによりヒスタミンＨ１と命名された受
容体くプリティッシュ・ジャーナル・ファーマコロジイ
・ケモセフビイ２７巻４２７頁（１９６６年）参照。）
が関与しているものと考えられる。しかしながら、ヒス
タミンの他の生物学的作用は抗ヒスタミン剤によって抑
制されず、ブラック醇によって開示さ一＃′した化合物
（ネイチャー２８６巻３８６頁（１９７２年）参照。）
およびいわゆるプリマミドによって抑制されるヒスタミ
ンの生物学的作用は、プフツク等によってヒスタミンＨ
２受容体として定義された受容体が関与しているものと
考えられる。したがって、ヒスタミンＨ２受容体は、メ
ビフミンによって遮断されないがプリマミドによって遮
断されるヒスタミン受容体として定義することができる
。

ヒスタミンＨ２受容体を遮断する化合物をヒスタミンＨ
２拮抗物質という。

ヒスタミンＨ２受容体を遮断すると、抗ヒスタミン剤に
よって抑制できないヒスタミンの生物学的作用を抑制す
るのに有益である。したがって、ヒスタミンＨ２拮抗物
質は、たとえば胃酸分泌抑制剤、抗炎症剤、および血圧
に対するヒスタミンの作用抑制剤のような心臓血管系に
作用する薬剤として有用である。ある状ａ（たとえば炎
症状態）倉治療する場合とか、血圧に対するヒスタミン
作用を抑制する場合には、ヒスタミンＨ１拮抗物質とヒ
スタミンＨ２拮抗物質との併用が有益である。

本発明の化合物は、ヒスタミンＨ２拮抗物質として有用
なものであって、以下の一般式〔式中、Ｒ１は式 Ｈｅ　ｔ　−ＣＨ２Ｓ　（ＣＨ２）　２−　　　（［）
（式中、−Ｈｅｔは、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲンまたはアミノによって任意に置換されていて屯
よいイミダゾール、ピリジン、チアゾール、イソチアゾ
−ｔｖｔたはチアジアゾール環の如き窒素原子含有の６
員または６員異項環を意味する）で表わされる基、 町は水素原子、低級アルキルまたは前記Ｒ１と同じ基、
Ｘは硫黄原子、＝Ｎｔｉ　または＝ＮＣＮを意味する〕 で示される化合物である。

なお、本明細書において、低級アルキルとは炭素原子数
が１〜４個のアルキル基（好ま【、〈はメチｋ）を意味
し、低級アルコキシとは炭素原子数が１〜４個のアルコ
キシ基（好ましくはメトキシ）を意味する。式ＣＩ）で
示す化学構造式はいくつかの表示法の中の１つであって
、他の互変異性体もまえ本発明の目的化合物に含まれる
ものである。式ＣＩ）で示される化合物の水和物、調剤
上許容される塩類および調剤上許容される塩類水和物も
また本発明に含まれるものである。

Ｈｅｌは、ハロゲンまたは低級アルキルによって任意に
置換されていてもよい４−イミダゾＩＩ　Ａ／環、２−
チアシリル環、ハロゲンによって任意に置換されていて
４よい８−イソチアゾリル環、または低級アルキル、ハ
ロゲンまたは低級アルコキシによって任意に置換されて
いてもよい２−ピリジル環であるのが好ましい。Ｈｅ１
はとりわけ５−メチル−４−イミダゾ呼Ａ’１ｍである
のが好ましい。

本発明の範囲内に入る化合物の具体例としてはたとえば
、２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エ
チルＮ−メチルジチオカルパフ−Ｆ％＄−（２−（５−
メチＡ／−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕−Ｎ
−シアノーＶ−メチルイソチオウレア、５−Ｃ２−＜６
−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルコイン
チオウレア、および５−（２−（６−メチＡ／−４−イ
ミダゾリルメチルチオ）エチル）Ｎチオカルバメートを
挙げることができる。

本発明によれば、上記した目的化合物ｒＴ）はたとえば
次の如き方法によって製造することかできる。すなわち
、 式 ％式％（ （式中、Ｘおよび−１前記と同じ、＾は低級アルキ〃を
意味する） で示される化合物を、式 ％式％ （式中、町は前記と同じ） で示されるメルカプタンと反応させることにより見られ
る。

上記の反応は、ピリジンの如き溶剤中、加温下、たとオ
ばｉ００℃で行なうのが好ましい。

式（１）で示されるメルカプタンは、エタンジチオ−ｐ
と、式 ％式％（ 〔式中、Ｂｅｔは前記と同じ、Ｙは塩素原子または臭素
原子を意味する〕 で示される化合物とを反応させて製造することができる
。

この反応は、乾燥エタノ−ｐ中ナトリウムエトキシドの
如き堆基の存在下、溶剤中で行なうのが好ましい。

式（Ｉｌｌの化合物は、Ｘが硫黄原子である場合に、式
（ＩＦ）のメジカプタンと、式ＴＬ７２ＮＣ８（式中、
昭１前記と同じ）で示されるインチオシアネー［とを反
応させることによっても製造することができる。この反
応はピリジンの如き溶剤の中で行なうのが好ましい０ 式〔■〕の化合物は、Ｘが硫黄原子であ抄へか水素原子
である場合には、弐ＩＬＩＳＣＮ　（式中、Ｒ１は前記
と同じ）で示されるチオシアネートと硫化水素とを反応
させて４得ることができる。この反応は、エタノ−〜の
如き溶剤中低温で行なうのが好ま【７い。上記の式ＩＬ
　ＩＳ　ＣＮで示されるチオシアネートは、弐ＲＩＹ（
式中、Ｒ１およびＹは前記と同じ）で示される化合物と
チオシアン酸カリウムとを反応させて製造するのが好都
合である。

式〔■〕の化合物は、Ｘが＝ＮＨである場合には、弐Ｒ
ＩＹ（式中、−およびＹは前記と同じ）で示される化合
物と、式 （式中、−は前記と同じ） で示される化合物（チオウレア）とを反応させても得る
ことができる。式ＲＩＹ　の化合物は標準的な技術によ
って式ＲＩＯＨのアルコールから製造することができる
。たとえばクロリドは該当するアルコールから増化チオ
ニルと処理して得ることができる。式ＩＬＩＯＨのアル
コールは、メルカプトエタノールと、式Ｈｅｔ−ＣＨ２
−Ｙ　（式中、ＨｅｔおよびＹは前記と同じ）の化合物
とを反応させて得ることができる。この反応は、乾燥エ
タノール中ナトリウムエトキＶドの如き堆基の存在下、
溶剤中て行なうのが好ましい。

前述したごとく、本発明の化合物ＣＩ〕は動吟体内にお
りてヒスタミンＨ２受容体を遮断することができるもの
である。すなわち、本発明の化合物は、動物体内におい
てメビラミンの如き抗ヒスタミン剤によって抑制されな
いがプリマミドによって抑制されるある楯のヒスタミン
の作用ＩＣ対する拮抗物質として薬理学的活性を有する
。たとえばウレタン０．６〜２５６マイクロモル／ＩＱ
Ｆ静注して麻酔したラットにおいて、本発明の化合物は
、ヒスタミン刺戟による胃酸分泌を抑制することがわか
った（その操作は、前記アッシュおよびシルトの文献を
参照）。同様に、本発明の化合物のヒスタミンＨ２拮抗
物質としての活性は、前記アッＶユおよびシルトの報文
に記載されたごとく、ヒスタミンＨ１受ｆｉ体によって
抑制されないヒスタミンの他の作用を抑制する能力によ
って証明される。たとえば、本発明化合物は、摘出分離
されたモルモット心房およびラツＦ子宮においてヒスタ
ミン作用を抑制することが確認された。また本発明化合
物は、胃酸の基礎分泌、およびペンタガストリンまたは
食物によって刺激される胃酸分泌を抑制することが見出
された。

さ、らに、本発明の化合物は、ラットの足水腫テスＦの
ような通常の方法で抗炎症作用を有することが判明した
。たとえば、−戦により誘発したラットの足水腫におい
て、式（Ｉ）の化合物を皮下注射してその足の体積を減
りさせうる。また、ネコに麻酔をかけて血圧を測定する
ような通常のテストにおいて、本発明の化合物は、ヒス
タミンの血管拡張作用を抑制する活性を有することが証
明された。本発明の化合物の活性度は、麻酔ラットの胃
酸分泌を５０％抑制する有効量ならびに摘出モルモット
心房のヒスタミン誘発心気高進を５０弧抑制する用量に
よ抄示される。

治療に使用する場合には、本発明の薬理学的活性化合物
は、一般に、その遊離または薬学的に許容しうる酸付加
塩の形の本発明の化合物の少なくとも１種を有効成分と
［１、これに担体を配合した組成物として投与される。

かかる付加塩には堆酸堆、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩
、硫酸塩およびマレイン酸堆が含まれ、それらは標準的
な処理、たとえばその塩基を低級プルカッ−〃中の酸と
反応させるかまたはイオン交換樹脂を使用して塩基また
は異種の付加塩からえるのが好都合である。

上記の組成物は、製剤学的担体および式ＣＩ）の化合物
またはその酸付加塩から成り、式〔Ｉ〕の化合物または
その酸付加塩を投与して成るヒスタミンＨ２受容体適断
方法もまた本発明の目的である。使用される製剤学的担
体は、たとえば固体または液体であってよい。固形状担
体としてはたとえば乳糖、白陶土、ＶＨ糖、タルク、ゼ
ラチン１３．寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸等を挙げることができ
る。液状担体としてはたとえばシロップ、ビーナツツ油
、オリーブ油、水等を挙げることが−できる。

各種の形態の製剤が用いられ、固形状担体を使用する場
合には、本発明化合物を、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤
、粉末剤、ベレット剤、トローチ剤、ロージン剤等に製
剤することができろ。液状担体を使用する場合には、本
発明化合物を、シロップ剤、乳剤、柔軟なゼラチンカプ
セル剤、たとえばアンプルに入れた殺菌注射液、水また
は非水性懸濁液等に製剤することができる。

上記の組成物は、所望ＯＩＩ剤に適切なように成分を混
合、顆粒化、圧縮または溶解するが如き処理を含む通常
の製剤技術によって製造することができる。

薬理学的に活性な成分は、ヒスタミンＨ２９！容体を遮
断するのに有効表量だけ組成物中に入れられる。投与は
経口または非経口で行なうことができる。各投与単位は
、有効成分を約５０〜約２５０■含んでいるのが好まし
い。本発明による薬理学的に活性な成分は、１日に１〜
６回投与されるのが好ましい。１日の服用摂取量は約１
６０〜約１６００岬であるのが好ましい。

組成物は、所望の投与形態、たとえば錠剤、カプセル剤
、注射液または局所用クリーム剤または軟膏など、適当
な投与形態に製せられているのが好ましい。

次に実施例をあげ本発明を更−に具体的に説明する。し
かしこれらの実施例に本発明の技術的範囲が制限される
ものではない。

実施例１ ２−（５−メチｕ−４−イミダゾリルメチルチオ）エチ
ルＮ−メチルーシチオヵ〃バメート塩酸堆 り乾燥エタノ−Ａ／１６０−に、窒素雰囲気下で攪拌し
ながらナトリウム５．２ｔを加える。ナトリウムが溶解
した後にエタンジチオ−Ａ’４０＋＋ｊｔ加、　　え、
この混合液に、゛固体４−メナ・ルー５−クロロメチル
イミダゾ−Ａ／埴酸填１５ｆを室温で１．６時間にわた
って加え、その／１合物を室温でさらに１時間攪拌する
。その後、権化水素の飽和エタノール溶液を加え、混合
液を酸性にしたのち、加温してエタノールを窒素雰囲気
下に留去する。残渣を水に溶かし、続いてエーテルで抽
出し、ｉＭ稠のエタンジチオ−ｙを除夫する。その後、
水を蒸発１〜で乾燥し、残渣を温イソプロパツールで抽
出する。

抽出物の体積を減少させ冷却１．て、白色固体として２
−（５−メチＡ／−４−イミダゾリルメチルチオ）エタ
ンチオール塩酸権を得る（それ以上精製せず）。

ｂ）２−　（５−メチＡ／−４−イミダゾリｐメチルチ
オ）エタンチオ−Ａ／堆酸堆２．８ｆの水５ｏ−ｓ液に
炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを９にし、その混合物
を酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、
抽出物を蒸発乾固した後、残渣ヲヒリジン２６ｊｉ（溶
かす。この溶液にメチルイソチオＶアネー）　１．１　
Ｆを加え、混合物を室温で１時間攪拌する。その後、混
合物を蒸発乾固し、残渣をエタノールに溶かし、塩化水
素の飽和エタノール溶液を加え、混合液を酸性にする。

この溶液にエーテルを加えて白色固体を得、それをエダ
ノール／エーテルから再結晶化をく抄返して、２−（５
−メチＡ／−４−イミダゾリルメチルチオ）エチＩｖＮ
−メチルジチオカルバメート４酸堆（融点１７１−１７
２℃）を得る。

元素分析値：　ＣｇＨＢμｓｓ３・ＨＣ／として実測値
榔）：Ｃ，１６，５；Ｈ，５，８；Ｎ、１４．１；Ｓ　
、　８１．９　；　（Ｊ、１２．２計算値■：Ｃ，８ｇ
、１１；Ｈ，５，４；Ｎ、１４．ＵＳ　＝　８２．８　
ｉ　ＣＩ、１１．９実施例２ Ｓ−（２−（６−メチＡ／−４−イミダゾリルメチルチ
オ）エチμ〕−Ｎ−シアノー■−メチルイソチオウレア
塩酸堆 （実施例１−）の堆酸塩から製せられた）２−（６−メ
チＡ／−４−イミダゾリルメチルチオ）エタンチオ−Ａ
’４．Ｏｆ、！＝Ｎ−８’アノー蝋Ｓ−ジメチルイソチ
オウレア４．Ｏｆとをピリジン１０〇−中窒素雰囲気下
に１００℃で２０時間加熱する。その混合物を蒸発乾固
し、残渣を濃塩酸でｐＨ２の酸性にした水に溶かス、。

酢酸エチルで抽出した後、水層を濃縮し、冷却して、Ｓ
−［２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）
工千々〕−Ｎ−シアノー■−メチルイソチオウレア堆酸
壜（融点２２５℃）を得る。

元素分析値：　ｃｌｏＨ１５Ｎ５ｓ２・ＨＣ＃　　とし
て実測値（６）：Ｃ９８９，８ｉＨ，５，４；Ｎ、２３
．１暮Ｓ　、　２１．２　；　Ｃ１，１１，７計算値榔
）：Ｃ，８９，８；Ｈ，５，２ｉＮ、２３．ＯｉＳ、２
１．０ｉＣｊ、１１．６ 実施例８ Ｓ−（２−（５−メチＡ／−４−イミダゾリルメチルチ
オ）エチル］イソチオウロニウム硫酸塩０乾燥エタノー
ル７５−にナトリウム３．Ｏｆを窒素雰囲飽下に撹拌【
、ながら加える。ナトリウムが溶解した後、メルカプト
エタノ−Ａ／９．０−を加え、この混合液に固体４−メ
チＡ／−５−クロロメチルイミダゾール堆酸堆１０Ｆを
室温で１．５時間にわたって加える。その混合物を室温
で１時間攪拌１２、加温して反応させ、エタノールを減
圧下に留去する。残渣を、−塩酸で酸性にした水に溶か
し、続いてエーテルで抽出し、過剰のメルカプトエタノ
ールを除去する。その水層を固体脚酸ナトリウムを使用
して塩基性にし、続いて酢酸エチルで抽出する。抽出物
にさらに酢酸エチルを加え、全体を加温して、沈殿した
粗生成物を再溶解する。

硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、この溶液から４０
℃以下で結晶化し一１６℃に冷却して、２−（６−メチ
Ａ／−４−イミダゾリルメチルチオ）エタノ−〜（融点
７４〜７６℃）を得る。

元素分析値：　Ｃ７Ｈ１２ＮｇＯ！Ｉ　　として実測値
（６）：Ｃ，４９，１；Ｈ，６，８；Ｎ、１６．２計算
値幌）：Ｃ，４８，８；Ｈ，？、０；Ｎ、１６．８ｂ）
２−　（６−メチＡ／−４−イミダゾリルメチルチオ）
エタノ−ｆｉｌｏ、８４Ｆ（２ミリモル）と塩化チオニ
Ａ１０．２８８Ｆ（２ミリモル）とをクロロホルム１０
−中で１時間還流温度で攪拌しながら加熱し、灰色溶液
と緑色油とを得る。さらに当量の権化チオニＡ１０．２
８８Ｆを還流温度で加えると、すぐに油は溶液になり、
固体が結晶化し始める。

さらに１５分間還流温度に保った後、混合物を冷却して
固体０．８９５Ｆを集める。アセトニトリルから再結晶
して、ｌ−タロロー２−（５−メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ）エタン４１１ｍ（融点１６８〜１６５℃
）０．２９Ｆを得る。

元素分析値：　Ｃ７Ｈ１ＩＣＩＮ２Ｓとして実測値鴎）
：Ｃ，８７，１；Ｈ，５，２；Ｎ、１２．６；Ｓ　、　
１４．１　；　Ｃ１，８１−２計算ｉ１％）：Ｃ，８７
，０；Ｈ，５，８；Ｎ、１２．８；５．１４１；Ｃ／、
８１．２ Ｃ）１−クロロ−２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エタン堆酸堆３．９Ｆ（１７ミリモＡ／）
とチオウレア１．８（１（１７ミリモＡ／）とをエタノ
−Ａ／ｈｏｄ中で４８時間還流温度に加熱する。冷却後
、エタノールを蒸発させ、残留油を、水２２０−に溶解
し、イオン交換カラムに通して硫酸塩に変え、水を蒸発
させ、残留油を沸騰メタノールでトリチュレートし、白
色固体４．８３２を得る。この固体を水性メタノールか
ら結晶化して、Ｓ−［２−（５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ）エチル〕イソチオウロニウム硫酸４（
融点２１７〜２２０℃）３．７０ｒを得る。

元素分析値：　Ｃ３Ｈ１４Ｎ４Ｓ２・Ｈ２ＳＯ，として
実測値幅）：Ｃ、２９，４；　Ｈ、５，１；　Ｎ　、　
１７．１；Ｓ、２９．０ 打算値幅）：Ｃ，２Ｇ、ｌＨ，４，９ｉＮ、１７．１ｉ
８．２９１１ 実施例４ ＄−（２−（６−メチｓ／−４−イミダゾリルメチルチ
オ）エチル〕ジチオカルバメート塩酸塩（１）１−クロ
ロ−２−（５−メチＡ／−４−イミダゾリＶメチルチオ
）エタン堆酸塩２．１Ｆとチオシアン酸カリウムｏ、ｅ
ｒｔとをエタノ−１＆１５０−中で８日間加熱還流する
。その混合物を蒸発乾固し、その残渣を、脚酸す）Ｑラ
ムで堆基性にした水に入れ、クロロホルムで抽出する。

クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発し
、残渣をアセトニトリルから再結晶して、２−（５−メ
チＡ／　−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルチオリ
アネート（融点１０１〜１０８℃）を得る、元素分析値
：　Ｃ３Ｈ１ｌＮ３＄２　　として実測値（イ）：　Ｃ
，４５，８；）ｉ、　ｓ、ａ　；Ｎ　、　１９．５；Ｓ
、２９．８ 計算値（支））：Ｃ，４５，０；Ｈ，５，２ｉＮ、１９
．７ｉｓ、ｇｏ、ｔ （１）２−（５−メチＡ／−４−イミダゾリルメチルチ
オ）エチルチオＶアネー）２．Ｏｆのエタノール２０ｍ
（−１６℃）溶液に、硫化水素を１５０−Ｈｆ’（ゲー
ジ圧）の圧力で１時間通す。塩化水素エタノール溶液を
加え、さらにエーテルを加える。

粗面体を遊離塩基に変え、カラムクロマトグラフィ−（
シリカゲＩＶ／クロロホＶム中５％メタノ−Ａ／）によ
って精製する。塩酸塩に再変換１２、エタノールから結
晶化して、５−（２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチル〕νチオカルパメー）塩酸塩（融点
１９１〜１９８℃）を得る。

元素分析値二Ｃ３Ｈ１３Ｎ３Ｓ３・）ＩＣｌとして実測
値幅）：Ｃ，８４，１ｉＨ，５，０；Ｎ、１４．９ｉＳ
　、　８２．２　ｉｃ＃、１２．８ 計算値榔）：Ｃ，８３，８；Ｈ，５，０；Ｎ、１４．８
ｉＳ、８３．９；Ｃ４，１２，５ 実施例５ Ｎ、Ｓ−ビス（２−（６−メチ＃−４−イミダゾリルメ
チルチオ）エチシ〕−Ｎ′−シアノイソチオウレア堆酸
塩 ２−（６−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エタ
ンチオールと、Ｎ−シアノ−ｐ４ｒ−（２−（５−メチ
Ａ／−４−イミダゾリ〜メチルチオ）メチｐｖ）−８−
メチルイソチオウレアとを、ピリジン中で窒素雰囲気下
に１００℃で２０時間加熱する。混合物を蒸発させ、残
渣を塩酸で処理して標記化合物を得る。

実施例６ Ｎ、Ｓ−ビス（２−（５−メチ／Ｌ／−４−イミダゾリ
ＭメチＶチオ）エチル〕インチオウレアｌ−クロロ−２
−（５−メチＡ／−４−イミダゾリにメチルチオ）エタ
ンと、Ｎ−（２−（６−メチＡ／−４−イミダゾリルメ
チルチオ）エチ〜〕チｔウレ、’ｙとｔ、エタノール中
で加熱還流する。混合物を蒸発させ残渣を精製して標記
化合物を得る。

その化合物は、イオン交換クロマトクラフィーによって
適当な塩に変えることができる。

実施例７ ４−クロロメチル−５−メチルイミダゾ−Ａ／堆酸堆に
代えて、 （ａ）４−（クロロメチＡ／）イミダゾール（ｂ）２−
（クロロメチル）チアゾール（Ｃ）８−（ブロモメチＡ
／）イソチアゾール（ｄ）４−ブロモー８−（ブロモメ
チＡ／）イソチアゾ−〃 （ｅ）２−（クロロメチｐｖ＞−ｓ−メチルピリジンま
たはそれらの塩を使用して実施例１と同様に処理し、 （ａ）２−（４−イミダゾリルメチルチオ）エチ〃Ｎ−
メチ〃ジチオカルバメート （ｂ）２−（２−チアゾリルメチルチオ）メチＡ／Ｎ−
メチルジチオカルバメート （Ｃ）２−（８−イソチアシリルメチルチオ）メチＡ／
Ｎ−メチルジチオカルバメート （ｄ）２−（４−ブロモー８−イソチアゾリルメチルチ
オ）エチルＮ−メチルジチオカルバメート （ｅ）２−（８−メチＡ／−２−ピリジルメチルチオ）
エチルＮ−メチルジチオカルバメートを得る。

上記のハロメチル誘導体を実施例１と同様に処理して咳
当するメチμチオエチＶチオールに変換し１次に実施例
２と同様の方法でＮ−シアノ−ＮｚＳ−ジメチルイソチ
オウレアと処理して、（ａ）Ｓ−（２−（４−イミダゾ
リルメチルチオ）エチＡ／１−Ｎ−シアノーＮ′−メチ
ルイソチオウレア （ｂ）ｓ−Ｃ２−＜２−チアシリ〃メチμチオ）エチル
〕−Ｎ−シアノーＮ′−メチルイソチオウレア （ｃ）Ｓ−（２−（８−イソチアゾリルメチルチオ）エ
チル）、−Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチルイソチオウレア 継）Ｓ−（２−（４−プロモー８−イソチアゾリルメチ
ルチオ）ｔチル〕−Ｎ−シアノ−Ｎ／　−メチルイソチ
オウレア （ｅ）ｓ−（２−（８−メチＡ／−２−ビリジｙメチル
チオ）エチｐｖ〕−Ｎ−シアノー■−メチルイソチオウ
レア を得る。

実施例８ イ）（１）ナトリウム０．８１Ｆのメタノ−１４１５０
−溶液に８−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルビリジ
ン４．４ｆを加える。溶媒を留去し、トルエンで処理し
、そのトルエンを蒸発させ、残留物をジメチルスルホキ
シド８８−に加える。それにジメチルスルホキシド１！
ＩＩ／中沃化メチＡ１５．６ｔを加え、その溶液を１８
℃で８０分間攪拌する。−夜装置した後、溶媒を除去し
、残渣をクロロホルムと水とで分離する。クロロホルム
抽出物を蒸発させ、残渣のエタノール溶液を塩化水素エ
タノール溶液で処理して、２−ヒドロキＶメチＡ／−８
−メトキＶピリジン塩酸堆３．Ｏｆ（融点２０８℃：分
解）を得る。２−ヒドロキＶメチルー８−メトキＶピリ
ジン４．２ｆをクロロホルふ６０−に溶力為し、攪拌し
た溶液に塩化チオ二〜６−を加える。９０分間攪拌し溶
媒を蒸発させた後、残渣をエタノール／１−テｋから再
結晶して、２−クロロメチル−８−メトキシピリリン堆
酸鳴５．１ｔ（融点１７１゜６〜１丁２．５℃）を得る
。

（易）３−アミノ−２−ヒドロキリメチルピリジン４．
８ｔと４８嘩堆酸１０−と水５−とをＯ−６℃で攪拌し
た混合物に、亜硝酸す）　ＩＪｔふ２．８８Ｆの水１０
−溶液を貴下する。この溶液を、塩化第−鋼２．５ｆの
濃堆酸温溶液に加え、その混合物を蒸気浴で０．６時間
加熱し、水で薄め、硫化水素で飽和させる。その混合物
を濾過し、濃縮し、クロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム抽出物を蒸発させて、８−クロロ−２−ヒドロキＶ
メチルビリシン３，７ｆ（融点４２−４４℃）を得る（
ｎ−ペンタンから再結晶）。

（■）８−クロロ−２−ヒドロキシメ千ルビリジン、８
−プロモー２−ヒドロキリメチルピリジンおよび４−プ
ロそ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールは、前記と同
様の方法で塩化チオニルと処理して、８−クロロ−２−
クロロメチルピリジン、８−プロモー２−クロロメチル
ビリジンおよび４−プロモー６−クロロメチルイミダゾ
ールに変えることができる。

口）４−クロロメチｕ−５−メチルイミダゾール塩酸権
に代えて、 （１）２−クロロメチＡ／−８−メトキシピリジン（ｂ
）８−クロロ−２−クロロメチルビリジン（Ｃ）８−プ
ロモー２−クロロメチルピリジン１）＋−プロモー５−
クロロメチルイミダゾールまたはそれらの塩を使用し実
施例１と同様に処理して、 Ｔｈ）２−（８−メトキシ−２−ピリジルメチルチオ）
エチルＮ−メチルジチオカルバメート（ｂ）２−（８−
クロロ−２−ピリジルメチルチオ）エチルＮ−メチルジ
チオカルバメート（Ｃ）２−（８−プロモー２−ピリジ
ルメチルチオ）エチルＮ−メチルジチオカルバメート（
ｄ）２−（５−プロモー４−イミダゾリ〃メチ〃チオ）
エチＡ／Ｎ−メチルジチオヵルパメートを得る。

上記のクロロメチＩｖｌｌｌ導体を実施例１と同様に処
理して該当するメチルチオエチルチオールに変え、次い
で実施例２と同様の方法でＮ−シアノ−Ｎ−３−ジメチ
ルイソチオウレアと処理して、（ａ＞５−（２−（８−
メトキシ−２−ピリジルメチルチオ）エチル”］−］Ｎ
−シアノーＶ−メチルイソチオウレ アｂ）Ｓ−（２−（８−クロロ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチ１ｖ〕−Ｎ−ｖアノーＮ′−メチルイソチオウ
レア （Ｃ）Ｓ−（２−（８−プロモー２−ピリジルメチルチ
オ）エチル）−Ｎ−Ｆアノ−Ｎ′−メチルイソチオウレ
ア （ｄ）Ｓ−（２−（５−プロモー４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチ７％／）−Ｎ−シアノ−Ｖ−メチルイソチ
オウレア を得る。

実施例９ 成分　　　　　　　　　　　　　　　　量ダブリ〜メチ
ルチオ）エチル〕−Ｎ −シアノーＮ′−メチルイソチオウレ アｊｔｉ＃塩　　　　　　　　　　　　　　１５０ｗＩ
ｇショ糖　　　　　　　　　　　　　　　７１ｗデンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　２５岬タルク　　　　
　　　　　　　　　　　　６１１１Ｆステアリン酸　　
　　　　　　　　　　　　２岬上記成分をふるいにかけ
、混合［２、硬いゼラチンカプセルに入れる。

実施例１Ｏ 成分　　　　　　　　　　　　　　　　量５−（２−（
５−メチＡ／−４−イミ ダブリ〃メチルチオ）エチル〕−Ｎ −シアノー■−メチルイソチオウレ ア塩酸塩　　　　　　　　　　　　　２００５ｗ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　１００ＩＩＩＦ上記成分
をふるいにかけ、混合し、硬いゼラチンカプセルに入れ
る。

第１頁の続き ０発　明　者　グラハム・ジョン・デュラントイギリス
国イングランド・ハー トフォードシャー・ウニリン・ ガーデン・シティ・ナイッフィ ールビ４０１番 ０発　明　者　チャーロン・ロビン・ガネリンイギリス
国イングランド・ハー トフォードシャー・ウニリン・ ガーデン・シティ・ナイッフィ ールド３８９番 ０発　明　者　ロパート・ジョン・アイフイギリス国イ
ングランド・ハー トフォードシャー・スチーブン エイジ・コベントリイ・クロー ズ６１番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中、１１は式 Ｈａｔ−ＣＨ２！１（ＣＨ２）２− （式中、Ｈｅｌは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
   ロゲンまたはアミノによって任意に置換されていてもよ
   い含窒素６または６員異項票基を意味する）で表わされ
   る基、１ＬＪｔ水素原子、低級アルキ〜または前記−法
   同じ基、Ｘは硫黄原子、＝ＮＨまたは＝ＮＣＮを意味す
   る〕− で示される異項環式化合物またはその水和物、医薬上許
   容される酸付加堆または水和塩。 （２）Ｈｅ　ｔがイミダゾ−〃、ピリジン、チアゾール
   、イソチアゾールまたはチアジアゾール環（鎖環は低級
   アルキル、低級アルコキシ１ハロゲンまたはアミノによ
   って任意に置換されていてもよい）である特許請求の範
   囲第（１）項記載の異項環式化合物。 （９）Ｈｅｔがイミダゾール、ピリジン、チアゾール、
   イソチアゾールまたはチアジアゾール環（鎖環は、低級
   アルキＶ、ハロゲンまたはアミノによって任意に置換さ
   れていて４よい）である特許請求の範囲第（１）項また
   は第（２）項記載の異項環式化合物。 （４）　Ｈｅ　ｔが、ハロゲンまたは低級アルキルによ
   って任意に置換されていて龜よい４−イミダゾリル環、
   ２−チアゾリル環、ハロゲンによって任意に置換されて
   いて龜よい８−イソチアシリＳｔ＠、または低級アルキ
   ル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシによっ
   て任意に置換されていてもよい２−ピリジル環である特
   許請求の範囲第（１）項または第セ）項記載の異項環式
   化合物。 （５）　ｎｅ　ｔが５−メチＡ／−４−イミダゾリル環
   である特許請求の範囲第（１）項〜第偽）項いずれかに
   記載の異項環式化合物。 （６）２−（５−メチＡ／−４−イミダゾリルメチル千
   オ）エチル−Ｎ−メチルーゾチオカルパメートである特
   許請求の範囲第（１）項記載の異項環式化合物。 （７）８−（２−（６−メチＡ／−４−イミダゾリルメ
   チルチオ）エチル〕−Ｎ−シアノーＮ′−メチルイソチ
   オウレアである特許請求の範囲第（１）項記載の異項環
   式化合物。 （８）Ｓ（２−（５−メチＡ／−４−イミダゾリルメチ
   ルチオ）エチρ〕イソチオウレアである特許請求の範囲
   第（１）項記載の異項環式化合物。 （９）＄−［！！−（６−メチ〃−４−イミダゾリルメ
   チにチオ）エチル〕ジチオカルバメートである特許請求
   の範囲第（１）項記載の異項環式化合物。 （１０）式 ％式％ （式中、Ｘおよび〜は後記と同じ、＾は低級アルキルを
   意味する） で示される化合物を式ＩＬＩＳＨ（式中、Ｒ１は後記と
   同じ）で示されるメルカプタンと反応させることを特徴
   とする式 １式中、Ｒ１は式　Ｈｅ　ｔ　−ＣＨ２Ｓ　（ＣＨ２）
   　２−　　（式中、Ｈｅｔは低級ア〜キＡ／、低級アル
   コキシ、ハロゲンまたはアミノにより置換されていても
   よい含窒素５または６員異項環基を意味する）で示され
   る基、へは水素原子、低級ア〃キ〃または前記ＴＬ１と
   同じ基、Ｘは硫黄原子、＝Ｍまたは＝ＮＣＮを意味する
   ）で示される異項環式化合物またはその水和物、医薬上
   許容される酸付加塩または水和塩の製法。 Ｑｌ）２−（５−メチＡ／−４−イミダゾリ〜メチρチ
   オ）エタンチオ−ｐとＮ−シアノ−Ｎ’、Ｓ−ジメチル
   インチオウレアとを反応させて５−（２−（５−メチＡ
   ／−４−イミダゾリＶメチ〜チオ）エチル）−Ｎ−シア
   ノ−シーメチルイソチオウレアまたはその塩を得る特許
   請求の範囲第（ｌＯ）項記載の製法。 （の式Ｒ２ＮＣ！！　　（式中、へは後記と同じ）で示
   されるイソチオシアネートを弐ＲＩＳＨ（式中、−は後
   記と同じ）で示されるメルカプタンと反応させることを
   特徴とする式 〔式中、ＩＬｌは式Ｈｅ　ｔ　−ＣＨ２Ｓ　（ＣＨ２）
   　２−　　（式中、Ｈｅｔは低級アルキル、低級アルコ
   キシ１ハロゲンまたはアミノで置換されていてもよい含
   窒素５または６員異項環基を意味する）で示される基、
   −は低級アルキルまたは前記勲と同じ基、Ｘは硫黄原子
   を意味する〕 で示される異項環式化合物またはその水和物、医薬上許
   容される酸付加塩または水和塩の製法。 （２）２−（ｊ−メチＡ／−４−イミダゾリルメチルチ
   オ）エタンチオールとメチルイソチオンアネートとを反
   応させて２−（５−メチＡ／−４−イミダゾリＶメチル
   チオ）エチルＮ−メチルジチオカルバメートまたはその
   堆を得る特許請求の範囲第（功項記載の製法。 （Ｗ弐ＩＬＩＳＣＮ（式中、Ｒ１は後記と同じ）で示さ
   れるチオシアネーＦｔ−硫化水素と反応させることを特
   徴とする式 〔式中、ＴＬｌは式Ｈｅｔ−ＣＨ２５（ＣＨ２）２−　
   （式中、Ｈｅｔは低級アルキル、低級ア〃コキＶ、ハロ
   ゲンまたはアミノで置換されていて屯よい含窒素５また
   は６員異項環基を意味する）で示される基を意味する〕 で示される異項環式化合物またはその水和物、医薬上許
   容される酸付加塩または水和塩の製法。 優Ｉ−（５−メチＡ／−４−イミダゾリルメチｐチオ）
   エチルチオシアネートと硫化水素を反応させて５−（２
   −（５−メチＡ／−４−イミダゾリルメチルチオ）エチ
   ル〕ジチオカルバメートまたはその壜を得る特許請求の
   範囲第（１４）項記載の製法。 （］６）式 （式中、−は後記と同じ） で示されるチオウレアを弐１１Ｙ（式中、Ｒ１は後記と
   同じ、Ｙは塩素または臭素を意味する）ヤ示される化合
   物と反応させることを特徴とする式〔式中、１１は式Ｈ
   ｅｔ−ＣＨ２！！（ＣＨ２）２−　（式中、Ｈｅｔは、
   低級アルキ〃、低級アルコキＶ、ハロゲンまたはアミノ
   で置換されていてもよい含窒素５または６員異項票を意
   味する）で示される基、−は水素原子、低級アルキμま
   たは前記１１と同じ基を意味する〕 で示される異項環式化合物ま九はその水和物、医薬上許
   容される酸付加塩または水和塩の製法。 （ｖ）１−クロロ〜２−（５−メチル−４−イミダゾリ
   ルメチルチオ）エタンとチオウレアとを反応させて５−
   （２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エ
   チル〕イソチオウロニウムまたはその塩を得る特許請求
   の範囲第（１６）項記載の製法。 （至）式 〔式中、Ｒ１は式Ｈｅ　ｔ　−ＣＨ２Ｓ　（ＣＨ２）　
   ２−　（式中。 Ｈｅｔは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまた
   はアミノで置換されていてもよい含窒素６または６員異
   項票基を意味する）で示される基、町は水素原子、低級
   アルキルまたは前記Ｒ１と同じ基、Ｘは硫黄原子、禰ま
   たは＝ＮＣＮを意味する〕で示される異項環式化合物ま
   たはその水和物、医薬上許容される酸付加塩または水和
   塩と、医薬上許容される希釈剤または担体とからなるこ
   とを特徴とするヒスタミンＨ２受容体適断薬として有用
   な組成物。 ＠該化合物中のＨｅ１が低級アルキル、低級アルコキシ
   １ハロゲンまたはアミノで置換されてぃてもよいイミダ
   ゾ−μ、ピリジン、チアゾール、イソチアゾールまたは
   チアジアゾールである特許請求の範囲第（１８）項記載
   の組成物。 ＠）該化合物が２−（６−メチ〜−４−イミダゾリルメ
   チルチオ）エチＡ／Ｎ−メチルジチオカルバメートであ
   る特許請求の範囲第（１８）項記載の組成物。 ■ン該化合物が５−Ｃ２−（５−メチＡ／−４−イミダ
   ゾリ〃メチ〃チオ）エチル）−Ｎ−ｙアノ−ツーメチｙ
   イソチオウＶアである特許請求の範囲第（１８）項記載
   の組成物。 （支）該化合物が８−（２−（５−メチＡ／−４−イミ
   ダゾリ〃メチルチオ）エチル〕イソチオウレアである特
   許請求の範囲第（１８）項記載の組成物。 ［有］該化合物が５−Ｃ２−Ｃ６−メチル−４−イミダ
   ゾリＡ／−メチルチオ）エチルフジチオカルバメートで
   ある特許請求の範囲第（１８）項記載の組成物。