JPS5815979A - 新規なピペリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式ＣＩ） 〔式中、ＹｌｄＲ，。または（Ａｔ了呵ｙＸ　−Ｒ、−
で示さ れる基である。Ｒ１゜はＨ１炭素原子ｌ〜３の低級アル
キル基または置換もしくは非置換のベンジル基である。

但しＹが（Ａ４”−ｍ−のとき、ＱＦｉＨである。ｍは
０または／−ｊの整数である。Ａは水素、ヒドロキシ基
、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低
級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、低級アルキン基、スルファモイル基、モノもしく鉱
ジ（低級アルキル）アミノスルホニル基、低級アルキル
スルホニル基、カルバモイル基、シアノ基ま九はトリフ
ルオロメチル基である０ｍがコリ上の場合、Ａは同一も
しくは異なつ九基であり、またコ個のＡが一体となって
低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。Ｘは酸素
原子（−０−）、イオ（−ＣＨ，→である。Ｒ１は炭素
原子／−参個の直鎖アルキレン基を九は低級アルキル置
換基を有する炭素原子ｌ−参個の直鎖アルキレン基であ
る。

Ｑは水素、メチル、エチルなどの低級アルキル基、フッ
素、塩素、臭素、ｌつ素などのハロゲンまたは水酸基あ
るいはその低級脂肪酸エステルである。ｎ　ＦｉＯｔた
は／−参の整数である。

Ｒａハヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、
トリフルオロメチルチオ基、ニトロ基またはアミノ基で
ある。ｎがコリ上の場合、Ｒ８は同一もしくは異なった
基であり、また２個のＲ８が一体となって低級アルキレ
ンジオキシ基を形成してもよい。Ｂは−ＮＩ（−１−Ｎ
（６）−（Ｒは低級アルキルｔえは置換あるいは非置換
のフェニルである。）または−〇−である。〕で示され
る新規ピペリジン誘導体（以下、化合物〔Ｉ〕という。

他の式査号の化合物についても同体）およびその薬理的
に許容される酸付加塩に関する。

化合物〔Ｉ〕はすべての光学異性体を含むものとする。

化合物（４）の酸付加塩としては攬々の無機酸との塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ｌつ。

化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、種々の有
機酸との塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレ
イン酸塩、７マル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、ンユウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパ
ンスルホン酸塩、メタンジスルホン酸塩、α、β−エタ
ンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあげら
れる。

さらに詳細には、本発明は一般式〔白 （式中、Ａ、　Ｂ、Ｒ１、Ｒ８、Ｘ１ｍおよびｎは前記
と同義である。）で示されるピペリジン誘導体および一
般式［１） 〔式中、Ｂｓ　Ｑ％Ｒ＠、ＲＩＩおよびｎＦｉ前記と同
義である。〕で示されるピペリジン誘導体ならびにそれ
らの酸付加塩を提供するものである。

本発明の目的化合物、就中一般式〔１〕（式中、Ａ□、
Ａ□Ａ、およびＡ４は同一もしくは異なった基であって
Ａと同義であシ、Ｘ％Ｒ１、Ｒ８およびＢは前記と同義
である。）で表わされる化金物は、薬理活性、とくに降
圧作用を有し、医薬としての用途が期待される。ま良化
合物［Ｉ　］は化合物〔白の合成中間体として有用であ
る。

本発明化合物のイ（表例を第１１！に示す。また、表λ
、３に代表的化合物のＣ”　−ＮＭＲの測定値および帰
属を示す。またそれらの化合１の物性値を第参および第
５表に示す。

ウＢ＊ｊ　：ペンジル基を示す。

第り表のｌ中各化合物誉号の化合物の名称は次の通りで
ある（フリーとして表示）。

化合物普号／　：　／’−ベンゾイルメチルー（コーオ
キソー１参−ジヒトａ　−Ｊ　Ｈ−／、　Ｊ−ベンズオ
キサジン−参−スピロ−、ｌ−ピペリジン）化合物膏号
コニ／−（コーフェニルーコーヒドロキシエチル）−（
λ−オキソー１＃−ジヒドローλＨ−／、　Ｊ−ベンズ
オキサジン−参−スピロ−参−ビベリジン） 化合物番号Ｊ：／−（Ｊ、４１１−ジメトキシベンゾイ
ルメチル）−（Ｊ−オキソ−１参−ジヒロローーＨ−／
、　Ｊ−ベンズオキサジン−ｌ−スピ四−＃１−ピペリ
ジン） 化金物査号参：、ｌ　　［λ−（１事−ジメトキシフェ
ニル）−２−ヒドロキシエｆ１）−（λ−オキソー１参
−ジヒドローλＨ−／、　Ｊ−ペンズオキナジンー参−
スビロー事−ピペリジン） 化会物誉号ｊ：／−ベンゾイルメチル−（４−クロロー
コーオキソー１＃−ジヒドロ−ＪＨ−／、Ｊ−ベニ／Ｘ
：Ｉキナジンー参−スピロー４１１−ピペリジン） 化合４１１Ｆｉ１号４：　／’−（コーフェニルーーー
ヒドロキシエチル）−（４−りｐローーーオキソーｌ参
−ジヒドロ−Ｊ　Ｈ−／、　Ｊ−ベンズオキサジン−参
−スビロー＃１−ピペリジン）化合物資号７：／’−（
＋−クロロベンゾイルメチル）−（４−クロローコーオ
キソー１参−ジヒドロ−２Ｂ　−／、　Ｊ−ベンズオキ
サジン−参−スピロ−参１−ピペリジン） 化合物管号ｌ：ｌ“−〔λ−（＃−クロロフェニル）−
一一ヒドロキシエチル）−（４−クロローコーオキソー
１事−ジヒドロ−ＪＨ−１，Ｊ−ペンズオキサジンー参
−スピロ−参−ビベリ２ン） 化合物番号り：／ｌ−〔コー（参−クロロフェニル）−
コーヒドロキシェチル）−（Ｊ−オキソ−１参−ジヒド
ロ−Ｊ　Ｈ−／、　Ｊ−ペンズオキサジンーギースビロ
ー＃１−ピペリジン）化合物査号１０：／’−［Ｊ−（
４１Ｆ−りｃ１四フェニル）−コーヒドロキシエチル）
−（Ｊ−メチル−Ｊ、４Ｉ−ジヒドローコ（／Ｈ）−キ
ナゾリノン−参−スピロ−参１−ピペリジン〕化合物１
１号／　／　：　／’−（λ−フェニルーコーヒドロキ
シエチル）−（Ｊ−メチル−１４１！−ジｔ４’ローＪ
（／Ｈ）−キナゾリノン−参−スピロー４Ｉ−１−ピペ
リジン） 化合物査号／Ｊ：／’−［−一（１参−ジメトキシフェ
ニル）−２御ヒドロキシエチル］−［Ｊ−メチル−１参
−ジヒドローコ（／Ｈ）−キナゾリノン−事−スピロー
参−ヒベリジン〕第２表　０１″−肪測定化金物と位置
番号および測定溶媒 １１　　１倉 第参表のｌ 第１表のｌ 第３表のコ 次に代表的な化金物〔■〕の血圧降下作用を実験例によ
）説明する。

実験例 本爽験は５ｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ　Ｈｙｐ＠ｒｔ＠
ｎ５ｉｖｅ　（ＳＨＲ）ｒａｔｓ　Ｑｕｉｄｅｌｉｎｅ
ｇ　ｆｏｒ　Ｂｒｅｅａｉｎ＠、　Ｃａｒｅ　ａｎｄ　
Ｕａｓ（８ＨＲ協議協議性）（ｌり７４）ｌｌＪｌｊに
記載の方法に準じて行った。

実験動物は自然発症高蟲圧うツ）（ＳＨＲ）（／ｊ週傘
型血圧７１０ｍｍＨｙ以上のもの）を各１群！匹として
用いえ。薬物は０．　Ｊ　ｆｋ　（”／ｖ　）ＣＭＣ水
溶液にＪＷｆ／ｄになるようＫＪＩ濁し、ラットにＪ　
Ｍｌ　／／　００９体重の量で経口投与した４゜―圧変
化を尾動脈プレテスモグラフイ法（上記文献参照）で測
定した。投与前値に対する投与後の最大處圧降下度（ｍ
ｍＨｙ）を第４表に示す。

第　　　１　　　表 次に化合物［Ｉ］の製造法について説明する。

である化合物〔ｒ°〕の製造は以下のととくに行なう。

化合物〔白は一般式［１） （式中、Ｂ％ｎおよびＲ１は前記と同義である）で示さ
れるピペリジン誘導体と一般式（１）〔式中、Ａ、ｍ及
びＲ□は前記と同義であり、Ｘｌは酸素（−０−）、イ
オウ（−８−）、カルボニ２はハロゲンまたは脱離性基
である。〕で示される化金物とを不活性溶媒中で反応さ
せ、ついで必要に応じ反応生成物をさらに還元し、また
必ｌ！に応じ保護基を脱離することによシ得ることがで
きる。

化合物〔ｌ）の２の定義において、ハロゲンとしては塩
素、臭素または菖つ素が、脱離性基としてはアルキルス
ルホニルオキシ基（剣先ばメタンスルホニルオキシナト
）、アリールスルホニルオキシ基（Ｎ、ｔば、ベンゼン
スルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキ７など
）などがあげられる。不活性溶媒としてはケトン（例え
ばアセトンなど）、ハロゲン化炭化水素（例えばクロロ
ホルム、メチレンク繋ライドなど）、アミド（例えｄジ
メチルホルムアミドなど）、スルホキシド（例えばジメ
チルスルホキシドなど）、置換もしくは非置換芳香族炭
化水素（例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼンな
ど）、を級アルコール（例えばメタノール、エタノール
、イソプ四パノールなど）などが単独もしくは組合せて
用いられる。

反応は交換される基２の反応性に応じて、０〜１１０℃
の範囲で好ましくは室温ないし使用する溶媒の沸点の間
で実施される。

上記反応を塩基の存在下に奥施すれは一般に反応をより
円滑にすすめることができる。

使用される塩基として社、低級アルコラード（例えとナ
トリウムメチラート、ナトリウムエチラートなと）、水
酸化アルカリ（例えは水酸化ナトリウムなど）、炭酸ア
ルカリ（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）。

第３級アミン（例えばトリエチルアミン、ビ嗜 リジンなど）などがあけられる。使用する塩基の量は化
合物ＣＩ）に対して／、　０−　／、２倍当量（化合物
［１１）の塩酸塩等の酸付加塩を用いる場合は酸を中和
するのに必要な塩基を余分に要すること社もちろんであ
る）である。

ま九ヨウ化カリウム等の反応促過剤の使用も反応の円滑
な進行のため好適である。

上記反応は通常ＪＯ分〜ａｔ時間で終了する。ＩＩＩＩ
Ｋ加熱還流下ではＪＯ分〜３時間で終了する。

Ｒ８およびＡのいずれかがヒドロキシル、アミノま九は
低級アルキルアミノである場合には、これらの置換基を
予め公知の方法で保睡した後に反応させる。反応後、常
法によシ保饅基を除去し目的化合物を得ることができる
。

Ｘｌがカルボニルである場合には得られた生放物をさら
Ｋ１１元してＸがヒドロキシメチレンである化合物〔■
”〕に導くことができる。

この反応はメタノール、エタノール、イソプロパツール
などの低級アルコール中、Ｘがカルｙｙニルである化合
物［１’）とソジウムボロハイドライドなどの金属水素
錯化合物とを−１０−１００℃、好ましくは０℃ないし
使用する溶媒の沸点の範囲で反応させるととくよシ行な
われる。ま九この反応はＸがカルボニルである化合物〔
Ｉ°〕をパラジウムカーボンのような水素化触媒を用い
てメタノール、エタノールのような低級アルコール、酢
酸のような低級脂肪酸、水ま九はそれらの混合溶媒中で
接触還元することによシ行なうこともできる。これらの
反応は開放下に行なってもよく、ま九密閉した容器内で
加圧下に行なってもよい。

化合物〔■１〕の単離精製は有機合成化学の分野で一般
に使用されている方法、例えば濃縮、抽出、再結晶、ク
ロ１トゲラフイーにより行なうことができる。例えば化
合物〔Ｉ゛〕は一般に結晶性が電灯であるので反応終了
液から溶媒を留去し、残渣を適当な溶媒（例えはエタノ
ールなど）から再結晶すれはよい。

化合物〔ｌ°〕の酸付加塩は、化合物〔Ｉ〕と適嚢な酸
とを適当な溶媒（例えばエタノールなど）中で反応させ
ることによシ得ることができる。

化合物〔Ｉ°〕の合成原料であシ、同時に本発明の目的
化金物の一つである化合物ＣＩ）も新規化合物であり、
下記記載の方法によす得られる。

化合物〔川〕は一般式［ＩＶ） （式中、Ｒ２およびｎは前記と同義である。）で示され
るピペリジン誘導体と炭酸ハロゲン化物（例えばホスゲ
ン、トリクロロメチルクロロホーメイト、クロロ炭酸ア
ルキルなど）、炭酸ジエステル（例えば炭酸ジフェニル
など）または／、１１−カルボニルジイミダゾールとを
反応させて骸ピペリジン誘導体を透化するか、あるいは
該ピペリジン誘導体に低級アルキル（メチル、エチル、
プロピルなど）インシアネートまたは置換あるいは非置
換のフェニルインシアネートを反応させて 一般式〔ｖ〕 （式中、Ｒ３およびｎは前記と同義であ”ｔｓ　Ｒは水
素、Ｃｌ−１の低級アルキル基または置換あるいは非置
換のフェニル基である。）で示される化合物とした後、
酸（鉱酸あるいはルイス酸）処理することＫより透化さ
せ、ついでピペリジン還の１位のベンジル基を接触還元
等のＮ−ベンジル基の脱離方法を用いることによ）脱離
して得られる。ま良化合物〔■〕を経内して化合物（Ｉ
Ｉ）を得る場合には、化合物［Ｖ］のピペリジン積の１
位のベンジル基を脱離した後、濃化しても化合物〔封〕
を得ることができる。

上記の反応をＢ＝Ｏの場合とＢ＝−Ｎ（６）−の場合に
ついてさらに詳しく説明する。

Ｂ＝Ｏの場合、すなわち一般式［１１−／）（式中、Ｒ
８およびｎは前記と同義である。）で示される化合物は
一般式（ＩＶ） （式中、Ｒ３およびｎは前記と同義である。）で示され
るピペリジン誘導体と炭酸ハロゲン化物（例えにホスゲ
ン、トリフルロホルメート、クロロ炭酸アルキルなど）
、炭酸ジエステル（例えば炭酸ジフェニルなど）あるい
は４１１−カルボニルジイミダゾールなどから選はれる
化合物との反応により化合物［ＶＩ）（式中、Ｒ１およ
びｎは前記と同義である。）で示される化合物へと導か
れる。

上記反応はいずれも公知の手法によシ行なうことができ
るが、／、ｌ−カルボニルジイミダゾールを用いる場合
について説明する。この場合、反応はハロゲン炭化水素
（例えば塩化メチレン、クロロホルムなど）、エーテル
（例えはエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなど）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒（単
独もしくは混合溶媒）中で好ましくは攪拌下に行なわれ
る。

／、１１−カルボニルジイミダゾールの使用量は化合物
［ＩＶ）に対してｔｏ−ＪＬｏ倍当量が適当である。反
応温度は室温ないし溶媒の沸点の範囲が適当である。

反応時間は反応を溶媒の沸点下に行なう場合は／−７時
間、室温ではＩ−／λ瞳間が過当である０次いで行われ
走化合物［ＶＩ）のベンジル基を脱離することによシ化
合物［１［−／］が得られる。

脱ベンジル化はクロル炭酸アルキル（クロル炭酸ビニル
など）を用いる方法、接触還元法、その他の一般的にＮ
−ベンジル基を脱離数アルコール（例えはメタノール、
エタノール、イソプ胃パノールなど）、水もしくはこれ
らの混合溶媒中、パラジウム触媒（例えばパラジウム・
カーボンなど）などの接触還元用触媒の存在下、接触還
元することにょシ行なわれる。＃反応は酸触媒（例えば
、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸なとの鉱
酸類、あるいは酢酸、プロピオン酸などの脂肪酸類など
）の共存化（使用量はｌ−λ当量がｊｌ尚）に行なう。

反応温度は室温ないし１０℃が適当である。

（式中、Ｒ％Ｒ：およびｎは前記と同義である。）で示
される化合物は次のようにして製造される。

まず化合物［ＩＶ）と低級アルキル（メチル、エチル、
グロビルなど）イソシアネートまたは置換あるいは非置
換のフェニルイソシアネートを反応させて一般式〔ｖ〕
で示される化合物〔■〕とするう （式中、Ｒ１、Ｒおよびｎは前記と同義であム）この反
応に用いられる有機溶媒としては、反応に関与しない不
活性有機溶媒はいずれも使用できるが、好ましくはベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、塩
化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン、四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル
などのエステル類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラハイドロ７ランなどのエーテル類、アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが単独もしくは混合して
用いられる。反応は一り０℃〜！Ｏ℃、好ましくは−！
℃〜Ｊｊ’Ｃの範囲で行われる。反応は通常Ｊ０分〜３
時間で終了するが一晩かけてもよい。

次いで、化合物〔ｖ〕を鉱酸を含む水溶液中で処理する
ことにより化合物〔■Ｄ （式中、Ｒ，Ｒ，、ｎ株前記と同義である。）へと導く
。その際、必要ならば、化合物の溶解性を上げるために
メタノール、エタノール、プロパツール等のアルコール
類、またはジオキナン、テトラハイドロフラン勢のエー
テル類、ジメチルスルホキシド勢の非プ四トン性極性溶
媒を加えて嶌良い。反応温度は室温から溶媒の沸点の範
囲内で曳いが、６０℃〜１００℃の範囲が好ましい。

鉱酸の濃度は１規定から３０規定の範囲で良いが、好ま
しくは１０−／、λ規定、特にｌλ規定塩酸中で行なう
得られた化合物〔■〕を脱ベンジル化することＫより、
化合物〔■−２〕が得られる。脱ベンジル化反応は化合
物［ＶＩ］の脱ベンジル化と同様に行なわれるが、酸触
媒としては脂肪酸ＩＩＩ（酢酸、プ四ピオン酸など）を
使用することが適当である。また使用量は／当量が過当
である。化合物〔■−コ〕はまた化合物〔■〕を脱ベン
ジル化した化合物〔Ｖ°〕 （式中、Ｒ，Ｒ，％　ｎは前記と同様である。）Ｃ脱ベ
ンジル化は化合物［ＶＩ　］を脱ベンジル化して化合物
［１−／　）を得る場合と同様の条件で行なわれる。）
を環化することによっても得られる。この際の反応条件
は化合物［Ｖ］から化合物〔ｖ１〕を得る場合と同様で
ある。

化合物〔ｌ）の合成原料である化合物［”ｌＶ］も新規
化合物である。化合物［］Ｖ）ａ次のごとくして製造さ
れる。

一般式〔■〕 １ （式中、Ｒ８およびｎは前記と同義である。）で示され
るピパロイルアミノベンゼン誘導体を無水のエーテルＩ
ｔ（エチルエーテル、テトラハイドロフラン力と）とｎ
−ヘキサンの混合溶媒を溶媒としてｎ−ブチルリチウム
、リチウムイソプロピルアミドなどのリチウム化剤を用
いて化合物〔■〕のニリチウム塩とし死後、式［ＩＸ］ で示される化合物とを反応させて一般式〔ｘ〕（Ｒ１ん （式中、Ｒ１およびｎは前記と同義である。）で示され
る化合物を製造する。上記反応において、リチウム化は
−ｊ℃〜３０℃の範囲で２時間からλ≠待時間行なわれ
る。リチウム化剤の使用量は、化合物〔■〕に対してλ
〜よ１倍モル使用することがよい。次の化合物［ＩＸ）
との反応において、反応温度は−ｊ〜ＪＯ℃、反応時間
は２〜λ参時間が適当である。化金物［ＩＸ）の使用量
は化合物〔■〕に対し／−／、７倍モルが適当である。

次に得られた化合物［Ｘ］を鉱酸（塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸など）中で加水分解することにより
化合物［ＩＶ）に導く。この加水分解反応紘／〜１０規
定の上記鉱酸中で実施されるが、より好ましくはコ〜を
規定鉱酸中で実施される。反応温度としてはよ０℃〜反
応液の沸点の間で実施するが１通常反応液の沸点で実施
するのが適当である。反応は通常コ≠〜１１時間で終了
する。

（２）化合物ＣＩ）中、Ｙ＝Ｒ，。である化合物ＣＩ”
）の製造は以下のととくに行なう。

化合物〔Ｉパ〕は一般式〔Ｘ１〕 （式中、Ｒ８、”ｓＱおよびＲ８゜は前記と同義である
。）で示されるピペリジン誘導体と炭酸ハロケン化物（
例えばホスゲン、トリク四ロメチルクロロホーメイト、
クロロ炭酸アルキルなど）、炭酸ジエステル（例えば炭
酸シフエールなど）まえはｔ／′−カルボニルジイミダ
ゾールとを反応させて該ピペリジン誘導体を衰化するか
、あるいは該ピペリジン誘導体に低級アルキル（メチル
、エチル、プロピルなと）イソシアネートまたは置換あ
るいは非一般式［Ｘｌ） （式中、Ｒ１いＲ，、ｎ％ＱおよびＲは前記と同義であ
る。）で示される化合物とした後、酸（鉱酸あるいはル
イス酸）処理することにょシ積化させ、必ｌ！に応じそ
の反応生成物をさらに接触還元もしくは酸加水分解する
ことにょシＲ１゜を脱離してＲ□・＝Ｈの化合物に導く
。

上記の反応をＢ＝Ｏの場合とＥ＝−Ｎ（Ｒ）−の場合に
ついてさらに詳しく説明する。

Ｂ＝Ｑの場合、すなわち一般式［ＸＩＶ）（式中、Ｒ１
゜、Ｈ，、ｎおよび。は前記と同義である。）で示され
る化合物は一般式（Ｘｌ［）で示されるピペリジン誘導
体と炭酸ハロゲン化物（例えばホスゲン、トリクロロホ
ルメート、クロロ炭酸アルキルなど）、炭酸ジエステル
あるいはｉ、ｉ’−カルボニルジイミダゾールナどから
選ばれる化合物とを反応させて製造する。

上記反応はいずれも公知の手法によシ行なうことができ
るが、／、／ｌ−カルボニルジイミダゾールを用いる場
合について説明する。この場合、反応はハロゲン化炭化
水素（例えば塩化メチレン、クロロホルムなど）、エー
テル（Ｎ、ｔｔｆ、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン表と）、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極
性溶媒（単独もしくはａ含溶媒）中で好ましくは攪拌下
に行なわれる。

４１１−カルボニルジイミダゾールの使用量は化合物（
１１に対して４０〜２０倍当量が適当である。反応温度
は室温ないし溶媒の沸点の範囲が適当である。

反応時間は反応を溶媒の沸点下に行なう場合は／−７時
間、室温ではＩ−７２時間が過当である。

Ｂ＝−Ｎ（６）−の場合、すなわち一般式［ＸＶ）（式
中、Ｒ３゜、鳥、Ｒ％ｎおよびＱは前記と同義である。

）は化金物［ＸＩ）と低級アルキル（メチル、エチル、
プロピルなど）インシアネートま九は置換あるいは非置
換のフェニルイソシアネートを反応させて化合物〔ｘｌ
〕とする。

この反応に用いられる有機溶媒としては、反応に関与し
ない不活性有機溶媒はいずれも使用できるが、好ましく
はベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン、四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸
エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラハイドロフランなどのエーテル類、アセトン
、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが単独もしくは混
合して用いられる。反応は−Ｉ０℃〜１０℃、好ましく
は−ｊ℃〜λｊ℃の範囲で行われる。反応は通常ＪＯ分
〜３時間で終了するが、−晩かけてもよい。次いで、こ
れを環化させて前記の化合物〔ｘ■〕へと導く。

以下この方法について説明する。

化合物［Ｘｌ）を鉱酸を含む水溶液中で処理することに
より容易に化金物［ＸＶ）へと導くことができるが、そ
の際必要ならば、化合物の溶解性を上げるためにメタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ま
たはジオキサン、テトラハイドロフラン等のエーテル類
、ジメチルスルホキシド勢の非プロトン性極性溶媒を加
えても曳い。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲内で
臭いが、１０℃〜ｉｏｏ℃の範囲が好ましい。

鉱酸の濃度は４規定からＪＯ規定の範囲で良いが、好ま
しくは１０−／λ規定、峙にｌλ規定塩酸中で行なうこ
とが曳い。Ｒ１゜＝Ｈの化合物に関しては濃化の前後と
ちらかの段階において４．を脱離することによって得ら
れる。

すなわち濃化の前段階において化合物α厘〕のＲ１゜を
脱離し、一般式〔■〕に於て、Ｒ１゜＝Ｈとした化合物
［ＸＶＩ） （式中、８％Ｒ３、Ｑ％ｎは前記と同意義である。）も
化合物［Ｘｌ）と同様の衰化反応処理によシ一般式〔Ｘ
ｖ〕に含まれる化合物、すなわち一般式［ＸＶ）におい
てＲ□、＝Ｈである化合物へ導くことができる。

Ｒ１１１の脱離はアミン基の保験基を脱離するために通
常用いられる反応によって行なわれるが、保饅基Ｒ１゜
がベンジルの場合を選んで脱離法を説明する。

腕ベンジル化は化合物〔Ｘ鳳〕あるいは化合物［ＸＶ）
を低級アルコール（例えはメタノール、エタノール、イ
ンプロパツールなど）、水もしくはこれらの混合溶媒中
、パラジウム触媒（例えばパラジウム・カーボンなと）
なとの接触還元用触媒の存在下、接触還元することによ
り行なわれる。該反応は酸触媒（例えば、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸なとの鉱酸類、あるいは
酢酸、プロピオン酸慶どの脂肪酸類なと）の共存化（使
用量線原料化合物［Ｘｌ）あるいは［ＸＶ　）に対して
ｌ−２当量が適当である。）に行なう。化合物［ＸＶ　
）を使用する場合には脂肪酸類の共存が好ましい。反応
温度は室温ないし１０℃が過当である。

化合物ｃ　ＸＶ　）社また一般式α■〕（式中、Ｒ２い
＾、ｎおよびＱは前記と同義である。）で示されるピペ
リジン−導体を酸（鉱酸あるいはルイス酸）処Ｆｌ’ま
たは塩素、臭素、ヨウ素等のノ・ロゲンあるいはＮ−ク
ロｏコバ／ａｔ（ミド（Ｎ　Ｃ８）、　Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド（ＮＨ３）、Ｎ−ヨードコノ・り酸イミド（
ＮＩ８）等の一般に使用されｚ、・・ロゲン化剤で処理
することにより得られる。

以下臭素を用いる場合の化合物〔Ｘｖ〕の製法について
説明する。この場合、反応は酢酸、プロピオ７ｅｌ１％
　　）リフルオロ酢酸なとの有磯酸（単独もしくは混合
溶媒）あるいはＴ　ＨＦ。

ジオキサンなどのエーテル１ｗ媒と水との混合溶媒中で
好ましくは攪拌下に行なわれる。臭素の使用量は化合物
ｃｘｖｕｙ対してｉ、ｏ−ｘ。

倍蟲量が過当である。反応温度は−！℃からλＪＣの範
囲が適当である。反応時間は１〜ｊ時間がｍ当である。

化合物〔１〕の合成鳳科である化合物［Ｘｌ］、［ＸＶ
ｌ）および（ＸＶＩＩは新規化合一である。

化合物（Ｘｉｌ）は次のどとくして製造される。

一般式〔ｘｖ鳳〕 ＋１ （式中、Ｒ８およびｎは前記と同義である。）で示され
るビバロイルアｉノベンゼン誘導体ヲ無水のエーテル１
Ｉｌ（エチルエーテル、テトラハイドロ７ランなと）と
ｎ−ヘキサンの混合溶媒を溶媒としてｎ−ブチルリチウ
ム、リチウムイングロピルアミドなどのリチウム化剤を
用いて化合物（ＸＶＩ）のニリチウム塩とした後、一般
式［ＸＩＸ） 、　　−ど Ｒ１，−Ｎ’ゝ＝ｏ　　　　　［ＸＩＸ］報鐸−／ （式中、Ｒ１゜およびＱは前記と同義である。）で示さ
れる化合物とを反応させて一般式（ＸＸ　）（へ遍 （式中、Ｒ１＠ｓ　Ｒ，、”およびＱｕｉｌｌ記と同義
である。）で示される化合物を製造する。上記反応にお
いて、リチ９ム化は−ｊ℃〜ＪＯ℃の範囲で一時間から
２参時間で行なわれる。

リチウム化剤の使用量は化合物［ＸＶＩＩに対してλ〜
−１７ルー１７倍モルことがよい。次の化合物［ＸＩＸ
］との反応において、反応温度は−ｊ−ＪＯ℃、反応時
間は一〜コ参時間が禽当である。化合物［ＸＩＸ］の使
用量は化合物（ＸＶＩ　）に対し／−／、７倍モルが過
当である。

次に得られた化合物［ＸＸ）を鉱１ｉｔ（塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸など）中で加水分解すること
により化合物〔Ｘ璽〕で示される化合物に導く。この加
水分解反応は／　−１０規定の土配鉱酸中で実施される
が、より好ましく扛−〜を規定側酸中で実施される。反
応温度としては！Ｏ℃〜反応液の沸点の間で実施するが
、通常反応液の済点て実施するのが適当である。反応扛
逃常コ参〜２２時間で終了する。

また、化合ｍ　（ＸＶｎ　）　Ｆｉ化合智（Ｘｌｌ）を
合成する反応に於て反応時間をさらに処長することによ
って得られる。

反応をを結させる九めには７Ｊ時間から１週間が適当で
ある。また［ＸＶＩＩは通常アミノ基の保論基を玩魅す
る際に用いられる方法により化合物（ＸＩ）のＲ１゜を
ｊｋｌｌすることにより得られる。

本発勇化合物ならびに原料化合物の単ｉＩＩ！精製は有
機合成化学の分野で一般に使用されている方法により行
なうことができる。

以下に本発明の一様をさらに具体的に示す丸めに実施例
を示す。また原料の合成法について参考例においてその
一部を記載する。

実施例ｔ ｌｌ−ベンゾイルメチル−（コーオキソーＪｌ−ジヒド
ロ−λＨ−／、　ｊ−べ／ズオキサジンー≠−スピロー
≠−ピペリジン）の製造：ω−ブロモアセトフェノン参
す７４　ｍｌ、実施例１乙に記載の方法で得られる２−
オキソー１−−ジヒドローＪ　Ｈ−／、　Ｊ−ベンズオ
キサジン−ｐ−スビロー−１−ピペリジン・塩酸塩４３
４２■、メタノール／Ｊ―およびトリエチルアミン０、
７　ｄ　を混合し、富温で一晩かきまぜた。析ヒした白
色結晶をｆ取後、水洗Ｃｌｌ０ｄ）し、乾燥して目的物
の粗結晶７コＬＯｑｉｔ得た。これをクロロホルムから
再結晶して１ｊｔコ■の目的化合物を得九。

実施例よ ／シ（コーフェニルーコーヒドロキシエチル）−（コー
オキソーＪ、４Ｉ−ジヒドローコｌ（−／、　Ｊ−ベン
ズオキサジン−ダースビロー−１−ピペリジン）の製造
： 実施例１に記載の方法で得られるｌｌ−ベンゾイルメチ
ル−（−一オキソー４ｐ−ジヒドロ−Ｊ　Ｈ−／、　Ｊ
−ベンズオキサジン−参−スピル−参しピペリジｙ）Ａ
コタ■とエタノールｊＯＭｌを混合し、ｆｌ！温で攪拌
しつつソジウムボ四ハイド２イドＪＯＯｗｉｐを加え２
１時間攪拌し九。ここでさらにソジウムボロハイドライ
ド１００■を付加し１２時間攪拌し丸。析出し九白色結
晶をＱｊＬメタノール（ＪＯｍ）、水（ＪＯｙｄ）、メ
タノール（１０ａｕ）、エーテル（１０ｄ）で洗浄し、
乾燥してｓｉｔ■を得た。他方、母液および最初のメタ
ノール洗液を合わせ、減圧崇細して得られた結晶残渣に
水１０−を加えてｆ取し、さらに水洗（−〇　ａＪ　）
　［燥して１００■を得た。これらを合わせ、ジメチル
ホルムアミド、メタノールの混合溶媒（ｌニーＶ／Ｖ）
から再結晶して参４１ｊｗ９の目的化合物を得え。

実施例Ｊ ／−（４４＜−ジメトキシベンゾイルメチル）−（−一
オキソー１４Ｉ−−ジヒドロ−Ｊ　Ｈ−／、　Ｊ−ベン
ズオキサジン−参−スピロ−亭−ビベリジン）の製造： ３、弘−ジメトキシ−ω−ブロモアセトフェノ／コｔｒ
ｙη、実施例１４に記載の方法で得られるノーオキソ−
３，参−ジヒドローコＨ−／、　ｊ−ベンズオキサジン
−ｌ−スビローダしピペリジン・塩酸塩ＪｊＩＩ％ｔｇ
、メタノール３耐およびトリエチルアミン０．コＩｍｆ
混合し、室温で一晩かきまぜた。析出し九結晶をｒ取後
、水洗〈 ＜ｉｏｗｔ＞し、乾燥して目的物の粗結晶Ｊｊ！−を得
た。これをクロロホルム−エタノールの混合溶媒から再
結晶して３／ｊ■の目的化合物を得た。

実施例← １１−〔λ−（Ｊ、参−ジメトキシフェニル）−コーヒ
ドロキシエチル）−（コーシキソー１参−シヒドロ−λ
Ｈ−／、　Ｊ−ベンズオキサジン−ダースビロー参〇−
ピペリジン）の機造：実施例ＪＫ記載の方法で得た／ｌ
　　（Ｊ、参−ジメトキシベンゾイルメチル）−（Ｊ−
オキソ−萬ダージヒド賞−コＨ−／、　Ｊ−ベンズオキ
サジｙ−４１−スピロー参しピペリジン）　／、Ｏｆ　
Ｏ■、エタノールｊ０−およびソジウムボロハイドライ
ド参〇Ｑ■を混合し、室温で一晩かきまぜ丸。

翌日、ソジウムボロハイドライドをさらに１００■加え
、−晩室温でかきまぜた。析出し九白色結晶をｆ取、メ
タノール（λａＭｉλ水（Ｊ０ｓ４）、メタノール（／
１）ｄ）、エーテル（１０１Ｌｔ）で洗浄後、乾燥して
目的物の粗結晶りｉｏａｇを得九。他方、ｒ液のエタノ
ール溶液を減圧−縮径、残漬に水１０−を付加し、析出
し九結晶ｔｔ’取後、水洗（コ０−）、４１Ｅ錬して２
７■を得た。

これらを合わせ、ＤＭＦ、メタノールの混合溶媒から再
結晶して６１！智の目的化合３物を得た。

実施例よ ／ｌ−ベンゾイルメチル−（４−クロロ−２−オキソ−
Ｊ、　＄−ジヒドロ−Ｊ　Ｉ（−／、　ｊ−ベンズオキ
サジン−与−スピローｓｌ−ピペリジン）の製造： ω−ブロモアセトフェノンＪりｌ■、実施例ｉｔに記載
の方法で得られる４−クロローコーオキノーＪ、４Ｉ−
ジヒドロ−λ）ｉ　−／、　Ｊ−ベンズオキサジン−参
−スビロー＃１−ピペリジン・塩酸塩１７ｒ■、エタノ
ールλＯ−およびトリエチルアミン０．７４１１４を混
合し、室温で一晩かｌ！まぜた。この反応液を減圧−縮
し、得られた結晶残渣を水１０ｙｄでトリチュレートし
、Ｐ取した。

これを水洗（ＪＯａｕ）後、乾燥して目的物の粗結晶ｔ
７コ吋を得た。これをエタノールから再結晶して３４１
■の目的化合物を得九。

実施例４゜ ｚｌ　　（−一フェニルーコーヒドロキシエチル）−（
４−クロローコーオキソー１４４−ジヒドロ−λＨ−／
、　Ｊ−ベンズオキサジン−参−スピロー−１−ピペリ
ジ／）の製造： 実施例ＩＫ記載の方法で得られる１１−ベンゾイルメチ
ル−（４−クロローコーオキンー１参−ジヒトロー−Ｈ
−／、　ｊ−ベンズオキサジン−弘−スピロ−参１−ピ
ペリジン）ｊ７２■、エタノールＪ７−およびンジウム
ボロノーイドライド１７２ｍ１を混合し、室温で一晩か
きまぜ九。

析出した結晶をＰ取し、エタノール（ｊｌ）、水（２０
１）で洗浄して目的物の粗結晶４４１１〜を得た。他方
、ｒ液のエタノール溶液を減圧崇縮し、残虐に水ｌＯｄ
を加え、析出し九結晶をｆ取した。これ會水洗（コ（Ｎ
ｄ）後、乾燥してデ！唖を得九。これらを合わせＤＭＦ
、エタノールの混合溶媒から再結晶することＫより目的
物ＪｔＯｑを得た。

実施例７ ／’−（参−クロロベンゾイルメチル＞−＜ｔ−り党ロ
ーコーオキソーＪ、ｌ！−ジヒドローコＨ−ｌ、３−ベ
ンズオキサジン−参−スビロー≠１−ピペリジン）の製
造： Ｊ−クロロ−ω−プロモーア七トフェノン亭４７１１．
実施例１ｔＫ記載の方法で得られる４−りロローコーオ
キソーＪ、参−ジヒトロー−Ｈ−／、　Ｊ−ベンズオキ
サジ／−ダースビローダしピペリジン・塩酸塩！フｌ噌
、エタノール’１０−およびトリエチルアミノｏ、ｊ基
−を滉会し、ｆ１温で一晩かきまぜ友。析出した結晶を
Ｐ堆し、メタノールＣｊｙｄ）、水（Ｊ　Ｏｄ　）で洗
浄後、乾燥して目的物の粗Ｎ１ｈ４ター２９を得た。

こｎをｌ）ＭＦ、エタノールの混合溶媒から豊結晶して
目的＠ｊりＱ■を得た。

実施例１゜ １１−〔コー（参−クロロフェニル）−Ｊ−ヒドロキシ
エチル）−（４−クロローコーオキノーＪ＃−ジヒドロ
−Ｊ　）Ｉ　−／、　ｊ−ベンズオキサシ／−参−スビ
ロ−−１−ピペリジン〕の製造：実施例７に記載の方法
で得られるｌｌ　　（参−クロロベンゾイルメチル）−
（ｊ−クロローーーオキソーＪ、参−ジヒドロ−Ｊ　Ｈ
−／、　Ｊ−べ／ズオキサジンー参−スビロー参−ビベ
リジン）４ｊＯダとエタノール−〇ｄｊｆ混合し、室温
でかきまぜつつ、ソジウムボロハイドライドｔｊθ■を
加えた。−晩室温でかきまぜた後、析出し九−晶をＰ取
し、エターノールＪｄ、水コ０−で洗浄して目的物の粗
結晶１１７％を得た。このクチ４４参参ｓｌｉＤＭＦ、
エタノールの混合溶媒から再結晶してＪり７■の目的化
合物を得九。

実施例り １１−〔コー（４Ｉ−−りｐロフェニル）−一−ヒドロ
キシエチル］−（λ−オキソー１萎−ジヒドローＪ　）
Ｉ　−／、　ｊ−べ／ズオ今すジ／−参−スビロー４ｃ
ｌ−ピペリジン）の製造： 参−クロロ−ω−ブロモアセトフェノン７００−１実施
例１ぶに記載の方法で得られるコーオギノー４参−ジヒ
ドロ−ＪＨ−／、Ｊ−ベンズオキサジン−夢−スビロー
４４１−ピペリジン・塩酸塩７４参呼、エタノールＪＯ
ｄおよびトリエチルアミン０１８−を混合し、室温で一
晩かきまぜ丸。これを減圧皺Ｊｌｌｌ後、残渣に水−〇
−を加え、固化させ友。これをｆｓ取し、水４ｃｏ−で
洗浄後、メタノールｊ―を加え、結晶化させた。

これをｆ’Ｊｌｌｌ、メタノールｊｓｌｊで洗浄後、乾
燥して／’−（＄−り０誼ベンゾイルメチル）−（コー
オキソ＝３．参−ジヒドロ−Ｊ　Ｈ−／、　Ｊ　−ベン
ズオキサジン−参−スピロ−参−ビベリジン）４Ｉ−コ
ｊ＃を得た。他方、ｒ液（メタノール層）を減圧験縮径
、得られた油状残漬に酢酸エチル（ｊｍ）を加え、８度
減圧＃！縮した。得られた結晶浅漬を＃敵エチルλ継で
トリチュレート後％ｆ取し、さらにｔＦＭエテルＪｄで
洗浄後。

乾燥して参ｙｔ■を得た。得らｎ九０れらの結晶のうち
１００ｗ４を次の還元反応に使用した。

ｉ’　−（ａ−クロロベンゾイルメチル）−（コーオキ
ノー４４Ｉ−ジヒドロ−λＨ−／、　Ｊ−べ／ズオキサ
ジンーダースビロー弘１−ピペリジン）１００ｑ、エタ
ノールＩＯｍ、ノジウムボロハイドライドｔ００■を混
合し、嵐温で一晩かきまぜた。反応液を減圧１１＃Ｌ、
残虐にメタノール１０ｄを加え、ｈ度減圧１１１１１し
た。この結晶残漬を水ＪＯｗ４でトリチュレートし、ｆ
取した。

これを水−〇ばて洗浄後、乾燥して目的物の粗結晶１１
１ｍ９を得九。これをＤＭＦ、エタノールの混合ｓａｇ
から再結晶してＪＩＪ■の目的化合物を得九。

実施例／　Ｑ。

ｌｌ−〔コー（参−クロロフェニル）−コーヒドロキシ
エチル）−（Ｊ−メチル−１ダージヒ）’Ｄ−Ｊ（／Ｈ
）−キナゾリノ／−参一スビロー参μピペリジン〕の製
造： 実施例１参ＫＥＩＥの方法で得られるＪ−メチル−１＃
−ジヒドローコ（／Ｈ）−キナゾリノン−ダースビロー
参１−ピペリジン参４３η、α−プロモーｐ−クロロア
セトフェノン夢４７ｘ＠。

トリエチルアきン０．コＩｗｌおよびメタノールＩＯ−
をａ令し、室温で参時間かきまぜた。

次にこの反応液に水冷下、ノジクムボ四ハイド２イド１
００ｑｌを加え、かきまぜ良。３０分後、さらに１００
噌加え死後、富温で一晩かきまぜ丸。この反応液を減圧
１１＆４１ｍ後、無機物を含む細晶残ａｌＫ水１０−を
加え、トリチェレート後、Ｐ堰した。これを水ＪＯ−で
洗浄後、乾燥して目的物の粗結晶７ココ畔を得た。これ
ｔＤＭＦ、エタノールの混合溶媒から再結晶して！コ参
確の目的化合物を得え。　　。

実施例／　／。

１ｌ−（コーフェニルーコーヒドロキシエチ、ル）−（
ｊ−メチル−Ｊ、４Ｌ−ジヒドロ−λ（／Ｉ（）−キナ
ゾリノン−参−スピロ−参〇−ピペリジン）の製造： α−ブロモアセトフェノン３り１ｗｅ、実施例／４１’
に記載の方法で得られる３−メチル−３，４！−ジヒト
ローコ（／Ｈ）−キナゾリノン−夢−スピロ−枦−ビベ
リジン亭４７■、エタノールｊ―およびトリエチルアミ
ン０．ＪＩＭＩを混合し、室温で３時間かきまぜた。こ
の反応液を減圧濃縮した後、クロロホルム１０−を加え
、水洗（ｊｍ　Ｘ　Ｊ　）　Ｌ九、このクロロホルム溶
液を渡圧−編して油状！！Ｉ渣を得た。Ｃれにエタノー
ル１０−を加えて溶解した。このエタノール俗液を電電
でかきまぜりつノジウムボロハイドツイド４００＠を加
えた。これをｍｓで一晩かきまぜた。この反応液を減圧
濃ａ後、残ｆＩｉＬに水１０ｄを加え、析出した結晶を
４取し喪、これを水洗（Ｊ５ｓ＋Ｊ）ｌ、た後、乾燥し
て目的物の粗結晶Ｊ４０■を得喪、これをエタノールか
ら再結晶してコツクーの目的化合物を得た。

実施へ／Ｊ ／’−（Ｊ−（Ｊ参−ジメトキシフェニル）−コーヒド
ロキシエチル）−（ｊ−メチル−！、４Ｉ−ジヒドクー
コ（／Ｈ）−キナゾリノン−ダースビロー参〇−ピペリ
ジン〕の１１１３＆：１参−ジメトキシ−α−ブロモア
セトフェノン１／１ｗ１ｐ、実施例／参に記載の方法で
得られるＪ−メチル−１参−ジヒドロ−Ｊ（／Ｈ）−キ
ナソリノン−参−スピロ−参１−ピペリジン亭４，１畔
、エタノールｊｍｌおよびトリエチルアさン０．２ｔ−
を混合し、室温で３時間かきまぜた。

この反応液を減圧濃縮し得られた結晶残渣を水１０−で
トリチェレート−取した。これを水洗（１０−）後、乾
燥して得られた戸−（Ｊ事−ジメトキシベンゾイルメチ
ル）−（Ｊ−メチル−ｊ参−ジヒト０−Ｊ（／１（）−
キナゾリノン−ｌ−スピロ−枦−ピペリジ／）の粗結晶
にエタノールＪＯｍを加えた。これを＊Ｓでかきまぜつ
つソジウムボロハイドライド１１０−を加えた。−晩室
温でかきまぜた藏減圧劇紬して、祷られ九残渣に水ＪＯ
ｍｌを加えた。析出した目的物の白色結晶をＰ取し、水
洗（Ｊｏａｊ）後、乾燥して目的物７／６叩を得た。こ
れをＤＭＦ、エタノールの混合浩廖から貴結晶して１４
０叩の目的化合物を侍た、 実施例／３ １１−ベンジル−（Ｊ−メチル−よ−−ジヒドローコ（
／Ｈ）−キナゾリノン−ダースビロー枦−ビベリジン〕
のａａ： 参考例Ｉの方法によシ合成したｌ−ベンジル−参−ヒド
ロキシ−参−（コーアミノフエ二ル）ピペリジン／７．
Ｊｆと酢酸エチルノコｊｍを混合し、＊Ｓでかきまぜつ
つメチルイソシアネートよｊ−を加えた。そのまｔｍ温
で一晩攪拌した後、析出したＩ−ベンジル−参−ヒドロ
キシ−参−（Ｊ−（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ７
エエル〕ピペリジンの粗結晶を一取し、酢酸エチルＪ０
−で洗浄して＊Ｊｆｔ得た。これを酢酸エチルから再結
晶してム７参ｔの該化合物を得た。

ノーベンジルーダ−ヒドロキシ−参−〔λ−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）アミノフェニルコピペリジンの物性値 ＃！潰：／７１０〜／７１ｊ”Ｃ デ素分析値 ）Ｉ　　　　ＣＮ 計算ｆ４　　ｚ４４Ｊ１　７０７７４　　ＩＪＬＪＩ幅
実−１ｆｉ　　７．４０％　　７０．？りＩｔ　　／Ｊ
ＬＪＯ憾次にＩ−ベンジルーダ−ヒドロキシ−参−〔コ
−（Ｎ−）ｆルカル／＜−Ｅイル）アミノフェニルコピ
ペリジン／ｆと議塩醸コＯ―を混合し、６参℃で１時間
攪拌し九、この反応液に氷水４０１１１１を加え九後、
凝水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性Ｋ１１ｉｌ贅し
九、これをクーロホルム（ＪＯａｊｘ＄）で抽出し九ｖ
ｋ、有機層を飽和食塩水（Ｊ４７ｍＸコ）で洗浄した。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、Ｐ液をｌ１１纏
して油状残渣を得た。これに酢酸エチル／ｗｔとｎ−ヘ
キサン２ｄを加え、３０分間璽湛に静置した。析出した
＠晶をさらに酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合＃ＩＩＬ
（／：λ′ｆ／ｖ）　４　ｍで洗浄してｌ゛−ベンジル
−〔Ｊ−メチル−講←−ジヒドロ−λ（／１（）−キナ
ゾリノン−μｍスピロ−４Ｉ−１−ピペリジン〕０．４
１を得た。これをさらに酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混
合＠ｇ　（ｔ　：　Ｊ　ｖ／ｖ　）から再結晶して０亭
ｆの目的化合物を忰た、 実施例１４Ａ ３−メチル−１ダージヒドローコ（／Ｈ）−キナゾリノ
ン−ｌ−ス゛ビロー参１−ピペリジンの製造： （Ａ汰） 実施例ｉｓの方法により合成し九戸−ベンジルー〔Ｊ−
メチル−３，亭−ジヒドローコ（／Ｈ）−キナゾリノン
−参−スビロー４Ｉ−１−ピペリジン〕／ｆと酢＠／７
７μＩ、水ｉｏｗｉ、メタノール−〇−および１０略パ
フジウムーカーボン２７０■を混合し、＃０℃で攪拌し
つつ水素ガスを一時間参ｊ分吹き込んだ。次にパラジウ
ム−カーボンをＰ去した後、Ｐ液を＃ａｌして油状残渣
を得た。これに水ＩＭｔｋよび／知定カセイソーダ水ｊ
／１１ｊを加えた後、りａａホルＡ（４ｍＸ４＜）で抽
出した。この有機層を飽和食塩水（ｌｕｘλ）で洗浄し
、無水＠酸ナトリウムで乾燥した徒、Ｆｌｌｉを＃趣し
て結晶残渣参００■を得た。これをエタノールから再結
晶してｌコｏｗｅの目的化合物を得た。

（Ｂ法） 参考例コの方法によシ合成したｌ−ベンジル−参−ヒド
ロキシ−≠−（λ−アミノー！−クロローフェニル）ピ
ペリジｙＪｉＪλｆと酢酸エチルλｊＯｍｔ−混合し、
攪拌しつつ室温下でメチルイソシアネートｔｔｗｔを加
えた。

そのｔま室温で一晩攪拌した後、析出した／−ベンジル
ーダ−ヒドロキシ−弘−〔コー（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）アミノ−！−クロローフェニル〕ピペリジ／の粗結
晶をＰ取し、酢酸エチル／７０ＩＩｊで洗浄してＪｆ！
デｆを得た。これを炸峻エチルとｎ−ヘキサ／の混合溶
媒から再結靜して−ま７ｆの該化合物を得た。

ｌ−ベンジル−参−ヒドロキシ−４＝−（λ−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）アミノ−！−クロローフェニル〕ヒ
ベリシンＯ物性値 融ｄ：／／７０〜／／９．Ｊ’ｒ：。

元素分析値 ＨＣＮ １勇４ｔｉ、　（−！−Ｈコ０）ＡｊＦ讐　　６ユ７亭
鴫　　ｉｏ、り７唾拠１１１１１領　　　　ムＩＩ憾　
４２りｌ嶋　／／、Ｏｊ儒次に／−ベンジル−参−ヒド
ロキシ−≠−〔λ−（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ
−ｊ−りａｃｔ−フェニルコピペリジン！、　Ｊ　７　
Ｆと／Ｉｆ塩ｌＩｔλＪ１１ｊ、水６４ｄ１メタノール
１１λ１ふ・よび１０＠パラジウムカーボンコ２を混合
し、参〇℃で攪拌しつつ１０時間３０分水素ガスを迫じ
た。仁の反応液を濾過してバッジ９ム・カーボンを除い
た後、Ｐ液を減圧＃１１ｍして弘−ヒドロキシ−参−〔
λ−（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ−フェニルコピ
ペリジンの油状３！Ｉ渣を得た。これに／Ｊ規定塩酸ｊ
０−を加えＪ時間７６℃で加熱攪拌した。この反応液を
冷却下、―カセイソーダ水溶液でアルカリ性にした後、
クロロホルム（ｔｏｏｍｘｉ、ｚｏｍｘｓ）で抽出した
。この抽出液を飽和食塩水（ｚｏｍｘｓ）で洗浄した後
、鯖圧＃縮した。得られた油状残渣にメタノール１ｏＷ
Ｌｌを加えて再度減圧―岬した。！’ｌられたＪ−メチ
ル−３，参−ジヒドロコ（／１（）−キナゾリノン−参
−スビロ−一一ビペリジンの＊ｍ晶を酢酸エチルｉｏ―
でトリチュレートし、Ｆｌｕ、さらに酢酸エチル１０ｄ
で洗浄してＪＬ４０ｆｔ−得た。Ｐ液からさらＫＩＷＪ
様の処理をすることＫよシ０．　ｊ　４　Ｆの目的化合
物ｔ−得た。これＦｉｈａの化合物と四−の！ｉシ性佃
を示した。

ｗｍ例／ｊ ／ｌ−ベンジル−（、Ｊ−オキソ−１−−ジヒドロ−λ
Ｈ−／、Ｊ−ベンズオキサジンー参−スビローＶ−ピペ
リジン）の製造： 参考例１の方法によ〕合成したｌ−ベンジル−参−ヒド
ロキシ−参−（Ｊ−アミノフェニル）ピペリジｙｊｔ！
ｆとアセトニトリル＋ＯＩＩ／（混合し、室温で攪拌し
つつ／、／’−カルボニルジイミダゾール弘ｊ参ｔを加
えた。３時間室温で攪拌した後、さらに／、／’−力ル
ボニルジイミダゾール／ｆを付加し、コ時間攪拌をつづ
けた。

析出した目的物の粗結晶をＦべした後、アセトニトリル
１０８１で洗浄後、よりＯｆの目的物粗１１１ｒＪ＆を
得た。他方Ｆ液を減圧濃縮後、残渣に水（Ｊｏｍｘコ）
を加えてトリチュレートした後、メタノール１０−を加
えて結晶化させた。これをＦ取して０．Ｊｔｆの目的物
粗結晶を得た０両方の結晶を合わせてエタノールから再
結晶して２４コｔの目的物を得た。

！！施例１ム コーオキンー１ギージヒドロ−Ｊ　Ｈ−／、　１−ベン
ズオキサジン−参−スピロ−枦−ビベリジン・塩酸塩の
製造： 実施例ｉｚの方法によシ合成した／Ｉ−ベンジル−（Ｊ
−オキソ−１＃−ジヒドａ−ＪＨ−／、Ｊ−ペンズオキ
サジンー参−スビロー４Ｌ１−ピペリジン）７Ｊ４Ｎ、
１０Ｓパラジウム・カーボッ１９ａ哩、水７／ｌ！ｍ、
／畑定塩酸２Ｊｔ−およびメタノール１４Ａλｔ１を混
合し、４ＩＯ℃で攪拌しつつ水素ガスを参時間３０分吹
き込んだ。

次に、この反応液を濾過してパラジウム・カーボンを除
去した後、Ｐ液を挿圧＃縮して結晶残渣４Ｌ７４ｍを得
た。これをメタノールから再結晶して１１１ｍｇの目的
化合物を得九〇 実施例／２ ／ｌ−ベンジル−（６−クロロ−２−オキソ−１４ｃｍ
ジヒドローーＨ・−／、！−ベンズオキサジンー参−ス
ピロー４Ｉ−１−ピペリジン）の製造：参考例コの方法
により合成したｌ−ぺ／ジルー参−ヒドｐキシー参−（
−一アミノー！−クロローフェニル）ピペリジンＡ、７
７ｆとアセトニトリルＪＯｍｔ浬合し、室温で攪拌しつ
つｆｌｌ−カルボニルジイミダゾール１ｉｉｔを加えた
後、−晩攪拌した０次に析出した結晶を４取し、水ｚｏ
ｍｌで洗浄して目的物！ｊＦを得た。

これをジメチルホルムアミド−メタノールの混合溶媒か
ら再結晶して、／Ｉｆの目的化合物を得た。

実施例／ｌ ｔ−クロロ−一−オキソ−１＃−ジヒドローコＨ−／、
　Ｊ−ベンズオキサジン−φ−スピロー１−ピペリジン
の製造： 実＊例７７に示し九方法により合成した／ｌ’−ベンジ
ルー（６−クロローーーオキノー！′ダージヒドローコ
Ｈ−／、　ｊ−ベンズオキサジン−参−スビローーービ
ペリジン）ｊｆと／、コージクロルエタンＩＱ−を混合
し、室温で攪拌しつつ、７Ｍクロル炭酸ビニル／エーテ
ル溶液−２！１を加えた。さらに輩謳で１時間攪拌した
後、参時間加熱ｌｌ流し友、さらに／Ｍクロル炭酸ビニ
ル／エーテル溶液コよｊｌＬｇを加え、１時間還流した
。仁の反応液を室１１まで冷却し死後、析出した原料の
塩酸塩を濾過して除き、さらＫ　／、　Ｊ−ジクロルエ
タン１０−で洗浄した。このＦ液を減圧−細し、得られ
た結晶残渣をｎ−ヘキサン（１０Ｗ１１Ｘ参）でトリチ
ュレートした後、炉取し、さらＫｎ−ヘキサンｉｏ−で
洗浄した。

得られた結晶を転線することによシ、／１−ビニルオキ
シカルボニル−（４−クロローコーオキソ−よ参−ジヒ
ドロ−Ｊ　Ｈ−／、　Ｊ−ベンズオキサジン−参−スピ
ロ−参〇−ピペリジン）ｊ７ｊｆを得た。

この化合物／、　Ｉ　１１　ｆをとシ塩化メチレン＃０
―と混合した。この溶液に１７／＠定塩化水素−酢酸エ
チル溶液−〇＠ｌを加え１１ｍ１で１時間静置した。こ
れを減圧濃縮して得られた残渣にエタノール５ＯＷｄを
加えｊ０℃で１時間攪拌した。

これを減圧１１１ｉ１して得られた結晶残渣をエーテル
（＃０−ｔ）エタノール（１０ｍ）でそれぞれトリチュ
レート、デカントし九のち、さらにエタノール１０−を
加え濾過しえ、得られ九結晶をさらにエタノール１０−
で洗浄後、乾燥して目的化合物の粗結晶１０ｆを得喪、
これをエタノールから再結晶して０．＃デｆｆ）目的化
合物を得た。

実施例／ン １１−メチに−（４−クロロ−λ−オキノ／−１参−ジ
ヒドローλＨ−／、　Ｊ−ベンズオキサジン−参−スピ
ロ−枦−ビベリジンの製造： 参考例Ｊの方法により合成したｌ−メチル−亭−ヒドロ
キシ−参−（λ−アミノー！−ククローフェニル）ピペ
リジンｔ４デｆをＩＩ！ｔＩＩｊ例１！と同様に処理し
、目的物の塩酸塩／Ｊｊｆを得た。これをメタノールか
ら再結晶して０．７７　ｆの目的物の塩酸塩を得九。

実施例−２０゜ ｌＩ−メチル−〔Ｊ−メチル−６−クロロ−１４！−ジ
ヒドロ−、Ｊ（／Ｈ）−キナゾリノン−参−スビロー＃
１−ピペリジン〕の製造： 参考例Ｊの方法によシ合成したＩ−メチル−参−ヒドロ
キシ−参−（−一アずノーオークロロ−フェニル）ピペ
リジンよ参ｔ★実施？Ｉｌ／Ｊと同様に錫塩し、ｌ−メ
チル−参−ヒドロキシ−参−（Ｊ−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）アミ／−１−１１０ローフエニル〕ヒペリシン
５ｔＪｙを得危、これを次の反応にそのまま使用した。

分析データ用に、この−ｏｏｗｔｔを酢酸エチルから再
結晶して純品１０４ｗを得た。

Ｉ−メチル−参−ヒドロキシ−参−〔−一（Ｎ−メチル
カルバモイル）７２ノー！−クロロ−フェニルコピペリ
ジンの物性値 融点：１ｔｉＪ〜／４１／℃ 元素分析健 ＨＣＮ 計算値（＋ＨＪＯ）瓜デＯ嘔　１＠Ｉ／略　ノＪ７０哄
実ＩＩＩ普　　　　瓜７７１１Ｇ　　ｊ弘７参嗟　１３
１１４次に／−メチルー−−ヒドルキシ−参−〔コー（
Ｎ−メチルカルバモイｋ）アミノ−！−りｐローフェニ
ル〕ピペリジン！ｊｆをさらに実施例Ｉと同様に処理し
て目的物の１塩鐵塩／、　／　７Ｖを得た。これをメタ
ノールから再結晶してｏ、＊ｔｔの目的物のコ塙酸塩を
得た。

実施例コｔ ／１−メチル−〔Ｊ−エチル−６−クジロー１＃−ジヒ
ドロ−Ｊ（／Ｈ）−キナゾリノン−参−スビロー１−ピ
ペリジン〕・−塙＃塩の製造：参考例Ｊの方法により合
成したｌ−メチルーギーヒドロキシー夢−（Ｊ−アミノ
−！−クロローフェニル）ピペリジン＠Ｉｆｆエチルイ
ソシアネートユ／Ｉｆで実施例／Ｊと同様に処理して、
ｌ−メチル−参−ヒドロキシ−←−〔コ−（Ｎ−エチル
カルバモイル）アミノ−！−クロローフェニル〕ヒベリ
シンよＪｒｌｌ、これを次のか応にその１１便用した０
分析データ用に、このｉｔｚｗａを酢酸エチルからコ度
再結晶して純品り３ｗ４を１＃４九。

ｌ−メチル−参−ヒドロキシ−参−〔コー（Ｎ−エチル
カルバモイル）アミノ−！−クロローフェニル〕ピペリ
ジ／の物性値 ＠麿：／７７．０〜／７ｔ、ｊ”Ｃ 元素分析値 ＨＣＮ 計算値　？、／／憾Ｊ７．７１４　　／ＪＬ参１’６実
Ｉｌｉ籠　？、ＪＩＰ僑ｊ’ＺＩ４Ｔｏ　　／１２参’
６次に／−メチル−参−ヒドロキシ−参−〔コ−（Ｎ−
エチルカルバモイル）アミノ−！−クロローフェニル〕
ピペリジンＪ／コｙをさラニ夾施例１と同様に処理して
目的物の一塩酸塩を−ｆを得た。これをメタノール−酢
酸エチルの混合溶媒から再結晶して０りｏｐの目的物を
得た。

実施例コ２ ／’−／ｆルー（Ｊ−フェニル−４−／ロローＪｌ−ジ
ヒドローＪ（／Ｈ）−キナゾリノン−ベリジンσり４ｔ
と酢酸エチル１ｄを混合し、室温で攪拌しつつ７エエル
イソシ７４−Ｍ）、参ＪＮをＪ＃間かけて加えた。その
ままＭｍで一晩攪拌した後、析出したｌ−メチル−参−
ヒドロキシ−シー（−一（ｙ−ｙエチルカルバモイル）
アミノ−！−クロローツエ二ル〕ピペリジンの粗結晶を
一取し％ｅ’＊＊エチル１０−で洗浄して／、Ｊｆｆ伜
ｆ−、これを次の反応にそのｔま使用した０分析データ
用に、この１７０ｍを酢酸エチル、メタノールの混合′
Ｐｌｒ＃から再結晶して純品１１０１１ＩＩを得た、 ／−）ｆルー参−ヒドロキシ−＄−（Ｊ−（Ｎ−フェニ
ルカルバモイル）アミノ−ｊ−クロロ−フェニルコピペ
リジ／の物性債 融点：／７タコ〜ｉｚｏ、ｒｃ 元素分析値 ＨＣＮ 計シー値　　ム／ぶ噛　Ａｎλ嗟　／／、１，１慢実＃
Ｉ＊　　　ｔｔｕ慢　４ま！ｌφ　／／、４←憾次にｌ
−メチル−参−ヒドロキシ−参−〔−一（Ｎ−フェニル
カルバモイル）アミノ−！−クロローフェニル〕ピペリ
ジンｔ、ｔｏｖｔｉＬうｌｌｃ爽施例／Ｊと四様に処理
して目的物の粗結晶Ｏ１り０ｆを得た。これをメタノー
ルからＪ回合結晶を繰り返して０．参ＩＰの目的化合物
倉得た。

実施例コＪ　　　　　。

ｌｌ−メチル−Ｊ′−ブロモ−〔Ｊ−メチル−４−クロ
冒−１＃−ジヒドロ−Ｊ（／Ｈ）−キナゾリノン−参−
スピ１−参１−ピペリジン〕の製造： 参考ｆＩｉ　＃の方法により合成し九ｌ−メチルー参−
（２−アミノａ−１−１クロ、ローフェニル）−／、シ
１４−テトラハイドロピリジ７１１／−譜と酢酸エチル
４Ｍを混合し、室温で攪拌しつつメチルイノシアネート
Ｏ，コ４−を加えたいさらにコ時間＠湖で攪拌した後、
析出したｌ−メチル−＄−（Ｊ−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）アミノ−！−クロローフェニル）−／、ｊＪ４−
テトラハイドロピリジンの粗結晶をＦ増し、酢酸エチル
ｌ―で洗浄、乾燥してｊＪ−−を得た〇他方、Ｐ液を減
圧１１１＃Ｌ、て得られた結晶残渣を酢酸エテルｉｍで
トリチュレートしてＦｊ＠！Ｌ、、酢酸エチルｌ―で洗
浄、乾燥してさらに／１０１１１を得た。これらの粗結
晶を酢酸エチルから再結晶して純品Ｊ７ｊ−を得た７ １−メチル−参−〔λ−（Ｎ−メチルカルバモイル）ア
ミノ−！・クロａ−フェニル〕−／、　Ｊ、Ｊ　Ａ−テ
トラハイドロピリジンの物性値一点　　１１ｚＯ〜／！
１．Ｉ”Ｃ 元素分析値 ＣＨＮ 計算ｆＩＩ　　　基ａ、１０４４．参り哄　ｌまＯコ鴫
央ＩＩＩ値　　　！ブタ参９６　　　瓜Ｉ参嗟　　ｌ偽
ｌ！慢次にＩ−メチル−←−〔コー（Ｎ−メチルカルバ
モイル）アミノ−！−クロローフェニル〕−／、　Ｊ　
Ｊ　４−テトラハイドロピリジンＪＯＯ−と一下終了後
さらＫこの温度でＪ時間″攪拌した彼、反応液を氷水亭
ｏｍＩＫ６け九、この水溶液に畿酸水嵩ナトリウムを加
えてｐＨＩｔＫ、ＷＩ４＊シた後、酢酸エチル（コ０ｉ
ｌＸＪ）で抽出した。この有機庫を水洗し死後、無水＠
酸ナトリウムでＩｋ、ｇｋし濃縮して目的物の粗結晶残
渣Ｊ／コ縛を得た。

これを酢酸エチルからｈ結晶して純品ｉｏｔｍを４１良
。

参考例ｔ Ｉ−ベンジル−参−ヒドルキシ−参−（λ−アミノフェ
ニル）ピペリジンの製造： ｌ−ベンジル−弘−ヒドロキシ−参−（コービパロイル
アミノー！−クロロ−フェニル）ピペリジン１０１と１
０嘔パラジウム・カーボン、１７Ｆ、水酸化ナトリウム
１０ｆおよびエタノール／ｌを混合し、室温で攪拌しつ
つ水素ガスをｉｏ時間ＪＯか吹き込んだ、ここでさらに
１０１ｇパラジウム・カーボン１ｊｔを付加し、Ｉり時
間水素ガスを吹き込み続けた。シリカゲル薄層りａマド
よシ原料が消失しえととを確認し丸後、反応を止め、バ
ッジ☆ム・カーボンを一去した。Ｆ液を減圧饅−して得
られ九残渣に２規定の４ｉＩＬ峻７！０−を付加し、３
日間加熱還流した。この反応液を鎖水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨをｉｏＫ１１ｇ整した俵、析出した不溶物を
一取した。これを水１００１１４で洗浄した後、クロロ
ホルム＊ｏｏｍｙｃ溶解した。この浴液を水洗（ｉｏｏ
ｗｔｘｕ）ｌ、、た後、乾燥して減圧−一した。得られ
た油状残渣（Ｊ　ｔ、　Ｉ　ｔ　）に酢酸エチルｔ―を
加え、再度減圧換縮した。この残渣にｎ−ヘキサン１０
−を加えることにより、目的物を結晶化した。これを−
取し、ｎ−ヘキサン／１０８１で洗浄、乾燥して目的物
の粗結晶ｔ４Ａｐｙを得た。これをｎ−へキサン、酢酸
エチルの混合浴＠　（ｊ　：　／　ｖ／ｖ）から再結晶
してｉｏ参ｆの目的化合一を得た・ 融点　ｌコ／、０〜ｌλユ！℃ 元素分析値 Ｂ　　　　　　　　　　ＣＮ 計算＠７．１！憾　　７ムｊ４畳　　デ？Ｊ９６実ｌ１
ｌｌ値　２デフ１　　７１ｓ、６０４　　９り７嗟参考
例よ ｌ−ベンジル−参−ヒドロキシ−参−（λ−７−ベンジ
ルーダ−にドロキシ−参−（コーヒハロイルアミノー！
−クロｐ−フェニル）ピペリジン１０ｆとコ伸定１１１
．ｆ１１．ＪＯＯ−を混合し、弘を時間加熱Ｊｌ流した
。この反応液を氷水２００―に゛あけ、―水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ１ＤＫｌｌｌ整した後、析出した不溶
物をＦｌｌｌｔ、た、これを水ＪＯＯＭで洗浄した後、
クロロホルムコｏｏｌＩＪＫ溶解した。この溶液を水洗
（ｊＯｗｌｘｌ）ｊ、た後、乾燥して減圧１１ｍした。

得られた油状残＊Ｃ７１ｔ）Ｋ酢醸エチル２！―および
ｎ−ヘキサンｊｌＪＮを加えた。これを減圧濃側し、結
晶化した残渣に酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合浴＠（
／：Ｊマド）デーを加えてトリチュレー）ＬＰ取した。

さらにこの混合溶媒で洗浄し死後、ＩＥ燥して２Ｉりｔ
を得九。

これを酢酸エチル、ｎ−へキサンの混合溶媒（／　：　
Ｊ　ｖ／ｖ　）から再結晶して／、　ｊ　ｆの目的化合
物を得た。

融点　／　００．０〜／　０　／、　０℃元素分析値 ＨＣＮ 計ｌＬ値　ＬａＩ３　４１２４ｃ％　　１１８＜実１１
１値　　ムラ４嗟　　６を参ｌ鴫　　ｔ、ｊ７嘔参考例
Ｊ。

／−／チルー亭−ヒドロキシー参−（コーアミノー！−
ククローフェニル）ピペリジンの製Ｉ−メチルー参−ヒ
ドロキシー参−（−一ビパロイルアｔ）−！−クロａ−
フェニル）ピペリジンブデｆとＪ規定値ｒｓｉｚｏ−を
混合し、！参時間加熱１１＊した。この反応液を濃水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ１０ＫＩＩＩＦした後、酢酸
エチル（１）ｍ７ｍ）Ｉｃ）で抽出した。この有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、減圧嬢縮した。

得られた結晶残渣Ｋｎ−ヘキサン−０Ｗｔを加えトリチ
ェレートし九發、Ｆ取しさらＫｎ−ヘキサン１００１１
１で洗浄、乾燥して目的物の粗結晶ａｒｔを得た。これ
を酢酸エチルから再結晶して純品／、　Ｆ　／　ｆを得
九。

融点　Ｉタデｊ〜コ００．　ｊ　’Ｃ 元素分析値 ＣＨＮ 計算値　　１９４８　　’１０９４　　／／、ｊＷ憾実
−１領　　１９７４％　　？、Ｊ／１１　　／／、Ｊｔ
慢参考例弘 Ｉ−メチル−亭−（Ｊ−アミノ−！−クロローフェニル
＞−ｉ、ａａ４−ナト２ハイドロビリｌ−メチルー参−
ヒドロキシ−参−（Ｊ−ピパロイルアミノ−！−りａａ
−フェニル）ピペリジンＪＯ’ｌｆとＪ雉定硫酸５ｎｏ
Ｗｄを混合し。

７Ｊ時間加熱還流しえ、この反応液を濃水酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨｌ０Ｋ−整した後、酢酸エチル（コｏｏ
ｍｘｉ）で抽出した。この抽出液〜を飽和食塩水（ｔ　
ｏｏｍｘコ）で洗浄し死後、Ｉ：燥して減圧＃ｊ！縮し
た。残渣に酢酸エチル１０−を加え、析出したｌ−メチ
ル−弘−ヒドロキシ−（λ−アミノーよ・クロロ・フェ
ニル）ピペリジンをさらに石油エーテルｊＱｄで洗浄し
てｊ／ｆを得え。

次にこれらのＰ液を集めて濃縮した残渣に酢酸エチルコ
Ｉ−を加えて溶解した後、ｎ−ヘキサンを適当量加えて
、さらにノーメチルー−−ヒドロキシ−（λ−アミノー
！−クロローフェニル）ピペリジ／を析出させた。これ
をＦ取してよＪｆを得九、Ｆ液を減圧＃剣して得九残渣
を少量のクロロホルムＫｍ解した後、内径６−のカラム
にワコーゲルｃ−ｉｏｏ〔和光＃！薬社製〕／１１１を
クロロホルムに■濁０させてつくり死力２五にチャージ
した。クロロホルムＪｊで溶出した螢、さらにクロロホ
ルム−メタノール７１（コＯ：／マ／ｖ　）で溶出する
ことＫよシ目的物を含むフラクションを得た。

このフラクションを減圧＃ｌ！纏した後、酢酸エチル（
コ！―）、ｎ−ヘキサン（コｊｓ＋Ｊ）を加え、さらに
＃圧ＩＩｋｍシた。室温に一時間放徽した後、結晶した
残渣にｎ−ヘキサンｊｍを加え、トリチュレートしてＰ
取した。仁れをｎ−ヘキサンコｊ−で洗浄してＩ−メチ
ル−参−（コーアミノー！−クロローフェニル）−／、
、ｔ＄４−’？）ラハイドロピリジン偶デ４ｆを得た。

このものは次の反応に使用できる純度であり九が、この
うちＪｏｏｗｅを酢酸エチル（＞、Ｊｍ）と石油エーテ
ル（ａｊｍ）の混合溶媒から貴結晶して純品４１！−を
得た。

多点　７１０〜７五参℃ 元素分析値 ＨＣＮ 計算＊　　　　ムク１嘔　　４＠７／＠　　　／よ５７
畳１ｊ！欄値　　４４７４　４弘７１憾　１１１１参考
例よ Ｉ−ベンジル−ｌ−ヒトルキシー参−（−一ヒハロイル
アミノー！−クロローフェニル）ピペリジンの製造： ｌ−ビパロイルアＺノー参−クロロベンゼンＪ　／、　
ｔ　ｆと無水テトラハイドロフラン７１０Ｍを混合し、
窒素気流下で−Ｉ℃から０℃で攪拌しつつ／ｊ９１ｎ−
ブチルリチウムＪｖｏＩＩｊを１１分間で滴下した。＃
下終了後、さらに０℃で一時間攪拌した彼、ｌ−ベンジ
ル−参−ヒヘリド：／ＪＯｆを無水テトラハイドロフラ
ン−！−に溶解した液をＱ〜Ｊ’Ｃで１時間で滴下した
。

さらＫＪ時間Ｏ℃で攪拌し死後、冷却をやめ室温で終夜
攪拌した。この反応液を氷水／ＩｆＣあけ、有機層を分
離し、さらに飽和食塩水で洗浄した後、乾燥して減圧鹸
縮した。この残液をシリカゲルクロマト（酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝／：参、ついで酢酸エチルのみ）をかけ
ることにより、目的物の粗結晶コｊ／ｆｔ得た。

これを酢、酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒（／ｌ：
コＩマｈ）から再結晶することにより目的化合物ｌ處７
１を得た。

融点　コ０ＪＬＯ〜Ｊ４７Ｊ１．７℃ 元素分析値 ＨＣＮ 計算値　　　２λり％　　４ｔりＯｔＳ　　　ムタタ◆
実＄１１１値　　’ｙ、ｘｔ憾−４ｒ、ｔｚ悌　’ｙ、
ｏｔ憾参考例ム ｌリチルー参−一ドロキシー参−（Ｊ−ピバロイルアミ
ノ−！−り■ローフェニル）ピペリジンの製造： ＆１ ！−ビパロイルア電ノー事−クロロベンゼン２／−ｆと
無水テトラハイドロックン４１２ｄを混合し、窒素気流
下で−ｊ℃〜Ｏ℃で攪拌しつつ／ｊｉｌｎ−ブチルリチ
ウム１１−を１２分間で滴下した０滴下終了後さらに０
℃で１時間攪拌した後、ｌ−メチル−参−ピペリトン／
／Ｊｆを無水テトラハイドロフランＪ−に溶解した液を
０℃付近で１時間で滴下し九、さらに一時間θ℃で攪拌
し丸後、冷却をやめ室温で終夜攪拌した。この反応液を
氷水Ｊｏｏｗｔ１１ｃあけ、濃塩酸で酸性にした後、酢
酸エチルｔｏｏ＠ｌで抽出した。有機層をさらに／ｊｌ
ｌ定塩酸４０−で逆抽出した後、水層をすべて合わせた
。これを−□ 水酸化ナトリウムでアルカリ性にし九俵、酢酸エチル１
ｏｏ−で抽出した。有機層を水洗後、減圧濃−して目的
物の粗結晶ｉｓｔを得た。゛これをメタノールから再結
晶して純品０．　ｊコｆを得九。

特許出願人　（ｉｏコ’ｎｉｂ和醗酵工業株式会社代表
者　木　下　祝　部 第１頁の続き ０発　明　者　高井春樹 川崎市多摩区高石２１０−１３グリ ーンハイツ百合ケ丘４０１号 ０発　明　者　周藤勝− 静岡県駿東郡長泉町納米里４１０ １ ０発　明　者　唐沢啓 静岡県駿東郡長泉町下長窪４１１ ３ ０発　明　者　粕谷豊 川崎市幸区小向西町１の６１ 手続補正音 昭和５７年９月　２日 特許庁長官　殿 １、事件の表示 昭和５６年特許願第１０８６６８号 ２、発明の名称 新規なピペリジン誘導体およびその製造法３、補正をす
る者 事件との関係　　特許出願人 郵便番号　１００ 住　所　　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名　称
　　（１０２）協和醗酵工業株式会社（置　：　０３−
２０１−７２１１内線２７５１）代表者　木下祝部 ４、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ５、補正の内容 （１）７頁下１３〜１２行の［または置換もしくは非置
換のベンジル基Ｊを「、またはメチル、メトキシ、ハロ
ゲンもしくはニトロ基などで置換されたまたは非置換の
ベンジル基」に訂正する。

（２）８頁下１行〜９頁１行の「または置換あるいは非
置換のフェニル」を「、またはノ＼ロゲン。

メトキシ、メチルもしくはニトロ基なとで置換されたま
たは非置換のフェニル」に訂正する。

（３１１５頁と１６頁の間に次の表を加入する。

ｆ４）　　１６頁ｊ行のｒ第１表の１中」を１−第１表
の１および第１表の３中」に訂正する。

（５）　　１８頁化合物番号１２の名称の記載のあとに
次の記載をｈｕ人する。

「化合物番号２４：　　Ｉ’−（１−（３，４−ジメト
キ／ベンゾイル）エチル）−１２−オキ７　３．４　　
ジヒドロ−２１１１，３−ベンズオキサシンー４−スピ
ロ−４′−ピペリジン） 化合物番号２５ニスレオ−１’　−（２−（３゜４　ジ
メ］・キシフェニル）　　２−ヒドロキン１−メチルエ
チル〕−（２−オキソ−３，４ジヒドロ−２１１−］、
　］３−ヘンズオキサジンー４−スピロ４′−ピペリジ
ン） 化合物番号２６：エリスロー１　’　−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−］
、］３−ペンスオキサジンー４−スピロ４′−ピペリジ
ン） 化合物番号２７：］’　　で１−　（３，４，５−）リ
メトキシベンソ゛イＩしンエチＩし）−（２〜オキソ−
３，４−ジヒドロ−２８−”１．３−ベンズオキサジン
−４−スピロ−４′−ピペリジン）化合物番号２８ニス
レオ−１’−（２−（３゜４．５−トリメトキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−（２−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２）１−１．３−ベンズオキ
サノン−４−スピロ−４′−ピペリジン） 化合物番号２９：　１　’−Ｃ１−（３，４，６−ドリ
メトキシベンゾイル）エチル〕　　（２−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２８−１，３−ベンズオキサジンー４−
スピロ−４′−ピペリジン）化合物番号３０ニスレオ−
１’−（２−＜３゜４、６−トリメトキシフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−（２−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２１１−１，３−ベンズオキサジン
−４−スピロ−４′−ピペリジン） 化合物番号３】：エリスロー１　’　−（２−（３゜４
、６−　）ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチルエチル〕−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２８−１，３−ベンズオキサジン−４−スビＩ：１．４
１−ピペリジン）化合物番号３２：　１　’−（２−（
３，４，訃−トリメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ
エチル〕−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，３−ベンズオキサジン−４−スピロ−４′−ピペリジ
ン） 化合物番号３３：　１　’　−Ｃ２−（３−ヒドロキン
−４−メトキノフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−
（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２８−１，３−ベン
ズオキサジン−４−スピロ−４′−ピペリジン） 化合物番号３４：　１’−（２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル）−（２−オキソ−３，４ジヒドロ□
−２Ｈ−１．３−ヘンスオキサノン−４−スビｒＪ−４
′−ピペリジン）」（６１２２頁と２３頁の間に次の表
を加入する。

第４表の３ ｆｉｌ　　２５頁と２６頁の間に次の表を加入する。

第５表の３ （８１２ｆ；頁１〜３行を次のごとく訂正する。

「次に代表的な化合物〔１〕の血圧降下作用および毒性
を実験例により説明する。

実施例１　」 （９１２７頁、第６表を次のごと（改δ１する。

第　　６　　表 ＱＯＩ　　２７頁第６表の記載のあとに次の実験例を加
入する。

［実験例２ ３または４匹のｄｄ系、雄性″Ｎ）４（体重１８〜２０
ｇ）を１群として用いた。

各化合物を生理食塩水に加え、　３００　ｍｇ／ｋｇあ
るいはさらに２００．１００もしくは１０００ｍｇ／　
ｋｇの用量でマウスに経口投与した。ついで７日間の観
察後死亡数を数えた。試験動物の半数が死亡する用量を
第７表に示す。

第７表 ＧＤ　　８２頁下４行と下３行の間に次の実施例を加入
する。

「実施例２４ １’−（１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）エチル
）−（２−オキソ−３，４ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベ
ンズオキサジン−４−ス゛ン１−４′−ピペリジン）の
製造 ３．４−ジメトキシ−α〜ジブロモプロピフェノン２．
７３ｇ、実施例１６に記載のｈ法で得られる２−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン
−４−スピロ−４′−ピペリジン・塩酸塩２．５５ｇ、
　　ヨウ化ナトリウム１．５０ｇ、　エタノール５０１
及びトリエチルアミン６．１．６ｍｌを混合し、室温で
６日間かきまぜた。析出した結晶を濾取し、エタノール
、水で洗浄し、乾燥して目的物２．７７ｇを得た。この
うち２００■をエタノールから再結晶して純品９４■を
得た。

実施例２５ スレオ−１’−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕＝（２−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン
−＝４−スピロ−４′−ピペリジン）の製造 １’　　　（１（３，４−ジメトキシベンゾイル）エチ
ル〕　　（２オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３
−ベンズオキサジン−４−スピロ　４′　ピペリジン）
１．２３ｇと無水テトラハイドロフラン（ＴＩ（Ｆ）６
０ｍｌを混合し、室温でかきまぜつつ、ＩＭＬ−セレク
トライド〜ＴＨＦ溶液９１を加えた。１時間後。

反応液に水２ｍｌを加え、ついで減圧濃縮した。

残渣に水２５ｍ１を加え、析出した結晶を濾取した。こ
れをエタノールから再結晶して目的物１．１０ｇ　（８
８，８％）を得た。

実施例２６ エリスロー１　’−（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）＝（２−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２１１−１，３−ベンズオキ
サジン−４〜スピロ−４′−ピペリジン）の製造 １’−（１（３，４−−ジメトキシベンゾイル）エチル
）　−（２−オキソ　３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ｊ、　
３−ペンスオキサジンー４−スピロ−＝　４′−ピペリ
ジン＞１．２３ｇ、１規定塩＃３ｍｌ、水７．５ｍ１．
メタノール１５１゜及びｌＯ％Ｐ　’ｄ−Ｃ２００報を
混合し、４０℃でかきまぜつつ、水素ガスを２６時間通
じた。

ついで濾過により触媒を除いた後、濾液を減圧濃縮した
。結晶残渣を少量のメタノールに溶解し、水酸化ナトリ
ウノ４水溶液を加え、アルカリ性にした後、クロロホル
ム抽出した。

抽出液を減圧濃縮することにより目的物の結晶８２０■
を得た。これをエタノールから２回再結晶して純品６２
（Ｉｇを得た。

実施例２７ １’−（１−（３，４，５−）ジメトキシベンゾイル）
エチル〕　−（２−オキソ　３．４ジヒドロ−２Ｈｉ、
３−ベンズオキサジン−４−スピロ−４′−ピペリジン
）の製造実施例２４と同様にして、　３．４．５−　）
ジメトキシ　α−ブロモプロピオフェノンと２オキソ−
３，４−ジヒドロ−２１−レ」、３−ベンズオキサジン
−４−スピロ−４′−ピペリノン・塩酸塩から目的物を
得た。

実施例２Ｂ スレオ−１’−Ｃ２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−２〜ヒドロキシ−１−メチルエチル）　−（２
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオ
キサジン　４　スピロ−４′−ピペリジン）の製造 ■’−（１−＜３．ｊ５−トリメトキシベンゾイル）エ
チル〕−（２−オキソ−３，４−）しドロー２Ｈ−１，
３−ベンズオキサジンー４−スピロ−４′−ピペリジン
）１．３２ｇを実施例２５と同様に処理することにより
目的物９７５■（７３，５％）を得た。

実施例２９ １’−（ｉ−（３，４，６−１リメトキシベンゾイル）
エチル〕−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ７１
，３−ベンズオキサジン−４−スピロ−４檗−ピペリジ
ン）の製造実施例２４と同様にして、　３．４．６−　
トリメトキシ−α−ブロモプロピオフェノンと２−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジ
ン−４−スピロ−４′−ピペリジン・塩酸塩から目的物
を得た。

実施例３０ スレオ−１′〜（２−（３，４，６−）リメトキシフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−（２−
オキソ−３，４〜ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキ
サジン−４〜スピロ−４′−ピペリジン）の製造 １’−（１−（３，４，６−）リメトキシベンゾイル）
エチル〕−（２〜オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，３−ベンズオキサジン−４〜スピロ−４′〜ピペリジ
ン）１．３２ｇを実施例２５と同様に処理することによ
り目的物８３８■（６３，２％）を得た。

実施例３１ エリスロー１’−（２−（３，４，６−１−リメトキン
フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−（
２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ペンズ
オキサンンー４−スピロ−４′−ピペリジン）の製造 １　’−（１−（３，４，６−トリメトキシ・＼ンゾイ
ル）エチル〕　−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，３−ペンズオキサンンー４−スピロ−４′−ピ
ペリジン＞　１．１　ｇとＥ　ｔ　ｏ　Ｈ３０ｎ＋１を
混合し、これを室温でかきまぜつつＮａＢＨ４’　９４
５．８ｍｇを付加した。−晩、室温でかきまぜた後２反
応液を減圧濃縮し、水を加え、クロロホルム抽出した。

抽出液を減圧濃縮後、えられた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ，−２００゜７１、
ｃｏＥｔ）により目的物（エリスロ体）２５７■及びス
レオ体６６１呵を得た。目的物をエタノールから再結晶
して純品２００■を得た。

実施例３２ １　′−（２−（３，４，５１−リメトキシフェニル）
−２−ヒドロキシエチル〕−（２−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサシンー４−スピロ
−４１−ピペリジン）の製法 ３、４．５−−トリメトキシ−ω−ブロモアセトフェノ
ン８６７■（３ｍｍｏ　ｌ）、２−オキソ　３．４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−，１，３−ベンズオキサジン−４−スピ
ロ−４′−ピペリジン・塩酸塩７６４■、トリエチルア
ミン０．８４ｍ１及びエタノール２０ｍ１を混合し、室
温で一晩かぎまぜた。この反応液にＮａＢＨ４１ｇを加
えた後、更に一晩室温でかきまぜた。析出した結晶を濾
取し、メタノール、水で洗浄し、目的物の粗結晶４８２
■を得た。他方。

母液を濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解後。

水洗した。これを減圧濃縮して得た油状残渣をシリカケ
ルクロマトグフフィ−（ワコーゲルＣ−２００，Ａｃｏ
Ｅｔ）にかけて更に９３■を得た。これらをあわせてエ
タノールから再結晶して４６５■を得た。

実施例３３ １’−（２（３−ヒドロキシ　４　メトキシフェニル）
−２−ヒドロキシエチル］（２−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−２１１１，３ベンズオキサジン　４　スピロ　４
′　ピペリジン）の製法 ３−アセトキシ−４メトキシ　ω−フロモアセトフェノ
ン１．８２　ｇ　　（５，３ｍｍｏ　Ｉ）　。

２−オキソ−３，４−ジヒドロ　２１１　１．３・ベン
ズオキサジン・塩酸塩１．５３ｇ、）リエチルアミン１
．６８ｍ１及びエタノール３０川１を室温で一晩かきま
ぜた。この反応液を減圧濃縮後、水を加え、析出した結
晶を濾取し、乾燥して１’−（３−ヒドロキシル４−メ
トキシベンゾイルメチル）−（２−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−４−スピロ
−４′−ピペリジン）の粗結晶１．７８　ｇを得た。こ
のうち、１ｇをエタノール５０１と混合し、室温でかき
まぜつつＮａＢ）（４’１．Ｏｇを加えた。−晩かきま
ぜた後。

反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、析出した目的物
の結晶を濾取した。これをＤＭＦ。

エタノールから再結晶し′ζ純品３０７■を得実施例３
４ １　’　−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕　　（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２１１１，
３−ペンスオキサシン〜４−スピロ４′−ピペリジン）
の製造 １’−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒ
ドロキンエチル）−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−４−スピロ−４′−
ピペリジン）Ｉｇ。

トリフロロ酢酸２０１及びトリエチルシランＩｇを混合
し、室温で一晩かきまぜた。この反応液を減圧濃縮後、
残渣に水３０ｍ１を加え。

炭酸ナトリウムでアルカリ性にした後、クロロホルム抽
出した。抽出液を減圧濃縮して得られた結晶残渣をエタ
ノールから再結晶して目的物の白色結晶８１１■を得た
。」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式〔■〕 （＆氷 れる基である。ＲＩＤはＨ１炭素原子／〜Ｊの低級アル
   キル基を九は置換もしくは非置換のベンジル基である。 但しＹが（幻ｊ（ンＸ　−Ｒ−のとき、ＱＦｉＨである
   。ｍ／ｆｉＯまたは／−ｊの整数である。Ａは木本、ヒ
   ドロキシル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低減ア
   ルコキシ基、低級アルケニルオキシ藁、低級アルキニル
   オキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級
   アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低ル）
   アミノスルホニル基、低級アルキルスルホニル基、カル
   バモイル基、シアノ基またはトリフルオ四メチル基であ
   る。ｍが２以上の場合、Ａは同一もしくは異なった基で
   あり、また２個のＡが一体となって低級アルキレンジオ
   キシ基を形成してもｉい。Ｘは酸素原子、イオウ原子、
   カルボニル基、ヒドロキシメチレン基ま九はメチレン基
   である。Ｒ８は炭素原子ｌ−参個の直鎖アルキレン基ま
   たは低級アルキル置換基を有する炭素原子ｌ−参個の直
   鎖アルキレン基であムＱは水素、低級アルキル基、ハロ
   ゲンまたは水酸基あるいはその低級脂肪酸エステルであ
   る。 ｎはＯｌたけｌ−参の整数である。Ｒ８は水素のヒドロ
   キシル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、　　）リ
   フルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフル
   オロメトキシ基、ニトロ基ま九はアミノ基である。ｎが
   ２以上の場合、Ｒ８は同一もしくは異なった基であり、
   また２個のＲ１が一体となって低級アルキレンジオキシ
   基を形成してもよい。Ｂは−ＮＨ−１−Ｎ（９）−（Ｒ
   は低級アルキルまたは置換あるいは非置換のフェニルで
   ある。）、まえは−〇−である。〕で示されるピペリジ
   ン誘導体およびその酸付加塩。 （２）一般式〔Ｉ°〕 （式中、Ａ　％　Ｂ　％Ｒ１ｓ　Ｒ＠、Ｘ、　ｍおよび
   ｎは前記と同義である）で示されるピペリジン誘導体お
   よびその酸付加塩。 （３）一般式〔Ｉ〕 （式中、Ａ、　、Ａ、、Ａ、およびＡ４は同一もしくは
   異なった基であって、Ａと同義である。Ｘ１Ｒ１、Ｒ，
   、Ｂは前記と同義である。）で示される特許請求の範囲
   第−項記載の化合物。 （式中、Ｂｓ　Ｑ　ｓ　Ｒ＠　ｓ　Ｒ１６およびｎは前
   記と同義である）で示されるピペリジン誘導体およびそ
   の酸付加塩。 （５）一般式（ＸＩ　） （式中、Ｒ１１、Ｒ３、ｎおよびＱは前記と同義である
   。）で示されるピペリジン誘導体にホスゲン、トリクロ
   ロメチルクロロホーメイトおよびクロロ炭酸アルキルか
   ら選ｄれる炭酸ハロゲン化物、炭酸ジエステルまたはｉ
   、ｉ’−カルボニルジイミダゾールとを反応させて骸ピ
   ペリジン誘導体を衰化するか、あるいは該ピペリジン誘
   導体に低級アルキルイソシアネートまたは置換あるいは
   非置換のフェニルイソシアネートを反応させウレア化合
   物に導いたのち、酸処理することによシ皺ピペリジン誘
   導体を衰化させることを特徴とする特許請求の範囲第多
   項記載の化合物の製造法。 （６）　　一般式［ＸＶＩ］ （式中、ｎ％Ｒ，Ｒ，、Ｑは前記と同義である。）で示
   されるピペリジン誘導体を酸処理することによシ猿化さ
   せることを特徴とする特許請求の範囲第多項記載の化合
   物の製造法。 （力　一般式〔Ｘ■〕 （式中、Ｒ１０、Ｒ１、ｎは前記と同義である。）で示
   されるピペリジン誘導体を低級アルキル（メチル、エチ
   ルまたはプロピル）インシアネートまたは置換あるいは
   非置換のフェニルイソシアネートを反応させウレア化合
   物に導いたのち、酸処理ま九は塩素、臭素およびヨウ素
   から選ｄれるノ・ロゲンあるいはＮ−クロｏ　コバｌ酸
   ４　ミ）”（ＮＣ８）、Ｎ　−７’ロモコノ飄り酸イミ
   ド（ＮＨ３）およびＮ−ヨードコノ・り酸イミド（ＮＩ
   ８）から選ばれる一般に使用されるハロゲン化剤で処理
   することによりｌｌ化させることを特徴とする特許請求
   の範囲第多項記載の化金物の製造法。