JPH04217960A - 窒素含有スピロサイクル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はクラスＩＩＩの抗不整脈剤である
一般構造式

【化２９】 で表わされる新規なスピロサイクル及び陽性変力剤又は
強心剤に関する。（式中Ａｒ１は炭素環又は複素環基で
あり、Ｍは炭素環又は複素環基又は官能基であり、Ｒは
架橋基であり、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して炭素又はヘテロ
原子である）

【０００２】本発明はまた有効成分として新規な化合物
の１種以上を単独であるいはクラスＩ、クラスＩＩ又は
クラスＩＶの抗不整脈剤の１種以上を併用して包含して
いる医薬処方に関する。本発明はまた不整脈及び障害の
ある心臓ポンプ機能を上述の新規な化合物及びその配合
物で治療する方法に関する。本発明は更に新規な化合物
の製造方法に関する。

【０００３】不整脈は心筋梗塞、心不全などの心疾患に
伴ってしばしば起こる。重篤な場合には、不整脈は心室
細動を誘発し、突然死の原因となる。現在種々の抗不整
脈剤が市販されているが、有効性と安全性の両面で満足
いくものはない。例えば活動電位の最大立上り速度（Ｖ
ｍａｘ）を選択抑制するボーン−ウイリアムス（Ｖａｕ
ｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ）の分類によるクラスＩの
抗不整脈剤は、心室細動を予防するには不適当である。 更にこれらは安全性に問題がある。即ち心筋収縮性の抑
制を起こし、且つインパルス伝導抑制により不整脈を誘
発する傾向がある。β−アデノセプター遮断剤及びカル
シウム拮抗剤は各々クラスＩＩ及びＩＶに属し、それら
の効果が特定のタイプの不整脈に限定されるかあるいは
心臓脈管病のある特定患者には、心機能抑制性のために
禁忌であるという欠点がある。しかしながらこれらの安
全性はクラスＩの抗不整脈剤よりも高い。

【０００４】クラスＩＩＩの抗不整脈剤はＶｍａｘを著
しく降下させずに活動電位の持続を選択的に延長させる
薬剤である。この種類の薬剤は限られている。ソタロー
ル及びアミオダロンのような例はクラスＩＩＩの特性を
有することが知られている。ソタロールは心機能抑制を
生じ特定の患者には禁忌であるクラスＩＩの性質も有し
ている。またアミオダロンは副作用によって厳しく制限
される。この種類の薬剤は心室細動を予防するのに有効
であることが期待されている。定義により純粋なクラス
ＩＩＩの薬剤は、クラスＩの抗不整脈剤に見られるよう
な活動電位伝導抑制による心筋抑制や不整脈の誘発を引
き起こすとは考えられていない。

【０００５】多数の抗不整脈剤が文献例えば以下の引例
に報告されている。 （１）欧州特許第３９７．１２１−Ａ号（２）欧州特許
第３００．９０８−Ａ号（３）欧州特許第３０７．１２
１号 （４）米国特許第４，６２９，７３９号（５）米国特許
第４，５４４，６５４号（６）米国特許第４，７８８，
１９６号（７）欧州特許出願第８８３０２５９７．５号
（８）欧州特許出願第８８３０２５９８．３号（９）欧
州特許出願第８８３０２２７０．９号（１０）欧州特許
出願第８８３０２６００．７号（１１）欧州特許出願第
８８３０２５９９．１号（１２）欧州特許出願第８８３
００９６２．３号（１３）欧州特許出願第２３５．７５
２号（１４）西独特許第３６３３９７７−Ａ１号（１５
）米国特許第４，８０４，６６２号（１６）米国特許第
４，７９７，４０１号（１７）米国特許第４，８０６，
５５５号（１８）米国特許第４，８０６，５３６号

【０
００６】第一製薬社の日本特許公報第８８−６３５３３
−Ｂ号、バウエル（Ｂａｕｅｒ）等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．第１９巻、１３１５頁（１９７６年）、イオリオ
（Ｉｏｒｉｏ）等のＩｌ．Ｆａｒｍａｃｏ−Ｅｄ　　Ｓ
ｃｉ．第３２巻２１２〜２１９頁（１９７７年）、ホウ
リハン（Ｈｏｕｌｉｈａｎ）等の米国特許第３，６８６
，１８６号、デイビス（Ｄａｖｉｓ）等の米国特許第４
，４２０，４８５号、キーレー（Ｋｅａｌｅｙ）の米国
特許第４，８１０，７９２号、パーハム（Ｐａｒｈａｍ
）等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第４１巻、２６２９号（
１９７６年）には類似構造の化合物が見られる。前述の
参考文献に開示される化合物はいずれも抗不整脈作用を
有することが主張されていない。そこで本発明では、こ
れらの多くの既知化合物及び活性が高められた類似構造
の新規な化合物群の抗不整脈剤としての新しい用途を提
供する。

【０００７】本発明の新規な化合物は構造式

【化２９】 又はその医薬的に使用し得る塩を有する。 〔式中Ａｒ１は１）　　ベンゾ ２）　　チエノ ３）　　フロ及び ４）　　ピリドから選択される芳香族環である。 Ｘ、Ｙ及びＺを包含している環系は５、６又は７員環系
であり、そのＸ、Ｙ及びＺは独立して −Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＲ５、−ＮＲ６−、ＣＨＮＲ７
Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｃ＝ＮＯＲ９、−（ＣＲ４Ｒ５
）ｎ−、＝ＣＨ−、＝Ｎ−又は価標｛Ｒ４及びＲ５は独
立して ａ）　　水素又は ｂ）　　Ｃ１−６アルキルである。 Ｒ６はａ）　　水素 ｂ）　　Ｃ１−６アルキル、 ｃ）　　（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ１０　　　　（Ｒ
１０はｉ）　　−ＮＯ２ 　　　　　　　　　　　　ｉｉ）　　Ｃ１〜３アルキル
ｉｉｉ）　　−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル ｉｖ）　　ハロ ｖ）　　−ＣＦ３又は ｖｉ）　　水素である。） ｄ）　　−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル又はｅ）　　−ＣＯ
−Ｃ６Ｈ４−Ｒ１０である。 Ｒ７及びＲ８は独立して ａ）　　水素 ｂ）　　置換されないか又は−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（Ｃ
Ｒ４Ｒ５）ｇ−Ｒ１１で置換された　　　　　　　　Ｃ
１〜６アルキル（ｇは１〜５でありＲ１１は ｉ）　　水素 ｉｉ）　　−ＯＨ又は ｉｉｉ）　　−ＯＣ１〜６アルキルである。）ｃ）　　
置換されないか又は ｉ）　　−ＯＨ ｉｉ）　　−Ｎ（Ｒ４Ｒ５） ｉｉｉ）　　−ＯＣ１〜６アルキル又はｉｖ）　　−Ｃ
Ｏ２Ｒ５で置換された−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル ｄ）　　−ＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ１０であるか又はｅ）　
　Ｒ７とＲ８はこれらが結合している窒素原子と一緒に
なってＮ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＯから選択されるヘテロ原子
を更に含むことができる置換されないか又は酸素又はヒ
ドロキシで置換された５又は６員の飽和複素環例えばピ
ロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピ
ペリジノン、ピペラジン又はＮ−メチルピペラジンを表
わす。 Ｒ９はａ）　　水素又は ｂ）　　置換されないか又は−ＣＯＯＲ５で置換された
Ｃ１〜６アルキルである。ｎは０、１又は２である。｝
である。 但し構造Ｉに於て、Ｘ又はＹがヘテロ原子である場合、
２つのうちの一方は炭素原子であり、構造式ＩＩに於て
Ｙがヘテロ原子である場合、ＸとＺは共に炭素原子であ
り、Ｘがヘテロ原子である場合、Ｙはヘテロ原子ではな
く、Ｚがヘテロ原子である場合、Ｙはヘテロ原子ではな
い。即ちＸ、Ｙ及びＺはヘテロ原子が２つ隣接しないよ
うに選択されねばならない。 Ｍは１）　　−Ｈ、 ２）　　−ＯＨ、 ３）　　−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル） ４）　　−ＣＮ、 ５）　　−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、６）　　−Ｃ
ＯＯＨ、 ７）　　−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、 ８）　　−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２及びＲ１３は独
立して ａ）　　水素、 ｂ）　　Ｃ１〜６アルキルであるか又はｃ）　　Ｒ１２
とＲ１３はこれらが結合している窒素原子と一緒になっ
てＮ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＯから選択されるヘテロ原子を更
に含むことができる５又は６員の飽和複素環例えばピロ
リジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン又はＮ−
メチルピペラジンを表わす）９）　　−ＮＲ１２Ｒ１３
、 １０）　　ハロ １２）　　Ｃ５〜８シクロアルカン １３）　　Ｃ５〜８シクロアルケン又は１４）

【化３０】 （Ｓは１〜３であり、Ｒ３基は同じか又は異なってよい
）である。 Ｒは−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−Ｑ−（ＣＲ４Ｒ５）ｑ−（Ｒ
４及びＲ５は上で定義した通りである。 ｍ及びｑは独立して０〜５である。 Ｑは価標−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｎ−Ｒ５又は−Ｓ
（Ｏ）ｎ−である。但し、Ｑが−Ｏ−、Ｎ−Ｒ５又は−
Ｓ（Ｏ）ｎ−である場合ｍは０又は１以外であり、更に
Ｑが−Ｏ−、Ｎ−Ｒ５又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−でありＭがヘ
テロ原子により結合した官能基である場合、ｑは０又は
１以外である。）である。 Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して １）　　水素 ２）　　置換されないか又は ａ）　　−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４及びＲ５は上で定義した通
りである） ｂ）　　−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＣ１〜６アルキルｃ）　　−
ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）ｄ）　　−ＣＯＮＲ１
２Ｒ１３（Ｒ１２及びＲ１３は上で定義した通りである
） ｅ）　　−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル） ｆ）　　−ＯＨ ｇ）　　−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル） ｈ）　　−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜３ア
ルキル） ｉ）　　−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ｊ）　　イ
ミダゾール ｋ）　　２−イミダゾリジノン ｌ）　　２−ピロリジノン ｍ）　　−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲ５）＝Ｎ−ＣＨ又はｎ）　
　−ＮＨ−Ｃ（ＳＲ５）＝Ｎ−ＣＮで置換されたＣ１〜
６アルキル ３）　　−ＯＨ、 ４）　　置換されないか又はＣ１〜３アルコキシで置換
されたＣ１〜３アルコキシ ５）　　−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、６
）　　−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（ＣＨ２）ｇＣＯ２Ｈ、７）
　　−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（ＣＨ２）ｇＣＯ２Ｃ１〜６ア
ルキル、 ８）　　−ＮＯ２、 ９）　　−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＣ１〜６アルキル、１０）　
　−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４、１１）　　−
Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４、１２）　　−ＮＲ４
Ｒ５、 １３）　　ハロ、 １４）　　−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル、１５）　　−Ｃ
ＯＮＲ１２Ｒ１３、 １６）　　−ＣＮ、 １７）　　−ＣＯ２Ｒ５、 １８）　　−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−ＯＲ９ １９）　　置換されないか又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１
〜６アルコキシ、ハロ又はヒドロキシで置換されたベン
ゾイル、 ２０）　　−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、
２１）　　置換されないか又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１
〜６アルコキシ、ヒドロキシ又はハロで置換された−Ｎ
（Ｒ５）ＣＯＯ−フェニル、 ２２）　　−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮＲ４Ｒ５　　、２３）　
　−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜６アルキル、２４）　　−Ｓ（Ｏ
）ｎ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４、２５）　　−ＣＦ３、 ２６）　　置換されないか又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１
〜６アルコキシ、ハロ又はヒドロキシで置換されたフェ
ニル、 ２７）　　イミダゾリル、 ２８）　　−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、 ２９）　　−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル］［（Ｃ
Ｈ２）ｐＣＮ］（ｐは２〜５である）、 ３０）　　−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−ＣＮ
、３１）　　−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＳＲ５）＝Ｎ−ＣＮで
あるか又はこれらが結合しているＡｒ１と一緒になった
隣接炭素上のＲ１とＲ２は

【化３１】 を表わす。 Ｂは５〜８員環である。 Ａｒ２は単環又は縮合環の炭素環又は４個までのヘテロ
原子を含む複素環系例えば １）　　ベンゼン、 ２）　　ピリジン、 ３）　　ベンゾフラン、 ４）　　キノリン、 ５）　　ベンゾフラザン、 ６）　　ベンゾフラザン−Ｎ−オキシド、７）　　ベン
ズイミダゾール、 ８）　　インドール、 ９）　　インドリン、 １０）　　ベンゾチアフラザン、 １１）　　ベイゾチアフラザン−Ｎ−オキシド、１２）
　　１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾ
ール、 １３）　　１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチア
ジアゾール−２，２−ジオキシド、 １４）　　１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オン、 １５）　　２，１−ベンズイソキサゾール、１６）　　
キノキサリン、 １７）　　１，２−ベンズイソキサゾール、１８）　　
インダン、 １９）　　テトラリン ２０）　　ベンゾシクロヘプタン ２１）　　ベンゾジオキサン、 ２２）　　１，３−ベンゾジオキソール、２３）　　イ
ミダゾール、 ２４）　　ナフタレン、 ２５）　　ベンゾシクロブタン、 ２６）　　チオフェン、 ２７）　　チアゾール、 ２８）　　フタルイミド、 ２９）　　ピリミジン、 ３０）　　イミダゾリジン−２−オン、３１）　　フラ
ン、 ３２）　　ピリジン−Ｎ−オキシド、 ３３）　　ピリドン、 ３４）　　インドリン−２−オン、 ３５）　　テトラゾロピリジン、 ３６）　　２，３−ジヒドロベンゾフラン、３７）　　
ベンゾモルホリン、 ３８）　　イソキノリン、 ３９）　　ピリミジンジオン、 ４０）　　Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）ピリミジン
ジオン、 ４０）　　ベンゾチオフェン、 ４１）　　ピラジン及び ４２）　　ピリダジンから選択される単又は二環系であ
る。 但し、Ａｒ１がベンゾであり、Ｒ１及びＲ２が水素、ヒ
ドロキシアルキル又はアルコキシである場合、Ｍは置換
されないフェニル又は水素以外である。〕

【０００８】
新規化合物の好適な実施態様としてはＡｒ１がベンゾ又
はチエノ、特にニトロ又はメタンスルホンアミドのよう
な電子求引基で置換されたベンゾである。 特にＲ１及びＲ２は独立して ａ）　　−ＮＯ２、 ｂ）　　−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ｃ）　　
−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）ｄ）　　−ＮＨＳＯ２−
Ｃ６Ｈ４−Ｒ４　　ｅ）　　−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４
　　、ｆ）　　水素から選択されるか又はＲ１とＲ２は
これらが結合しているＡｒ１基と一緒になって

【化３２】 を表わすのが好適である。

【０００９】またスピロサイクルＢはスピロ−ピペリジ
ンであることが好適であり、特に窒素原子が３′又は４
′位にあり、更に４′位にあることが好適である。

【００１０】またＲは価標又は置換されないか又はヒド
ロキシで置換されたＣ１〜８アルキルであり、Ｍはａ）
　　−ＯＨ、 ｂ）　　−ＣＮ又は ｃ）　　−（Ａｒ２）−（Ｒ３）ｓ、 ｛Ａｒ２はｉ）　　ベンゼン、 ｉｉ）　　ピリジン、 ｉｉｉ）　　ベンゾフラザン、 ｉｖ）　　テトラリン、 ｖ）　　チオフェン、 ｖｉ）　　フラン又は ｖｉｉ）　　２，３−ジヒドロベンゾフランである。 Ｓは１又は２であり、Ｒ３は ｉ）　　水素、 ｉｉ）　　置換されないか又は Ａ）　　−ＯＨ又は Ｂ）　　−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４及びＲ５は水素又はＣ１〜
６アルキルである）で置換されたＣ１〜６アルキル、ｉ
ｉｉ）　　−ＯＨ、 ｉｖ）　　置換されないか又はＣ１〜３アルコキシで置
換されたＣ１〜３アルコキシ ｖ）　　−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）ｖｉ
）　　−ＮＯ２ 　　　　　　　　ｖｉｉ）　　−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＣ１〜
６アルキルｖｉｉｉ）　　−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ（Ｃ１〜
６アルキル）ｉｘ）　　ハロ ｘ）　　−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル ｘｉ）　　−ＣＯＮＲ４Ｒ５ 　　　　　　　　ｘｉｉ）　　−ＣＮ＝Ｎ−ＯＲ４　　
　　　　ｘｉｉｉ）　　−ＣＮ又はｘｉｖ）　　−Ｓ（
Ｏ）ｎＣ１〜６アルキル（ｎは０〜２である）である。 ｝であることが好適である。

【００１１】−Ｒ−Ｍは置換されないか又はヒドロキシ
又はシアノで置換されたｎ−ヘキシルであるか又はＭは
Ａｒ２Ｒ３（Ａｒ２Ｒ３はフェニル、４−フルオロフェ
ニル、４−シアノフェニル、ベンゾフラザニル、２−又
は４−ピリジル、４−メトキシフェニル、４−クロロフ
ェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−スル
ファモイルフェニル、４−メタンスルホンアミドフェニ
ル、シアノテトラリン又は２−メチル−６−ピリジル、
特にベンゾフラザニル、フェニル、４−フルオロフェニ
ル、テトラリン−２−イル、６−シアノ−テトラリン−
２−イル又は４−シアノフェニルである）であることが
更に好適である。

【００１２】Ｘ、Ｙ及びＺを包含している環状部分とし
ては好適な構造は次の通りである。

【化３３】 （ＷはＣ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＯＲ９又はＣ
ＨＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、
Ｒ９及びｎは上で定義した通りである）

【００１３】Ｘ
、Ｙ及びＺを包含している環状部分は

【化３４】 であることが更に好適である。

【００１４】Ｘ、Ｙ及びＺを包含している環状部分は

【
化３５】 であることがまた更に好適である。

【００１５】Ｘ、Ｙ及びＺを包含している環状部分は

【
化３６】 であることが最適である。

【００１６】好適な化合物としては３，４−ジヒドロ−
１′−［（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン）−２−イル］−６−メタンスルホニル−ス
ピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン］−４−オン；３，４−ジヒドロ−１′−［（６−
シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−
２−イル］−６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４
−オール；３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル
］−６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン；１−［（５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボニト
リル）−６−イル］−７′，８′−ジヒドロ−８′−オ
キソ−スピロ［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラ
ノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール〕；１−［（５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボニト
リル）−６−イル］−２′，３′，７′，８′−テトラ
ヒドロ−２′，８′−ジオキソ−スピロ［ピペリジン−
４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンズイミ
ダゾール〕；３，４−ジヒドロ−１′−［２−（ベンゾ
フラザン−５−イル）エチル］−６−メタンスルホンア
ミド−スピロ［（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン］−４−オール；３，４−ジヒドロ−３−メ
チル−６−メタンスルホンアミド−１′−［２−（ベン
ゾフラザン−５−イル）エチル］スピロ［（２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オール；
３，４−ジヒドロ−１′−［２−（４−シアノフェニル
）エチル］−６−メタンスルホンアミド−３−メチル−
スピロ［（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン］−４−オン；６−メタンスルホンアミド−１′−
ヘキシル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ
［（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］
；３，４−ジヒドロ−３−メチル−６−メタンスルホン
アミド−１′−［２−（ベンゾフラザン−５−イル）エ
チル］スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン］−４−オン；メタンスルホンアミド．Ｎ
−［１′−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソスピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン］−６−イル］−；シス又はトランス−３，４
−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−ナフタレン）−２−イ
ル］−６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オン
；４−アセタミド−３，４−ジヒドロ−１′−［（６−
シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−
２−イル］−６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］；３
，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−６−メタ
ンスルホニル−スピロ［（２Ｈ）−１ーベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン］−４−オール；３，４−ジヒド
ロ−１′−［（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン）−２−イル］−６−メタンスルホニル
−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン］；１−［２−（４−シアノフェニル）エチル
］−７′，８′−ジヒドロ−８′−オキソ−スピロ［ピ
ペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］
ベンズイミダゾール］；１−［２−（４−シアノフェニ
ル）エチル］−２′，３′，７′，８′−テトラヒドロ
−２′，８′−ジオキソ−スピロ［ピペリジン−４，６
′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾー
ル；３，４−ジヒドロ−１′−［２−（４−シアノフェ
ニル）エチル］−６−メタンスルホニル−スピロ［（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４
−オン；３，４−ジヒドロ−１′−ヘキシル−６−メタ
ンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン］；３，４−ジヒドロ−１′
−ヘキシル−６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４
−オン；１−ヘキシル−２′，３′，７′，８′−テト
ラヒドロ−２′，８′−ジオキソスピロ［ピペリジン−
４，６′（１Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンズイミダ
ゾール］；３，４−ジヒドロ−１′−［２−（ベンゾフ
ラン−５−イル）エチル］−６−メタンスルホンアミド
−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン］−４−オン；３，４−ジヒドロ−１′−［２
−（ベンゾフラザン−５−イル）エチル］−６−メタン
スルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン］；７′，８′−ジヒドロ−１
−ヘキシル−８′−オキソスピロ［ピペリジン−４，６
′−（１Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾー
ル］；３，４−ジヒドロ−１′−（７−ヒドロキシヘプ
チル）−６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オ
ン；３，４−ジヒドロ−１′−（６−ヒドロキシヘキシ
ル）−６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オン
；又は３，４−ジヒドロ−１′−ヘプチル−６−メタン
スルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン］−４−オン；３，４−ジヒド
ロ−１′−［２−（４−アセチルフェニル）エチル］−
６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベ
ンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オン；３，
４−ジヒドロ−１′−ヘキシル−６−メタンスルホニル
−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン］−４−オン；１−［（５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２−ナフタレンカルボニトリル）−６−イル
］−７′，８′−ジヒドロ−８′−ヒドロキシ−スピロ
［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−
ｆ］ベンズイミダゾール］；１−［（５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボニトリル）−６−
イル］−２′，３′，７′，８′−テトラヒドロ−８′
−ヒドロキシ−２′−オキソ−スピロ［ピペリジン−４
，６′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンズイミダ
ゾール］；１−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−ナフタレンカルボニトリル）−６−イル］−７′，８
′−ジヒドロ−スピロ［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ
）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール］；１−
［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボニトリル）−６−イル］−２′，３′，７′，８′
−テトラヒドロ−２′−オキソ−スピロ［ピペリジン−
４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンズイミ
ダゾール］；４−アセタミド−３，４−ジヒド−１′−
［（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン）−２−イル］−６−メタンスルホニル−スピロ［
（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］
；シス又はトランス−３，４−ジヒドロ−１′−［（６
−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロ
キシ−ナフタレン）−２−イル］−６−メタンスルホニ
ル−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン］；３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シア
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−
イル］−６−メタンスルホンアミド−３−メチル−スピ
ロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン］−４−オン；３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シ
アノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−２
−イル］−６−メタンスルホニル−３−メチル−スピロ
［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
］−４−オン；シス又はトラス−３，４−ジヒドロ−１
′−［（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−ヒドロキシ−ナフタレン）−２−イル］−６−メタ
ンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン］；及びその医薬的に使用し
得る塩がある。

【００１７】“アルキル”とは、炭素数が指定されない
場合、Ｃ１〜６アルキルを意味し、３個以上の“アルキ
ル”は直鎖、分枝鎖及びシクロアルキルを含む。また新
規な化合物の無毒性の医薬的に使用し得る塩は本発明の
範囲内に包含される。酸付加塩は化合物の溶液を医薬的
に使用し得る無毒性の酸例えば塩酸、フマル酸、マレイ
ン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸等と
混合して生成する。またＮ−オキシド及びＣ１〜６アル
キル第四級アンモニウム塩は本発明の範囲内に包含され
る。また新規な化合物のジアステレオマー及び鏡像異性
体及びその混合物は本発明の範囲内に包含される。特に
スピロ炭素とＢの窒素を結合する２つの架橋基が同一で
ない場合、例えばスピロ−３−ピペリジンに於てはキラ
リティーが導入され、そのラセミ化合物とその両対掌体
は本発明の範囲内に包含される。本明細書で用いられる
命名法は特定の化学物質を明らかに確認するものとする
。しかしながら、個々の化合物を表わす方法は１種以上
あってもよい。例えば化合物

【化３７】 は、３，４−ジヒドロ−１′−［２−（ベンゾフラザン
−５−イル）−エチル］−６−メタンスルホンアミド−
スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン］−４−オン塩酸塩と命名することができ、Ｎ−
［１′−［２−（５−ベンゾフラザニル）エチル］−３
，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−６−イル］メ
タンスルホンアミド、一塩酸塩と命名することもできる
。両方の命名法が本明細書で用いられている。

【００１８】本発明の新規な方法は、次の反応図式によ
って例示することができる。

【化３８】 図式Ｉの方法は、メタノール又はエタノールのような水
性低級アルカノールにピペリジン１部とビニル化合物約
１〜２部を混合したものを酢酸ナトリウム又はカリウム
１〜２部の存在下で約２〜２０時間ほぼ還流温度で加熱
することによってビニル基をはさんでピペリジンを付加
することを包含している。

【００１９】反応図式ＩＩは、ピペリジンをわずかに過
剰量のフェナキルアルキル化剤でＮ−アルキル化するこ
とを包含している。例示される脱離基はブロモであるが
、等価の脱離基はクロロ、メシル、トシル等である。 ２種の試薬を適当な溶媒、好適には低級アルカノールの
ように試薬が可溶であるもの、例えばアセトニトリル、
メタノール、エタノールまたはプロパノール中約１５℃
からほぼ還流温度までの温度で酸捕集剤例えば重炭酸又
は炭酸ナトリウム又はカリウム、有機アミン又は適当な
イオン交換樹脂の存在下で約１０〜４０時間撹拌する。

【００２０】

【化３９】 反応図式ＩＩＩは、塩化アルカンスルホニルを用いて標
準方法によりスルホニル化する置換基の変法を示す。反
応図式ＩＶは、ジヒドロチオピラノンを複合金属水素化
物例えばメタノール中水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ
中水素化アルミニウムリチウム又はＴＨＦ中水素化ジイ
ソブチルアルミニウムでほぼ室温で還元する。

【００２１】

【化４０】 反応図式Ｖは脱水して３，４位が不飽和の化合物を生成
することを示し、これは希釈した強酸の影響下ＴＨＦの
ようなエーテル性溶液中ほぼ室温に於て約１０〜２０時
間で進行する。反応図式ＶＩはスルホキシドの製造方法
を示し、水溶液中メタ過ヨウ素酸ナトリウムでほぼ室温
に於て約２〜１０時間容易に進行する。

【００２２】

【化４１】 下約５〜３０℃で約２〜８時間スルホンに酸化すること
を示す。

【００２３】

【化４２】 反応図式ＶＩＩＩはオルト−ヒドロキシアセトフェノン
を１−アセチル−４−ピペリドンとピロリジンの存在下
メタノール中で溶媒の還流温度で又はこれに近い温度で
約１〜１４日間縮合してベノピラノンに置換基を持つ化
合物を製造する方法を示す。更に反応図式ＶＩＩＩは芳
香環に置換基を結合させることを示す。硝酸でニトロ化
し、ニトロ基を酢酸中水素とラネー−ニッケル触媒で（
又は標準方法で）接触還元するとアミンを得、これは塩
化アルカンスルホニルで標準方法によりスルホニル化す
ることができる。アセトアミドはメタノール中塩酸で溶
媒の還流温度で又はこれに近い温度で約２〜１０時間処
理することによって分解することができる。こうして得
られた４−ピペリジニルは反応図式Ｉ又はＩＩの方法に
使用することができる。

【００２４】

【化４３】 反応図式ＩＸに示される通り２−オキソインドリンは（
２−ブロモエチル）−Ｎ−カルボエトキシエタンアミン
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液として水素化
ナトリウムの存在下で引き続きアルキル化することがで
きる。得られた１−エトキシカルボニル−ピペリジニル
化合物は、反応図式ＶＩＩＩの方法によって次に反応図
式Ｉ又はＩＩの方法によって反応させる。

【００２５】

【化４４】 また反応図式Ｘに示される通り、２−オキソインドリン
のカルボニルをテトラヒドロフラン中水素化アルミニウ
ムリチウムのような水素化物還元剤で処理して還元する
ことができる。次いで得られたピペリジニル化合物を反
応図式Ｉ又はＩＩの方法によって反応させる。

【００２６】

【化４５】 反応図式ＸＩはベンゾピラノン環のケトンのオキシムを
製造することを示す。ピリジンの存在下Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中でケトンをヒドロキシルアミン塩酸塩
又はメチルアミン塩酸塩で処理すると各々対応するヒド
ロキシルイミン、又はメトキシルイミンを得る。

【００２７】

【化４６】 反応図式ＸＩＩは適当にＮ−置換されたニペコチン酸エ
チルから出発するＮ−置換ジヒドロスピロベンゾピラン
−３，３′−ピペリジンの製造を示す。リチウムジイソ
プロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）
アミドのような非求核強塩基で処理してエノレートを生
成し次に２−フルオロベンジルハロゲン化物でアルキル
化する。このエステルを水素化アルミニウムリチウムの
ような水素化物還元剤で還元し、得られたアルコールを
水素化ナトリウムで処理して環化するとジヒドロスピロ
ベンゾピラン−３，３′−ピペリジンを得る。

【００２８】本発明の新規な化合物は、クラスＩＩＩの
抗不整脈剤に必要とされる薬理特性があり、即ちＶｍａ
ｘを著しく抑制せずに試験管内で心筋の活動電位を延長
し、麻酔したイヌではＱＴｃ間隔を延長する。更にＲ３
が水素を表わし、ＭがＡｒ２で、Ａｒ２がフェニルであ
るときＡｒ１はベンゾでありＲ１及びＲ２が独立して水
素、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシである化合物
もクラスＩＩＩの抗不整脈剤に必要とされる薬理特性が
ある。更にその上、一般に、両化合物群の化合物は、比
較薬剤、ソタロールよりかなり強力である。これらの化
合物は心室及び心房（上室性）不整脈を含む全てのタイ
プの不整脈を治療及び予防するのに有効である。本発明
の化合物は、再発不整脈を制御し、心筋細動による突然
死を予防するのに特に有用である。これらの化合物はま
た障害のある心臓ポンプ機能を治療及び予防するのにも
有効である。不整脈を治療する本発明の新規な方法に於
て、これらの化合物又はその医薬的に使用し得る塩は１
日に体重１ｋｇ当り約０．０００１〜２０ｍｇ好ましく
は１日に体重１ｋｇ当り約０．００１〜１０ｍｇの量で
１回又は２〜４回に分けて投与する。これらの化合物は
単独の有効成分として又は他の抗不整脈剤又は他の心臓
脈管剤と併用して投与することができる。これらの化合
物又はその医薬的に使用し得る塩は、記載した投薬量で
経口、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、舌下又は静脈内で
投与される。これらは、好適には、静脈内又は経口的に
例えば当業界で認識された方法で調製される錠剤、トロ
ーチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロッ
プ剤、ウェファー、チューインガム等の形で投与される
。このような治療上有用な組成物又は製剤中の活性化合
物の量は適当な投薬量が得られるような量である。以下
の実施例は本発明を具体的に説明するために示され、本
発明の範囲又は精神を限定するものとして解釈されるべ
きではない。

【００２９】実施例１ ２′−ニトロ−１−［２−（２−ピリジル）エチル］ス
ピロ［ピペリジン−４，６′（６′Ｈ）−チエノ［２，
３−ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オンステップ
Ａ：Ｎ−ベンゾイル−４−カルボキシメチル−４−（２
−チエノチオ）ピペリジンの製造ＴＨＦ（４００ｍｌ）
中２−メルカプトチオフェン２１．２ｇ（１８２ｍｍｏ
ｌ）及びＮ−ベンゾイル−４−（カルボキシメチリジル
）ピペリジン４０ｇ（１６３ｍｍｏｌ）の溶液をトリエ
チルアミン８．４ｇ（１１．６ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）で
処理し、５時間加熱還流した。 反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル及び０．５Ｎ　　
ＨＣｌに分配した。次いで水相を酢酸エチルで抽出し、
合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させて、生成物５
５ｇ（９３％）を得た。ｍｐ＝１８５−１８７℃１Ｈ　
　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３
８（ｓ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ
，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，３Ｈ）
、２．６（ｓ，２Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）。

【００３０】ステップＢ：１−（ベンゾイル）スピロ［
ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］
チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オンの製造ＣＨ２Ｃｌ
２８００ｍｌ中Ｎ−ベンゾイル−４−（酢酸）−４−（
２−メルカプトチオフェン）４２ｇ（１１０ｍｍｏｌ）
の撹拌懸濁液を１０℃においてジメチルホルムアミド２
ｍｌで、しかる後塩化オキサリル１６．６ｇ（１２７ｍ
ｍｏｌ）で処理した。次いで得られた溶液をトリフルオ
ロメタンスルホン酸５２．２ｇ（３４８ｍｍｏｌ）で処
理し、室温まで徐々に加温した。反応液は均一になった
が、これはＣＨ２Ｃｌ２７００ｍｌで希釈して撹拌を容
易にさせた。反応液を室温で３時間撹拌し、しかる後Ｈ
２Ｏ　　２ｌに注いだ。層を分離し、水相を酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾
過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させ
て、生成物３８．４ｇを得た。ｍｐ＝１４５−１４７℃ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，１Ｈ）
、７．４０（ｓ，５Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、４．
６−４．４（ｍ，１Ｈ）、３．７−３．６５（ｍ，１Ｈ
）、３．５−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９−２．８（
ｍ，２Ｈ）、２．３−１．６（ｍ，４Ｈ）。

【００３１】ステップＣ：２′−ニトロ−１−（ベンゾ
イル）スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オンの
製造 塩化メチレン１０ｍｌ中１−ベンゾイルスピロ［ピペリ
ジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピ
ラン］−４′（５′Ｈ）−オン１ｇ（３ｍｍｏｌ）の溶
液を０℃において無水酢酸６１２ｍｇで、しかる後硝酸
３８０ｍｇ（ｓｐｇ＝１．５）で処理した。反応液を室
温で９時間撹拌し、しかる後Ｈ２Ｏ　　１５０ｍｌに注
いだ。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わ
せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン）に付し、生成物７６０ｍｇを得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）
、７．５−７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．３−４．１５（
ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３
８−３．１５（ｍ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、２
．２−１．８（ｍ，４Ｈ）。

【００３２】ステップＤ：２′−ニトロスピロ［ピペリ
ジン−４，６′−（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオ
ピラン］−４′（５′Ｈ）−オン塩酸塩の製造メタノー
ル２５ｍｌ中２′−ニトロ−１−（ベンゾイル）スピロ
［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ
］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オン１．１ｇ（２．
９ｍｍｏｌ）の懸濁液を６Ｎ　　ＨＣｌ２５ｍｌで処理
し、３日間加熱還流した。反応液を環境温度まで冷却し
、固体物を集め、減圧乾燥して、生成物６８０ｍｇ（７
３％）を得た。ｍｐ＝２６２℃１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ９．２９−９．０（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｓ
，１Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．００
−２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．１２−１．９１（ｍ，４
Ｈ）。

【００３３】ステップＥ：２′−ニトロ−１−［２−（
２−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジン−４，６′
−（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′
（５′Ｈ）−オンの製造 １：１メタノール／水１０ｍｌ中２′−ニトロスピロ［
ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］
チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オンジヒドロピラン６
６０ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン４
３０ｍｇ（４．１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム三水和
物５５７ｍｇ（４．１ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流下
で加熱した。反応液を室温まで冷却し、固体物を分離し
た。固体物を集め、メタノールに溶解し、過剰エタノー
ルＨＣｌで処理した。ジヒドロクロリドを分離し、集め
、減圧下で一夜乾燥して、生成物４８２ｍｇを得た。ｍ
ｐ＝１８９−１９２℃ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．６（ｂｒ　　ｓ，
１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，１Ｈ）
、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．
７５（ａｐｐｔ，１Ｈ）、３．７−３．４（ｍ，６Ｈ）
、３．４−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｂｒｓ，２
Ｈ）、２．４−２．３（ｍ，４Ｈ）。

【００３４】実施例２ １−［２−（２−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジ
ン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラ
ン］−４′（５′Ｈ）−オン二塩酸塩 ステップＡ：スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−
チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−
オン塩酸塩の製造 エタノール１５０ｍｌ中１−ベンゾイルスピロ［ピペリ
ジン−４，６′（６Ｈ）チエノ［２，３−ｂ］チオピラ
ン］−４′（５′Ｈ）−オン１４ｇ（４０．９９ｍｍｏ
ｌ）の溶液を６Ｎ　　ＨＣｌ５０ｍｌで処理し、２日間
還流下で加熱した。反応液を室温まで冷却し、固体物を
濾取した。固体物を減圧下で一夜乾燥して、生成物９．
０３ｇを得た。ｍｐ＝２８０℃ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．４−９．０（ｍ，２
Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７−３．１７（ｍ，２
Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ
，２Ｈ）、２．１７−２．００（ｍ，４Ｈ）。 元素分析（Ｃ１１Ｈ１３ＮＯＳ２・ＨＣｌ　　・　　Ｈ
２Ｏ）：

【００３５】ステップＢ：１−［２−（２−ピリジル）
エチル］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエ
ノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オン
二塩酸塩の製造 実質的に実施例１のステップＥで記載されるような操作
を用い、但し実施例２のステップＡの生成物から出発し
て、ｍｐ＝２１３−２１５℃の表題化合物を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．５（ｂｒ　　ｓ，
１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０
（ａｐｐｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ａｐｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６−３．４（ｍ，６Ｈ）
、３．４−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｂｒｓ，２Ｈ
）、２．４−２．２（ｍ，４Ｈ）。

【００３６】実施例３ １−［２−（２−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジ
ン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラ
ン］−４′（５Ｈ）−オン−７′，７′−ジオキシドス
テップＡ：１−ベンゾイルスピロ［ピペリジン−４，６
′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′
（５Ｈ）−オン−７′，７′−ジオキシドの製造ＴＨＦ
５０ｍｌ中１−ベンゾイルスピロ［ピペリジン−４，６
′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′
（５Ｈ）−オン４ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の溶液１７．
６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温まで徐々に加温した
。室温で４時間後反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３　　２
００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機
相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
た。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸
エチル／ヘキサン）により生成物２．２ｇを得た。 ｍｐ＝１７０−１７２℃ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７
．４１（ｍ，５Ｈ）、４．４５−４．２（ｍ，１Ｈ）、
４．１０−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．３５（
ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．５０−２．２
０（ｍ，２Ｈ）、２．０−１．６５（ｍ，２Ｈ）。

【００３７】ステップＢ：スピロ［ピペリジン−４，６
′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４（
５′Ｈ）−オン−７′，７′−ジオキシドの製造実質的
に実施例１のステップＤで記載されるような操作を用い
、但し本実施例のステップＡの生成物から出発して、ｍ
ｐ１１０℃の標題化合物を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．４（ｍ，１Ｈ）、９
．０（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）
、７．５５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．
６（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．４−３．
０（ｍ，４Ｈ）、２．４−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．
０９−１．９５（ｍ，２Ｈ）。

【００３８】ステップＣ：１−［２−（２−ピリジル）
エチル］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエ
ノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オン
−７′，７′−ジオキシドの製造 実質的に実施例１のステップＥで記載されるような操作
を用い、但し本実施例のステップＢの生成物から出発し
て、ｍｐ１４８−１５０℃の標題化合物を得る。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｍ，１Ｈ）
、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｍ
，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．０５−２．８０
（ｍ，６Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．
９０−１．７８（ｍ，２Ｈ）。

【００３９】実施例４ ２′−ニトロ−１−［２−（６−メチル−２−ピリジル
）エチル］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チ
エノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オ
ン二塩酸塩 実質的に実施例１のステップＥで記載されるような操作
を用い、但し２−ビニルピリジンの代わりに２−メチル
−６−ビニルピリジンから出発して、ｍｐ＝１１５−１
１７℃の標題化合物を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．９（ｂｒｓ，１Ｈ
）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７
．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７−３．４（ｍ，６Ｈ）、３
．４−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、２
．４−２．３（ｍ，４Ｈ）。

【００４０】実施例５ １−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチル］スピ
ロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−
ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オン二塩酸塩実質
的に実施例２のステップＢで記載されるような操作を用
い、但し２−ビニルピリジンの代わりに２−メチル−６
−ビニルピリジンを用いて、ｍｐ２１９−２２２℃の標
題化合物を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．６（ｂｒ　　ｓ，
１Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７
．５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝３
Ｈｚ，１Ｈ）、３．６−３．４（ｍ，６Ｈ）、３．４−
３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｂｒ　　ｓ，２Ｈ）、２
．７０（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．２（ｍ，４Ｈ）。

【００４１】実施例６ ２′−メタンスルホンアミド−１−［２−（６−メチル
−２−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジン−４，６
′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′
（５′Ｈ）−オン 濃ＨＣｌ　　２０ｍｌ中２′−ニトロ−１−［２−（６
−メチル−２−ピリジン）エチル］スピロ［ピペリジン
−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン
−４′−オン１．０２ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液
をスズ粉末７６０ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）で処理し、ス
チーム浴上で１５分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで
希釈し、ｐＨを２Ｎ　　ＮａＯＨ及び飽和炭酸水素ナト
リウム溶液でｐＨ約９に調整した。次いで水相を酢酸エ
チルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し
、減圧下で濃縮した。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し
、過剰のトリエチルアミン及びメタンスルホニルクロリ
ドを加えた。約１時間後反応液を飽和炭酸水素塩に注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグ
ラフィー（５％　　ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３後にビスス
ルホンアミド３８０ｍｇを得た。この物質をメタノール
に溶解し、１Ｎ　　ＮａＯＨ　　１ｍｌで処理し、減圧
下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレン
に分配した。各層を分離し、水相を塩化メチレンで繰返
し抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグ
ラフィー（５％　　ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３）により生
成物２２０ｍｇを得、これをＨＣｌ／エタノール／メタ
ノールから結晶化して、二塩酸塩１６５ｍｇを得た。 ｍ．ｐ．２０４−２０６℃。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．４（ｂｒ　　ｓ，
１Ｈ）、１０．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，
１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）
、３．８５−３．６０（ｍ，６Ｈ）、３．６−３．４（
ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．０２−２．９
（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．１
９（ｍ，４Ｈ）。

【００４２】実施例７ ４′−ヒドロキシ−１−［２−（２−ピリジル）エチル
］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２
，３−ｂ］チオピラン］ エタノール２５ｍｌ中１−［２−（２−ピリジル）エチ
ル］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［
２，３−ｂ］チオピラン−４′（５′Ｈ）−オン］１．
６ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温において過剰の水
素化ホウ素ナトリウムで処理した。１時間撹拌後反応混
合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌに注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その物質を酢酸エ
チルから結晶化して、生成物７４５ｍｇを得た。ｍｐ１
５４−１５５℃。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｍ，１Ｈ）、
７．６（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．００（ｍ，４Ｈ）
、４．９（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ
）、２．８５−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６−１．７
５（ｍ，８Ｈ）。

【００４３】実施例８ ４′−ヒドロキシ−１−［２−（２−ピリジル）エチル
］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２
，３−ｂ］チオピラン］−（５′Ｈ），７′，７′−ジ
オキシド塩酸塩 実質的に実施例７で記載されるような操作を用い、但し
実施例３のステップＣによる４′−オキソ−７′，７′
−ジオキシドから出発して、ｍｐ２７５℃の標題化合物
を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．４−１１．２（ｍ
，１Ｈ）、８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ
）、８．０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，
１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９
（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．
２（ｍ，８Ｈ）、２．８５−２．７（ｍ，１Ｈ）、２．
６０−２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．２５−２．００（ｍ
，２Ｈ）。

【００４４】実施例９ １−［２−（２−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジ
ン−４，６′−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］ＴＨ
Ｆ５ｍｌ中４′（５′Ｈ）−ヒドロキシ−１−［２−ピ
リジル）エチル］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ
）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］６００ｍｇ（１
．７３ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｎ　　ＨＣｌ　　１ｍｌで
処理し、室温で１５時間撹拌し、しかる後一夜かけて穏
やかに加熱した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水
素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィーにより３％　　ＣＨ３ＯＨ／
ＣＨＣｌ３で溶出させ、遊離塩基として生成物８８ｍｇ
を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ａｐｐｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１９（
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．
０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５
．５６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ
）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．７−２．５５（ｍ，４Ｈ
）、２．１０−１．８０（ｍ，４Ｈ）。 その物質を二塩酸塩としてエタノールから結晶化させた
。ｍｐ１９８−２００℃

【００４５】実施例１０ １−［２−（２−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジ
ン−４，６′（５′Ｈ，６′Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ
］チオピラン］二塩酸塩 ＴＨＦ中１０ｍｌ中１−［２−（２−ピリジル）エチル
］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２
，３−ｂ］チオピラン］４′（５′Ｈ）−オン８００ｍ
ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の溶液を室温において１０Ｍ　
　ＢＨ３・ＤＭＳ（１０ｍｍｏｌ）１ｍｌで処理し、１
２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、６Ｎ　
　ＨＣｌ２ｍｌで慎重に処理し、２時間再加熱還流した
。次いで反応液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ　　１００ｍ
ｌに注いだ。次いでｐＨを１Ｎ　　ＮａＯＨ及び飽和炭
酸水素ナトリウムで９に調整した。これを酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、減圧下で濃縮した。塩酸塩をエタノール中で生
成させ、エタノール／エーテルから再結晶化して、生成
物２４１ｍｇを得た。ｍｐ２００−２０２℃。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ｄ６　　ＤＭＳＯ）δ１１．６−１１
．４５（ｍ，１Ｈ）、８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．３５
（ｍ，１Ｈ）、７．９（ａｐｐｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）
、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，
１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７−
３．４（ｍ，８Ｈ）、３．４−３．１（ｍ，２Ｈ）、２
．８（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．０（ｍ，４Ｈ）。

【００４６】実施例１１ １−［２−（２−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジ
ン−４，６′（５′Ｈ，６′Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ
］チオピラン］−７′−オキシド メタノール（３５ｍｌ）中１−［２−（２−ピリジル）
エチル］スピロ［ピペリジン−４，６′（５′Ｈ，６′
Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］７００ｍｇ（
２．１１ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２Ｏ　　３５ｍｌ中メタ
過ヨウ素酸ナトリウム７００ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）
で処理した。反応液を５時間撹拌し、しかる後水に注ぎ
、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出した。有機層を合
わせ、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、
濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、３％　　ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で
溶出させ、遊離塩基として生成物４９５ｍｇを得た。 二塩酸塩をエタノール中で生成させ、イソプロパノール
／酢酸エチルから再結晶化して、生成物１７５ｍｇを得
た。ｍｐ１５０℃（分解） １Ｈ　　ＮＭＲ（ｄ６　　ＤＭＳＯ）δ１１．４（ｍ，
１Ｈ）、８．７８（ａｐｐｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８
．３５（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ
）、７．８５（ａｐｐｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７
５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、
３．８−３．２（ｍ，１０Ｈｚ）、３．０５−２．７０
（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．
２０−１．８０（ｍ，２Ｈ）。

【００４７】実施例１２ １−（ｐ−ニトロベンジル）スピロ［ピペリジン−４，
６′（６Ｈ）チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′
（５′Ｈ）−オン塩酸塩 メタノール（２０ｍｌ）中スピロ［ピペリジン−４，６
′（６Ｈ）チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（
５′Ｈ）−オン］１ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）、ｐ−ニト
ロベンジルブロミド７８０ｍｇ（３．６２ｍｍｏｌ）及
び炭酸水素ナトリウム０．５ｇの懸濁液を室温で２４時
間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ　　１００ｍｌに注ぎ
、塩化メチレンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、減圧下で濃縮した。塩酸塩をエタノール中
で生成させ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ／ＣＨ３ＯＨから結晶化して
、ｍｐ２３８℃の生成物を得た。

【００４８】実質的に実施例１２で記載されるような操
作を用い、但しそこで用いられるｐ−ニトロベンジルブ
ロミドの代わりに適切なアルキル又はアリールブロミド
を用いて、表１で記載されるＮ−置換スピロピペリジン
類を得た。

【表１ａ】

【表１ｂ】

【００４９】実施例２５ １−［２−（４−アミノフェニル）エチル］スピロ［ピ
ペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チ
オピラン］−４′（５′Ｈ）−オン二塩酸塩ヘミ水和物
酢酸１５ｍｌ及びＨ２Ｏ　　２０ｍｌ中１−［２−（ｐ
−ニトロフェニル）エチル］スピロ［ピペリジン−４，
６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４
′（５′Ｈ）−オン１．１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の溶液
を２０％ＨＣｌ中１５％ＴｉＣｌ３の溶液１５ｍｌで処
理した。暗紫色反応混合物を室温で４５分間撹拌し、水
２００ｍｌに注いだ。ｐＨを２Ｎ　　ＮａＯＨ及び飽和
炭酸水素ナトリウムで９に調整した。水性混合物を酢酸
エチルで数回抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して９５５ｍｇを得
た。少量を過剰のエタノールＨＣｌで処理し、塩酸塩を
エタノールから結晶化させて、生成物５５ｍｇを得た。 ｍｐ２４０℃。

【００５０】実施例２５の操作及び適切な出発物質を用
いて、実施例２６及び２７の化合物を製造する。

【００５１】実施例２６ １−（ｍ−アミノベンジル）スピロ［ピペリジン−４，
６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４
′（５′Ｈ）−オン ｍ．ｐ．１２８−１２９℃。

【００５２】実施例２７ １−（４−アミノフェニル）スピロ［ピペリジン−４，
６′−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（５′
Ｈ）−オン ｍ．ｐ．１６３−１６４℃。

【００５３】実施例２８ １−［２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチ
ル］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［
２，３−ｂ］チオピラン］−４（５′Ｈ）−オン塩化メ
チレン１０ｍｌ中１−［２−（４−アミノフェニル）エ
チル］スピロ［ピペリジン−４，６′−チエノ［２，３
−ｂ］チオピラン］−４′（５Ｈ）−オン８５０ｍｇ（
２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温においてピリジン５０
０μｌ及びメタンスルホニルクロリド２２０ｍｌ（２．
８５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で０．５時間
撹拌し、しかる後飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍ
ｌに注いだ。水性混合物を酢酸エチルで数回抽出した。 有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３％
　　ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて、６９０ｍｇ
を得た。遊離塩基をＣＨ３ＯＨから結晶化し、生成物６
０５ｍｇを得た。ｍｐ１７３−１７４℃。

【００５４】実施例２８で記載された操作に従い、適切
な出発物質を用いて、実施例２９及び３０の生成物を得
た。

【００５５】実施例２９１−［（４−メタンスルホンア
ミドフェニル）メチル］スピロ［ピペリジン−４，６′
（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（
５′Ｈ）−オン塩酸塩 ｍ．ｐ．２７０℃

【００５６】実施例３０ １−（４−メタンスルホンアミドフェニル）スピロ［ピ
ペリジン−４，６′チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］
−４′（５′Ｈ）−オン ｍ．ｐ．１５８−１５９℃

【００５７】実施例３１ １，３−ジヒドロ−１−オキソ−１′−［２−（２−ピ
リジル）−１−エチル］スピロ［２Ｈ−インデン−２，
４′−ピペリジン］ ステップＡ：１−ベンゾイル−４−（フェニルメチル）
−４−ピペリジンカルボン酸エチルの製造乾燥テトラヒ
ドロフラン６０ｍｌ中１−ベンゾイル−４−ピペリジン
カルボン酸エチル〔Ｇ．Ｒ．クレモ及びＥ．ホガース、
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ、第４１巻、
１９４１年（Ｇ．Ｒ．Ｃｌｅｍｏ　　ａｎｄ　　Ｅ．Ｈ
ｏｇｇａｒｔｈ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４１、（１
９４１）〕７．８４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の溶液にア
ルゴン下−７８℃でテトラヒドロフラン中ビス（トリメ
チルシリル）アミドリチウム３３．０ｍｌ（３３．０ｍ
ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、得られた溶液を３０
分間撹拌した。この溶液に乾燥テトラヒドロフラン１０
ｍｌ中ベンジルブロミド５．６４ｇ（３３．０ｍｍｏｌ
）を２分間かけて滴下し、得られた溶液を一夜撹拌して
、−７８℃から室温まで加温させた。反応を飽和塩化ア
ンモニウム溶液２０ｍｌで停止させ、酢酸エチル２×１
００ｍｌで抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水２０
ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去して、油状物を
得た。油状物をヘキサン２５ｍｌ下−１５℃で撹拌し、
ヘキサンをデカントし、油状物を減圧乾燥し、粘稠油状
物として粗生成物１２．５ｇを得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ
）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、２
．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．８５
（ｄ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，
１Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）
、７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．
３８（ｍ，５Ｈ）。

【００５８】ステップＢ：１−ベンゾイル−４−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸の製造粗製１
−ベンゾイル−４−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ンカルボン酸エチル１０．７ｇ（２６ｍｍｏｌ）にジメ
チルスルホキシド１３０ｍｌ中カリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド１４．６ｇ（１３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。 得られた紫色溶液を２時間撹拌して、暗橙色溶液を得た
。溶液を急速撹拌氷水５００ｍｌに注ぎ、濃塩酸１２ｍ
ｌで酸性化した。得られた白色沈澱物を濾取し、冷水３
×２０ｍｌで洗浄し、しかる後エーテル２００ｍｌに溶
解した。エーテル溶液を水３×２０ｍｌ及び塩水で洗浄
し、乾燥し、溶媒を減圧除去して、淡黄色泡状物を得た
。生成物をエーテルから再結晶化して、生成物６．６３
ｇ（７５％）を得た。ｍ．ｐ．１８３−１８９℃。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｍ，１Ｈ
）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２
．２２（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，１Ｈ）、２．９０
（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，
１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）
、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）。

【００５９】ステップＣ：１′−ベンゾイル−１，３−
ジヒドロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４
′−ピペリジン］の製造 濃硫酸６１ｍｌ中１−ベンゾイル−４−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジンカルボン酸６．１４ｇ（１９．０
ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌し、深赤色溶液
を得た。溶液を氷浴冷却しながら慎重にＨ２Ｏ　　３０
０ｍｌで希釈し、酢酸エチル３×３００ｍｌで抽出した
。 抽出液を水及び塩水２５ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を
減圧除去して、白色泡状物を得た。泡状物をエーテル下
で撹拌し、濾取して、生成物３．６１ｇ（６２％）を得
た。ｍ．ｐ．１４９−１５４℃。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（ｍ，２Ｈ
）、２．００（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３
．２５（ｄのｄのｄ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、
４．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，７Ｈ）、７．６
３（ｄのｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）。

【００６０】ステップＤ：１，３−ジヒドロ−１−オキ
ソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］の
製造 エタノール９０ｍｌ及び６Ｎ塩酸３０ｍｌ中１′−ベン
ゾイル−１，３−ジヒドロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−
インデン−２，４′−ピペリジン］３．６６ｇ（１２．
０ｍｍｏｌ）の溶液を４２時間還流下で加熱した。６Ｎ
塩酸１０ｍｌを追加し、溶液を６時間還流下で加熱した
。冷却された溶液を減圧下で濃縮してエタノールを除去
し、得られた水溶液を酢酸エチル２×２０ｍｌで洗浄し
た。水層を１０Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸
エチル３×７５ｍｌで抽出した。抽出液を水及び塩水２
０ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去し、油状物と
して生成物１．８７ｇ（７７％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｄのｄ，
２Ｈ）、１．６２（ｂｒｏａｄ　　ｓ，１Ｈ）、１．８
８（ｄのｄのｄ，２Ｈ）、２．８１（ｄのｄのｄ，２Ｈ
）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、７
．３８（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．６０
（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）。

【００６１】ステップＥ：１，３−ジヒドロ−１−オキ
ソ−１−［２−（２−ピリジル）−１−エチル］スピロ
［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］の製造メタ
ノール１０ｍｌ中１，３−ジヒドロ−１−オキソスピロ
［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］１．０１ｇ
（５ｍｍｏｌ）及び２−ビニルピリジン１．５８ｇ（１
５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流下で加熱した。 溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより５：９５メタノール／クロロホルム
で溶出させて精製した。得られた物質を５：１エーテル
／ヘキサンから結晶化させて、生成物０．８０ｇ（５２
％）を得た。ｍｐ７１−７２．５℃。

【００６２】実施例３２ １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１′−［２−（２
−ピリジル）−１−エチル］スピロ［２Ｈ−インデン−
２，４′−ピペリジン］ エタノール２ｍｌ中１，３−ジヒドロ−１−オキソ−１
′−［２−（２−ピリジル）−１−エチル］スピロ［２
Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］０．３０６ｇ（
１．０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム０．
０３５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴ
ン下で３０分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム０．０
３５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を１時間撹
拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍｌで停
止させ、水３ｍｌで希釈し、塩化メチレン３×２０ｍｌ
で抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水５ｍｌで洗浄
し、乾燥し、溶媒を減圧除去し、ゴム状物として粗生成
物０．３２ｇを得た。これをシリカゲルスラッシュクロ
マトグラフィーにより５：９５メタノール：クロロホル
ムで溶出させて精製した。得られた物質をエーテルから
結晶化させて、生成物０．２１５ｇ（６９％）を得た。 ｍｐ１０８−１１３℃。

【００６３】実施例３３ １，３−ジヒドロ−１−オキソ−１′−［２−（４−ニ
トロフェニル）−１−エチル］スピロ［２Ｈ−インデン
−２，４′−ピペリジン］ エタノール３ｍｌ中１，３−ジヒドロ−１−オキソスピ
ロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］０．６０
ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェネチルブロミド
０．７１ｇ（３．１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム
０．２８ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流下
で加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣酢酸エチル２０ｍ
ｌ及び希炭酸水素塩溶液５ｍｌに分配した。層を分離し
、水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。合わせた抽出
液を水及び塩水５ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除
去し、ゴム状物として粗生成物１．０８ｇを得た。これ
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりメタ
ノール：クロロホルム（２：９８）で溶出させて精製し
た。得られた物質を１：１０塩化メチレン：エーテルか
ら結晶化させて、生成物０．６１ｇ（５８％）を得た。 ｍｐ１８７−１８８℃。

【００６４】実施例３４ １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１′−［２−（４
−ニトロフェニル）−１−エチル］スピロ［２Ｈ−イン
デン−２，４′−ピペリジン］ エタノール４ｍｌ中１，３−ジヒドロ−１−オキソ−１
′−［２−（４−ニトロフェニル）−エチル］スピロ［
２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］０．２１ｇ（
０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン下で水素化ホウ
素ナトリウム０．０８０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を３０分
間隔で４等分して加えた。最後の添加後ジメチルホルム
アミド３ｍｌを加え、混合物を３０分間撹拌した。反応
を飽和塩化アンモニウム溶液５ｍｌで停止させ、水３ｍ
ｌで希釈した。エタノールを減圧除去し、水性混合物を
塩化メチレン２×１５ｍｌで抽出した。合わせた抽出液
を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去して、粗生成
物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーによりメタノール：クロロホルム（１０：９０）で
溶出させて精製した。得られた物質を塩化メチレン：エ
ーテル（１：１０）から結晶化させ、生成物０．０５３
ｇ（２５％）を得た。ｍｐ１３４−１３７℃。

【００６５】実施例３５ １，３−ジヒドロ−１′−［２−（４−メタンスルホン
アミド）フェニル］−１−エチル］−１−オキソスピロ
［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］エタノール
４ｍｌ中１，３−ジヒドロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−
インデン−２，４′−ピペリジン］０．６０ｇ（３．０
ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム０．２８ｇ（３．３ｍ
ｍｏｌ）及び２−［（４−メタンスルホンアミド）フェ
ニル］エチルメタンスルホネート０．９１ｇ（３．１ｍ
ｍｏｌ）の混合物を２．５時間還流下で加熱した。溶媒
を減圧除去し、残渣を酢酸エチル２５ｍｌ及び希炭酸水
素ナトリウム溶液１０ｍｌで分配した。層を分離し、水
層をクロロホルム２×２５ｍｌで抽出した。 合わせた抽出液を水及び塩水５ｍｌで洗浄し、乾燥し、
溶媒を減圧除去し、ゴム状物として粗生成物１．００ｇ
（８３％）を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーによりメタノール：クロロホルム（５：９
５）で溶出させて精製し、ゴム状物として生成物０．３
９ｇ（２８％）を得た。エタノール１ｍｌ中生成物０．
１７ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にエタノール中６Ｎ
ＨＣｌ　　０．０７ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）を加えた
。 得られた白色沈澱物を濾取して、塩酸塩０．１２ｇ（６
６％）を得た。ｍｐ２４６−２４９℃。

【００６６】実施例３６ １，３−ジヒドロ−６−ニトロ−１−オキソ−１′−［
２−（２−ピリジル）−１−エチル］スピロ［２Ｈ−イ
ンデン−２，４′−ピペリジン］ ステップＡ：１′−アセチル−１，３−ジヒドロ−６−
ニトロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４′
−ピペリジン］の製造 ステップ１　　０℃に冷却された塩化メチレン１５ｍｌ
中１，３−ジヒドロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデ
ン−２，４′−ピペリジン］１．１３ｇ（５．６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に無水酢酸１．２３ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）
を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧除去
して、粗製の１′−アセチルスピロ［２Ｈ−インデン−
２，４′−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オンを得た。 ステップ２　　０℃に冷却された濃硫酸１７ｍｌ中粗ア
セチル誘導体の溶液に９０％硝酸０．６０ｇを加えた。 溶液を０℃で１時間、室温で２時間撹拌し、しかる後氷
水１００ｍｌに注いだ。混合物を塩化メチレン３×７５
ｍｌで抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水２０ｍｌ
で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去し、泡状物として粗
生成物１．５４ｇ（９６％）を得た。これを酢酸エチル
から再結晶化して、生成物１．１４ｇ（７１％）を得た
。 ｍ．ｐ．１７６−１７９℃ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４７（ｍ，１Ｈ
）、２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、３
．１０（ｍ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９２
（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，
１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，１Ｈ）
、７．７８（ｄ，１Ｈ）。

【００６７】ステップＢ：１，３−ジヒドロ−６−ニト
ロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピ
ペリジン］塩酸塩の製造 エタノール６ｍｌ中１′−アセチル−１，３−ジヒドロ
−１−オキソ−６−ニトロスピロ［２Ｈ−インデン−２
，４′−ピペリジン］０．２１６ｇ（０．７５ｍｍｏｌ
）及び３Ｎ塩酸２ｍｌ（６ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間
還流下で加熱した。３Ｎ塩酸０．２ｍｌ（０．６ｍｍｏ
ｌ）を追加し、溶液を４時間還流下で加熱し、しかる後
室温まで冷却して、白色沈澱物を得た。沈澱物を濾取し
、エタノールで洗浄し、乾燥して、生成物０．１５８ｇ
（７４％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６０（ｄ，
２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）
、３．３（ｍ，４Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．３
５（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄのｄ，１Ｈ）、８．９（
ｂｒｏａｄ　　ｓ，２Ｈ）。

【００６８】ステップＣ：１，３−ジヒドロ−６−ニト
ロ−１−オキソ−１′−［２−（２−ピリジル）−１−
エチル〕スピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジ
ン］の製造 １：１メタノール：水１．５ｍｌ中１，３−ジヒドロ−
６−ニトロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，
４′−ピペリジン］塩酸塩０．１５０ｇ（０．５３ｍｍ
ｏｌ）、２−ビニルピリジン０．１１６ｇ（１．１ｍｍ
ｏｌ）及び酢酸ナトリウム０．０９０ｇ（１．１ｍｍｏ
ｌ）の溶液を８時間還流下で加熱した。エタノールを減
圧除去した。水性残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液３
ｍｌで希釈し、酢酸エチル２×１０ｍｌで抽出した。合
わせた抽出液を塩水３ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を減
圧除去して、粗生成物０．１９５ｇを得た。これを酢酸
エチルから再結晶化させて、生成物０．１２３ｇ（６６
％）を得た。ｍｐ１４２−１４４℃。

【００６９】実施例３７ １，３−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１−オ
キソ−１′−［２−（２−ピリジル）−１−エチル］ス
ピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］ステッ
プＡ：１′−アセチル−１，３−ジヒドロ−６−メタン
スルホンアミド−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−
２，４′−ピペリジン］の製造 ステップ１　　酢酸４ｍｌ中１′−アセチル−１，３−
ジヒドロ−６−ニトロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−イン
デン−２，４′−ピペリジン］０．２９ｇ（１．０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に２０〜３０％水性塩酸中１５％塩化チタ
ン（ＩＩＩ）溶液３．７５ｍｌ（４．３ｍｍｏｌ）を２
時間かけて少しずつ滴下した。反応混合物を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液及び１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩
基性化し（ｐＨ１０）、水５０ｍｌで希釈し、酢酸エチ
ル３×５０ｍｌで抽出した。合わせた抽出液を水及び塩
水２０ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去して、粗
製の１′−アセチル−６−アミノ−１，３−ジヒドロ−
１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリ
ジン］０．２９ｇを得た。 ステップ２　　塩化メチレン４ｍｌ中粗製１′−アセチ
ル−６−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−オキソスピロ
［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］０．２９ｇ
の溶液にピリジン０．１６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）及びメ
タンスルホニルクロリド０．１５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）
を加えた。溶液を１時間撹拌し、塩化メチレン１０ｍｌ
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍｌで反応停
止させた。層を分離し、水層を塩化メチレン１０ｍｌで
抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水３ｍｌで洗浄し
、乾燥し、溶媒を減圧除去して、粗生成物０．３５ｇを
得た。これを１：２０塩化メチレン：エーテルから結晶
化し、ゴム状固体物として生成物０．３０ｇ（８９％）
を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（ｍ，２Ｈ
）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、３
．０４（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，３Ｈ）、３．３１
（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，
１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）
、８．１０（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ）。

【００７０】ステップＢ：１，３−ジヒドロ−６−メタ
ンスルホンアミド−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン
−２，４′−ピペリジン］の製造 エタノール２７ｍｌ及び３Ｎ塩酸３０ｍｌ中粗製１′−
アセチル−１，３−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミ
ド−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピ
ペリジン］−１（３Ｈ）−オン１．２９ｇ（３．３ｍｍ
ｏｌ）の溶液を１８時間還流下で加熱した。３Ｎ塩酸１
．５ｍｌを追加し、溶液を４時間還流下で加熱した。 冷却された溶液を減圧濃縮してエタノールを除去し、得
られた水溶液を酢酸エチル２×１０ｍｌで洗浄した。水
層を１０Ｎ及び１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、し
かる後減圧下で蒸発乾固した。固体残渣を１：９９メタ
ノール：塩化メチレン３×５０ｍｌで抽出した。抽出液
を濾過し、溶媒を減圧除去し、泡状物として粗生成物０
．５０ｇを得た。これを塩化メチレン下で撹拌して固形
物を得、これを濾取して、生成物０．４７ｇ（４８％）
を得た。ｍ．ｐ．２３６−２３８℃。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５（ｄ，
２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｄのｄ，２
Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、
４．４−５．４（ｂｒｏａｄ　　ｓ，２Ｈ）、７．４２
（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）。

【００７１】ステップＣ：１，３−ジヒドロ−６−メタ
ンスルホンアミド−１−オキソ−１′−［２−（２−ピ
リジル）−１−エチル］スピロ［２Ｈ−インデン−２，
４′−ピペリジン］の製造 メタノール２．６ｍｌ中１，３−ジヒドロ−６−メタン
スルホンアミド−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−
２，４′−ピペリジン］０．３８ｇ（１．３ｍｍｏｌ）
、２−ビニルピリジン０．４１ｇ（３．９ｍｍｏｌ）及
び酢酸０．０７４ｍｌ（０．０７８ｇ、１．３ｍｍｏｌ
）の溶液を１８時間還流下で加熱した。溶媒を減圧除去
し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに
よりメタノ−ル：クロロホルム（５：９５）で溶出させ
て精製した。得られた物質を１：２０塩化メチレン：エ
ーテルから結晶化させ、生成物０．３７ｇ（７１％）を
得た。ｍｐ２０９−２１２℃

【００７２】実施例３８ １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−６−メタンスルホ
ンアミド−１′−［２−（２−ピリジル）−１−エチル
］スピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］エ
タノール１ｍｌ中１，３−ジヒドロ−６−メタンスルホ
ンアミド−１−オキソ−１′−［２−（２−ピリジル）
−１−エチル］スピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピ
ペリジン］０．１２０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に
アルゴン下で水素化ホウ素ナトリウム０．０１０ｇ（０
．３０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間隔で水素化ホウ素
ナトリウムを０．０１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、０．
００５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）及び０．００５ｇ（０．
１５ｍｍｏｌ）ずつ加えた。反応混合物を３０分間撹拌
し、飽和塩化アンモニウム溶液３ｍｌで反応停止させ、
水１ｍｌで希釈し、塩化メチレン３×１０ｍｌで抽出し
た。合わせた抽出液を水及び塩水３ｍｌで洗浄し、乾燥
し、溶媒を減圧除去し、油状物として粗生成物０．１１
５ｇ（９６％）を得た。これを１：２０塩化メチレン：
エーテルから結晶化させ、生成物０．０９６ｇ（８０％
）を得た。ｍ．ｐ．１７８−１８２℃。

【００７３】実施例３９ １，３−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
［２−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−１
−エチル］−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４′
−ピペリジン］ ステップ１　　エタノール１．５ｍｌ中１，３−ジヒド
ロ−６−メタンスルホンアミド−１−オキソスピロ［２
Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］０．２０６ｇ（
０．７０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム０．０７１ｇ
（０．８５ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェネチルブロミ
ド０．１７３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の混合物の反応を
実施例３３の操作により行い、固体泡状物として１，３
−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１−［２−（
４−ニトロフェニル）−１−エチル］−１−オキソスピ
ロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］０．１４
５ｇ（４７％）を得た。ｍｐ７３−７７℃。 ステップ２　　実施例３７のステップＡの操作に従い酢
酸１．２ｍｌ中上記ニトロ化合物を２０〜３０％水性塩
酸中１５％塩化チタン（ＩＩＩ）溶液１．２９ｍｌ（１
．５ｍｍｏｌ）で還元し、しかる後水層を蒸発させ、固
体残渣を２：９８メタノール：クロロホルムで抽出し、
粗製の１−［２−（４−アミノフェニル）−１−エチル
］−１，３−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１
−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジ
ン］０．２７ｇを得た。 ステップ３　　塩化メチレン２ｍｌ中におけるメタンス
ルホニルクロリド０．０４６ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）及
びピリジン０．０４８ｍｌ（０．０４７ｇ、０．６０ｍ
ｍｏｌ）での上記粗アミノ化合物０．２７ｇ（約０．３
２ｍｍｏｌ）の反応を実施例３７ステップＡのステップ
２の操作により行い、ゴム状物として生成物０．０４３
ｇ（２７％）を得た。エタノール０．５ｍｌ中生成物０
．０４３ｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液にエタノール
中５．９Ｎ塩化水素０．０１５ｍｌ（０．０８９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、溶媒を減圧除
去した。残渣を４：１イソプロパノール：エーテルから
結晶化させ、塩酸塩０．０２７ｇ（５９％）を得た。ｍ
ｐ１７４−１８０℃。

【００７４】実施例４０ ３，４−ジヒドロ−１−オキソ−１′−［２−（２−ピ
リジル）−エチル］スピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），
４−ピペリジン］ ステップＡ：３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カ
ルボン酸エチルの製造 アルゴン下で５０℃に加熱された乾燥ジメチルホルムア
ミド２０ｍｌ中１−テトラロン２．９２ｇ（２０．０ｍ
ｍｏｌ）及びビス−（２−ブロモエチル）カルバミン酸
エチル〔Ｓ．ヒュブヒツ及びＧ．Ｊ．ホールナート、シ
ンセティック・コミュニケーションズ、第１１巻、第１
７頁、１９８１年（Ｓ．Ｈｕｙｂｕｃｈｔｓ　　ａｎｄ
　　Ｇ．Ｊ．Ｈｏｏｒｎａｅｒｔ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍ
ｍｕｎ．，１１、１７（１９８１））９．０ｇ（３０．
０ｍｍｏｌ）の溶液に鉱油中６０％水素化ナトリウム分
散物２．００ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた
。混合物を５０℃で１４時間撹拌し、溶媒を減圧除去し
た。 残渣をエーテル５０ｍｌに溶解し、飽和塩化アンモニウ
ム溶液５ｍｌで反応停止させ、水１０ｍｌで希釈し、層
を分離した。水層をエーテル２×５０ｍｌで抽出した。 合わせた抽出液を水及び塩水２×１５ｍｌで洗浄し、乾
燥し、溶媒を減圧除去し、油状物として粗生成物７．７
７ｇを得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーにより酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０）で溶
出させて精製し、油状物として生成物１．４７ｇ（２６
％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｔ，３Ｈ
）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、２
．０６（ｔ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，３Ｈ）、３．５９
（ｍ，４Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，
１Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）
、８．０１（ｄ，１Ｈ）。

【００７５】ステップＢ：３，４−ジヒドロ−１−オキ
ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン
］の製造 エタノール３２ｍｌ及び５０％水酸化カリウム溶液１６
ｍｌ中３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレ
ン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボン
酸エチル１．８４ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の溶液を１８時
間還流下で加熱した。溶液を減圧濃縮してエタノールを
除去し、水性残渣をエーテル３×４０ｍｌで抽出した。 合わせた有機抽出液を３Ｎ塩酸２×４０ｍｌで抽出した
。合わせた水性抽出液を１０Ｎ水酸化ナトリウムで塩基
性化し、エーテル３×７５ｍｌで抽出した。合わせた有
機抽出液を水及び塩水２０ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒
を減圧除去し、油状物として生成物１．０７ｇ（７８％
）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（ｍ，２Ｈ
）、１．８１（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，
２Ｈ）、２．１０（ｔ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）
、３．００（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．
３０（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、８．０１（
ｄ，１Ｈ）。

【００７６】ステップＣ：３，４−ジヒドロ−１−オキ
ソ−１′−〔２−（２−ピリジル）−１−エチル〕スピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕の製
造 メタノール３ｍｌ中３，４−ジヒドロ−１−オキソスピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕０．
３２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン０．４
７ｇ（４．５ｍｍｏｌ）及び酢酸０．０８６ｍｌ（０．
０９０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流下で
加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。得られた物質を酢酸エチ
ル４０ｍｌに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、水及び塩水５ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧
除去し、油状物として生成物０．３５ｇ（７３％）を得
た。エタノール２ｍｌ中生成物０．３５ｇ（１．１ｍｍ
ｏｌ）の溶液にエタノール中６Ｎ塩化水素０．３７ｍｌ
（２．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をエーテル１ｍｌで
希釈して沈殿物を得、これを濾取して二塩酸塩０．３４
ｇ（７９％）を得た。ｍ．ｐ．１８２−１８４℃．

【０
０７７】実施例４１ ３，４−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１′−〔２−（２
−ピリジル）−１−エチル〕スピロ〔ナフタレン−２（
１Ｈ），４′−ピペリジン〕 エタノール１ｍｌ中３，４−ジヒドロ−１−オキソ−１
′−〔２−（２−ピリジル）−１−エチル〕スピロ〔ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕二塩酸塩０
．０９８ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素
ナトリウム０．０２６ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた
。３０分間隔で水素化ホウ素ナトリウムを０．００９ｇ
（０．２５ｍｍｏｌ）及び０．００９ｇ（０．２５ｍｍ
ｏｌ）ずつ加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、飽和
塩化アンモニウム溶液３ｍｌで反応停止させ、水１ｍｌ
で希釈し、塩化メチレン３×１０ｍｌで抽出した。 合わせた抽出液を水及び塩水３ｍｌで洗浄し、乾燥し、
溶媒を減圧除去し、油状物として粗生成物０．０７５ｇ
（９３％）を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより１０：９０メタノール：クロロホル
ムで溶出させて精製し、油状物として生成物０．０５５
ｇ（６８％）を得た。エタノール０．５ｍｌ中生成物０
．０５１ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にエタノール中
５．９Ｎ塩化水素０．０５４ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）
を加えた。溶液をエーテル１ｍｌで希釈して沈殿物を得
、これを濾取して二塩酸塩０．０５６ｇ（８９％）を得
た。ｍ．ｐ．１９８−１９９℃．

【００７８】実施例４２ ３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホンアミド−１−オ
キソ−１′−〔２−（２−ピリジル）−１−エチル〕ス
ピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕ス
テップＡ：１′−アセチル−３，４−ジヒドロ−７−ニ
トロ−１−オキソスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），４
′−ピペリジン〕の製造 標題化合物を実施例３６のステップＡの操作により塩化
メチレン１０ｍｌ中３，４−ジヒドロ−１−オキソスピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕０．
８２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸０．７６ｍｌ（
０．８２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）から製造して、粗製１′
−アセチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ〔ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕を得た。こ
れを硫酸１１．５ｍｌ中９０％硝酸０．３５ｇ（４．１
ｍｍｏｌ）でニトロ化し、酢酸エチル結晶化後に生成物
０．５４ｇ（４７％）を得た。ｍ．ｐ．１６２−１６６
℃；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（ｍ，
２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）
，２．１３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．
４５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７１（
ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１
Ｈ），８．３１（ｄのｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ
）．

【００７９】ステップＢ：１′−アセチル−３，４−ジ
ヒドロ−７−メタンスルホンアミド−１−オキソスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕の製造
実施例３７ステップＡのステップ１の操作を用いて、酢
酸８ｍｌ中１′−アセチル−３，４−ジヒドロ−７−ニ
トロ−１−オキソスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），４
′−ピペリジン〕０．５７ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を２０
〜３０％水性塩酸中１５％塩化チタン（ＩＩＩ）溶液８
．３ｍｌ（９．６ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、粗製の
１′−アセチル−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−
オキソスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリ
ジン〕０．４８ｇ（９２％）を得た。ステップ２におい
て、塩化メチレン７ｍｌ中粗アミノ化合物０．４８ｇ（
１．８ｍｍｏｌ）、ピリジン０．２８ｍｌ（０．２８ｇ
，３．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド０．
２５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）からゴム状物として生成物０
．５５ｇ（９０％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（ｍ，２Ｈ
），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ），２
．１２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０３
（Ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，
１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ）
，７．３５（ｂｒｏａｄ　　Ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），７．
５３（ｄのｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ）．

【００
８０】ステップＣ：３，４−ジヒドロ−７−メタンスル
ホンアミド−１−オキソスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ
），４′−ピペリジン〕塩酸塩の製造エタノール１５ｍ
ｌ及び３Ｎ塩酸５ｍｌ中１′−アセチル−３４−ジヒド
ロ−７−メタンスルホンアミド−１−オキソスピロ〔ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕０．５３ｇ
（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流下で加熱した
。３Ｎ塩酸１０ｍｌを追加し、溶液を５時間還流下で加
熱し、しかる後室温まで冷却した。溶媒を減圧除去し、
残渣をエタノール３ｍｌ下で撹拌して固体物を得、これ
を濾取し、乾燥して、生成物０．３５ｇ（６７％）を得
た。 ｍｐ　　２７７−２７９℃；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ１．７０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２
Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），
２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），７．３
７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄのｄ，１Ｈ），７．７３
（ｄ，１Ｈ），８．７５−８．９５（ｍ，２Ｈ），９．
９１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ−）．

【００８１】
ステップＤ：３，４−ジメチル−７−メタンスルホンア
ミド−１−オキソ−１′−〔２−（２−ピリジル）−１
−エチル〕スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピ
ペリジン〕の製造 標題化合物を実施例３６のステップＣの操作により１：
１メタノール：水２ｍｌ中で３，４−ジヒドロ−７−メ
タンスルホンアミド−１−オキソスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕塩酸塩０．２０７ｇ（
０．６０ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン０．１２６ｇ
（１．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム０．０９８ｇ（
１．２ｍｍｏｌ）から製造して、粗生成物０．２５３ｇ
を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーにより５：９５メタノール：クロロホルム（アンモニ
アで活性化）で溶出させて精製し、油状物として生成物
０．２０６ｇ（８３％）を得た。エタノール０．５ｍｌ
中生成物０．２０６ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にエ
タノール中５．９Ｎ塩化水素０．１８０ｍｌ（１．０５
ｍｍｏｌ）を加えて、沈殿物を得た。混合物をエーテル
２ｍｌで希釈し、沈殿物を濾取し、乾燥して、塩酸塩０
．１６９（７０％）を得た。ｍｐ１９６−１９７℃

【０
０８２】実施例４３ ３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホンアミド−１′−
〔２−〔４−（メタンスルホンアミド）フェニル〕−１
−エチル〕−１−オキソスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ
），４′−ピペリジン〕 アセトニトリル１０ｍｌ中３，４−ジヒドロ−７−メタ
ンスルホンアミド−１−オキソスピロ〔ナフタレン−２
（１Ｈ），４′−ピペリジン〕塩酸塩０．１３８ｇ（０
．４０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム０．１６８ｇ（
２．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム０．０２７ｇ（０
．２０ｍｍｏｌ）及び２−〔４′−（メタンスルホンア
ミド）フェニル〕エチルメタンスルホネート０．１２９
ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流下で加熱
した。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣を希
炭酸水素ナトリウム溶液３ｍｌ及び塩化メチレン１０ｍ
ｌに分配した。層を分離し、水層を塩化メチレン１０ｍ
ｌで抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水１ｍｌで洗
浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去して、粗生成物０．２４
ｇを得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーによりメタノール：クロロホルム（５：９５）（ア
ンモニアで飽和）で溶出させて精製し、泡状物として生
成物０．１７５ｇ（８７％）を得た。エタノール１ｍｌ
中生成物０．１７５ｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に
エタノール中５．９Ｎ塩化水素０．０６４ｍｌ（０．３
８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿物を濾取して、塩
酸塩０．１２９ｇ（６９％）を得た。ｍｐ２５８−２６
０℃

【００８３】実施例４４ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−２，３−ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾフラン−２，４′−ピペリジン〕１
：１メタノール／水２０ｍｌ中２，３−ジヒドロスピロ
〔ベンゾフラン−２，４′−ピペリジン〕０．５ｇ（２
．２ｍｍｏｌ）及び２−ビニルピリジン４６５ｍｇ（４
．４ｍｍｏｌ）の溶液を酢酸ナトリウム５９８ｍｇ（４
．４ｍｍｏｌ）で処理し、１１時間加熱還流した。 次いで反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。塩酸塩をエタノール中で製造させ、エタノール／エ
ーテルから再結晶して４６０ｍｇを得た。ｍｐ２００−
２０２℃

【００８４】実施例４５ １′−〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エ
チル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔ベンゾフラン−２，
４′−ピペリジン〕 エタノール１０ｍｌ中２，３−ジヒドロスピロ〔ベンゾ
フラン−２，４′−ピペリジン〕５００ｍｇ（２．２１
ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸水素ナトリウム１８５ｍｇ及び
４−メタンスルホンアミドフェネチルメシレート６５０
ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却し、一夜貯蔵した。次いで反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。塩酸塩をエタノール中
過剰のエタノールＨＣｌで生成させた。固体物を集め、
エタノールから再結晶化して４２０ｍｇを得た。ｍｐ＝
２６９−２７１℃

【００８５】実施例４６ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−２，３−ジヒ
ドロ−５−メタンスルホンアミドスピロ〔ベンゾフラン
−２，４′−ピペリジン〕 ステップＡ：１′−アセチル−２，３−ジヒドロ−５−
メタンスルホンアミドスピロ〔ベンゾフラン−２，４′
−ピペリジン〕の製造 酢酸２０ｍｌ及び水２０ｍｌ中１′−アセチル−２，３
−ジヒドロ−５−ニトロスピロ〔ベンゾフラン−２，４
′−ピペリジン〕２．３ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の溶液を
室温において２０〜３０％ＨＣｌ中１５％ＴｉＣｌ３３
５ｍｌで処理した。反応液を環境温度で１．５時間撹拌
した。反応混合物を水５００ｍｌに注ぎ、ｐＨを２Ｎ　
　ＮａＯＨ及び飽和ＮａＨＣＯ３で約９に調整し、混合
物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣１．５２ｇ
を得た。この物質を塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、ピ
リジン１ｍｌ及びメタンスルニルクロリド０．５７０ｍ
ｌ（７．４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間後反応液を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｍｌに注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、２．５％メタノール／クロロホルムで溶出さ
せて、生成物１．２ｇを得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｂｒｓ，１
Ｈ）．７．００（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）　　６
．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）．６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
１Ｈ）　　４．２（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），
３．３（ｍ，１Ｈ），３．０（ｓ，２Ｈ），２．９４（
ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９
（ｍ，２Ｈ），１．８−１．６（ｍ，２Ｈ）．

【００８
６】ステップＢ：２，３−ジヒドロ−５−（メタンスル
ホンアミド）スピロ〔ベンゾフラン−２，４′−ピペリ
ジン〕の製造 エタノール１５ｍｌ中１′−アセチル−２，３−ジヒド
ロ−５−メタンスルホンアミドスピロ〔ベンゾフラン−
２，４′−ピペリジン〕１．２ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の
溶液を６Ｎ　　ＨＣｌ１５ｍｌで処理し、６時間加熱還
流した。反応液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、１Ｎ　　Ｎａ
ＯＨ及び飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。水性混合
物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧濃縮し、中間体２，３−ジヒドロ−５−（
メタンスルホンアミド）スピロ〔ベンゾフラン−２，４
′−ピリジン〕５９８ｍｇを得て、その２９５ｍｇ（１
．０４ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／水２０ｍｌに溶
解し、２−ビニルピリジン０．５ｍｌで処理した。反応
液を６時間加熱還流し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１
００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した
。 粗製物質を酢酸エチルから結晶化して１２２ｍｇを得た
。ｍｐ＝１７１−１７４℃

【００８７】実施例４７ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−２，３−ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕ス
テップＡ：１′−ベンジル−２，３−ジヒドロスピロ〔
ベンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕の製造エーテル
２００ｍｌ中ｏ−フルオロベンジルクロリド１９．１７
ｇ（１３２ｍｍｏｌ）及びＭｇ屑３．３２ｇ（１３ｍｍ
ｏｌ）から得られるグリニヤール試薬をＴＨＦ２００ｍ
ｌ中室温においてＮ−ベンジル−３−ピペリドン２５ｇ
（１３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間
撹拌し、Ｈ２Ｏ　　１ｌに注ぎ、エーテル及び酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をジメチルホル
ムアミド２００ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム
１０ｇで処理し、１１０℃に１時間加熱した。 反応液を室温まで冷却し、水１ｌに注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。次いで合わせた有機相を１Ｎ　　ＨＣｌで数
回洗浄し、しかる後ｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、減圧濃縮して、生成物１３．５ｇを得た。少
量サンプルの塩酸塩をエタノール中で生成させ、酢酸エ
チル／塩化メチレンから再結晶化し、ｍｐ＝２０７−２
０９℃の生成物を得た。

【００８８】ステップＢ：２，３−ジヒドロスピロ〔ベ
ンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕の製造ジクロロエ
タン１００ｍｌ中１′−ベンジル−２，３−ジヒドロス
ピロ〔ベンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕１３ｇ（
４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温において０．５時間１−ク
ロロエチルクロロホルメート７．３１ｇ（５．２ｍｌ，
５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、残渣
をＣＨ３ＯＨに溶解し、０．５時間加熱還流した。メタ
ノールを減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び１Ｎ
　　ＨＣｌに分配した。酢酸エチル層を捨て、水相をｐ
Ｈ９に塩基性化し、酢酸エチルで再抽出した。酢酸エチ
ル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮
して、生成物８．２ｇを得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ：７．２−７．０
５（ｍ，２Ｈ）　　６．８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），
６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３０５−２９５（
ｍ，４Ｈ），２．８２−２．７（ｍ，２Ｈ），２．０８
−１．５（ｍ，４Ｈ）．

【００８９】ステップＣ：１′−〔２−（２−ピリジル
）エチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔ベンゾフラン−
２，３′−ピペリジン〕二塩酸塩の製造メタノール２０
ｍｌ中２，３−ジヒドロスピロ〔ベンゾフラン−２，３
′−ピペリジン〕５００ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）及び
２−ビニルピリジン（１ｇ）の溶液を３滴の酢酸で処理
し、１６時間加熱還流した。次いで反応液を冷却し、飽
和酸素水素ナトリウム５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより３
％メタノール／クロロホルムで溶出させて４２０ｍｇを
得た。塩酸塩をエタノール中過剰のエタノールＨＣｌで
製造し、イソプロパノールから結晶化させ、生成物２０
０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１８７−１８９℃．

【００９０】実施例４８ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−２，３−ジヒ
ドロ−５−（メタンスルホンアミド）スピロ〔ベンゾフ
ラン−２，３′−ピペリジン〕二塩酸塩ステップＡ：１
′−アセチル−２，３−ジヒドロ−５−ニトロスピロ〔
ベンゾフラン２，３′−ピペリジン〕の製造 塩化メチレン１００ｍｌ中２，３−ジヒドロスピロ〔ベ
ンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕７．２ｇ（３８ｍ
ｍｏｌ）の溶液を室温において無水酢酸４．２７ｇ（３
．９５ｍｌ，４１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
３．８４ｇ（５．２９ｍｌ，３８ｍｍｏｌ）で処理した
。反応液を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム４００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮
して、粗アセトアミド８．３ｇを得た。この物質を酢酸
１００ｍｌに溶解し、硝酸５ｍｌ（ｄ＝１．４９）で処
理した。反応液を５０℃に０．５時間しかる後８０℃に
５分間穏やかに加熱した。反応液を室温まで冷却し、水
１ｌに注ぎ、ｐＨを１Ｎ　　ＮａＯＨ及び飽和炭酸水素
ナトリウムで９に調整した。水性混合物を酢酸エチルで
数回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、溶出液として２０％ヘキサ
ン／酢酸エチルを用い、生成物５．７ｇを得た。ｍｐ＝
１６５−１６７℃

【００９１】ステップＢ：１′−アセチル−２，３−ジ
ヒドロ−５−メタンスルホンアミドスピロ〔ベンゾフラ
ン−２，３′−ピペリジン〕の製造 実施例４６のステップＡで記載された場合と同様の方法
で製造し、ｍｐ＝２０１−２０３℃の生成物を得た。

【００９２】ステップＣ：２，３−ジヒドロ−５−（メ
タンスルホンアミド）スピロ〔ベンゾフラン−２，３′
−ピペリジン〕塩酸塩の製造 エタノール１００ｍｌ中１′−アセチル−２，３−ジヒ
ドロ−５−メタンスルホンアミドスピロ〔ベンゾフラン
−２，３′−ピペリジン〕３．６ｇ（１１．０９ｍｍｏ
ｌ）の溶液を６Ｎ塩酸５０ｍｌで処理し、１８時間加熱
還流した。反応液を濃縮乾固し、残渣をエタノールから
結晶化させ、生成物２．７７ｇを得た。 ｍｐ＝２４３−２４４℃．１Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ　　９．６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ），
７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｄｄ
，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ），３．５−２．８（ｍ，６Ｈ），２．８
８（ｓ，３Ｈ），２．０−１．３０（ｍ，４Ｈ）．

【０
０９３】ステップＤ：１′−〔２−（２−ピリジル）エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−５−（メタンスルホンアミ
ド）スピロ〔ベンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕二
塩酸塩の製造 エタノール２０ｍｌ中２，３−ジヒドロ−５−メタンス
ルホンアミドスピロ〔ベンゾフラン−２，３′−ピペリ
ジン〕塩酸塩４００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を
２−ビニルピリジン約１ｇで処理し、２時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液１００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーにより３％　　ＣＨ３ＯＨ／クロロホルムで溶出
させ、遊離塩基として生成物４１０ｍｇを得た。その物
質をエタノールに溶解し、過剰のエタノールＨＣｌで処
理して、塩酸塩を生成させ、これをエタノールから結晶
化して、生成物３６０ｍｇを得た。

【００９４】実施例４９ １′−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−２，３
−ジヒドロ−５−メタンスルホンアミド）スピロ〔ベン
ゾフラン−２，３′−ピペリジン〕シュウ酸２，３−ジ
ヒドロ−５−メタンスルホンアミドスピロ〔ベンゾフラ
ン−２，３′−ピリジン〕１ｇ（３．１ｍｍｏｌ）、ｎ
−ニトロフェネチルブロミド７９０ｍｇ（３．４５ｍｍ
ｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム５８８ｍｇ（７ｍｍｏｌ
）の溶液を一夜加熱還流した。反応液を還流温度まで冷
却し、飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍｌに注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、減圧濃縮し、遊離塩基として生成物４４０ｍ
ｇを得た。少量のサンプルをシュウ酸で処理し、エタノ
ールから結晶化して、生成物８９ｍｇを得た。ｍｐ＝１
４７−１５１℃．元素分析（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｓ・
Ｃ２Ｈ２Ｏ４・３／４Ｈ２Ｏ・１／４（Ｃ２Ｈ６Ｏ））
： 計算値：Ｎ，７．６８；　　Ｃ，５１．６３；　　Ｈ，
５．３４． 実測値：Ｎ，７．７５；　　Ｃ，５１．５１；　　Ｈ，
５．１３．

【００９５】実施例５０ １′−〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−５−（メタンスルホンアミ
ド）スピロ〔ベンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕シ
ュウ酸 酢酸１０ｍｌ中１′−〔２−（４−ニトロフェニル）エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−５−メタンスルホンアミド
スピロ〔ベンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕０．９
２ｇの溶液から実施例４８のステップＢで記載された場
合と同様の操作により本生成物に変換した。その生成物
をシュウ酸塩として単離し、生成物１９８ｍｇを得た。 ｍｐ＝１４１−１５０℃．

【００９６】実施例５１ １′−〔２−（４−ニトロフェノキシ）エチル〕−２，
３−ジヒドロ−５−（メタンスルホンアミド）スピロ〔
ベンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕シュウ酸この生
成物は実施例４９で記載された場合と同様の方法で製造
したが、但しｐ−ニトロフェノキシエチルブロミドをｐ
−ニトロフェネチルブロミドの代わりに用いて、ｍｐ＝
１２９−１３５℃の生成物を得た。

【００９７】実施例５２ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−３，４−ジヒ
ドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′−
ピペリジン〕−４−オン塩酸塩 ステップＡ：３，４−ジヒドロスピロ−１′−ベンジル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン−４
−オンの製造 メタノール２００ｍｌ中ｏ−ヒドロキシアセトフェノン
５ｇ（３６ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−３−ピペリド
ン８．２ｇ（３６ｍｍｏｌ）の溶液をピロリジン５．２
４ｇ（７２ｍｍｏｌ）で処理し、４時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチル及び
飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。酢酸エチル溶液１
をＮＨＣｌで洗浄し、しかる後ｐＨ９に塩基性化し、酢
酸エチルで再抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し２０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶出させて、生成物８．１ｇを得た。少量を過剰のエ
タノールＨＣｌで処理し、ＣＨ３ＯＨ／Ｃ２Ｈ５ＯＨか
ら結晶化して、ｍｐ＝２５５−２５８℃の生成物を得た
。 上記ステップＡと同様の方法により、但しｏ−ヒドロキ
シアセトフェノンの代わりに５−アセトアミド−２−ヒ
ドロキシアセトフェノンを用いて、６−アセトアミド−
３，４−ジヒドロスピロ−１′−ベンジル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン−４−オンを得た
。ｍｐ＝２６２−２６５℃

【００９８】ステップＢ：３，４−ジヒドロスピロ〔（
２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−
４−オンの製造 ジクロロエタン２００ｍｌ中３，４−ジヒドロスピロ−
１′−ベンジル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，３′−
ピペリジン２０．３ｇ（６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温に
おいてα−クロロエチルクロロホルメート７．４ｍｌ（
１０．３８ｇ，７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０
．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。 残渣をメタノール２００ｍｌに溶解し、０．５時間加熱
還流した。次いで反応液を室温まで冷却て、１／４容量
まで濃縮した。固体物を集めて、生成物１４．１ｇを得
た。ｍｐ＝２７３−２７４℃

【００９９】ステップＣ：１′−〔２−（２−ピリジル
）エチル〕−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−４−オン塩酸
塩の製造 メタノール１５ｍｌ中３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２，３′−ピペリジン−４−オン塩酸塩５
２０ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を２−ビニルピリ
ジン２３７ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）で処理し、４８時
間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水
素ナトリウム５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧濃縮した。塩酸塩をエタノール中過剰のエタノール
ＨＣｌで製造した。固体物を集めて生成物１８８ｍｇを
得た。ｍｐ１９５−１９８℃

【０１００】実施例５３ １′−〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エ
チル〕−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−４−オンシュウ酸
エタノール２０ｍｌ中３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ
）−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−４−
オン５６０ｍｇ（２５８ｍｍｏｌ）の溶液を２−（４−
メタンスルホンアミドフェニル）エチルメシレート８８
０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム０．５ｇ
で処理し、４８時間加熱還流した。残渣を室温まで冷却
し、飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、減圧濃縮した。粗製物質をシュウ酸１当量で処理
し、塩をアセトンから再結晶化して、ｍｐ２０４−２１
０℃の生成物を得た。

【０１０１】実施例５４ １′−〔２−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）
エチル〕−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベ
ンゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−４−オンシュウ
酸ヘミ水和物 前記実施例５３と同様の方法で製造したが、但し２−（
４−メタンスルホンアミドフェノキシ）エチルブロミド
を２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチルメ
シレートの代わりに用いた。生成物はｍｐ＝１７５℃を
有した。

【０１０２】実施例５５ ６−メタンスルホンアミド−１′−〔２−（２−ピリジ
ニル）エチル〕−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−４−オン
塩酸塩 ステップＡ：６−メタンスルホンアミド−１′−ベンジ
ル−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２，３′−ピペリジン〕−４−オンの製造エタノ
ール２００ｍｌ中６−アセトアミド−３，４−ジヒドロ
スピロ−１′−ベンジル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
，３′−ピペリジン−４−オン１２．２ｇ（３３．４７
ｍｍｏｌ）の溶液を６Ｎ　　ＨＣｌ８０ｍｌで処理し、
５時間加熱還流し、しかる後室温で一夜撹拌した。反応
液を１／４容量まで濃縮し、しかる後水３００ｍｌに注
いだ。ｐＨを２Ｎ　　ＮａＯＨ及び飽和炭酸水素ナトリ
ウムで９に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。粗製物質１０．２ｇをピリジン１００ｍｌに溶解し
、メタンスルホニルクロリド２．７ｍｌ（３．９９ｇ、
３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で３時間撹拌
し、１／４容量以下に蒸発させ、酢酸エチル及び飽和炭
酸水素ナトリウムの混合物に注いだ。層を分離し、水相
を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し３％メタノ
ール／クロロホルムで溶出させて生成物１２．２ｇを得
、これを酢酸エチルから結晶化させて９．２ｇを得た。 ｍｐ＝１５０℃

【０１０３】ステップＢ：６−メタンスルホンアミド−
３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，３′−ピペリジン〕−４−オン塩酸塩の製造ジク
ロロエタン２５０ｍｌ中６−メタンスルホンアミド−１
′−ベンジル−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−４−オン７
ｇ（１７．４７ｍｍｏｌ）の溶液をジイソプロピルエチ
ルアミン５．６ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）及び１−クロロ
エチルクロロホルメート６．２４ｇ（４３．７ｍｍｏｌ
）で処理した。反応液を室温で２４時間撹拌し、しかる
後飽和炭酸水素ナトリウム５００ｍｌに注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を希酸で洗浄して、過剰の
ジイソプロピルエチルアミンを除去した。次いで酢酸エ
チル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した
。粗製物質をＣＨ３ＯＨ２５０ｍｌに溶解し、２４時間
加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、固体物を
濾取して、生成物４．１ｇを得た。ｍｐ＝２９０℃

【０
１０４】ステップＣ：６−メタンスルホンアミド−１′
−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−３，４−ジヒドロ
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペ
リジン〕−４−オン塩酸塩水和物の製造前記実施例５２
のステップＣで記載されるような操作に従い６−メタン
スルホンアミド−３，４−ジヒドロスピロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン−４−オンから出
発して製造した。ｍｐ＝２０５−２１０℃

【０１０５】実施例５６ ６−アセトアミド−３，４−ジヒドロスピロ−１′−〔
２−（６−メチルピリジル）エチル〕スピロ〔２Ｈ〕−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
二塩酸塩 ＣＨ３ＯＨ　　２０ｍｌ中６−アセトアミド−３，４−
ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４
′−ピペリジン〕−４−オン１．３ｇ（４．７ｍｍｏｌ
）の溶液を２−ビニル−６−メチルピリジン５６０ｍｇ
（４．７ｍｍｏｌ）及び酢酸５滴で処理し、３６時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ
３１００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮
した。遊離塩基をエタノールに溶解し、エタノールＨＣ
ｌで処理した。二塩酸塩を分離し、濾取して、生成物６
１０ｍｇを得た。ｍｐ＝２１４−２２７℃．

【０１０６
】実施例５７ １′−〔２−（２−ベンゾフラザン−５−イル）エチル
〕スピロ〔１−メチル−５−メタンスルホンアミドイン
ドリン−３，４′−ピペリジン二塩酸塩（Ｌ−６９２，
１８４） スピロ〔１−メチル−５−メタンスルホンアミドインド
リン−３，４′ピペリジン〕０．２ｇ（０．０００７１
６ｍｍｏｌ）、５−（２−ブロモエチル）ベンゾフラザ
ン０．３２５ｇ（０．００１４３ｍｏｌ）、ヨウ化カリ
ウム０．１１９ｇ（０．０００７１６ｍｏｌ）、炭酸水
素ナトリウム０．２４１ｇ（０．００２８６ｍｏｌ）及
び無水エタノール１５ｍｌの混合物を２４時間撹拌かつ
還流した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶出液として
クロロホルム中５％メタノールを用いて精製した。精製
された生成物をその塩酸塩に変換した。この塩をメタノ
ール／イソプロピルアルコールから再結晶化して標題化
合物を得た。ｍｐ２４１−２５０℃（分解）

【０１０７
】実施例５８ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
〔２−〔２−（６−メチル）ピリジル〕エチル〕スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オン メタノール２０ｍｌ中６−アセトアミド−３，４−ジヒ
ドロ−１′−〔２−〔２−（６−メチル）ピリジル〕エ
チル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン１．３ｇの溶液を６Ｎ　　Ｈ
Ｃｌ１０ｍｌで処理し、４時間加熱還流した。反応液を
室温まで冷却し、濃縮乾固し、酢酸エチル及び飽和炭酸
水素ナトリウムに分配した。酢酸エチル層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をピリジ
ン１０ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロリド４６０
ｍｇ（４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で５時間
撹拌し、１／２容量まで濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで数回抽出した。 酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧濃縮した。遊離塩基を酢酸エチルから結晶化して、生
成物２０６ｍｇを得た。ｍｐ＝１７６−１７８℃。

【０１０８】実施例５９ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチル〕
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オン この化合物を実施例５８の場合と同様の方法で製造し、
塩酸塩として単離して、生成物２４０ｍｇを得た。ｍｐ
＝２８５−２８８℃。

【０１０９】実施例６０ １，４−ジヒドロ−１′−〔２−（４−メタンスルホン
アミドフェニル）エチル〕−７−メタンスルホンアミド
スピロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，４′−ピペ
リジン〕塩酸塩 ステップＡ：１，４−ジエチル−１′−メチル−７−ニ
トロスピロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，４′−
ピペリジン−１−オン〕の製造 １，４−ジヒドロ−１′−メチルスピロ〔２−ベンゾピ
ラン−３，４′−ピペリジン−１−オン〕塩酸塩（４．
０５ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら、０℃に冷
却された濃Ｈ２ＳＯ４３０ｍｌに懸濁させた。硝酸（０
．９５ｍｌ，ｄ＝１．４９）を５分間かけて滴下し、混
合物を０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を氷（
２００ｇ）に注ぎ、ｐＨを４０％水性ＮａＯＨで１０に
調整したが、その際温度を外部冷却しながら２０℃以下
に保った。ＣＨ２Ｃｌ２抽出、有機相の乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）及び濃縮乾固より淡桃色固体物として生成物３．
７０ｇ（収率８８％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ：１．８２（ｍ，
２Ｈ）；１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）
；２．５２（ｄｔ，２Ｈ）；２．６２（ｄｔ，２Ｈ），
３．１３（ｓ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；８．４
０（ｄｄ，１Ｈ）；８．９４（ｄ，１Ｈ）．

【０１１０
】ステップＢ：１，４−ジヒドロ−１′−メチル−７−
メタンスルホンアミドスピロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾピ
ラン−３，４′−ピペリジン−１−オン〕の製造 １，４−ジヒドロ−１′−メチル−７−ニトロスピロ〔
（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン−
１−オン〕９．００ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（
１７５ｍｌ）に溶解し、撹拌したが、その際ＳｎＣｌ２
・２Ｈ２Ｏ　　３６ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を一度に加え
た。混合物を６５℃に３時間加熱し、しかる後飽和水性
ＮａＨＣＯ３４００ｍｌに注いだ。これをＣＨＣｌ３５
×４００ｍｌで抽出し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥
し、固体物に濃縮して、定量的回収量の粗アニリノラク
トンを得た。この物質を０℃に冷却されたピリジン１０
０ｍｌに再溶解し、メタンスルホニルクロリド４．２ｍ
ｌで処理した。２５℃で１５時間撹拌後、混合物をＣＨ
Ｃｌ３１ｌで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３５０ｍｌで
洗浄した。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、油状残渣
まで濃縮し、これをＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌに再溶解し
た。生成物を２５℃で放置させて結晶化し、単離及び減
圧乾燥後白色固体物９．０ｇ（８５％）を得たが、これ
は１Ｈ　　ＮＭＲによるＣＨ２Ｃｌ２　　１／２モルを
含有していた。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１．７９（ｍ，２
Ｈ）；１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；
２．４５−２．７５（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｓ，２Ｈ
）；３．０６（ｓ，３Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７
．５６（ｄｄ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）．

【０１
１１】ステップＣ：１，４−ジヒドロ−１′−メチル−
７−メタンスルホンアミドスピロ〔（３Ｈ）−２−ベン
ゾピラン−３，４′−ピペリジン〕の製造ＴＨＦ（１５
ｍｌ）中１，４−ジヒドロ−１′−メチル−７−メタン
スルホンアミドスピロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−
３，４′−ピペリジン−１−オン〕１．５ｇの溶液に窒
素下０℃でＴＨＦ５．５５ｍｌ中１．０Ｍ水素アルミニ
ウムリチウムを加えた。反応液を０℃で終了するまで撹
拌し、しかる後飽和塩水の添加で反応停止させた。メタ
ノール５０ｍｌを加え、反応液をＮａ２ＳＯ４ケークで
濾過した。Ｎａ２ＳＯ４ケークをメタノール３００ｍｌ
で洗浄し、濾液を固体物に濃縮した。固体物を８５％Ｈ
３ＰＯ４に溶解し、１００℃に３０分間加熱した。反応
を氷／水１００ｍｌで停止させ、クロロホルム２００ｍ
ｌを加えた。ｐＨを４０％ＮａＯＨで８．７に調整し、
クロロホルム層を分離した。水層をクロロホルム２５０
ｍｌで洗浄し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、濃縮乾固した（１．３ｇ）。酢酸エチル／ヘキサンか
ら結晶化させて生成物０．９ｇを得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．９２
（ｓ，１Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ
），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２
．４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）　　１．８（
ｍ，２Ｈ）１．６（ｍ，２Ｈ）．

【０１１２】ステップＤ：１，４−ジヒドロ−７−メタ
ンスルホンアミドスピロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン
−３，４′−ピペリジン〕塩酸塩の製造ジクロロエタン
中１，４−ジヒドロ−１′−メチル−７−メタンスルホ
ンアミドスピロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，４
′−ピペリジン〕０．５７５ｇ及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′
−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（プロト
ンスポンジ）０．６ｇの溶液に窒素下０℃で１−クロロ
エチルクロロホルメート０．６１３ｍｌを加えた。混合
物を２時間還流下で撹拌し、冷却し、シリカゲル（２０
ｇ）で濾過し、生成物を酢酸エチルで溶出させた。溶出
液を濃縮し、残渣をメタノール２０ｍｌに溶解し、１８
時間還流した。反応液を泡状物まで濃縮し、エタノール
／ヘキサンから結晶化して、生成物０．５４８ｇを得た
。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＤＮＳＯ）：δ８
．７（Ｂｒｏａｄ　　Ｓ，１Ｈ）　　８．６（Ｂｒｏａ
ｄ　　Ｓ，１Ｈ）　　７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０５
（ｄ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ
），３．１（ｍ，４Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），２．６
５（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，
２Ｈ）．

【０１１３】ステップＥ：１，４−ジヒドロ−
１′−〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エ
チル〕−７−メタンスルホンアミドスピロ〔（３Ｈ）−
２−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン〕塩酸塩の製
造ＣＨ３ＣＮ中１，４−ジヒドロ−７−メタンスルホン
アミドスピロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，４′
−ピペリジン〕塩酸塩０．０８０ｇ、２−〔４−（メタ
ンスルホンアミド）フェニル〕エチルメタンスルホネー
ト０．１０６ｇ、ＫＩ０．０２０ｇ及び炭酸水素ナトリ
ウム０．０６１ｇの混合物を２４時間還流した。反応液
を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し塩化メ
チレン／メタノール（９５：５）を用いて、濃縮後白色
泡状物０．１３０ｇを得た。泡状物をエタノールに溶解
し、エタノール／ＨＣｌ溶液を加えた。得られたスラリ
ーをヘキサンで希釈し、濾過し、生成物０．１３０ｇを
得た。ｍｐ＝１６０−１６３℃

【０１１４】実質的に実施例６０のステップＥで記載さ
れたような操作を用い、但しそこで用いられた２−〔４
−（メタンスルホンアミド）フェニル〕エチルメタンス
ルホネートの代わりに適切な求電子剤を用いて、第２表
で記載されたスピロピペリジン類を製造した。

【表２ａ】

【表２ｂ】

【０１１５】表２Ａの化合物は実施例９２のステップＢ
で記載された方法により適切なメシレート又はブロミド
を用いて１，４−ジヒドロスピロ〔（３Ｈ）−２−ベン
ゾピラン−３，４′−ピペリジン〕塩酸塩から製造した
。

【表２Ａ】

【０１１６】実施例６７ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（２−ピリジル）エチ
ル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン〕−４−オン塩酸塩 工程Ａ　　３，４−ジヒドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン塩酸
塩の製造 方法１ ２−アセチルフェノール（５ｇ，０．０３７ミリモル）
、１−ベンゾイル−４−ピペリドン（７．５ｇ，０．０
３７ミリモル）、ピロリジン（２．６ｇ，０．０３７モ
ル）とＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）を８時間加熱還流した。 室温に一晩冷却した後固形物を濾過して１′−ベンゾイ
ル−３，４−ジヒドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン８．２ｇを
得た。母液を濃縮乾固し残留物をエーテルで摩砕して更
に１．７ｇ（全収率８３％）を得た。エタノール（５０
ｍｌ）と６ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）中ベンゾイル化合物（
３．２ｇ，０．０１モル）の溶液を加熱還流した。１８
時間後、反応液を濃縮乾固し、残留物をエーテルで洗浄
した（３回）。残留物をエタノールで結晶化して標記化
合物２．４ｇ（９２％）を得た。ｍ．ｐ．２３８〜２４
０℃（エタノール）

【０１１７】方法２ １−ベンゾイル−４−ピペリドンの代わりに１−メチル
−４−ピペリドンに置き換えたほかは方法１で記載した
方法を用いて収率８２％の対応する１′−メチル化合物
を得た。ｍｐ＞３００℃（エタノール）ベンゼン（３０
ｍｌ）中１′−メチル化合物（１．４５ｇ、０．０６３
モル）の溶液をベンゼン（３０ｍｌ）中ＣＨ３ＣＮ（１
．５ｍｌ）中の５ＭＣＮＢｒの溶液に滴下した。この溶
液を室温で一晩撹拌して次に濃縮乾固した。残留物を酢
酸（６６ｍｌ）１２ＮＨＣｌ（８ｍｌ）とＨ２Ｏ（３５
ｍｌ）で処理した。この溶液を４時間加熱還流した。室
温で撹拌した後、反応液を濃縮乾固し、残留物をエタノ
ールから結晶化して標記化合物１．６ｇ（７５％）を得
た。

【０１１８】工程Ｂ：３，４−ジヒドロ−１′−〔２−
（２−ピリジル）エチル〕スピロ〔（２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン塩酸塩の製
造 エタノール（１０ｍｌ）と２−ビニルピリジン（０．３
９ｇ，０．００３７ミリモル）中工程Ａで得た生成物（
０．４ｇ，０．００１８モル）の溶液を加熱還流した。 １８時間後、この反応液を濃縮乾固し、残留物をシリカ
ゲル（スチルカラム、５０ｍｍ）によりクロマトグラフ
ィー処理した。生成物を２％水性ＮＨ３を含む２０％Ｃ
Ｈ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離した。生成物をＣＨ３ＣＮ
から塩酸塩として結晶化して標記化合物０．３７ｇ（５
１％）を得た。ｍｐ２２９〜２３０℃

【０１１９】実施
例６８ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−ｐ−ニトロフェニル）
エチル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４
′−ピペリジン〕−４−オン塩酸塩半水和物Ｎ２下、エ
タノール（２５ｍｌ）中実施例６７、工程Ａの生成物（
０．９１ｇ，０．００４２モル）、４−ニトロフェネチ
ルブロミド（１．２ｇ，０．００５モル）、ＮａＨＣＯ
３（１．３ｇ，０．０１５モル）の混合液を加熱還流し
た。１日後、４−ニトロフェニルエチルブロミド（１．
２ｇ）とＮａＨＣＯ３（１．３ｇ）を加え、この混合液
を更に２４時間加熱還流した。次いでこの反応液を濃縮
乾固し、残留物をシリカゲル（スチルカラム、５０ｍｍ
）によりクロマトグラフィー処理した。生成物を１０％
ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離し生成物を塩酸塩として
結晶化して標記化合物０．４５ｇ（２５％）を得た。ｍ
ｐ２５０−２５１℃（ＣＨ３ＣＮ）

【０１２０】実施例
６９ ３，４−ジヒドロ−１′−（４−ピリジル）スピロ〔（
２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン塩酸塩 エタノール（４０ｍｌ）中実施例６７，工程Ａで得た生
成物（１．０ｇ，０．００４６モル）、４−ブロモピリ
ジン（１．９ｇ，０．００９２モル）、ＮａＨＣＯ３（
２．３ｇ，０．０２７モル）の混合液を加熱還流した。 ２４時間後、Ｋ２ＣＯ３（３．７ｇ，０．００２７モル
）を加え、この反応液を加熱還流した。２４時間後ＤＭ
Ｆ（２５ｍｌ）を加え、エタノールを煮沸して蒸発させ
更に４−ブロモピリジン（０．５ｇ）を追加した。 ２４時間還流した後、反応液をＨ２Ｏに注ぎ入れ水相を
酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を乾燥、濾過濃
縮乾固した。残留物をシリカゲル（スチルカラム、５０
ｍｍ）によりクロマトグラフィー処理し、生成物を１０
％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離した。生成物をエタノ
ールから塩酸塩として結晶化して生成物０．４ｇ（２７
％）を得た。ｍｐ２５１〜２５３℃

【０１２１】実施例７０ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（２−ピリジル）エチ
ル−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン二塩酸
塩１水和物 方法１ 工程Ａ　　６−アセタミド−３，４−ジヒドロ−スピロ
〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オンの製造 ４−アセタミド−２−アセチルフェノール（１３ｇ，０
．０６７モル）、ＣＨ３ＯＨ（９０ｍｌ）、ピペリジン
−４−オン・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ（１１ｇ，０．０７２モル
）とピロリジン（１０．２ｇ，０．１４モル）を加熱還
流した。２０時間後ピペリジン−４−オン・ＨＣｌ・Ｈ
２Ｏ（１．５ｇ，０．０１モル）とピロリジン（１．７
ｇ，０．０２４モル）を加え、この反応液を加熱還流し
た。１８時間後、反応液を濃縮乾固し、残留物をシリカ
ゲルと乾燥充填した。この乾燥充填物をスチルカラム（
１００ｍｍ）に加え、残留物を１％ＮＨ３水を含む１０
％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離してフェノール出発物
質３．５ｇ次いで標記化合物１１．８ｇ（６４％）を得
た。

【０１２２】工程Ｂ：６−アセタミド−３，４−ジヒド
ロ−１′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕スピロ〔（
２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン塩酸塩 工程Ａで得た生成物（７．０ｇ，０．０２６モル）、Ｃ
Ｈ３ＯＨ（１５０ｍｌ）、２−ビニルピリジン（８．４
ｍｌ，８．２ｇ，０．０７８モル）と酢酸（１０滴）の
溶液を加熱還流した。２４時間後反応混合液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３に注ぎ入れ、この混合液を酢酸エチルで抽出し
た（４回）。有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固した（
量的収量）。ＨＣｌ塩をエタノールから結晶化して分析
用試料を調製した。ｍｐ２２８〜２３０°（分解）

【０
１２３】工程Ｃ　　３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（
２−ピリジル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オン・二塩酸塩１水和物の製造エタノー
ル（１５０ｍｌ）中工程Ｂで得た生成物（９．７ｇ，０
．０２５モル）と６ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）の溶液を１
９時間加熱還流した。次いでこの反応液を濃縮乾固し、
残留物をエタノールトルエンで洗浄（２回）して脱アセ
チル化生成物８．０ｇ（７１％）を得た。残留物をＣＨ
２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）、ピリジン（４０ｍｌ）と塩化
メタンスルホニル（２ｍｌ、２．９６ｇ，０．０２６モ
ル）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合液を
２．５ＮＮａＯＨで洗浄し（３回）、塩基性層をｐＨ８
．５に調整し酢酸エチルで抽出した（５回）。有機抽出
液を乾燥、濾過、濃縮乾固して残留物６．１ｇを得、二
塩酸塩として結晶化して標記化合物を得た。

【０１２４】方法２ 工程Ａ　　１′−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−８−
ニトロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４
′−ピペリジン−４−オン及び１′−ベンゾイル−３，
４−ジヒドロ−６−ニトロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベ
ンゾピラン−２，４′−ピペリデン〕−４−オンの製造
Ｎ２下、ＨＮＯ３（１５ｍｌ、密度１．４９，２２．３
ｇ，０．３５モル）を酢酸無水物（１２０ｍｌ）中実施
例６７，方法１の工程Ａで得た１′−ベンゾイル生成物
（１２．６ｇ，０．０３９モル）の冷却溶液に滴下した
。添加後、この溶液を室温で撹拌した。３時間後反応液
を飽和Ｎａ２ＣＯ３と氷に注ぎ入れ、この混合液を酢酸
エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を乾燥、濾過、
濃縮乾固した。残留物をシリカゲル（スチルカラム、１
００ｍｍ）によりクロマトグラフィー処理して８−ニト
ロ生成物１．２ｇ（８．２％）次いで５０％酢酸エチル
−ヘキサンで６−ニトロ生成物６．４ｇ（４４％）を得
た。

【０１２５】工程Ｂ　　６−アミノ−１′−ベンゾイル
−３，４−ジヒドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンの製造エタノ
ール（２００ｍｌ）中工程Ａを得た６−ニトロ化合物（
３．２ｇ，０．００８７モル）の懸濁液と酢酸（５０ｍ
ｌ）を茶匙１のラネーニッケルと５ｐｓｉに於て水素化
した。理論量のＨ２を吸収させた後、混合液をＮ２下ス
ーパーセルパッドにより濾過し、溶液を濃縮乾固した。 残留物をＮａＨＣＯ３とＣＨＣｌ３に分配し（３回）、
有機抽出液を乾燥濾過濃縮乾固して標記化合物２．８ｇ
（９５％）を得た。

【０１２６】工程Ｃ　　１′−ベンゾイル−３，４−ジ
ヒドロ−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オ
ンの製造 Ｎ２下塩化メタンスルホニル（０．７ｍｌ，１ｇ，０．
００９モル）を室温に於てＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中
工程Ｂで得た生成物（２．６ｇ，０．００７７モル）と
ピリジン（２ｍｌ）の溶液に滴下した。１８時間後反応
液を希薄酸に注ぎ入れ、この混合液を酢酸エチルで抽出
した（５回）。有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固した
。この混合物をＣＨ３ＯＨ−Ｃ２Ｈ５ＯＨから結晶化し
て生成物２．２ｇ（６９％）を得た。

【０１２７】工程Ｄ　　３，４−ジヒドロ−６−メタン
スルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン〕−４−オンの製造エタノール
中工程Ｃで得た生成物（２．６ｇ，０．００６３モル）
の溶液と６ＮＨＣｌ（４０ｍｌ）を加熱還流した。１８
時間後溶液を濃縮乾固した。残留物をＣＨ３ＯＨ−Ｃ２
Ｈ５ＯＨから結晶化して生成物１．８ｇ（８２％）を得
た。ｍｐ２８５〜２８７℃

【０１２８】工程Ｅ　　３，４−ジヒドロ−１′−〔２
−（２−ピリジル）エチル〕−６−メタンスルホンアミ
ド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン〕−４−オン二塩酸塩・１水和物の製造Ｎ２
下、工程Ｄで得た生成物（０．５ｇ，０．００１４モル
）、２−ビニルピリジン（０．３６ｇ，０．００３４モ
ル）、酢酸ナトリウム３水和物（０．４５ｇ，０．００
３３モル）と１：１のＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（５．４ｍｌ
）を１０時間加熱還流した。次いで反応液を１０％Ｎａ
ＯＨと酢酸エチルに分配し、有機層を捨てた。次いで水
層をｐＨ８．５に調整し、酢酸エチルで抽出した（３回
）。有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固した。残留物を
ＣＨ３ＯＨから塩酸塩として結晶化して生成物０．４ｇ
（５５％）を得た。ｍｐ２１４〜２１５℃

【０１２９】
方法３ 工程Ａ　　３，４−ジヒドロ−１′−メチル−６−ニト
ロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン〕−４−オンの製造 硫酸（５５ｍｌ）を０℃に冷却し３，４−ジヒドロ−１
′−メチル−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４
′−ピペリジン〕−４−オン（１１．５６ｇ，０．０５
モル）を２０分にわたって加えながら撹拌した。ゴム状
物が若干分離した。硫酸（５ｍｌ）中９０％硝酸（２．
５ｍｌ，０．０５２５モル）の溶液を０℃で２時間、次
に室温で１時間撹拌した。溶液は生じたがニトロ化は完
結しなかった。９０％硝酸（０．３ｍｌ，０．００７モ
ル）を加え、撹拌を室温で１１／２時間続けた。 反応溶液を氷、酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの混合液
（２１０ｇ）に注ぎ入れた。この混合液を濾過し、酢酸
エチル層を分離し、水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で
抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を飽和ＮａＣｌで
洗浄、乾燥、濾過、真空中で濃縮して生成物１０．６ｇ
（７７％）を得た。

【０１３０】工程Ｂ　　３，４−ジヒドロ−６−アミノ
−１′−メチルスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オンの製造３，４−ジヒ
ドロ−１′−メチル−６−ニトロ−スピロ〔２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（１
１．２ｇ，０．０４モル）を酢酸（２００ｍｌ）に溶解
し、パルシェーカーで“ラブスプーン”ヘラ２はいのラ
ネーニッケル触媒を用いて水素化した。理論量の水素を
４時間吸収させた。反応混合液を窒素下で濾過し酢酸を
真空中で除去した。残留油状物を３ＮＨＣｌ（１５０ｍ
ｌ）に溶解し、酢酸エチルで洗浄し、固体の重炭酸ナト
リウムで中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し（１０
０ｍｌずつで３回）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥、濾
過、真空中で濃縮して生成物７．４ｇ（７５％）を得た
。

【０１３１】工程Ｃ　　３，４−ジヒドロ−６−メタン
スルホンアミド−１′−メチル−スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンの
製造 ３，４−ジヒドロ−６−アミノ−１′−メチル−スピロ
〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン（５．６ｇ，０．００２７モル）を塩化メチレ
ン（５０ｍｌ）とピリジン（１６ｍｌ）中で窒素雰囲気
下室温に於て塩化メタンスルホニル（２．７ｍｌ，０．
０３５モル）を数分にわたって滴下しながら撹拌した。 ゴム状物が若干分離したのでピリジン（２５ｍｌ）を追
加した。この混合液を室温で１６時間撹拌した。塩化メ
チレンとピリジンを真空中で除去し、残留物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（１５０ｍｌ）と塩化メチレン（１５０ｍｌ）
に溶解した。塩化メチレン層を分離し、水相を塩化メチ
レンで再び抽出した。合わせた抽出液を重炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥、濾過、真空中で濃縮した。残留混合
物を１５％メタノール／クロロホルムを用いてシリカゲ
ル（５００ｇ）によりクロマトグラフィー処理して生成
物３．６７ｇ（５０％）を得た。

【０１３２】工程Ｄ　　３，４−ジヒドロ−６−メタン
スルホンアミド−１′−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン塩酸塩３，４−
ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−メチルス
ピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オン（３２４ｍｇ，０．００１モル）を乾燥テ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、１−クロロエ
チルクロロホーメート（０．３ｍｌ，０．００３モル）
を室温で加え次にトリエチルアミン（０．３７ｍｌ，０
．００３モル）を加えた。この混合液を油浴中７０℃で
１時間撹拌した。更にトリエチルアミン（０．１３ｍｌ
，０．００１モル）を加え、７０℃で撹拌を１時間続け
た。反応混合液を真空中で濃縮乾固した。残留物をクロ
ロホルム（２５ｍｌ）に溶解し、冷３ＮＨＣｌで洗浄し
、次に水洗し、乾燥、濾過、真空中で黄色油状物に濃縮
した。この油状物をメタノール（１５ｍｌ）中で一晩還
流した。このメタノールを真空中で除去した。 残留油状物をエタノール（５ｍｌ）中でこね、分離した
固形物をエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、次に濾過して
生成物２４６ｍｇ（７１％）を得た。

【０１３３】工程Ｅ　　３，４−ジヒドロ−１′−〔２
−（２−ピリジル）エチル〕−６−メタンスルホンアミ
ド−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オン二塩酸塩１水和物の製造本実施例の
方法２，工程Ｅで記載した通り製造した。

【０１３４】実施例７１ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（２−ピリジル）エチ
ル〕スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，４′−
ピペリジン〕−４−オン塩酸塩半水和物工程Ａ　　メチ
ル−１−ベンゾイル−４−ピペリジニリデンアセテート
の製造 Ｎ２下、トルエン（１００ｍｌ）中１−ベンゾイル−４
−ピペリドン（１０．２ｇ、０．０５モル）、メチル（
トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２５ｇ，
０．０７４モル）の混合液を７時間加熱還流した。 室温で一晩撹拌した後固形物を濾別してトリフェニルホ
スフィンオキシド１３．９ｇ（１００％）を得た。母液
を濃縮乾固し、残留物を酢酸（４２ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（６
ｍｌ）と１２ＮＨＣｌ（６ｍｌ）で処理した。この混合
液を８０〜８５℃で１５時間撹拌しながら加熱した。次
いで反応液を濃縮乾固し残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３と酢
酸エチルに分配した。更に水層を酢酸エチルで抽出し（
１回）６　　ＮＨＣｌでｐＨ３に中和し、酢酸エチルで
抽出した（４回）。有機層を乾燥、濾過、濃縮乾固して
標記化合物７．２ｇ（５９％）を得た。

【０１３５】工程Ｂ　　３−フェニルチオ−１′−ベン
ゾイルスピロ〔３，４′−ピペリジン〕プロピオン酸の
製造 Ｎ２下、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中工程Ａで得た生成物（
１０ｇ，０．０４１モル）、チオフェノール（９．０ｇ
，０．０８２モル）と（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ（４．１ｇ，０
．０４１モル）の溶液を加熱還流した。１８時間後、フ
ッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１モル、３ｍ
ｌ）を加えた。更に２４時間還流した後反応液を濃縮乾
固した。残留物を５％ＮａＯＨで処理し、この水溶液を
（Ｃ２Ｈ５）２Ｏで抽出し（２回）、酸性にし、酸酸エ
チルで抽出した（３回）。有機抽出液を乾燥、濾過、濃
縮乾固した。残留物をエーテルで摩砕し濾過して生成物
１３．７ｇ（９６％）を得た。

【０１３６】工程Ｃ　　１′−ベンゾイル−３，４−ジ
ヒドロ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，４
′−ピペリジン〕−４−オンの製造 Ｎ２下、工程Ｂで得た生成物（４．０ｇ，０．０１１モ
ル）と濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍｌ）の混合液を室温で撹拌
した。１８時間後、この反応液を氷に注ぎ、この水溶液
を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を乾燥、
濾過，濃縮乾固した。残留物にエーテルを加え固形物を
濾別して生成物２．６ｇ（８４％）を得た。

【０１３７】工程Ｄ　　３，４−ジヒドロ−スピロ〔２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン・塩酸塩の製造 エタノール（５０ｍｌ）中工程Ｃで得た生成物（３．２
ｇ，０．００９５モル）の溶液と６ＮＨＣｌ（５０ｍｌ
）を加熱還流した。１８時間後、反応液を濃縮乾固し、
残留物をエタノールから結晶化して生成物２．９ｇ（９
２％）を得た。

【０１３８】工程Ｅ　　３，４−ジヒドロ−１′−〔２
−（２−ピリジル）エチル〕スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾ
チオピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン・塩酸
塩・半水和物の製造 Ｎ２下無水エタノール（２０ｍｌ）中工程Ｄで得た生成
物（０．５４ｇ，０．００２モル）、２−ビニルピリジ
ン（０．６２ｇ，０．００５９モル）、ＮａＨＣＯ３（
０．６ｇ，０．００７１モル）の混合液を加熱還流した
。２４時間後、酢酸（４滴）を加え還流を続けた。 ２４時間後Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）と２−ビニルピリジン（
２ｍｌ）を加えた。更に７２時間還流した後、反応液を
濃縮乾固した。残留物をシリカゲル（スチルカラム５０
ｍｍ）によりクロマトグラフィー処理し、生成物を５％
ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離した。化合物をエタノー
ルから塩酸塩として結晶化して生成物０．６２ｇ（８０
％）を得た。

【０１３９】実施例７２ １′−〔２−２−ピリジルエチル〕スピロ〔１，３−ベ
ンゾジチオール−２，４′−ピペリジン〕二塩酸塩ＣＨ
２Ｃｌ２１５ｍｌ中１，２−ジメルカプトベンゼン５０
０ｍｇ（３．５２ミリモル）と１−（２−２′−ピリジ
ルエチル）−４−ピペリドン７２５ｍｇを２５℃に於て
無水ＨＣｌガスを導入しながら撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４
（２０ｇ）を加え、撹拌を２４時間続けた。全体をＨ２
Ｏで希釈し、ＮａＯＨ（２０％水溶液）で塩基性にし、
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）、濾過、濃縮し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中５％メ
タノール）によりフラッシュクロマトグラフィー処理し
て遊離塩基４２０ｍｇを得た。これを二塩酸塩に変換し
た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（ｔ，４Ｈ
）；２．６３（ｍ，４Ｈ）２．８０（ｍ，４Ｈ）；２．
９０（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；７．１２（
ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｄｔ，
１Ｈ）；８．５３（ｄｄ，１Ｈ）

【０１４０】実施例７３ ５−ニトロ−１′−〔２−２−ピリジルエチル〕−スピ
ロ〔１，３−ベンゾジチオール−２，４−ピペリジン二
塩酸塩 工程Ａ　　１′−ベンゾイル−スピロ〔１，３−ベンゾ
ジチオール−２，４′−ピペリジンの製造１，２−ジメ
ルカプトベンゼン５００ｍｇ（３．５２ミリモル）とＮ
−ベンゾイル−４−ピペリドン６１０ｍｇ（３．００ミ
リモル）をＣＨ２Ｃｌ２中で無水ＨＣｌガスを導入しな
がら撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４（２ｇ）を加え、混合液を
１５時間撹拌した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ
２Ｏ及び１０％ＮａＯＨで洗浄した。有機分を乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）固形物に濃縮した（収量７４０ｍｇ）。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（ｂｍ，４
Ｈ）；３．５−４．０（ｂｄ，４Ｈ）；７．０４（ｍ，
２Ｈ）；７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，５Ｈ）

【０１４１】工程Ｂ　　５−ニトロ−１′−ベンゾイル
−スピロ〔１，３−ベンゾジチオール−２，４′−ピペ
リジンの製造 ０℃に冷却した酢酸５０ｍｌ中実施例７３，工程Ａで得
たスピロジチオールケタール７．００ｇ（２１．４ミリ
モル）を酢酸１０ｍｌに溶解したＨＮＯ３（ｄ＝１．４
９）１．３５ｍｌで滴下処理した。この反応液を２５℃
に温め、１５時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。水相
をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し抽出液をＨ２Ｏ、５％ＮａＨＣ
Ｏ３及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し
、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ／酢酸エチル
）処理した。溶離が速い方の成分をニトロ化生成物とし
て確認した。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ：２．３３（ｂｍ
，４Ｈ）；３．５０−４．００（ｂｍ，４Ｈ）；７．３
１（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，５Ｈ），７．９１（ｄ
ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）溶離が遅い方の生成
物をモノスルホキシド１−オキサ−１′−ベンゾイル−
スピロ〔１，３−ベンゾジチオール−２，４′−ピペリ
ジン〕として確認した。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ＝２．１０（ｂｍ
，３Ｈ）；２．４５（ｂｍ，１Ｈ）；３．５５（ｂｍ，
３Ｈ）；４．３０（ｂｍ，１Ｈ）；７．３１（ｄｔ，１
Ｈ）；７．４３（ｍ，６Ｈ）；７．４８（ｍ，１Ｈ）；
７．８５（ｄ，１Ｈ）．

【０１４２】工程Ｃ　　５−ニトロ−スピロ〔１，３−
ベンゾジチオール−２，４′−ピペリジン〕の製造エタ
ノール４６ｍｌ中工程Ｂで得たニトロジチオアセタール
１．２０ｇを４０％水性ＮａＯＨ１８ｍｌで処理し７０
℃で８時間加熱した。この溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出した。有機分を合わせ水、飽和水性炭酸ナト
リウム、食塩水で洗浄し、油状物に濃縮した。この油状
物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＯＨで溶離するシリカ
ゲルにより濾過して生成物を黄色固形物質として得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ：２．３８（ｔ，
４Ｈ）；２．９８（ｔ，４Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）；
７．８９（ｄｄ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）．

【０
１４３】工程Ｄ　　５−ニトロ−１′−〔２−２−ピリ
ジルエチル〕−スピロ〔１，３−ベンゾジチオール−２
，４′−ピペリジン〕二塩酸塩の製造工程Ｃで得たニト
ロフェニルジチオアセタール５０ｍｇと２−ビニルピリ
ジン０．７５ｍｌを７０℃に於て、酢酸ナトリウム１０
８ｍｇを含むメタノール１．５ｍｌとＨ２Ｏ０．５ｍｌ
中で１８時間撹拌した。この反応混合液を油状残留物に
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）処理して生成物２０ｍｇを
その遊離塩基として得た。これをイソプロパノール中２
Ｍ　　ＨＣｌで二塩酸塩に変換した。酢酸エチルで摩砕
した後濾過により塩を半水和物として得た。 遊離塩基の１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５
（ｍ，４Ｈ）　　２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．８０（ｍ
，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｄｄ，１
Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；
７．６１（ｄｔ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，１Ｈ）；８
．０３（ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，１Ｈ）．

【０１４
４】実施例７４ １−オキサ−１′−（２−（４−ニトロフェニル）エチ
ル）−スピロ（１，３−ベンゾジチオール−２，４′−
ピペリジン）塩酸塩 工程Ａ　　１−オキサ−スピロ〔１，３−ベンゾジチオ
ール−２，４′−ピペリジン〕の製造 実施例７２，工程Ｂで得たスルホキシドをエタノール性
水酸化ナトリウムで実施例７３，工程Ｃに於てニトロフ
ェニルジチオアセタールについて記載した同様の方法で
処理して置換されないピペリジン生成物を得た。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（ｍ，１Ｈ）；
２．００（ｍ，１Ｈ）２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．４０
（ｍ，１Ｈ）；２．９０−３．３０（ｍ，４Ｈ）７．２
７（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．８４（ｄ
，１Ｈ）．

【０１４５】工程Ｂ　　１−オキサ−１′−（２−（４
−ニトロフェニル）エチル）−スピロ（１，３−ベンゾ
ジチオール−２，４′−ピペリジン）塩酸塩の製造Ｎａ
ＨＣＯ３５８０ｍｇを含むエタノール３ｍｌ中実施例７
４，工程Ａで得たジチオアセタールモノスルホキシド２
２０ｍｇと２−（４−ニトロフェニル）エチルブロミド
４９０ｍｇを撹拌し、７５℃で２０時間加熱した。 この反応液をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２
Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機分を１ＮＨＣｌ（水性）
で抽出した。水性酸抽出液をエーテルで２回洗浄し次に
１０％ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性にした。水層を酢酸
エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、黄色油状物に
濃縮し酢酸エチルに溶解した。塩酸塩をイソプロパノー
ル２　　ＮＨＣｌで生成した。濃縮し、エタノールから
再結晶した後生成物を固形物質として得た。 遊離塩基の１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０
（ｍ，１Ｈ）　　２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｍ
，１Ｈ）；２．５０−２．８０（ｍ，５Ｈ）；２．８０
−３．００（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ）　　７
．２８（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，２Ｈ）；７．
４２（Ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｄｄ，２Ｈ）；８．１６
（ｄ，２Ｈ）．

【０１４６】実施例７５ ５−ニトロ−１′−（２−（４−ニトロフェニル）エチ
ル−スピロ（１，３−ベンゾジチオール−２，４′−ピ
ペリジン ＤＭＦ１ｍｌ中実施例７３，工程Ｃで得たジチオアセタ
ール２６７ｍｇ（１．０ミリモル）を２−（４−ニトロ
フェニル）エチルブロミド３４５ｍｇ（１．５ミリモル
）とジイソプロピルエチルアミン０．５２ｍｌで処理し
て６０℃で８時間加熱した。この混合液を２５℃に冷却
し、エーテルと１Ｎ水性ＨＣｌに溶解した。水層をエー
テルで洗浄し、次に２０％ＮａＯＨでｐＨ１０．０に塩
基性にした。酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して粗黄色固形物質３７０ｍｇ
を得た。エタノールから結晶化して分析用試料を得た。 ｍｐ１５０〜１５２℃

【０１４７】実施例７６ ５−メタンスルホンアミド−１′−（２−（４−メタン
スルホンアミドフェニル）エチル−スピロ〔１，３−ベ
ンゾジチオール−２，４′−ピペリジン〕塩酸塩工程Ａ
　　５−アミノ−１′−（２−（４−アミノフェニル）
エチル−スピロ（１，３−ベンゾジチオール−２，４′
−ピペリジンの製造 実施例７５で得た化合物を酢酸４．５ｍｌに２５℃で溶
解し、水性ＨＣｌ（１５ｍｌ）中１５％ＴｉＣｌ３で２
時間にわたって滴下処理した。この混合液をＣＨ２Ｃｌ
２とＨ２Ｏで希釈し、２０％水性ＮａＯＨでｐＨ１０に
調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有
機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）、油伏物に濃縮し、エーテルから結晶化して薄黄色
の固形物質３００ｍｇを得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ：２．３５（ｍ，
４Ｈ）；２．７０（ｍ，８Ｈ）；３．５８（ｂｓ，４Ｈ
）；６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ）；
６．６３（ｄ，２Ｈ）　　６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．
９９（ｄ，２Ｈ）

【０１４８】工程Ｂ　　５−メタンスルホンアミド−１
′−（２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチ
ル−スピロ〔１，３−ベンゾジチオール−２，４′−ピ
ペリジン〕塩酸塩の製造 工程Ａで得たビス−アニリン１００ｍｇをＣＨ２Ｃｌ２
１ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却し、ジイソプロピルエ
チルアミン（０．２９ｍｌ）次に塩化メタンスルホニル
０．１１ｍｌで処理した。この反応液を２時間撹拌し、
０℃に温めた。この混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽
和水性Ｎａ２ＣＯ３と食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、泡状物に濃縮した。この泡状物をメタノールと
ＴＨＦ（１０ｍｌ）に再溶解し、２５℃に於て５％水性
ＮａＯＨを加えながら（０．５ｍｌ）撹拌した。この混
合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で
洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、泡状物に濃縮した。こ
の泡状物を酢酸エチル／メタノールに溶解し、イソプロ
パノール中２Ｍ　　ＨＣｌを加えて塩酸塩のオフホワイ
ト沈殿を得た。収量６６ｍｇ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）δ：２．５８（ｍ，
２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）
；３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．４０（ｍ，４Ｈ）；３．
６０（ｍ，２Ｈ）　　６．９８（ｍ，１Ｈ）；７．２３
（ｍ，６Ｈ）；９．７０（ｓ，１Ｈ）；９．８０（ｄ，
１Ｈ）；１０．７０（ｍ，１Ｈ）．

【０１４９】実施例７７ ５−メタンスルホンアミド−１′−（２−（２−ピリジ
ル）エチル−スピロ〔１，３−ベンゾジチオール−２，
４′−ピペリジン〕二塩酸塩 実施例７３，工程Ｄで得たニトロフェニルジチオアセタ
ール（１６３ｍｇ）をエタノール８ｍｌに溶解し、２５
℃に於てＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ１．６ｇで処理した。こ
の混合液を７０℃で２時間加熱し飽和水性Ｎａ２ＣＯ３
に注ぎ入れＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機分をＨ２Ｏで
洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）泡状物に濃縮して粗アニ
リン化合物１２０ｍｇを得た。粗アニリンをピリジン２
ｍｌに溶解し、２５℃に於て塩化メタンスルホニル０．
０５ｍｌで処理した。１２時間撹拌した後、混合液をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）、泡状物に濃縮した。この泡状物をイ
ソプロパノール中２Ｍ　　ＨＣｌを用いてエタノールか
ら二塩酸塩に変換した。収量９０ｍｇ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）δ　　２．６０（ｍ
，４Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）　　３．４０（ｍ，６
Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｄｄ，１Ｈ）
，７．１８（ｄ，１Ｈ）　　７．３４（ｄ，１Ｈ）；７
．５５（ｂｔ，１Ｈ）；７．６１（ｂｄ，１Ｈ）；８．
０８（ｂｔ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，１Ｈ）；９．８０
（ｓ，１Ｈ）．

【０１５０】実施例７８ １′−（２−（２−ピリジル）エチル）−スピロ〔４Ｈ
−１，３−ベンゾジチイン−２，４′−ピペリジン）二
塩酸塩 ＣＨ２Ｃｌ２２．０ｍｌ中２−メルカプトベンジルメル
カプタン（１１０ｍｇ，０．７０ミリモル）をＮ−〔２
−（２′−ピリジル）エチル〕−４−ピペリドン塩酸塩
（１６３ｍｇ，０．６３ミリモル）と無水塩酸をガス導
入管により導入しながら撹拌した。ＨＣｌで飽和した後
、無水ＭｇＳＯ４（０．５０ｇ）を加え撹拌を１５時間
続けた。粗混合液を水で希釈し、水性１０％ＮａＯＨで
ｐＨ１０に塩基性にした。この混合液をＣＨ２Ｃｌ２で
抽出し、抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗油
状物を得、酢酸エチルに溶解した。イソプロパノール中
無水ＨＣｌ（２Ｎ）を加えて二塩酸塩を得、濾過により
集め、ＣＨ３ＯＨ／酢酸エチルで再結晶化した。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）δ：２．３４（ｍ，
４Ｈ）；３．２０−３．７０（ｍ，８Ｈ）　　３．９７
（ｓ，２Ｈ）；７．１５−７．７０（ｍ，４Ｈ）；７．
７０（ｍ，２Ｈ）；８．１８（ｍ，１Ｈ）；８．７０（
ｄ，１Ｈ）；１１．３５（ｂｓ，１Ｈ）；

【０１５１】
実施例７９ １−（２−（４−ニトロフェニル）エチル）スピロ−（
４Ｈ−１，３−ベンゾジチイン−２，４′−ピペリジン 工程Ａ　　スピロ−（４Ｈ−１，３−ベンゾジチイン−
２，４′−ピペリジンの製造 ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌ中２−メルカプトベンジルメル
カプタン２．８６ｇ（０．０１８モル）に４−Ｎ−ベン
ゾイルピペリドン３．７２ｇを加えた。無水ＨＣｌガス
を導入し、反応液を２５℃で１５時間撹拌した。ＭｇＳ
Ｏ４（無水、３．００ｇ）を導入し、この反応液を８時
間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、Ｈ２
Ｏ、５％ＮａＯＨ（水溶液）及びＨ２Ｏで洗浄した。有
機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）油状物に濃縮した（１．８
５ｇ）。粗油状物をエタノール２０ｍｌと４０％水性Ｎ
ａＯＨ７．２ｍｌに溶解し、７０℃で１５時間加熱し、
次に濃縮してエタノールを除去した。残りの水相をＣＨ
２Ｃｌ２で抽出して生成物を得た。油状物質として生成
物の収量１．０８ｇ。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（ｍ，４Ｈ
）；２．９０（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｍ，２Ｈ）；３．
８２（ｓ，２Ｈ）；７．１８−７．２８（ｍ，３Ｈ）；
７．３６（ｍ，１Ｈ）

【０１５２】工程Ｂ　　１−（２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル）スピロ−（４Ｈ−１，３−ベンゾジチイン
）−２，４′−ピペリジンの製造 メタノール１ｍｌ中工程Ａで得たジチオケタール１１１
ｍｇ（０．４７ミリモル）に重炭酸ナトリウム１５７ｍ
ｇと２−（４−ニトロフェニル）エチルブロミド１１８
ｍｇ（０．５４ミリモル）を加えた。この反応液を６時
間還流し、次に減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、２．５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）処理して濃縮及び酢酸エチル／ヘキサンから結晶
化した後、生成物１２０ｍｇを遊離塩基として得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（ｍ，４Ｈ
）；２．５５（ｍ，２Ｈ）２．７０（ｍ，４Ｈ）；２．
８９（ｄｄ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；７．２５
（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；８．１４（ｍ，
２Ｈ）．

【０１５３】実施例８０ １−（２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチ
ル−スピロ（４Ｈ−１，３−ベンゾジチイン）−２，４
′−ピペリジン）塩酸塩 実施例７９，工程Ｂで得たニトロフェニルピペリジン（
７５ｍｇ）を５０％水性酢酸に溶解し、２０〜３０％水
性ＨＣｌ中１５％ＴｉＣｌ３で反応液がＴＬＣで完結す
るまで滴下処理した。混合液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ
２で抽出し、水相を４０％水性ＮａＯＨでｐＨ１０に塩
基性にしＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。塩基からの有機抽出
液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗アニリン４０ｍ
ｇを得た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２１ｍｌに溶解し、−１
０℃に冷却し、トリエチルアミン０．０７０ｍｌで処理
した。塩化メタンスルホニルを加え（０．０３ｍｌ）、
混合液を０℃以下で１時間維持した。水（１ｍｌ）、４
０％水性ＮａＯＨ（１０滴）とメタノール（１０ｍｌ）
を加え、この反応液を２５℃に上げ、次いで濃縮してメ
タノールとＣＨ２Ｃｌ２を除去した。ｐＨ〜６．０に調
整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機分を油状物に濃縮
しエタノール／酢酸エチル（１／１）に溶解し、イソプ
ロパノール中無水２Ｍ　　ＨＣｌで処理した。 溶媒を濃縮し、酢酸エチルで摩砕して固形の塩酸塩５０
ｍｇを得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ６）δ：２．３０（ｍ
，４Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｍ，２Ｈ）
；３．３５（ｍ，６Ｈ）；３．９５（ｓ，１Ｈ）；４．
０５（ｓ，１Ｈ）；７．１５−７．５０（ｍ，８Ｈ）；
９．７２（ｓ，１Ｈ）．

【０１５４】実施例８１ ６−ニトロ−１′−（２−（２−ピリジル）エチル）−
スピロ〔４Ｈ−３，１−ベンゾキサチイン−２，４′−
ピペリジン ２−メルカプト−５−ニトロベンジルアルコール（１５
０ｍｇ，０．８１ミリモル）とＮ−〔２−（２′−ピリ
ジルエチル〕−４−ピペリドン２０８ｍｇ（０．８０ｍ
ｍ）をＣＨＣｌ３５ｍｌに溶解した。ＨＣｌガスを吹き
込み溶液を飽和し、混合液を２５℃で２日間撹拌し、次
いで水で希釈し、４０％水性ＮａＯＨでｐＨ１０．０に
調整した。ＣＨＣｌ３で抽出し、有機相（Ｎａ２ＳＯ４
）を乾燥して濃縮し酢酸エチルから再結晶した後橙色固
形物質７５ｍｇを得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（ｍ，４Ｈ
）；２．７０（ｍ，４Ｈ）；２．８３（ｄｄ，２Ｈ）；
３．０１（ｄｄ，２Ｈ）；４．９５（ｓ，２Ｈ），７．
１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．６２
（ｄｔ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｄ
ｄ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）．

【０１５５】実施例８２ １′−（２−（４−ニトロフェニル）エチル）−スピロ
〔３Ｈ−４−オキソ−１，３−ベンゾキサジン−２，４
′−ピペリジン ＣＨＣｌ３１３ｍｌ中サリチルアミド（２５０ｍｇ，１
．８２ミリモル）と１−（２−〔４−ニトロフェニル〕
エチル−４−ピペリドン（２３８ｍｇ，０．９６ミリモ
ル）をｐ−トルエン−スルホン酸１水和物４００ｍｇを
加えながら撹拌した。この混合液を無水ＭｇＳＯ４を含
むソックスレー装置により１２時間還流して生成したＨ
２Ｏを除去した。この混合液を濃縮乾固し、１０％水性
ＮａＯＨと酢酸エチルで溶解した。水相を分離し、酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機分を食塩水で洗浄し、
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、黄色固形物に濃縮して２８０ｍ
ｇを得、イソプロパノール中２　　ＮＨＣｌで塩酸塩に
変換した。固形物を酢酸エチル／エーテルで摩砕し、真
空中で乾燥した。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）δ：２．２５（ｍ，
４Ｈ）；３．１０−３．６０（ｍ，８Ｈ）；７．１０（
ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，３
Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，２Ｈ）；
９．０４（ｓ，１Ｈ）；１０．５２（ｂｓ，１Ｈ）．

【０１５６】実施例８３ ６−メタンスルホンアミド−１′−〔（２−ベンゾフラ
ザン−５−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロスピロ〔
（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン〕
−４−オン アセトニトリル１０ｍｌ中６−メタンスルホンアミド−
３，４−ジヒドロスピロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２，３
′−ピペリジン−４−オン塩酸塩５００ｍｇの溶液を５
−（２−ブロモエチル）ベンゾフラザン４００ｍｇ（１
．７ミリモル）、ヨウ化リチウム１９０ｍｇ（１．４４
ミリモル）と重炭酸ナトリウム２５０ｍｇ（３ミリモル
）で処理した。この混合液を４８時間加熱還流し、室温
に冷却し、Ｈ２Ｏ５０ｍｌに注ぎ入れた。この混合液を
ｐＨ１に酸性にし、酢酸エチル５０ｍｌずつで２回抽出
し、酢酸エチルは捨てた。水相をｐＨ８〜９に塩基性に
し酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過真空中で濃縮した。粗物質を５％メタノー
ル／クロロホルムで溶離するシリカゲルによりクロマト
グラフィー処理して生成物１８８ｍｇを得た。この物質
をエタノールに溶解し過剰のエタノール性ＨＣｌで処理
した。固形物を集め、真空中で乾燥してｍｐ２５５〜２
５７℃を持つ生成物１０８ｍｇを得た。

【０１５７】実施例８４ ６−メタンスルホンアミド−１′−（２−（４−メタン
スルホンアミドフェニル）エチル−３，４−ジヒドロス
ピロ−〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペ
リジン〕−４−オンシュウ酸塩 ４−メタンスルホンアミドフェニルエチルメシレートを
用いたほかは実質的に実施例８３で記載した方法に従い
標記化合物を製造した。

【０１５８】実施例８５ １′−（２−（４−メタンスルホンアミドフェニルオキ
シ）エチル）−２，３−ジヒドロ−５−メタンスルホン
アミドスピロ（ベンゾフラン−２，３′−ピペリジンシ
ュウ酸塩 アセトニトリル２０ｍｌ中２，３−ジヒドロ−５−メタ
ンスルホンアミド−スピロ（ベンゾフラン−２，３′−
ピペリジン塩酸塩３００ｍｇの溶液を２−（４−メタン
スルホンアミドフェノキシ）エチルブロミド３０４ｍｇ
（１．０３５ミリモル）、重炭酸ナトリウム１７０ｍｇ
（２ミリモル）とヨウ化リチウム１３４ｍｇ（１ミリモ
ル）で処理した。この混合液を２４時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却し、１ＮＨＣｌ５０ｍｌに注ぎ入れ
た。水相を酢酸エチルで１回抽出し、ｐＨ９に塩基性に
し酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機分を合わせ硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過、真空中で濃縮して２２０
ｍｇを得た。粗物質をアセトンに溶解し、シュウ酸５０
ｍｇで処理した。固形物を集め、ｍｐ１２５〜１３０℃
を持つ生成物１６８ｍｇを得た。

【０１５９】実施例８６ １−（ベンゾフラザン−５−メチル）スピロ〔ピペリジ
ン−４，６′−（６Ｈ）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−４′（５′Ｈ）−オン〕 工程Ａ　　５−メタンスルホニルオキシメチルベンゾフ
ラザンの製造 ５−ベンゾフラザンメタノール（０．６ｇ，４ミリモル
）とトリエチルアミン（０．８４ミリモル，０．６１ｇ
，６ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し
、−２０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．３
７ｍｌ，０．５５ｇ，４．８ミリモル）を滴下し混合液
を−２０℃で２０分間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）で希釈し、水洗（３０ｍｌ）乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
、減圧下で蒸発させてベンゾフラザンを白色固形物質と
して得た（０．９１ｇ，９９％）。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　７．９５（１Ｈ，
ｄ，ｊ９．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），
３．１４（３Ｈ　　ｓ）．

【０１６０】工程Ｂ　　１−（ベンゾフラザン−５−メ
チル）−スピロ〔ピペリジン−４，６′−（６Ｈ）チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４′（５′Ｈ）オンの製
造５−（メタンスルホニルオキシメチル）ベンゾフラザ
ン（１３７ｍｇ，０．６ミリモル）とジイソプロピルエ
チルアミン（０．５２ｍｌ，０．３９ｇ，３ミリモル）
をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、スピロ（ピペリジン−４
，６′−（６Ｈ）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン）−
４′−（５′Ｈ）−オン塩酸塩（２４８ｍｇ，０．９ミ
リモル）を加えた。この混合液を室温で２時間撹拌し、
次に溶媒を減圧下で蒸発させた。水性重炭酸ナトリウム
（飽和、１０ｍｌ）を加え、この混合液をジクロロメタ
ンで抽出した（１０ｍｌずつで３回）。合わせた有機分
を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて黄色油
状物を得た。この油状物を酢酸エチル１４０％ヘキサン
で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製してオフホワイトの固形物質を得た（
１９２ｍｇ，８６％）。この化合物を酢酸エチル／ヘキ
サンから結晶化してチオピラノンを得た。ｍｐ１４２〜
１４３℃ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　７．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７
．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ５．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４Ｈ
ｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｓ），
２．７０，２．５４，２．１０，１．９０（各々２Ｈ，
ｍ）．

【０１６１】実施例８７ １−（ベンゾフラザン−５−メチル）スピロ〔４Ｈ−１
，３−ベンゾジチイン−２，４′−ピペリジン）ＤＭＦ
（０．５ｍｌ）中５−（メタンスルホニルオキシメチル
）ベンゾフラザン（９１ｍｇ，０．４ミリモル）をＤＭ
Ｆ（１ｍｌ）中実施例７９，工程Ａの通り製造したスピ
ロ（４Ｈ−１，３−ベンゾジチイン−２，４′−ピペリ
ジン）（１４２ｍｇ，０．６ミリモル）の撹拌溶液に滴
下した。この混合液を室温で１時間撹拌し、次に溶媒を
減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン／４０％ＥｔＯ
Ａｃで溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーで精製し、生成物を酢酸エチル／ヘキサ
ンから結晶化してベンゾジチインを微小結晶として得た
（６４ｍｇ，４３％）。ｍ．ｐ．８２〜８３℃１Ｈ　　
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　７．７７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４８（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．３８−７．２１（４
Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ
），２．７３−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．
５０（２Ｈ，ｍ），及び２．１０−２．０４（４Ｈ，ｍ
）．

【０１６２】実施例８８ ３，４−ジヒドロ−１′−（ベンゾフラザン−５−メチ
ル）スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オン 同様の方法で、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中５−（メタンス
ルホニルオキシメチル）ベンゾフラザン（９１ｍｇ，０
．４ミリモル）、３．４−ジヒドロスピロ〔２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（１
３０ｍｇ，０．６ミリモル）とジイソプロピルエチルア
ミン（０．３５ｍｌ，０．２６ｇ，２ミリモル）は、Ｅ
ｔＯＡｃ／４０％ヘキサンで溶離するシリカゲルによる
フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンから結晶化した後、ベンゾピラノンを棒
状物として得た（７０ｍｇ，５０％）。ｍ．ｐ．１２６
〜１２７℃ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　７．８６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ
，ｄ，Ｊ９．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５
（２Ｈ，ｍ），７．０（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，
ｓ），２．７４（２Ｈ，ｓ），２．６（４Ｈ，ｍ），２
．１（２Ｈ，ｍ）１．８（２Ｈ，ｍ）．

【０１６３】実
施例８９ ３，４−ジヒドロ−１′−（ベンゾフラザン−５−イル
）エチル〕スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン 工程Ａ　　５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフロキ
サンの製造 ４−（２−アセトキシエチル）−２−ニトロアセトアニ
リド（４．１６ｇ，１５．６ミリモル）をメタノール（
２５ｍｌ）に溶解しメタノール性水酸化カリウム（２０
％２５ｍｌ）を滴下した。この混合液を室温で４０分間
撹拌し、次いで氷に冷却した。水性次亜塩素酸ナトリウ
ム（約５％，５０ｍｌ）を激しく撹拌しながら３０分に
わたって滴下した。水（５０ｍｌ）を加え、混合液をジ
クロロメタンで抽出した。合わせた有機分を乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させてベンゾフロキサンを
黄色油状物質として得た（２．７６ｇ，９８％）。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　７．６−６．
１（３Ｈ，ｂｒ　　ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６
．２Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ），Ｊ＝６．２Ｈｚ）
，２．１（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）．

【０１６４】工程Ｂ　　５−（２−ヒドロキシエチル）
ベンゾフラザンの製造 ５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフロキサン（２．
２３ｇ，１２．４ミリモル）をメタノール（２５ｍｌ）
に溶解し、トリメチルホスファイト（４．３８ｍｌ，４
．６０ｇ，３７．１ミリモル）を加えた。この混合液を
３時間加熱還流し、冷却、溶媒を減圧下で蒸発させた。 残留物をＥｔ２Ｏで溶離するシリカゲルによりフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製してベンゾフラザン
を黄色油状物質として得た（１．５２ｇ，７５％）。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　７．７８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ）７．
３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ），１．９（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）．

【０１６５】工程Ｃ　　５−〔２−（メタンスルホニル
オキシ）エチル〕ベンゾフラザンの製造 ５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラザン（１．４
８ｇ，９ミリモル）をジクロロメタン（４５ｍｌ）に溶
解し、トリエチルアミン（１．８８ｍｌ，１．３７ｇ，
１３．５ミリモル）を加えた。この混合液を−３０℃に
冷却し、塩化メタンスルホニル（０．８４ｍｌ，１．２
４ｇ，１０．８ミリモル）を５分にわたって加えた。こ
の混合液を−３０℃で１５分間撹拌し、ジクロロメタン
（１００ｍｌ）を加えた。この混合液を水洗（１００ｍ
ｌ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させてベン
ゾフラザンを黄色固形物質として得た（２．１０ｇ，９
６％）。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　７．８３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７
．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．５３（２Ｈ
，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）　　３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ）．

【０１６６】工程Ｄ　　３，４−ジヒドロ−１′−〔２
−ベンゾフラザン−５−イル）エチル〕スピロ〔２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
の製造 ＤＭＦ（１ｍｌ）中５−〔２−（メタンスルホニルオキ
シ）エチル〕ベンゾフラザン（１６９ｍｇ，０．７ミリ
モル）をＤＭＦ（１ｍｌ）中３．４−ジヒドロスピロ〔
（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕
−４−オン（２６６ｍｇ，１．０５ミリモル）とジイソ
プロピルエチルアミン（０．６１ｍｌ，０．４５ｇ，３
．５ミリモル）の撹拌混合液に加えた。この混合液を室
温で２８時間次に５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧
下で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ
３（水性）（９６：４：０．４）で溶離するシリカゲル
によるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した
。適当な画分を合わせ、濃縮乾固し残留物を酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶してベンゾピラノンを薄黄色の微
小結晶として得た（２０ｍｇ，８％）。ｍ．ｐ．１１７
〜１１９℃ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　７．８６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２，２．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ９．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．
５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｔ　　７．８，Ｊｄ　　１．７Ｈ
ｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．３，１．２Ｈｚ）
，７．０（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５
Ｈｚ），２．７３（６Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｍ）
２．０９（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ）．

【０１
６７】実施例９０ １−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチル〕スピ
ロ〔（５′Ｈ）ピペリジン−４，−６′−（６Ｈ）チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４′（５′Ｈ）−オン〕
ヒドロクロリド ＤＭＦ（８ｍｌ）中、スピロ（ピペリジン−４，６′−
（６Ｈ）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４′（５′
Ｈ）−オン〕（２３０ｍｇ，０．８２ミリモル）、５−
〔２−（メタンスルホニルオキシ）エチル〕ベンゾフラ
ザン（１００ｍｇ，０．４１ミリモル）及び炭酸水素ナ
トリウム（７２ｍｇ，０．８６ミリモル）を８０℃で一
晩撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ残渣をジクロロメタ
ンに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサ
ンで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、エタノール性ＨＣｌで処理
し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させ、オフホワ
イト固体としてヒドロクロリド（１７ｍｇ，１０％）を
得た。ｍ．ｐ．２５５〜２５７℃

【０１６８】実施例９１ １′−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチル〕−
２，３−ジヒドロスピロ（ベンゾフラン−２，４′−ピ
ペリジン）ヒドロクロリド エタノール（４ｍｌ）中、２，３−ジヒドロスピロ（ベ
ンゾフラン−２，４′−ピペリジン）ヒドロクロリド（
５０ｍｇ、０．２１ミリモル）、５−〔２−メタンスル
ホニルオキシ）エチル〕ベンゾフラザン（５０ｍｇ，０
．２２ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（４０ｍｇ，
０．４８ミリモル）を一晩還流下撹拌した。溶媒を減圧
下蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗
浄し，乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた
。残渣をＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサンで溶出するシリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製し、エタノール性ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃとと
もに粉砕し、オフホワイト固体としてのヒドロクロリド
（１４ｍｇ，１７％）を得た。ｍ．ｐ．２５５〜２５７
℃．

【０１６９】実施例９２ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（ベンゾフラザン−５
−オキシ）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−スピ
ロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オンヒドロクロリド 段階Ａ，５−（２−ブロモエトキシ）ベンゾフラザンの
製造 水酸化ナトリウム（４０ｍｇ，１ミリモル）をエタノー
ル（２ｍｌ）中５−ヒドロキシベンゾフラザン（１３６
ｍｇ，１ミリモル）溶液に加え、混合物を、室温で３０
分撹拌した。１，２−ジブロモエタン（０．２６ｍｌ，
０．５６ｇ，３ミリモル）を加え、混合物を、還流下２
０時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水
性炭酸水素ナトリウム（飽和，１０ｍｌ）を加え、混合
物をジクロロメタンで抽出（３×１０ｍｌ）した。合体
させた有機分画を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で
蒸発させた。残渣を、ヘキサン／１０％ＥｔＯＡｃで溶
出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、淡黄色油状物としてのベンゾフラ
ザン（９９ｍｇ，４１％）を得た。 １Ｈ　　（ＣＤＣｌ３）δ　　７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
９．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．６，２．
０Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）　　４
．３９（２Ｈ，ｔ　　Ｊ　　６．０Ｈｚ），３．７２（
２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０Ｈｚ）．

【０１７０】段階Ｂ，３，４−ジヒドロ−１′−〔２−
（ベンゾフラザン−５−オキシ）エチル〕−６−メタン
スルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン　
　　　　　　　−２，４′−ピペリジン〕−４−オンヒ
ドロクロリドの製造 アセトニトリル（４ｍｌ）中、５−（２−ブロモエトキ
シ）ベンゾフラザン（８７ｍｇ，０．３６ミリモル）、
３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔
（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕
−４−オンヒドロクロリド（１２５ｍｇ，０．３６ミリ
モル）、炭酸水素ナトリウム（９１ｍｇ，１．０８ミリ
モル）及びヨウ化カリウム（３０ｍｇ，０．１８ミリモ
ル）を、還流下２４時間加熱し、冷却し、水性炭酸水素
ナトリウム（飽和、１０ｍｌ）を加えた。混合物をジク
ロロメタンで抽出し（３×１０ｍｌ）、合体した有機分
画を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。 残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９７：３：
０．３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより精製し、黄色あわ状物を得、
これをＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）溶解した。エタノール性Ｈ
Ｃｌ（Ｃａ．１Ｍ，２ｍｌ）を加え、混合物を２時間撹
拌し、固体を集め、真空下乾燥させ、白色固体としての
ヒドロクロリド（１１４ｍｇ，６２％）を得た。 ｍ．ｐ．＞２５０℃ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　　δ　　１１．２−１０
．８（１Ｈ，ｂｒｍ），９．６８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），
８．０−７．１（６Ｈ，ｍ），４．６（２Ｈ，ｂｒ　　
ｓ），３．６−３．２（６Ｈ，ｍ）　　２．９２（３Ｈ
，ｓ），２．８４（２Ｈ　　ｓ），２．１（４Ｈ，ｍ）

【０１７１】実施例９３ １−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕スピロ〔ピ
ペリジン−４，２′−（１′，２′，３′，４′−テト
ラヒドロキナゾリン）〕−４′−オンヒドロクロリドト
リフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中、２−アミノベンズアミ
ド（２７２ｍｇ、２ミリモル）及び１−〔２−（４−ニ
トロフェニル）エチル〕−４−ピペリドン（０．５１ｇ
，２．０５ミリモル）を還流下８時間加熱し、冷却し、
溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン（３０ｍｌ
）及び水酸化ナトリウム（２Ｍ，３０ｍｌ）を加え、層
を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し（２×３０
ｍｌ）、合体させた有機分画を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ３（Ａｑ）（９５：５：０．５）で溶出する
シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製し、淡黄色固体を得、これをＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣｌ（Ｃａ．１Ｍ，１０
ｍｌ）で処理した。溶媒を減圧下乾燥させ、固体をエタ
ノールとともに粉砕し、淡黄色固体としてのヒドロクロ
リド（０．４３ｇ，５３％）を得た。ｍ．ｐ．２８５〜
２９０℃ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　１０．９５　　１
０．３５（それぞれ０．５Ｈ，ｂｒ　　ｓ），８．３６
（１Ｈ　　ｂｒ　　ｓ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．
６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ
，Ｊ８．６Ｈｚ）７．２８（１．５Ｈ　　ｍ），７．０
８（０．５Ｈ，ｂｒ　　ｓ）　　６．９６，６．７８（
それぞれ０．５Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），６．７０（１
Ｈ，ｍ），３．６−３．２（８Ｈ，ｍ），２．１（４Ｈ
，ｍ）．

【０１７２】実施例９４ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（ベンゾフラザン−５
−イル）エチル〕−６−メタンスルホンアミドスピロ〔
（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕
−４−オンヒドロクロリド 段階Ａ，５−（２−ブロモエチル）ベンゾフラザンの製
造 塩化メチレン（１０ｍｌ）中、５−（２−ヒドロキシエ
チル）ベンゾフラザン（１．０ｇ，６．１ナノモル）及
び四臭化炭素（２．６ｇ，７．９ナノモル）を０℃へ冷
却した。塩化メチレン（１０ｍｌ）中トリフェニルホス
フィン（１．９ｇ，７．３ナノモル）の溶液を滴下し、
反応物を５分間撹拌した。溶媒の乾燥及びフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン
、５／９５）により、５−（２ブロモエチル）ベンゾフ
ラザン（１．２ｇ，８６％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３２（ｔ，２Ｈ
），３．６９（ｔ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７
．６９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ）．

【０１７
３】段階Ｂ，３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（ベンゾ
フラザン−５−イル）エチル〕−６−メタンスルホンア
ミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−　　　　　
　　　２，４′−ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリ
ドの製造 エタノール（１３．２ｍｌ）中、５−（２−ブロモエチ
ル）ベンゾフラザン（０．３９ｇ，１．７２ミリモル）
、３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オンヒドロクロリド（０．２４ｇ，０．６９ミ
リモル）及び炭酸水素ナトリウム（０．２１ｇ，２．５
５ミリモル）の懸濁液を、還流温度で２４時間加熱した
。溶媒の蒸発及びクロマトグラフィー（シリカゲル，ク
ロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム、９７／
３／０．３）により、油状物を得た。ヒドロクロリドへ
の転化により、ヒドロクロリド（０．１４ｇ，４１％）
を得た。ｍ．ｐ．＞２５０℃

【０１７４】実施例９４，段階Ｂに記載の方法を実質上
用い、それにおいて使用された３，４−ジヒドロ−６−
メタンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンに代えて、表
３に示す出発材料を用い、同じく表３に記載するＮ−置
換スピロ−ピペリジンを生成する。

【表３】

【０１７５】実施例９８ ３，４−ジヒドロ−６−アセトアミド−１′−（４−ニ
トロベンジル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリドジメ
チルホルムアミド（１５ｍｌ）中、４−ニトロベンジル
ブロミド（０．７３ｇ，３．４ミリモル），３，４−ジ
ヒドロ−６−アセトアミドスピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（０．９４ｇ
，３．４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（
０．６１ｍｌ，３．５ミリモル）を室温で３時間撹拌し
た。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を
塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
水及びブラインで洗浄した。乾燥及び溶媒の蒸発により
、油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，メタノールクロロホルム２／９８）により３，４
−ジヒドロ−６−アセトアミド−１′−（４−ニトロベ
ンジル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４
′−ピペリジン〕−４−オン（０．８３ｇ，５９％）を
得、ヒドロクロリドへの転化により７５ｍｇを得た。ｍ
．ｐ．＞２５０℃

【０１７６】実施例９９ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
（４−メタンスルホンアミドベンジル）スピロ〔（２Ｈ
）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−
オン 段階Ａ，３，４−ジヒドロ−６−アセトアミド−１′−
（４−アミノベンジル）　　　　　　　　スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕の製
造酢酸（６．４ｍｌ）中、３，４−ジヒドロ−６−アセ
トアミド−１′−（４−ニトロベンジル）スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン（０．５８ｇ，１．４ミリモル）の溶液へ、塩化
チタン（ＩＩＩ）（２０〜３０％重量塩酸７ｍｌ中１５
％重量）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し
、０℃へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム及び２０％水
酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。酢酸エチルでの抽
出、乾燥及び溶媒の蒸発により、油状物（０．４２ｇ）
を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホル
ム−メタノール水酸化アンモニウム９５／２／０．５）
により、３，４−ジヒドロ−６−アセトアミド−１′−
（４−アミノベンジル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（１３６ｍ
ｇ，２６％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１．７１（ｍ，２Ｈ）
，２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．
４２（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６９（
ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７
．６３（（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９３（ｄ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．

【０１７７】段階Ｂ，３，４−ジヒドロ−６−アミノ−
１′−（４−アミノベンジル）スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンの　
　　　　　　　製造 メタノール（１３．６ｍｌ）中、３，４−ジヒドロ−６
−アセトアミド−１′−（４−アミノベンジル）スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕（１３６ｍｇ，０．３６ミリモル）及び塩酸（６Ｎ溶
液，１３．６ｍｌ）を還流温度で１時間加熱した。反応
混合物を０℃へ冷却し、２０％水酸化ナトリウム溶液で
塩基性化した。塩化メチレンでの抽出乾燥及び溶媒の蒸
発により、３，４−ジヒドロ−６−アミノ−１′−（４
−アミノベンジル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン−４−オン（１０７ｍｇ，８
８％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　ｄ１．７３（ｍ，２
Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），
２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．４
２（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｂｓ，２Ｈ），３．６３（
ｂｓ，２Ｈ，）　　６．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ
）．

【０１７８】段階Ｃ，３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミド−１′−（４−メタンスルホンアミドベン
ジル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４　
　　　　　　　′−ピペリジン〕−４−オンの製造ピリ
ジン（３ｍｌ）中、３，４−ジヒドロ−６−アミノ−１
′−（４−アミノベンジル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベ
ンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（１０
７ｍｇ，０．３２ミリモル）及びメタンスルホニルクロ
リド（７８ｍｌ，１．０ミリモル）の溶液を室温で３時
間撹拌した。溶媒の蒸発によりあわ状物を得、フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メ
タノール−水酸化アンモニウム９６／４／０．４）及び
、エタノールとともに粉砕することにより、３，４−ジ
ヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−（４−メタ
ンスルホンアミドベンジル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベ
ンゾピラン−２，４′−ピペリジン−４−オン（３２ｍ
ｇ，２０％）を得た。ｍ．ｐ．２０９〜２１０℃． １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　　δ　　１．７０（ｍ，
２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ）
，２．５５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．
９４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．４６（
ｓ，２Ｈ，）　　７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５７（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．
６９（ｓ，１Ｈ）

【０１７９】実施例１００ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
（５−メタンスルホンアミドベンゾフリル）−２−メチ
ル−４−オキソスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕 段階Ａ，６−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（５−ニトロベンゾフリル−２−メチル）−４−オキソ
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−　　　　　　２
，４′−ピペリジンの製造 アセトニトリル７５ｍｌ中、１．１２ｇ（３．６ミリモ
ル）６−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕、０．８３ｇ（６．０ミリモル）炭酸カリウム
、０．６１ｇ（４．１ミリモル）ヨウ化ナトリウム及び
１．０５ｇ（４．１ミリモル）２−ブロモエチル−５−
ニトロ−ベンゾフラン（ヨーロッパ特許出願第８８３０
０９６２．３号，５−２−８８）の混合物を、還流下で
７時間加熱した。溶媒を真空下除去し、残渣を、７５ｍ
ｌ塩化メチレンと、１５ｍｌ希炭酸水素ナトリウム溶液
の間に分配した。層を分離し、水層を７５ｍｌ塩化メチ
レンで抽出した。合体した抽出物を１５ｍｌ水及びブラ
インで洗浄し、乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２が真空下除去さ
れ、粗生成物２．０８ｇを得た。この化合物をメタノー
ル：クロロホルム（２．５：９７．５）で溶出するシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、固体あわ伏の生成物１．１２ｇ（６９％）を得た。 ｍ．ｐ．９９〜１０４℃ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　１．８１（ｍ，
２Ｈ），２．０８（ｄ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
，２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．
７２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），６．７５（
ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１ＨＯ，７．２１（ｓ，１
Ｈ−ＮＨ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１
Ｈ），７．９２（ｄのｄ，１Ｈ），８．２０（ｄのｄ，
１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）．

【０１８０】段階Ｂ，６−アセトアミド−１′−（５−
アミノベンゾフリル−２−メチル）−ジヒドロ−４−オ
キソスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′　
　　　　　　　−ピペリジンの製造 酢酸１０ｍｌ中段階Ａからの化合物１．０８ｇ（２．４
ミリモル）溶液へ、２０〜３０％水性塩酸中１５％塩化
チタン（ＩＩＩ）溶液７．７ｍｌ（８．８ミリモル）を
、１時間にわたって分割して滴下した。反応混合物を水
３００ｍｌで希釈された飽和炭酸水素ナトリウム溶液及
び１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性（ｐＨ１０）に
し、酢酸エチルで抽出（３×３００ｍｌ）した。合体し
た抽出物を、６０ｍｌの水及びブラインで洗浄し、乾燥
させ、溶媒を真空下で除去し、生成物０．９９ｇ（９８
％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（重水素クロロホルム）：δ　　１．６
５（広幅　　ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），１．８０（ｍ，２Ｈ
），２．０４（ｄ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２
．５１（ｍ，２Ｈ）　　２．６８（ｓ，２Ｈ），２．７
０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ
，１Ｈ），６．６４（ｄのｄ　　１Ｈ），６．８０（ｄ
，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ
），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄのｄ，１Ｈ）
．

【０１８１】段階Ｃ，６−アミノ−１′−（５−アミ
ノベンゾフリル−２−メチル）−３，４−ジヒドロ−４
−オキソスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４
　　　　　　　　′−ピペリジン〕トリヒドロクロリド
の製造３０ｍｌエタノール中段階Ｂからの化合物１．０
１ｇ（２．４ミリモル）及び３Ｎ塩酸１０ｍｌ（３０ミ
リモル）の溶液を還流下６時間加熱した。溶液を冷却し
、溶媒を真空下除去した。残渣をエタノール２０ｍｌ下
で撹拌し固体を得、これをロ過及び乾燥して、生成物０
．９０ｇ（７７％）を得た。ｍ．ｐ．２７７〜２７９℃
１Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ　　２．１８（
ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，６
Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），
７．１８（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４
０（ｄのｄ，１Ｈ），７．５８（ｄのｄ，１Ｈ），７．
６７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７７（
ｓ，１Ｈ），１０．４（広幅ｓ，３Ｈ）．

【０１８２】
段階Ｄ，３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド
−１′−（５−メタンスルホンアミドベンゾフリル−２
−メチル−４−オキソスピロ〔（２Ｈ）　　　　　　　
　−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジンの製造 ピリジン２ｍｌ中、段階Ｃからの化合物０．２４ｇ（０
．５０ミリモル）及びトリエチルアミン０．２１ｍｌ（
１．５ミリモル）の溶液へ、メタンスルホニルクロリド
０．０８１ｍｌ（１．０５ミリモル）を加えた。得られ
た赤色混合物を５時間撹拌した。溶媒を真空下除去し、
残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍｌと酢酸エチル
１５ｍｌの間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチ
ルで抽出（２×１５ｍｌ）した。合体した抽出物を３ｍ
ｌ水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下除
去し０．２８ｇ（９７％）の粗生成物を得た。これを５
：９５メタノール：クロロホルム（アンモニアで飽和さ
れた）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、あわ状生成物０．１６７ｇ（
６３％）を得た。３ｍｌエタノール中この生成物０．１
６７ｇ（０．３１３ミリモル）の溶液へエタノール中５
．９Ｎ塩化水素０．０５８ｍｌ（０．３４ミリモル）を
加えた。混合物を１時間撹拌し，得られた黄色沈殿をロ
過し、ヒドロクロリド塩０．１１４ｇ（６４％）を得た
。ｍ．ｐ．１９９〜２０２℃

【０１８３】実施例１０１ １，４−ジヒドロ−１′−〔（６−メタンスルホンアミ
ドキノリン−２−イル）メチル〕−７−メタンスルホン
アミド−スピロ−〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，
４′−ピペリジン〕ジヒドロクロリド １０ｍｌアセトニトリル中、１，４−ジヒドロ−７−メ
タンスルホンアミド−スピロ−〔（３Ｈ）−２−ベンゾ
ピラン−３，４−ピペリジン〕ヒドロクロリド１００ｍ
ｇ（０．３ミリモル）及び２−クロロメチル−６−メタ
ンスルホンアミドキノリン１２２ｍｇ（０．４５ミリモ
ル）の溶液へ、炭酸水素ナトリウム７６ｍｇ（０．９０
ミリモル）を加えた。混合物を窒素下還流のもとで１９
時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾燥させた。 残渣を水量の水で処理し、粗生成物をロ過した。この粗
生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノ
ール−クロロホルム）にかけた。遊離塩基を、エタノー
ル性塩化水素溶液の添加及びエタノール−メタノール−
エーテルからの再結晶によりジヒドロクロリドへ転化さ
せ、標題化合物（８０ｍｇ，４４．２％）を得た。ｍ．
ｐ．２０７℃

【０１８４】実施例１０１に記載された方法を実質的に
用い、これにおいて使用された２−ベンゾピランスピロ
ピペリジンに代えて、表４に記載のスピロピペリジンを
使用して表４に挙げられたキノリニルメチルスピロピペ
リジンを生成した。

【表４】

【０１８５】実施例８３に記載された方法を実質的に用
い、これにおいて使用された３，４−ジヒドロ−６−メ
タンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，３′−ピペリジン〕−４−オンに代えて、３，
４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン（実施例７０，方法２，段階Ｄ参照）を用い、及
び５−（２−ブロモエチル）ベンゾフラザンに代えて適
当な求電子試薬（残基が、メタンスルホニル、ブロモ又
はクロロである。）を用いることにより、表５〜表１０
の以下の化合物を製造した。

【０１８６】

【表５】 注：（ａ）ｐ−メチルスルホニルフェネチルアルコール
はジー．エム．ベネット及びエム．エム．ハフェツ，ジ
ェー．ケム．ソク．（Ｇ．Ｍ．Ｂｅｎｎｅｔｔ　　ａｎ
ｄ　　Ｍ．Ｍ．Ｈａｆｅｚ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）
１９４１，６５２の方法により製造され、このアルコー
ルのメシレートは、実施例８９，段階Ｃに記載された方
法により製造された。 （ｂ）実施例７０，方法２，段階Ｂに記載の方法により
、対応するニトロ化合物から製造された（ｃ）塩化アセ
チルでの処理により、対応するアミノ化合物から製造さ
れた （ｄ）エチルクロロホルメートでの処理により本質的に
、対応するアミノ化合物から製造された。 （ｆ）実施例３６９に記載の方法により、本質的に、対
応するシアノ化合物から製造された。

【０１８７】

【表６】

【０１８８】

【表７】 注：（ａ）ｐ−メチルチオ−及びｐ−メチルスルホニル
フェネチルアルコールはジー．エム．ベネット及びエム
．エム．ハフェツ，ジェー．ケム．ソク．，１９４１，
６５２の方法により製造され、このアルコールのメシレ
ートは、実施例８９，段階Ｃに記載された方法により製
造された。 （ｂ）２．０当量のジイソブチルアルミナムヒドリドを
用いて、アルデヒドへのニトリルの還元、次いでメトキ
シルアミンヒドロクロリドとの反応によりｏ−メチルオ
キシイミノエチルを得、次いで、実施例８９，段階Ｃに
記載のごとくメシレートへの転化により、ｐ−シアノフ
ェネチルアルコールから製造された。

【０１８９】

【表８】

【０１９０】

【表９ａ】

【表９ｂ】

【表９ｃ】

【表９ｄ】

【表９ｅ】

【表９ｆ】

【表９ｇ】

【０１９１】

【表１０】

【０１９２】実施例２２０ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−スピロ
−〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン−３−メチルヒドロクロリドの製造段階
Ａ：ＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）中２−ヒドロキシプロピ
オフェノン（１５ｇ，０．１モル）、１−アセチル−４
−ピペリドン（１４．２ｇ，０．１ｍｏｌ）及び、ピロ
リジン（７．１ｇ，０．１モル）を、還流下６時間加熱
した。室温への冷却の後、反応物を濃縮乾燥させた。残
渣を、スティルカラム（９０ｍｍ）を用いるシリカゲル
上でのクロマトグラフィーにかけ、混合物を、３０％Ｅ
ｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出し、出発材料を収量９．５ｇ
得、次いで、６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでの溶出で、
１′−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−３−メチル−
スピロ−〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン〕−４−オンを収量１０ｇ（３７％）得た。

【０１９３】段階Ｂ：濃Ｈ２ＳＯ４（１８ｍｏｌ）溶液
へ、段階Ａの生成物（５ｇ，０．０１８モル）を室温で
撹拌しながら加えた。０．５時間後、混合物を−１０℃
へ冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４１．８ｍｌ中硝酸（０．９ｍｌ
，１．２ｇ，０．０１９モル）を、シリンジを介して加
えた。０〜４℃で０．５時間の撹拌の後、混合物をＥｔ
ＯＡｃ中ＮａＨＣＯ３（７６ｇ）へ注意深く加えた。 分離後、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出（２×）した。 合体した有機層を乾燥させ、ロ過し、濃縮乾燥させて、
１′−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−３−メチル−
６−ニトロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２
，４′−ピペリジン〕−４−オンを収量５．８ｇ（８８
％）得た。

【０１９４】段階Ｃ：Ｎ２下、Ｒａ−Ｎｉ（Ｈ２Ｏ中２
スクープ）を、ＡｃＯＨ（５０ｍｌ）中段階Ｂの生成物
（５．１ｇ，０．０１６モル）へ加え、１２ｐｓｉの下
パーシェーカー（Ｐａｒｒ　　ｓｈａｋｅｒ）において
水素化された。８時間後、理論量のＨ２を吸収させ、反
応物を次いで、Ｎ２下スーパーセルを介してロ過し、ロ
液を濃縮乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２７５ｍｌ
）及びピペリジン（１３．６ｍｌ，１３．２ｇ，０．１
７モル）に溶解し、次いで、メタンスルホニルクロリド
（２．２ｇ，０．０１７モル）を室温で加えた。１５時
間後、反応物をＨ２Ｏ、冷１．５　　ＮＨＣｌ、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、ロ過し、濃縮乾燥させ
、１′−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−６−メタン
スルホンアミド−３−メチル−スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンを収
量５．２ｇ（８９％）得た。

【０１９５】段階Ｄ：ＣＨ３ＯＨ（８０ｍｌ）及び６　
　ＮＨＣｌ（８０ｍｌ）中段階Ｃの生成物（５．２ｇ，
０．０１４モル）を還流下加熱した。７時間後、反応物
を濃縮乾燥し、残渣をＥｔＯＨ（４×）、次いでトルエ
ンでフラッシングし、標題化合物を収量５．０ｇ（９８
％）得た。

【０１９６】実施例８３に記載された方法を実質的に用
い、これに使用された３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，３′−ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリドに代
えて６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−ス
ピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン〕−４−オン−３−メチルヒドロクロリドを用い、
及び５−（２−ブロモエチル）ベンゾフラザンに代えて
、適切な求電子試薬を用いることにより、以下の表１１
の化合物を製造した。

【表１１】

【０１９７】実施例２２５Ｒ４ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−３−メ
チル−１′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オン 実施例５２，段階Ｃに記載の方法とは相似する方法によ
り、３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−３
−メチル−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリドから、標題化
合物を製造した。

【０１９８】実施例２２５Ａ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−３−メ
チル−１′−ヘキシル−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン−４−オン実施例８３記
載の方法と同様の方法により、３，４−ジヒドロ−６−
メタンスルホンアミド−３−メチル−スピロ〔（２Ｈ）
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンヒ
ドロクロリド及び臭化ヘキシルから、標題化合物を製造
した。ｍ．ｐ．２６１〜２６４℃

【０１９９】実施例２
２６ ３，４−ジヒドロ−３−メチル−６−メタンスルホンア
ミド−１′−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチ
ル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリド実施例８３記載
の方法と相似の方法により、３，４−ジヒドロ−３−メ
チル−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン−４−オンヒ
ドロクロリド（実施例２２０）及び５−（２−ブロモエ
チル）ベンゾフラザンから、標題化合物を製造した。ｍ
．ｐ．２４０〜２４３℃

【０２００】実施例２２７ ３，４−ジヒドロ−３−メチル−６−メタンスルホンア
ミド−１′−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチ
ル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン−４−オールヘミヒドレート３，４−ジヒド
ロ−３−メチル−６−メタンスルホンアミド−１′−〔
２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチル〕スピロ〔（
２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン−４
−オンを実施例４２９記載の方法と相似の方法によりナ
トリウムボロヒドレートで還元し、ジアステレオマーの
混合物として、標題化合物を得た。

【０２０１】実施例２２８ １−（ヒドロキシメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）ベンゼン ＴＨＦ（２５ｍｌ）中４−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）安息香酸メチルエステル（米国特許第４，８０４
，６６２号に記載されたように製造された。）（１．５
ｇ）の混合物へ−１５℃で、１ＭＬＡＨ／ＴＨＦ溶液（
１０．４ｍｌ）を加えた。混合物を１／２時間撹拌し、
室温まで温めた。反応物を水（０．５ｍｌ）を加えて、
水冷し、次いで、メタノール（５０ｍｌ）で希釈しロ過
した。ロ液を濃縮し、１−（ヒドロキシメチル）−４−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゼンを収量１
．２ｇ（９８％）得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　　
４．７５（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２
５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
，７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．７５（ｓ
，１Ｈ）．

【０２０２】実施例２２９ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−メチルスルフィニルエチル）スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
メタノール１５ｍｌ中６−メタンスルホンアミド−３，
４−ジヒドロ−１′−（２−メチルチオエチル）スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オン（０．３０ｇ，０．７８ミリモル）の溶液
を、水１５ｍｌ中過ヨウ素酸ナトリウム溶液（０．１７
ｇ，０．７８ミリモル）を滴下処理した。。溶液を２５
℃で３時間撹拌し、次いで、水２５ｍｌへ注ぎ、総量１
００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、ロ過し、真空下濃縮して淡黄色あわ状物
としての生成物を得た。これを無水エタノール３０ｍｌ
に溶解し、過剰の４．８Ｎエタノール性ＨＣｌで処理し
た。得られた固体を集め、真空下１００℃で４時間乾燥
させ、生成物０．０８３ｇ（２４％）を得た。ｍ．ｐ．
１８１〜１８３℃

【０２０３】実施例２３０ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−メタンスルホニルエチル）スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンメ
タノール１５ｍｌ中６−メタンスルホンアミド−３，４
−ジヒドロ−１′−（２−メチルチオエチル）スピロ〔
（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕
−４−オン（０．３３５ｇ，０．８７１ミリモル）の溶
液を、水１５ｍｌ中オ た混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和
水性ＮａＨＣＯ３５０ｍｌに注ぎ、全量１００ｍｌの酢
酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
、ロ過し、真空下濃縮して淡黄色油状物を得た。 これは、薄層分析により混合物であることが示された。 この混合物を、溶離剤として塩化メチレン中５％メタノ
ールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにか
けた。純粋な油状物を無水エタノール２０ｍｌに溶解し
、過剰の４．８Ｎエタノール性ＨＣｌで処理した。固体
が集められ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下１００
℃で４時間乾燥させ、生成物０．１７６ｇ（４４．６％
）を得た。ｍ．ｐ．２５０〜２５１℃

【０２０４】実施
例２３１ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
ヒドロクロリド ２−アセチル−フェノールに代えて、５−メトキシ−２
−ヒドロキシアセトフェノンを用いること以外、実施例
６７，段階Ａ記載の方法に従って標題化合物を製造した
。ｍ．ｐ．２３５〜２３７℃

【０２０５】実施例２３２ ６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１′−（２−（４−
メタンスルホンアミドフェニル）エチル）スピロ〔（２
Ｈ）−２−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン−４−
オン アセトニトリル３０ｍｌ中、３，４−ジヒドロ−５−メ
トキシ−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリド（１ｇ，３．５
２ミリモル）及び２−〔４−（メタンスルホンアミド）
フェニル）−エチルメタンスルホネート（１．５ｇ，５
．１ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（過剰）及びＬ
ｉＩ（６８０ｍｇ，５．１ミリモル）の混合物を還流下
８時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、飽和炭酸水素
ナトリウム２００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 酢酸エチル層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ロ過し、真空
下濃縮した。残渣を、溶離剤として、２％〜５％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにかけ、１．２ｇを得た。固体をエタノールに溶
解し、過剰のエタノール性ＨＣｌで処理した。固体を集
め、真空下乾燥させ、生成物０．９００ｇを得た。 ｍ．ｐ．２５５℃

【０２０６】実施例２３２に記載の方法を実質的に用い
、これに使用された２−〔４−（メタンスルホンアミド
）フェニル〕エチルメタンスルホネートに代えて、適切
な求電子試薬を用いて、表１２の化合物を生成した。

【表１２ａ】

【表１２ｂ】

【表１２ｃ】 注：（ａ）実施例３６９記載の方法により、本質的に対
応するシアノ化合物から製造された （ｂ）ｐ−メチルチオ及びｐ−メチルスルホニルフェネ
チルアルコールがジー．エム．ベネット及び、エム．エ
ム．ハフェツ，ジェー．ケム．ソク．，１９４１，６５
２の方法により製造され、これらのアルコールのメシレ
ートが、実施例８９，段階Ｃに記載の方法により製造さ
れた。

【０２０７】実施例２５４ ６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン−４−オンヒド
ロクロリド 実施例５２、段階５２に記載の方法と相似の方法を用い
、それにおいて使用されるオルトキドロキシアセトフェ
ノンに代えて、５−メトキシ−２−ヒドロキシアセトフ
ェノンを用いることにより、６−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−スピロ（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′
−ピペリジン−４−オンヒドロクロリドを得た。 ｍ．ｐ．２７６〜２７８℃（分解）

【０２０８】実施例５３記載の方法を実質的に用い、そ
れにおいて使用される３，４−ジヒドロ−スピロ（２Ｈ
）−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−４−
オンに代えて６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ
（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン−
４−オンを用い及び２−（４−メタンスルホンアミドフ
ェニル）エチルメシレートに代えて、適当な求電子試薬
を用いることにより、以下の表に記載されるスピロピペ
リジンを得た。

【表１３】

【０２０９】出発材料として、６−メタンスルホンアミ
ド−３，４−ジヒドロスピロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２，３′−ピペリジン−４−オン及び、適切なビニル
ピリジンを用いること以外、実施例５２、段階Ｃに記載
の方法を実質的に用いて、以下の化合物を得た。

【表１４】

【０２１０】実施例８３に記載の方法を実質的に用い、
それにおいて使用される５−（２−ブロモエチル）ベン
ゾフラザンに代えて、適切な求電子試薬を用いることに
より、以下の化合物を生成した。

【表１５】

【０２１１】実施例２６４ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−（４−アミノフェニル）エチル）−スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン 実施例２５に記載のものと相似の方法により、６−メタ
ンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−（２−（
４−ニトロフェニル）エチル）−スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンか
ら標題化合物を製造した。ｍ．ｐ．２７１℃（分解）

【
０２１２】実施例２８記載の方法を実質的に用い、それ
において使用された１−（２−（４−アミノフェニル）
エチル）スピロ（ピペリジン−４，６′−チエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン）−４′５（Ｈ）−オンに代えて、
６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−（４−アミノフェニル）エチル）−スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン、及び適切なアルキル又はアリールスルホニルク
ロリドを用いて、以下の化合物を生成した。

【表１６】

【０２１３】実施例２７０ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−（４−アセトアミドフェニル）エチル）−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オン 塩化メチレン２５ｍｌ中、６−メタンスルホンアミド−
３，４−ジヒドロ−１′−（２−（４−アミノフェニル
）エチル）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２
，４′−ピペリジン〕−４−オン（０．５０ｇ，１．２
ミリモル）及びピリジン（０．０９ｍｌ，１．２ミリモ
ル）の懸濁液を、氷浴にて冷却し、塩化アセチル（０．
０９ｍｌ，１．２ミリモル）を滴下処理した。混合物を
０℃で２時間撹拌し、次いでロ過した。褐色固体を塩化
メチレンで洗浄し、風乾した。固体は、薄層分析により
混合物であることが見い出され、溶離剤として塩化メチ
レン中１０％メタノールを用いる、シリカゲル上でのク
ロマトグラフィーにかけた。純粋な油状物を無水エタノ
ール２０ｍｌに溶解し、過剰の４．８Ｎエタノール性Ｈ
Ｃｌで処理した。溶液を１０ｍｌまで濃縮した。 得られたアイボリー色固体を集め、ジエチルエーテルで
洗浄し、真空下１００℃で３時間乾燥させ、生成物０．
１０ｇ（１８％）を得た。ｍ．ｐ．２９４℃（分解）

【
０２１４】実施例２７１ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）エ
チル）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４
′−ピペリジン〕−４−オン（Ａ）及び６−メタンスル
ホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−（２−（４−（
メチルスルフィニルメチル）フェニル）エチル）−スピ
ロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン（Ｂ） １０ｍｌメタノール中、６−メタンスルホンアミド−３
，４−ジヒドロ−１′−（２−（４−（メチルチオメチ
ル）フェニル）エチル）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（４５０
ｍｇ，０．８８ミリモル） 理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、１００
ｍｌ飽和炭酸水素ナトリウムへ注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、ロ過し、真空下で濃縮した。残渣を２％ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ３で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーにかけ、（Ａ）遊離塩基２１８．８ｍｇ，（Ｂ）遊離
塩基１７０ｍｇの順に溶離した。それぞれをエタノール
に溶解し、過剰のエタノール性ＨＣｌで処理した。固体
を集め、真空下乾燥させて、（Ａ）・ＨＣｌ・０．３Ｈ
２Ｏ１８０ｍｇ，ｍ．ｐ．２８５℃を得た。 サンプル（Ｂ）を同様に処理し、（Ｂ）・ＨＣｌ・０．
３５Ｈ２Ｏ１４０ｍｇ，ｍ．ｐ．２７４℃を得た。

【０２１５】実施例２７２ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−（４−ピリジル）−エチル）スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
１５ｍｌメタノール及び１５ｍｌ水中、６−メタンスル
ホンアミド−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（９
２０ｍｇ，２．６５ミリモル）及び４−ビニル−ピリジ
ン（１ｇ）の溶液を、ＮａＯＡｃ（２００ｍｇ）で処理
し、還流下１６時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、
１ＮＮａＯＨ〜１００ｍｌへ注いだ。混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸抽出物を除き、水相のｐＨを〜８〜
９とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、ロ過し、真空下で濃縮した。生成物
を酢酸エチルから結晶化させ、ｍ．ｐ．２０２〜２０４
℃の物質４７０ｍｇを得た。

【０２１６】メタンスルホニルクロリドに代えて適切な
アルキル又はアリールスルホニルクロリドを用いる以外
、実施例５８記載の方法を用いて、以下の化合物を得た
。

【表１７】

【０２１７】実施例２７６ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
〔２−（２−クロロピリド−５−イル）エチル〕−スピ
ロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン 実施例９２，段階Ｂに記載の方法と相似の方法により、
３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔
（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕
−４−オンヒドロクロリド及び２−クロロ−５−クロロ
エチルピリジンヒドロクロリドから標題化合物を製造し
た。（この反応に用いられた２−クロロ−５−クロロエ
チルピリジンヒドロクロリドは、ボラン−テトラヒドロ
フラン複合体で６−クロロピリド−３−イル酢酸（エル
．エー．カールソン，アクタファーム．スエシカ（Ｌ．
Ａ．Ｃａｒｌｓｏｎ，Ａｃｔａ　　Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅ
ｃｉｃａ）．９，４１１（１９７２））を処理し、次い
で、塩化チオニルとの反応により得られた。）ｍ．ｐ．
２１３〜２１５℃

【０２１８】実施例２７７ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′〔
２−（２−クロロ−１−オキソピリド−５−イル）エチ
ル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン 実施例２７６の生成物のＮ−酸化物を、クロロホルム１
２０ｍｌ中６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒド
ロ−１′−〔２−（２−クロロ−ピリド−５−イル）エ
チル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン（０．１７０ｇ，０．０００
３７８モル）をｍ−クロロ過安息香酸０．２７６ｇ（０
．０００８モル）で室温で一晩処理することにより製造
した。水酸化カルシウム（０．１２ｇ，０．００１６モ
ル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、ロ過し、真
空下濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：濃ＮＨ４Ｏ
Ｈ（９０：１０：２）を用いるシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。ｍ
．ｐ．１７０〜１７１℃

【０２１９】実施例２７８ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−〔２−（１Ｈ）−ピリドン−１−イル〕エチル）
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オンヒドロクロリド ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オンヒドロクロリド０．７５２ｇ，炭酸水素ナ
トリウム（Ｓ）０．９１２ｇ，１−（β−クロロエチル
）−２−（１Ｈ）−ピリドンヒドロクロリド０．４６３
ｇ（イー．ウイルソン及びエム．ティシュラー，ジェー
．アム．ケム．ソク．（Ｅ．Ｗｉｌｓｏｎ　　ａｎｄ　
　Ｍ．Ｔｉｓｈｌｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
），７３，３６３５（１９５１）），ヨウ化カリウムの
小結晶及び乾燥アセトニトリル２５ｍｌの混合物を撹拌
し、一晩還流した。溶媒を真空下除去し、残渣を酢酸エ
チルと水の間に分配した。有機相を分離し、水で追加的
に５回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４），ロ
過し、蒸発させ、残留油状物を、ヒドロクロリド塩に転
化した。メタノールからの再結晶により、標題化合物を
得た。ｍ．ｐ．２５８〜２６０℃（分解）

【０２２０】
６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オン（実施例７０，方法２，段階Ｄ）又は、６
−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンの溶
液を、エタノール中２−（テトラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リド−６−イル）オキシラン（米国特許第４，３５８，
４５５号）当モル量とともに還流下１．５時間加熱し、
表１８の化合物を製造した。反応混合物を蒸発させ、残
渣を初め酢酸エチルの最少量から結晶化させ、エタノー
ルから再結晶化させて、所望のテトラゾロピリジンを得
た。（米国特許第４，３５８，４５５、実施例４，段階
Ｄに本質的に記載されたごとく）。

【表１８】

【０２２１】１２ＮＨＣｌ　　６０ｍｌ中、表１８の対
応する化合物３５．４ミリモル及び塩化スズジヒドレー
ト２４ｇ（１０６ミリモル）の溶液を、還流下２時間加
熱することにより表１９の化合物を製造した。反応物を
蒸発乾燥させ、残渣をメタノール１５０ｍｌに懸濁し、
濃ＮＨ４ＯＨで塩基化した。沈殿した塩をロ過により除
去し、ロ液中の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：
濃ＮＨ４ＯＨ（１５：５：４）の混合物で溶出するシリ
カゲル６００ｇ上でのクロマトグラフィーにより、溶出
液の蒸発までに、所望のアミノピリジン化合物を得た。 （米国特許第４，３５８，４５５号，実施例，段階Ｅに
本質的に記載されたごとく）

【表１９】

【０２２２】２−アミノ−５−メチルピリジンの２−ヒ
ドロキシ−５−メチルピリジンへの転化のために、ジェ
ー．オルグ．ケム．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），２６
，１２２（１９６１）に記載の方法により本質的に表１
９の対応する化合物から、表２０の化合物を製造した。

【表２０】

【０２２３】実施例２８５ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕スピロ〔１−メ
チル−２−オキソ−インドリン−３，４′−ピペリジン
　　ジヒドロクロリド水和物 スピロ〔１−メチル−２−オキソ−インドリン−３，４
′−ピペリジン（Ｕ．Ｓ．４，２３３，３０７に従って
製造）０．１０８ｇ（０．０００５モル）、２−ビニル
ピリジン０．２１ｇ（０．００２モル）、酢酸ナトリウ
ム３水和物０．０６８ｇ（０．０００５モル）、エタノ
ール２ｍｌ及び氷酢酸３滴の混合物を１８時間還流した
。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。 炭酸水素ナトリウム溶液での洗浄後、塩化メチレン相を
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロ過し蒸発させた。残渣を
、ＣＨ２Ｃｌ２中４％ＣＨ３ＯＨを用いるシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにより精製した。均一遊離塩基
を、そのヒドロクロリド塩へ転化し、標題化合物を得た
。ｍ．ｐ．１９３〜１９５℃

【０２２４】実施例２８６ １′−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチル〕ス
ピロ〔１−メチル−２−オキソ−インドリン−３，４′
−ピペリジン　　ヒドロクロリド・０．４　　Ｈ２Ｏス
ピロ〔１−メチル−２−オキソ−インドリン−３，４′
−ピペリジン（米国特許第４，２３３，３０７号に記載
のごとく製造された。）０．１０８ｇ（０．０００５モ
ル）、５−（２−ブロモエチル）ベンゾフラザン０．３
３８ｇ（０．００１５モル）、ヨウ化カリウム０．０８
３ｇ（０．０００５モル）、炭酸水素ナトリウム０．１
６８ｇ（０．００２モル）及びエタノール１０ｍｌの混
合物を２４時間還流した。冷却後、混合物を濃縮乾燥し
、残渣をクロロホルムに再溶解した。混合物をロ過し、
ロ液を真空下濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中２％Ｃ
Ｈ３ＯＨを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィー
により精製した。クロマトグラフィーの後に得られた均
一遊離塩基を、エタノール性ＨＣｌを用いて、ヒドロク
ロリド塩へ転化させ、標題化合物を得た。ｍ．ｐ．＞２
７５℃

【０２２５】実施例２８７ １′−〔２−（２−ベンゾフラザン−５−イル）エチル
〕スピロ〔５−メタンスルホンアミドイソベンゾフラン
−１（３Ｈ），４′−ピペリジン〕ヒドロクロリド１′
−メチル−スピロ〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４
′−ピペリジン〕−３−オンをダブリュー．イー．パー
ム等，ジェー．オルグ．ケム．（Ｗ．Ｅ．Ｐａｒｈａｍ
，ｅｔ　　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），４１（
１５），２６２８（１９７６）の方法により製造された
。この化合物を実施例６０、段階Ａの方法によりニトロ
化し、対応するニトロ化合物を得、これを実施例７０，
方法２，段階Ｂの方法により還元した。メタンスルホン
アミド誘導体を、実施例７０，方法２，段階Ｃの方法を
用いて製造した。この化合物及び実施例６０，段階Ｃ及
びＤに記載の方法を用いて、スピロ〔５−メタンスルホ
ンアミドイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、４′−ピペリ
ジン〕ヒドロクロリドを生成した。実施例９４，段階Ｂ
に記載の方法を実質的に用い、それにおいて使用された
３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔
（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕
−４−オンに代えて、スピロ〔５−メタンスルホンアミ
ドイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン〕
ヒドロクロリドを用いて、標題化合物を生成した。ｍ．
ｐ．２７２〜２７４℃（分解）

【０２２６】実施例２８
８ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（２−〔２−
ベンズイミダゾロン−１−イル〕−エチル）スピロ〔（
２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン　　ヒドロクロリド 段階１：１−イソプロペニルベンズイミダゾロン（ジェ
ー．ダボル，ジェー．ケム．ソク（Ｊ．Ｄａｖｏｌ，Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１９６０，３０８）を、ＤＭ
Ｆ中水素化ナトリウムを用いて、１，２−ジブロモエタ
ンでアルキル化した。生成物をクロマトグラフィーによ
り精製し、シクロヘキサンから結晶化し、１−イソプロ
ペニル−３−（２−ブロモエチル）ベンズイミダゾロン
を得た。

【０２２７】段階２：６−メトキシ−３，４−ジヒドロ
−１′−（２−（２−メタンスルホンアミドフェニル）
エチル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４
′−ピペリジン〕−４−オンの製造のために記載された
方法を用い、それにおいて使用された２−〔４−メタン
スルホンアミドフェニル〕エチルメタンスルホネートに
代えて、１−イソプロペニル−３−（２−ブロモエチル
）ベンズイミダゾロンを用いて、標題化合物のイソプロ
ペニル誘導体を生成する。イソプロペニル保護基を、室
温で、濃塩酸とともに化合物のエタノール性溶液を撹拌
することにより除去した。標題化合物を反応混合物から
結晶化し、エタノールからの再結晶により精製した。 ｍ．ｐ．２６７〜２６９℃（分解）

【０２２８】実施例２８９ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔２−（４−
Ｎ−シアノ−Ｎ′−ベンジル−Ｓ−メチルチオ尿素）エ
チル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン　　ヒドロクロリド段階Ａ：
４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジルアミンの製造 濃塩酸１０ｍｌを含むエタノール５０ｍｌ中ｐ−シアノ
フェネチルアルコール０．７４ｇ（０．００５モル）の
溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ　　０．１ｇを用いて３０ｐｓｉ
で７２時間水素化した。触媒をロ過により除去し、溶媒
を減圧下除去した。

【０２２９】段階Ｂ：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔４−（２−
ヒドロキシエチル）ベンジル〕−Ｓ−　　　　　　　　
メチルイソチオ尿素の製造 水素化反応から得られた残渣（０．８８ｇ，０．００７
モル）を、アセトニトリル２０ｍｌに溶解し、炭酸水素
ナトリウム０．４ｇ（０．００４７モル）及びジメチル
シアノ−ジチオイミドカーボネート０．６８７（０．０
０４７モル）を加えた。混合物を一晩還流した。冷却後
、白色固体をロ過により除去し、乾燥させ、Ｎ−シアノ
−Ｎ′−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル〕−
Ｓ−メチルイソチオ尿素０．９３ｇを得た。ｍ．ｐ．１
６４〜１６５℃

【０２３０】段階Ｃ：３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
−１′−〔２−（４−Ｎ−シアノ−Ｎ′−ベンジル−Ｓ
−メチルチオ尿素）エチル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン　　
ヒドロクロリ　　　　ドの製造 Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ベ
ンジル〕−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．４７ｇ，０．
００１８９モル）及びトリエチルアミン（０．４８ｇ，
０．００４７モル）をジクロロメタンに溶解した。メタ
ンスルホニルクロリド（０．４３ｇ，０．００３７８モ
ル）を加え、混合物を還流下一晩撹拌した。冷却した反
応混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、ロ過し、蒸発させた。残渣へ炭酸水素ナトリウ
ム０．４ｇ（０．００４７５モル）及び３，４−ジヒド
ロ−６−メトキシ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリド
０．４２６ｇ（０．００１５モル）及びアセトニトリル
２０ｍｌを加えた。混合物を還流下６０時間加熱した。 冷却した混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した
。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ロ過し、溶媒を減
圧下除去した。残渣を、クロロホルム中５％メタノール
で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製した。精製された生成物を、ヒド
ロクロリド塩へ転化した。メタノールからの再結晶によ
り、標題化合物を得た。ｍ．ｐ．２６３〜２６４℃

【０
２３１】実施例２９０ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔２−（４−
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−グアニジノベンジル
）エチル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン　　ヒドロクロリド段階
Ａ：Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ベ　　　　　　　　ンジル〕グアニジ
ンの製造 メタノール５０ｍｌ中Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔４−（２−
ヒドロキシエチル）ベンジル〕−Ｓ−メチルイソチオ尿
素０．４２ｇ（０．００１６８モル）及びメチルアミン
１０ｇの溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ
、標題化合物を得た。

【０２３２】段階Ｂ：３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
−１′−〔２−（４−Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″
−グアニジノベンジル）エチル〕スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−オン　　ヒ
ドロクロリド　　　　の製造 ピリジン１０ｍｌ中Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−
〔４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル〕グアニジン
の溶液へ、メタンスルホニルクロリド０．２５ｇ（０．
００２１８モル）を加え、混合物を、室温で５時間撹拌
した。溶媒を減圧下除去し、残渣を塩化メチレンに溶解
し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相
を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロ過し、蒸発させ
た。残渣へ、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オン　　ヒドロクロリド０．４２６ｇ（０．０
０１５モル）、炭酸水素ナトリウム０．３１５ｇ（０．
００３７５モル）及びアセトニトリル２５ｍｌを加えた
。混合物を還流下で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ
た後、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロ過し、蒸発乾燥さ
せた。残渣を塩化メチレン中５％メタノールで溶出する
シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製した。精製した生成物を、ヒドロクロリド塩
へ転化させた。イソプロピルアルコール／メタノールか
らの再結晶により、標題化合物を得た。ｍ．ｐ．約２０
４℃（分解）

【０２３３】実施例２９１ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕スピロ〔１−メ
チル−２−オキソ−５−メタンスルホンアミドインドリ
ン−３，４′−ピペリジン　　ジヒドロクロリド段階Ａ
：１′−エトキシカルボニル−スピロ〔１−メチル−２
−オキソインドリ　　　　　　　　ン−３，４′−ピペ
リジンの製造 ＤＭＦ１０ｍｌ中２−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル
）−Ｎ−カルボエトキシエタンアミン（エス．ハイブレ
クツ及びジー．ジェー．ホーナルト，シン．コム．（Ｓ
．Ｈｕｙｂｒｅｃｈｔｓ　　ａｎｄ　　Ｇ．Ｊ．Ｈｏｏ
ｒｎａｅｒｔ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．），１１（１），１
７−２３（１９８１））９．０９ｇ（０．０３モル）、
１−メチル−２−オキソインドリン２．９４ｇ（０．０
２モル）の混合物を、油浴において５０℃で加温した。 水素化ナトリウム（２．０ｇ，６０％，０．０５モル）
を少量づつ加え、添加が完了した後、混合物を５０℃で
１２時間加熱した。ＤＭＦを減圧下除去した。残渣をヘ
キサンとともに粉砕した。残渣を結晶化し、ロ過し、洗
浄して、１′−エトキシカルボニル−スピロ〔１−メチ
ル−２−オキソインドリン−３，４′−ピペリジン２．
７ｇを得た。

【０２３４】段階Ｂ：スピロ〔１−メチル−２−オキソ
−５−メタンスルホンアミドインドリ　　　　　　　　
ン−３，４′−ピペリジン　　ヒドロクロリドの製造塩
化メチレン１．５ｍｌ及び無水酢酸０．１４２ｍｌ中段
階Ａの生成物０．１４４ｇ（０．０００５モル）の溶液
を、９０％発煙硝酸０．１０５ｇ（０．００１５モル）
で０℃で処理した。添加が完了した時点で、溶液を室温
で３時間撹拌した。次いで、溶液を冷却し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液を、混合物が塩基性になるまで加えた
。混合物を塩化メチレンで抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）後、混合物をロ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、
１０ｐｓｉで一晩、ラネーニッケル触媒のもとでエタノ
ール中で水素化した。混合物をロ過し、エタノールを減
圧下除去した。残渣を塩化メチレン２５ｍｌ及びトリエ
チルアミン０．８４ｇ（０．００８３モル）の混合物に
溶解し、次いでメタンスルホニルクロリド０．７０ｇ（
０．００６９モル）で処理した。混合物を、室温で一晩
撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロ過し、蒸発させた。 粗生成物を、塩化メチレン中３％メタノールを用いるシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。精
製された生成物を６Ｎ塩酸とともに３．５時間還流した
。溶媒の蒸発により、スピロ〔１−メチル−２−オキソ
−５−メタンスルホンアミドインドリン−３，４′−ピ
ペリジンヒドロクロリドを得た。

【０２３５】段階Ｃ：１′−〔２−（２−ピリジル）エ
チル〕−スピロ〔１−メチル−２−オキソ−５−メタン
スルホンアミドインドリン−３，４′−ピペリジン　　
　　　　　　ジヒドロクロリドの製造 段階Ｂからの材料０．１６ｇ（０．０００５２４モル）
、ビニルピリジン０．２２ｇ（０．００２１モル）、酢
酸ナトリウム３水和物０．１４３ｇ（０．００１０５モ
ル）及び水性エタノール（１：１）６ｍｌの混合物を、
１２時間還流した。溶媒を減圧下除去し、残渣を塩化メ
チレンに溶解し、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機
相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロ過し、蒸発させた。 残渣をクロロホルム中５％メタノールを用いるシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーにより精製した。 精製された生成物を、エタノール性塩化水素を用いて、
ヒドロクロリド塩へ転化させ、エタノールから再結晶さ
せた。ｍ．ｐ．２１４℃

【０２３６】実施例２９２ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕スピロ〔１−メ
チル−５−メタンスルホンアミドインドリン−３，４′
−ピペリジン　　トリヒドロクロリド 段階Ａ：スピロ〔１−メチル−５−メタンスルホンアミ
ドインドリン−３，４′　　　　　　　　−ピペリジン
の製造乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ中スピロ〔１−
メチル−２−オキソ−５−メタンスルホンアミドインド
リン−３，４′−ピペリジン〕０．５０ｇ（０．００１
６１６モル）の溶液へ、ＴＨＦ中リチウムアルミニウム
ヒドリドの１．０Ｍ溶液４ｍｌ（０．０４モル）を滴下
した。 混合物を、５時間、撹拌及び還流した。飽和塩化アンモ
ニウム溶液を、冷却された反応混合物へ、透明になるま
で滴下し、無色有機相が得られ、半固体無機相が、フラ
スコの底部に沈積した。ＴＨＦ相をデカンテーションし
、無機相をクロロホルムで洗浄した。合体した有機相を
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロ過し、蒸発させて、ス
ピロ〔１−メチル−５−メタンスルホンアミドインドリ
ン−３，４′−ピペリジン０．３６ｇを得た。

【０２３７】段階Ｂ：１′−〔２−（２−ピリジル）エ
チル〕スピロ〔１−メチル−５−メタンスルホンアミド
インドリン−３，４′−ピペリジン　　トリヒドロクロ
　　　　　　　　リドの製造 段階Ａからのスピロ〔１−メチル−５−メタンスルホン
アミドインドリン−３，４′−ピペリジン０．１５ｇ（
０．０００５３７モル）、２−ビニルピリジン０．２２
ｇ（０．００２１５モル）、酢酸ナトリウム３水和物０
．０７３ｇ（０．０００５３７モル）及び水性アセトン
（１：１）６ｍｌの混合物を還流下１２時間撹拌し、加
熱した。２−ビニルピリジン０．０６ｇ（０．０００５
３７モル）を追加して加え、溶液を５時間還流した。 溶媒を減圧下除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、水
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロ過し、蒸発さ
せた。残渣を、溶離剤としてクロロホルム中５％メタノ
ールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り精製した。精製された生成物を、イソプロピルアルコ
ール中でヒドロクロリド塩に転化した。ｍ．ｐ．１８３
〜１８９℃

【０２３８】実施例２９３ ３，４−シヒドロ−６−メトキシ−１′−〔１，３−ジ
メチルピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン−
６−イル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン アセトニトリル中、３，４−ジヒドロ−６−メトキシス
ピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン〕−４−オンヒドロクロリド（０．５６８ｇ，２ミ
リモル）、６−クロロ−１，３−ジメチルピリミジン−
２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．３４９ｇ，２ミ
リモル）及び炭酸水素ナトリウム（０．４２ｇ，５ミリ
モル）の溶液を、還流下４２時間加熱した。冷却後、反
応混合物を、真空下濃縮乾燥させた。残渣をクロロホル
ムと水の間に分配した。クロロホルム溶液を水で２回、
飽和ブライン溶液で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空下で濃縮乾燥させた。固体残渣を、
メタノール／エタノールから再結晶化させ、標題化合物
（０．４７ｇ，６１％収量）を得た。ｍ．ｐ．２０２〜
２０３℃

【０２３９】実施例２９４ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
〔１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ジオン−６−イル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン実施例２９３
の方法論に従って、標題化合物を製造した。ｍ．ｐ．２
５９．５〜２６２℃

【０２４０】実施例２９５ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔２−（１，
３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン−６−イル）エチルメルカプト〕スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
アセトニトリル（１５ｍｌ）中、６−クロロ−１，３−
ジメチルウラシル（０．８７ｇ，５ミリモル）、２−メ
ルカプトエタノール（０．３９ｇ，５ミリモル）及び炭
酸水素ナトリウム（０．６３ｇ，７．５ミリモル）の溶
液を、還流下２４時間加熱した。冷却後、反応混合物を
、真空下濃縮乾燥した。残渣をクロロホルムと水の間に
分配した。合体したクロロホルム溶液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、ロ過し、濃縮乾燥させた。残渣をエー
テルとともに粉砕し、ロ過した。塩化メチレン（３０ｍ
ｌ）中、残渣（０．８３ｇ，３．８ミリモル）、トリエ
チルアミン（０．５８ｇ，５．７ミリモル）及びメタン
スルホニルクロリド（０．４８ｇ，４．２ミリモル）の
溶液を、氷浴で３時間撹拌した。得られた反応物を水及
びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空下で濃縮乾燥させた。残渣をエーテルとともに粉砕し
、固体メシレートをロ過した。アセトニトリル（１５ｍ
ｌ）中、メシレート（０．４４ｇ，１．５ミリモル）、
３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（
０．４２５ｇ，１．５ミリモル）及び炭酸水素ナトリウ
ム（０．３１５ｇ，３．７５ミリモル）の溶液を、還流
下２３時間加熱した。冷却後、反応混合物を、真空下濃
縮乾燥させた。残渣をクロロホルムと水の間で分配した
。クロロホルム溶液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空下濃縮乾燥させた。 残渣を温エタノール／メタノールとともに粉砕し、ロ過
し、標題化合物を得た。ｍ．ｐ．１９１〜１９３．５℃
（０．３１ｇ，４６．４％）

【０２４１】実施例２９６ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
〔２−（１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）ジオン−６−イル）エチルメルカプト〕スピロ〔
（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕
−４−オン 実施例２９５の方法論を利用して、標題化合物を製造し
た。ｍ．ｐ．１９８〜２０１℃

【０２４２】実施例　　２９７ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
〔２−（１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン−６−イル）エチルアミノ〕スピロ〔（
２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン １，３−ジメチル−６−〔２−（メチルスルホニルオキ
シ）エチルアミノ〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン（欧州特許公開０，３６９，６２７号記載の方
法により製造）（０．４ｇ，２ｍｍｏｌ）をピリジン（
２ｍｌ）中に懸濁して、０℃に冷却し、メタンスルホニ
ルクロリド（０．２８６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を５℃以
下で加えた。反応混合物を氷浴中で３時間攪拌し真空で
乾燥した。残留物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリ
ウムに分配した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、濃縮してメシレートを得た。アセトニト
リル（３０ｍｌ）中メシレート（０．２６ｇ，０．９４
ｍｍｏｌ），３，４−ジヒドロ−６−スルファミドスピ
ロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン（０．３４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および重
炭酸ナトリウム（０．２５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液
を２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を真空中で
濃縮し乾燥した。残留物をクロロホルムとメタノール中
で攪拌し、固形物を濾過して除去した。この固形物を熱
エタノールで加熱した。冷却後、濾過して標記化合物を
得た。 　　分析：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓとして　　計算値：
Ｃ，５３．７６；Ｈ，５．９５；Ｎ，１４．２５　　実
測値：Ｃ，５３．５０；Ｈ，５．９４；Ｎ，１４．１３

【０２４３】実施例　　２９８ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔２−（１，
３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン−６−イル）エチルアミノ〕スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンアセ
トニトリル中３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ−
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オン（０．２８４ｇ，１ｍｍｏｌ）および炭酸
水素ナトリウム（０．４２ｇ，５ｍｍｏｌ）の懸濁液を
１時間加熱還流して、２−クロロエチルアミンヒドロク
ロリド（０．１１６ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液
を１７時間還流し、６−クロロ−１，３−ジメチルウラ
シル（０．１７５ｇ，１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナト
リウム（０．１６ｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。還流を２
８時間続けた。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮し乾
燥した。残留物をクロロホルムと水に分配した。クロロ
ホルム溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残留物を５％メタノール／クロロホルムで溶離
する加圧カラム（シリカゲル）でクロマトグラフを行な
い、標記化合物を得た（４５ｍｇ，１０．５％収率）。 ｍ．ｐ．２３５〜２３８℃ 　　分析：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ５として　　計算値：Ｃ
，６１．６７；Ｈ，６．５９；Ｎ，１３．０８　　実測
値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，６．６９；Ｎ，１２．６８

【
０２４４】実施例　　２９９ １′−〔２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル〕−
３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔
（２Ｈ）−（１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オンおよびジヒドロクロリド────────
─────────────────────────
── ステップ１：２Ｎ塩酸３０ｍｌ中１−（８−〔２−（４
−アセトアミド−３−ニトロフェニル）エチル〕−１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカンの懸濁
液を１．５時間加熱還流した。冷却した混合物を飽和炭
酸ナトリウム溶液および１０Ｎ水酸化ナトリウムで塩基
性化し（ｐＨ９〜１０），水１００ｍｌで希釈し、塩化
メチレンで抽出した（３×１５０ｍｌ）。抽出物を５０
ｍｌの水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て濾過した。濾液を真空中で濃縮し、油状物として１−
〔２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エチル〕−
４−ピペリドン３．９５ｇ（１００％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ　　ＣＤＣｌ３：δ　　７．９８（ｄ，
１Ｈ），７．２５（ｄのｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１
Ｈ），６．０１（ブロードｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，
４Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ）
，２．４８（ｔ，４Ｈ）．

【０２４５】ステップ２：メタノール３０ｍｌ中５−メ
タンスルホンアミド−２−ヒドロキシ−アセトフェノン
３．４４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ），ピロリジン０．５３
ｇ（７．５ｍｍｏｌ）および１−〔２−（４−アミノ−
３−ニトロフェニル）エチル〕ピペリジン−４−オン３
．９５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を３０時間加熱還流した
。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌおよ
び１Ｎ塩酸２５ｍｌに分配した。層を分離し、酢酸エチ
ル層を１Ｎ塩酸（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた
水性抽出物を１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に塩基
性化した後、塩化メチレン（３×１７５ｍｌ）で抽出し
た。抽出物を５０ｍｌの水とブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して濾過した。濾液を真空中で濃縮して
得た残留物を、２．５：９７．５のメタノール：アンモ
ニアで飽和したクロロホルムで溶離するシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して、１′−〔２−（
４−アミノ−３−ニトロフェニル）エチル〕−３，４−
ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オ
ン３．７２ｇ（５２％）をオレンジ色固形物として得た
。ｍ．ｐ．６９〜７８℃ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，１Ｈ
），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄのｄ，１Ｈ）
，７．２４（ｄのｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），
６．７６（ｄ，１Ｈ），５．９９（ブロードｓ，２Ｈ）
，３．０１（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．
７２（ｍ．４Ｈ），２．６２（ｍ．２Ｈ），２．５０（
ｔ，２Ｈ），２．０８（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｍ．２
Ｈ）．

【０２４６】ステップ３：酢酸３０ｍｌ中１′−〔２−
（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エチル〕−３，４
−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ
）−（１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン３．５６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０〜
３０％塩酸中塩化チタン（ＩＩＩ）（１５％）２２．７
ｍｌ（２６．３ｍｍｏｌ）の溶液を５０分かけて滴下し
た。該溶液を２０分間攪拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液
および１０Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し（ｐＨ９〜
１０）、水２００ｍｌで希釈し塩化メチレン（３×３０
０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を５０ｍｌの水お
よびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過し
た。濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。これを塩
化メチレン：エーテル（１：２）から再結晶して、１′
−〔２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル〕−３，
４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン２．１６ｇ（６５％）を黄色固形物として得た。 ｍ．ｐ．１０９〜１１２℃

【０２４７】ステップ４：エタノール５ｍｌ中１′−〔
２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル〕−３，４−
ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オ
ン０．２２２ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノ
ール中５．９Ｎ塩化水素０．２７ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ
）を加えた。生成した沈殿物を濾過して除去し、真空乾
燥して、溶媒和として水０．６５を含む１′−〔２−（
３，４−ジアミノフェニル）エチル〕−３，４−ジヒド
ロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン０．
２２６ｇ（８７％）を白色固形物として得た。ｍ．ｐ．
２５５〜２５６℃ 　　分析：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ４・ＨＣｌ・０．６５Ｈ
２Ｏとして　　計算値：Ｃ，４９．９３；Ｈ，５．９６
；Ｎ，１０．５９　　実測値：Ｃ，４９．９１；Ｈ，５
．８６；Ｎ，１０．４８

【０２４８】実施例　　３００ １′−〔２−（３，４−ビス（メタンスルホンアミド）
フェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２
，４′−ピペリジン）〕−４−オン　　ヒドロクロリド
─────────────────────────
────────── 塩化メチレン８ｍｌ中１′−〔２−（３，４−ジアミノ
フェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２
，４′−ピペリジン〕−４−オン０．２２２ｇ（０．５
０ｍｍｏｌ）およびピリジン０．１６ｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）に、メタンスルホニルクロリド０．１２０ｇ（１．
０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌
した後、塩化メチレン１０ｍｌで希釈した。混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌ、水３ｍｌおよびブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾
液を真空中で濃縮してガム状物を得た。これを５：９５
のメタノール：アンモニアで飽和したクロロホルムで溶
解するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製
して遊離塩基０．１２５ｇを得た。エタノール１０ｍｌ
中遊離塩基０．１２ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、
エタノール中５．９Ｎ塩化水素０．０３７ｍｌ（０．２
２ｍｍｏｌ）を加えて白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過
して除去し、真空中で乾燥して溶媒和としてエタノール
０．２０および水０．７５を含むヒドロクロリド０．０
７４ｇ（２４％）を灰色がかった白色固形物として得た
。ｍ．ｐ．１７８〜１８１℃ 分析：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ８Ｓ３・ＨＣｌ・０．２０Ｃ
２Ｈ５ＯＨ・０．７５Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，４４．４１；Ｈ，５．４５；Ｎ，８．４９
実測値：Ｃ，４４．４１；Ｈ，５．３５；Ｎ，８．４９

【０２４９】実施例　　３０１ １′−〔２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）
エチル）−３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミ
ドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン）〕−４−オン　　ジヒドロクロリド────
─────────────────────────
────── エタノール１ｍｌ中１′−〔２−（３，４−ジアミノフ
ェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンスル
ホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１ーベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン０．３６ｇ（０．８０ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルマート１ｍｌ（６
ｍｍｏｌ）の溶液を２時間加熱還流した。溶媒を真空中
で蒸発させ残留物を得た。これを５：９５のメタノール
：アンモニアで飽和したクロロホルムで溶離するシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、遊離塩
基０．３８ｇを泡状物として得た。エタノール４ｍｌ中
遊離塩基の溶液に、エタノール中５．９Ｎ塩化水素０．
２７ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を加えてガム状沈殿物を得
た。混合物をエタノール１０ｍｌで希釈して２時間攪拌
し、沈殿物を濾過して除去し真空中で乾燥して、溶媒和
としてエタノール０．３５および水１．３５を含む標記
化合物０．３１７ｇ（７５％）を淡黄色固形物として得
た。ｍ．ｐ．２２１〜２２５℃ 分析：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ・２ＨＣｌ・０．３５Ｃ
２Ｈ５ＯＨ・１．３５Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，５０．１２；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．８７
実測値：Ｃ，５０．０８；Ｈ，６．００；Ｎ，９．９６

【０２５０】実施例　　３０２ １′−〔２−（２，２−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−２，１
，３−ベンゾチアジアゾリン−５−イル）エチル〕−３
，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（
２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン　　ヒドロクロリド────────────
──────────────────────還流ダ
イグライム０．７ｍｌに、ダイグライム１．４ｍｌ中１
′−〔２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル〕−３
，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（
２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン０．３１ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）およびスルフ
ァミド０．０６７ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を１０
分間にわたって滴下した。混合物を４時間加熱還流し、
ダイグライムを減圧蒸留して除去し、固定残留物が残っ
た。残留物をエタノール５ｍｌ下に置き、該混合物を１
０分間加熱還流し、４０℃に冷却し、固形物を濾過して
除去した。固形物を熱メタノールで抽出し（４×２５ｍ
ｌ），濾過した。濾液を真空中で濃縮して、不純物を含
む遊離塩基０．０４２ｇを得た。エタノール５ｍｌ中遊
離塩基の懸濁液に、エタノール中５．９Ｎ塩化水素０．
０１５ｍｌ（０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。 固形物を徐々に溶解した。溶液を真空中で１ｍｌに濃縮
し、エーテル２ｍｌで希釈して沈殿物を得た。沈殿物を
濾過して除去し、エタノールから再結晶して、溶媒和と
して水０．３０を含む標記化合物０．０１２ｇ（３％）
を黄褐色固形物として得た。ｍ．ｐ．２７０〜２７５℃
　　分析：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓ２・ＨＣｌ・０．３
０Ｈ２Ｏとして　　計算値：Ｃ，４８．１７；Ｈ，５．
０７；Ｎ，１０．２０　　実測値：Ｃ，４８．１４；Ｈ
，５．３６；Ｎ，１０．０２

【０２５１】実施例　　３
０３ １′−〔２−（２，１−３−ベンゾチアジアゾール−５
−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンスル
ホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン　　ヒドロクロリド──
─────────────────────────
──────── 塩化メチレン５ｍｌ中１′−〔２−（３，４−ジアミノ
フェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２
，４′−ピペラジン〕−４−オン０．２６７ｇ（０．６
０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．３０ｇ（３．
０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル０．０８３ｇ（
０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９０分間
攪拌し、塩化チオニル０．０８３ｇ（０．７０ｍｍｏｌ
）を加えた。溶液を９０分間攪拌し、塩化メチレン５０
ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム１５ｍｌで洗浄
した。水性層を塩化メチレン２５ｍｌで抽出した。合わ
せた有機層を１５ｍｌの水とブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して
得られた残留物を、５：９５のメタノール：アンモニア
で飽和したクロロホルムで溶離するシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製した。得られた固形物を酢
酸エチルから再結晶して遊離塩基０．１８０ｇを得た。 エタノール５ｍｌ中遊離塩基の懸濁液に、エタノール中
５．９Ｎ塩化水素０．０６４ｍｌ（０．３８ｍｍｏｌ）
を加えて、黄色沈殿物を得た。沈殿物を濾過して除去し
、真空中で乾燥して標記化合物０．１７１ｇ（５６％）
を黄色固形物として得た。ｍ．ｐ．２５９〜２６０℃ 　　分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ２・ＨＣｌとして　
　計算値：Ｃ，５１．９１；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．
０１　　実測値：Ｃ，５１．６１；Ｈ，４．８６；Ｎ，
１０．９５

【０２５２】実施例　　３０４ １′−〔２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−５−イル）エチル〕−３，４−ジ
ヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
　　ヒドロクロリド テトラヒドロフラン４．５ｍｌ中１′−〔２−（３，４
−ジアミノフェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６
−メタンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン０．２６６
ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラ
ン２．５ｍｌ中カルボニルジイミダゾール０．１２６ｇ
（０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を
２時間攪拌し、生成した沈殿物を濾過して除き、遊離塩
基０．１８１ｇを得た。エタノール４ｍｌ中遊離塩基０
．１７６ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタノー
ル中５．９Ｎ塩化水素０．０４６ｍｌ（０．３８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。固形物を溶解し、生成した沈殿物を濾過
して除去し、真空中で乾燥して、溶媒和としてエタノー
ル０．１０および水０．３５を含む標記化合物０．１７
３ｇ（５８％）を白色固形物として得た。ｍ．ｐ．２７
０〜２７２℃ 　　分析：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ・ＨＣｌ・０．１０
Ｃ２Ｈ５ＯＨ・０．３５Ｈ２Ｏとして 　　計算値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，５．５１；Ｎ，１０
．８２　　実測値：Ｃ，５３．７５；Ｈ，５．６４；Ｎ
，１０．８４

【０２５３】実施例　　３０５ １′−〔２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−５−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタン
スルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オンジヒドロクロリドお
よび１′〔２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−６−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタ
ンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン〕−４−オン メタノール１．５ｍｌ中１′−〔２−（３，４−ジアミ
ノフェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタン
スルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４オン遊離塩基０．２０４ｇ
（０．４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミ
ン０．０９３ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメ
チルスルファート０．０６９ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を２時間加熱還流し、ジメチルスルファ
ート０．０７８ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、該溶液
を一晩加熱還流した。溶液を真空中で濃縮し、残留物を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍｌおよびクロロホルム
２０ｍｌに分配した。層を分離し、水性層をクロロホル
ム（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を５ｍ
ｌの水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し濾過した。濾液を真空中で濃縮して得た残留物を、５
：９５のメタノール：アンモニアで飽和したクロロホル
ムで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
で精製してガム状物を得た。これを前記溶離剤を使用し
た分取薄層クロマトグラフィーでさらに精製して遊離塩
基０．０１８ｇを得た。エタノール０．２ｍｌ中遊離塩
基の溶液に、エタノール中５．９Ｎ塩化水素０．０１３
６ｍｌ（０．０８０ｍｍｏｌ）を加えてガム状沈殿物を
得た。混合物をエーテル２ｍｌで希釈し２時間攪拌して
微細な黄色固形物を得た。固形物を濾過して除去し、真
空中で乾燥して、溶媒和としてエタノール０．２０およ
び水１．００を含む標記化合物０．０１４ｇ（６％）を
うすいオレンジ色固形物として得た。ｍ．ｐ．２２０〜
２３２℃ 分析：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ・２ＨＣｌ・０．２０Ｃ
２Ｈ５ＯＨ・１．００Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，５．８８；Ｎ，９．８５
実測値：Ｃ，５１．６１；Ｈ，５．８６；Ｎ，９．８４

【０２５４】実施例　　３０６ １′−〔２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−５−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタン
スルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オン　　ジヒドロクロリ
ドエタノール１ｍｌ中１′−〔２−（３，４−ジアミノ
フェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２
，４′−ピペリジン〕−４−オン０．３５５ｇ（０．８
０ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトアセテート１ｍｌ
（６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間加熱還流した。溶液を真
空中で濃縮し、得られた残留物をクロロホルム５ｍｌ中
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物０．３３４ｇ
（１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間
攪拌した。溶液を真空中で濃縮して得られた残留物を、
５：９５のメタノール：アンモニアで飽和したクロロホ
ルムで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して遊離塩基０．２２６ｇを泡状物として得た
。エタノール２ｍｌ中遊離塩基０．２０２ｇ（０．４３
ｍｍｏｌ）の溶液にエタノール中５．９Ｎ塩化水素０．
１５２ｍｌ（０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶
液を３０分間攪拌し、エーテル５ｍｌで希釈し、３時間
攪拌して白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過して除去し、
真空中で乾燥して溶媒和としてエタノール０．２０を含
む標記化合物０．１８１ｇ（４７％）を白色固形物とし
て得た。ｍ．ｐ．２２４〜２２７℃　　分析：Ｃ２４Ｈ
２８Ｎ４Ｏ４Ｓ・２ＨＣｌ・０．２０Ｃ２Ｈ５ＯＨとし
て　　計算値：Ｃ，５３．２１；Ｈ，５．７１；Ｎ，１
０．１２　　実測値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，５．６４；
Ｎ，１０．１６

【０２５５】実施例　　３０７ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
〔２−（６−キノオキソリニル）エチル〕スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４−ピペリジン〕−４−
オン　　ヒドロクロリド ７０℃に加熱した水を１．３ｍｌ中１′−〔２−（３，
４−ジアミノフェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−
６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン０．３５
６ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）に、水１ｍｌ中亜硫酸水素ナ
トリウムグリオキサール付加化合物一水和物（アルドリ
ッチケミカル（株））０．２５０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ
）および亜硫酸水素ナトリウム０．０８３ｇ（０．８０
ｍｍｏｌ）の熱溶液を加えた。混合物を７０℃で２時間
攪拌し、室温に冷却し、水５ｍｌで希釈し、クロロホル
ム（３×２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を５ｍｌの水と
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。 濾液を真空中で濃縮して得た残留物を、５：９５のメタ
ノール：アンモニアで飽和したクロロホルムで溶離する
フラッシュクロマトグラフィーで精製して遊離塩基０．
１７４ｇを得た。エタノール２ｍｌ中遊離塩基の溶液に
、エタノール中５．９Ｎ塩化水素０．１２７ｍｌ（０．
７５ｍｍｏｌ）を加えて沈殿物を得た。該沈殿物を濾過
して除去し、真空中で乾燥して溶媒和として水０．４０
を含む標記化合物０．１３３ｇ（３３％）を白色固形物
として得た。ｍ．ｐ．２６２〜２６４℃　　分析：Ｃ２
４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ・０．４０Ｈ２Ｏとして　
　計算値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，５．４９；Ｎ，１０．
９８　　実測値：Ｃ，５６．５１；Ｈ，５．５３；Ｎ，
１１．１９

【０２５６】実施例　　３０８ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（２，３−ジヒドロキ
シ−６−キノオキソリニル）エチル〕−６−メタンスル
ホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン　　ヒドロクロリド４Ｎ
塩酸１．５ｍｌ中１′−〔２−（３，４−ジアミノフェ
ニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホ
ンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４
′−ピペリジン〕−４−オン０．３１ｇ（０．７０ｍｍ
ｏｌ）およびシュウ酸二水和物０．０８３ｇ（０．７４
ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加熱還流して沈殿物を得た。 混合物を水１ｍｌで希釈し、３０分間加熱還流し、室温
まで冷却した。沈殿物を濾過して除き、水で洗浄し、真
空中で乾燥して、溶媒和として水０．７５を含む標記化
合物０．３０８ｇ（８２％）を白色固形物として得た。 ｍ．ｐ．２８３〜２８５℃ 　　分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓ・ＨＣｌ・０．７５
Ｈ２Ｏとして　　計算値：Ｃ，５２．５５；Ｈ，５．２
４；Ｎ，１０．２１　　実測値：Ｃ，５２．６０；Ｈ，
５．２８；Ｎ，１０．３９

【０２５７】実施例　　３０
９ １′−〔２−（２−（５−シアノピリジル））エチル〕
−３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オン　　モノヒドロクロリドステップ１：３７
％水性ホルムアルデヒド溶液１３．２ｍｌ（１３５ｍｍ
ｏｌ）中５−シアノ−２−ピコリン（フェアフィールド
ケミカル）４．１３ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）および水酸
化ナトリウム０．２８ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、
一昼夜シールドプレッシャーチューブ内で１６０℃に加
熱した。冷却した混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液６ｍ
ｌで塩基性化し、塩化メチレン（３×６０ｍｌ）で抽出
した。抽出物をブライン１０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し濾過した。濾液を真空中で乾燥して得られた
残留物を、２：９８のメタノール：クロロホルムで溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで部分的に精製して
固形物０．２１ｇを得た。固形物をエーテル：ヘキサン
（１：２）から再結晶して、５−シアノ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピリジン０．１５０ｇ（３％）を得
た。ｍ．ｐ．９２〜９３℃１ＨＮＭＲ　　ＣＤＣｌ３：
　　δ８．８１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄのｄ，１Ｈ
），７．３３（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３
．２２（ブロード　　ｓ，１Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ
）．

【０２５８】ステップ２：トルエン１０ｍｌ中５−シア
ノ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン０．１６３
ｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水
和物０．０２９ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を、ディーン−
スターク　　トラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ　　ｔｒ
ａｐ）を備えたフラスコ中で５時間加熱還流した。冷却
した混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍｌで中和
し、エーテル（３×１５ｍｌ）で抽出した。抽出物をブ
ライン３ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過し
た。濾液を濃縮して得た油状物を、１：３の酢酸エチル
：ヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して５−シアノ−２−ビニルピリジン０
．０５２ｇ（３６％）を得た。ｍ．ｐ．２９〜３０℃１
ＨＮＭＲ　　ＣＤＣｌ３：　　δ８．８３（ｄ，１Ｈ）
，７．９２（ｄのｄ，１Ｈ），７．４２（ｄのｄ，１Ｈ
），６．８４（ｄのｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，のｄ，
１Ｈ），５．７０（ｄのｄ，１Ｈ）

【０２５９】ステッ
プ３：実施例７０，方法２，ステップＥに記載した方法
と同様にして、１：１のメタノール：水中３，４−ジヒ
ドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンヒ
ドロクロリド（０．１２１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ），５
−シアノ−２−ビニルピリジン（０．０４６ｇ，０．３
５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（０．０９
５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を１３時間加熱還流し
た。ヒドロクロリドとしてのエタノールからの精製およ
び結晶化により、標記化合物０．０６７ｇ（４０％）を
白色固形物として得た。ｍ．ｐ．２０３〜２０４℃ 　　分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ・０．０５
　　Ｃ２Ｈ５ＯＨ・０．３０Ｈ２Ｏとして 　　計算値：Ｃ，５４．７６；Ｈ，５．３９；Ｎ，１１
．５６　　実測値：Ｃ，５４．７２；Ｈ，５．１０；Ｎ
，１１．５１

【０２６０】実施例　　３１０ １′−〔２−（６−ベンゾチアゾリル）エチル〕−３，
４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン　　ヒドロクロリド─────────────
───────────────────────ステ
ップ１：６５℃まで加熱したジメチルホルムアミド６０
ｍｌ中亜硝酸ｔ−ブチル（６．６０ｇ，６４．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ジメチルホルムアミド１４０ｍｌ中２−
アミノ−６−ベンゾチアゾール酢酸（Ｉｎｄｉａｎ　　
Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１６　　Ｂ，６０５（１９７８））（
８．９５ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合
物を６５℃で１５分間攪拌し、室温まで冷却し、６Ｎ塩
酸６００ｍｌで希釈し、１：９９のメタノール：クロロ
ホルム（３×６００ｍｌ）で抽出した。抽出物を３０ｍ
ｌの水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し濾過した。濾液を濃縮して得た粗生成物を、１：２：
９７の酢酸：メタノール：クロロホルムで溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して物質１．１ｇを得
た。これをエーテル２０ｍｌ下で攪拌し、得られた固形
物を濾過して除去し、６−ベンゾチアゾール酢酸０．４
２ｇ（５％）を得た。ｍ．ｐ．１４７〜１４９℃１ＨＮ
ＭＲ　　ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８
．０４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），３．７５
（ｓ，２Ｈ）

【０２６１】ステップ２：氷浴中で冷却した乾燥テトラ
ヒドロフラン１０ｍｌ中６−ベンゾチアゾール酢酸（０
．３９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍボラン
／テトラヒドロフラン４．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を
加え、溶液を冷却しながら２時間攪拌した。反応を、１
：１のテトラヒドロフラン：水４ｍｌ、水２ｍｌおよび
飽和ナトリウムカリウムタルタラート５ｍｌで終了させ
た。混合物を真空中で部分的に濃縮し、水性残留物を塩
化メチレン（３×１５ｍｌ）で抽出した。抽出物を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液３ｍｌおよびブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を濃縮して得
た残留物を、１：９９のメタノール：クロロホルムで溶
離するフラッシュクロマトグラフィーで部分的に精製し
てガム状物０．１８ｇを得た。テトラヒドロフラン５ｍ
ｌおよび６Ｎ塩酸３ｍｌ中ガム状物の溶液を、６０℃で
２時間攪拌し、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で中和し、塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出し
た。抽出物を真空中で濃縮して得た残留物を、再びクロ
マトグラフィーにかけ、６−ベンゾチアゾリルエタノー
ル０．１００ｇ（２８％）を油状物として得た。 １ＨＮＭＲ　　ＣＤＣｌ３：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），
７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３
０（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），２．９４（
ｔ，２Ｈ），２．１（ブロード　　Ｓ，１Ｈ）

【０２６
２】ステップ３：氷浴中で冷却した塩化メチレン２ｍｌ
中６−ベンゾチアゾリルエタノール（０．０９９ｇ，０
．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２１
ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン０．５
ｍｌ中メタンスルホニルクロリド（０．０８６ｇ，０．
７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を１時間攪拌
し、塩化メチレン１０ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液３ｍｌで洗浄した。水性層を塩化メチレン５
ｍｌで抽出し、合わせて抽出物を２ｍｌの水およびブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液
を真空中で濃縮して得た粗生成物を、１：１の酢酸エチ
ル：ヘキサンで溶離するシリカゲルフラシッュクロマト
グラフィーで精製して、６−ベンゾチアゾリルエチルメ
タンスルホナート０．１１８ｇ（８３％）を油状物とし
て得た。 １ＨＮＭＲ　　ＣＤＣｌ３：δ８．９９（ｓ，１Ｈ），
８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４
０（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），３．２２（
ｔ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）

【０２６３】ステップ４：実施例９２，ステップＢに記
載した方法と同様にして、３，４−ジヒドロ−６−メタ
ンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリド（
０．１４６ｇ，０．４２ｍｍｏｌ），炭酸水素ナトリウ
ム（０．１４３ｇ，１．７０ｍｍｏｌ），６−ベンゾチ
アゾリルエチルメタンスルホナート（０．１０８ｇ，０
．４２ｍｍｏｌ），ヨウ化カリウム（０．０７０ｇ、０
．４２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）の混
合物を、６．５時間加熱還流した。ヒドロクロリドとし
てのエタノールからの精製および結晶化により、標記化
合物０．１０２ｇ（４８％）を白色固形物として得た。 ｍ．ｐ．２１４〜２１５℃ 分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２・ＨＣｌ・０．２５Ｈ
２Ｏとして 計算値：Ｃ，５３．８９；Ｈ，５．２１；Ｎ，８．２０
実測値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，５．０６；Ｎ，８．２１

【０２６４】実施例　　３１１ ５′−（置換メチル）−２′−ヒドロキシ−アセトフェ
ノンの製造：５′−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２
′−ヒドロキシアセトフェノン 参照：Ａ．Ｗａｒｓｈａｗｓｋｙ，Ｒ．Ｋａｌｉｒ，Ａ
．Ｐａｔｃｈｏｒｎｉｋ，Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，７
３３，２５１（１９７８）

【０２６５】２−ヒドロキシ−５−（メチルチオメチル
）アセトフェノン ジメチルホルムアミド９０ｍｌ中５′−（クロロメチル
）−２′−ヒドロキシアセトフェノン（Ａｃｔａ　　Ｐ
ｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．，１５，１３（１９７８）の方法
により製造）の溶液に、ナトリウム　　チオメトキシド
（２．３１ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
１時間攪拌し、残りのメチルメルカプタンを酸化して紫
色が維持されるまで固体ヨウ素を少しずつ加えた。混合
物を飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍｌおよび３Ｎ塩
酸２ｍｌで希釈し、エーテル（３×３００ｍｌ）で抽出
した。抽出物を水（２×６０ｍｌ）およびブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した。濾液を乾燥後、
真空中で濃縮して生成物５．８９ｇ（１００％）を油状
物として得た。 １ＨＮＭＲ　　ＣＤＣｌ３：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ）
，７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），６
．９５（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．６５
（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）

【０２６６】２′−ヒドロキシ−５′−（メチルスルフ
ィニルメチル）アセトフェノン 氷浴中で冷却したＭｅＯＨ７０ｍｌ中２′−ヒドロキシ
−５′−（メチルチオメチル）アセトフェノン（２．２
０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水１１５ｍｌ中メ
タ過ヨウ素酸ナトリウム（２．４９ｇ，１２．１ｍｍｏ
ｌ）の溶液を加えた。得られた濁った混合物を冷却しな
がら２時間攪拌し、真空中で部分的に濃縮してメタノー
ルを除いた。残った水性混合物をクロロホルム（３×１
２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を５０ｍｌの水およびブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾
液を真空中で濃縮して得られた粗生成物をｎ−ブチルク
ロ リドから再結晶して、生成物１．３９ｇ（６０％）をう
すい黄色固形物として得た。ｍ．ｐ．９５〜９７℃１Ｈ
ＮＭＲ　　ＣＤＣｌ３：δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），７
．７０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．０
２（ｄ，１Ｈ）　　３．９２（ｄｄ，２Ｈ），２．６６
（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）

【０２６７】２′−ヒドロキシ−５′−（メチルスルホ
ニルメチル）アセトフェノン────────────
───────────────────────氷浴
中で冷却したメタノール８８ｍｌ中２′−ヒドロキシ−
５′−（メチルチオメチル）アセトフェノン（２．２０
ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水８８ｍｌ中オキソ
ン（市販のカリウム　　ペルオキシモ）スルファート混
合物、アルドリッチケミカル（株））（２０．２８ｇ，
３３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を冷却しな
がら２時間攪拌した後、真空中で部分的に濃縮した。前
述の実施例と同じ方法で生成物を単離し、ｎ−ブチルク
ロリドから再結晶した後、生成物１．７０ｇ（６８％）
を白色固形物として得た。ｍ．ｐ．１４２〜１４４℃ １ＨＮＭＲ　　ＣＤＣｌ３：δ　　１２．３５（ｓ，１
Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ）
，７．０４（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），２．
８２（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）

【０２６８】
２′−ヒドロキシ−５′−（メタンスルホンアミドメチ
ル）アセトフェノン ＤＭＳＯ２５ｍｌ中水素化ナトリウム（鉱油中６０％分
散液，１．６０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下
ＤＭＳＯ１０ｍｌ中メタンスルホンアミド（３．８０ｇ
，４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合
物を３０分間攪拌し、ＤＭＳＯ１０ｍｌ中５′−（クロ
ロメチル）−２′−ヒドロキシ−アセトフェノン（３．
６９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた
混合物を３時間攪拌し、氷水１５０ｍｌ中に注ぎ、３Ｎ
塩酸１４ｍｌで酸性化し、該混合物を塩化メチレン（３
×２００ｍｍｏｌ）で抽出した。抽出物を水（５０ｍｌ
）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾
過した。濾液を真空中で濃縮して得られた油状物を、３
：９７のメタノール：クロロホルムで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで部分的に精製してガム状物を得
た。ガム状物を水２５ｍｌ下で攪拌して残りのＤＭＳＯ
を除去し、水性上澄み液をデカントし、残留物を真空中
で乾燥した。得られた物質を酢酸エチルから結晶化し、
Ｎ，Ｎ−ビス〔（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル〕メタンスルホンアミドとして同定された副
生物０．６７ｇを除去した。母液を真空中で濃縮して得
た残留物を、再度クロマトグラフィーにかけて固形物を
得た。固形物をｎ−ブチルクロリドから再結晶して、生
成物０．６０ｇ（１２％）を白色固形物として得た。ｍ
．ｐ．８５〜８６．５℃ １ＨＮＭＲ　　ＣＤＣｌ３：δ　　１２．３８（ｓ，１
Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ）
，７．００（ｄ，１Ｈ），４．６０（ブロードｔ，１Ｈ
　　ＮＨ），４．２９（ｄ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３
Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）

【０２６９】２′−ヒドロキシ−５′−〔（Ｎ−メチル
−Ｎ−アセチル）アミノメチル〕−アセトフェノンアル
ゴン下、ＤＭＳＯ２５ｍｌ中水素化ナトリウム（鉱油中
６０％分散液，１．６０ｇ，４０．０ｍｍｏｌの混合物
に、ＤＭＳＯ１０ｍｌ中Ｎ−メチルアセトアミド（２．
９２ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。 得られた混合物を３０分間攪拌し、ＤＭＳＯ１０ｍｌ中
５′−（クロロメチル）−２′−ヒドロキシアセトフェ
ノン（３．６９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた
。得られた混合物を３時間攪拌し、氷水１５０ｍｌ中に
注ぎ、３Ｎ塩酸１４ｍｌで酸性化し、該混合物を塩化メ
チレン（３×２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（５
０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し濾過した。濾液を真空中で濾過して得られた油状物
を、３：９７のメタノール：クロロホルムで溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーで部分的に精製して油状物
を得た。油状物を水２５ｍｌ下で攪拌して、残りのＤＭ
ＳＯを除去し、水性上澄み液をデカントし、得られたガ
ム状物を真空中で乾燥した。ガム状物をエーテル５０ｍ
ｌ下で攪拌し濾過した。濾液を真空中で濃縮して得た残
留物を、３：９７の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するク
ロマトグラフィーに再びかけ、生成物０．９３ｇ（２１
％）を油状物として得、これを放置して結晶化させた。 ｍ．ｐ．６０〜６５℃ １ＨＮＭＲ　　ＣＤＣｌ３：主な回転異性体：δ　　１
２．２２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３
８（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．５２（
ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３
Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；少量の回転異性体：δ　
　１２．２５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７
．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．４
９（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ
，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）

【０２７０】１−〔（３−アセチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）メチル〕イミダゾール ５′−（クロロメチル）−２′−ヒドロキシアセトフェ
ノン（１．８５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ），炭酸水素ナト
リウム（１．６８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）およびジメチ
ルホルムアミド２０ｍｌの混合物に、イミダゾール（０
．７５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時
間攪拌し、真空中で濃縮した。残留物をエタノール５０
ｍｌ下で攪拌し濾過し、濾液を真空中で濃縮して残留物
を得た。残留物をクロロホルム３０ｍｌ下で攪拌し、濾
過し、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。 粗生成物を５：９５のメタノール：クロロホルムで溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで精製して固形物を
得た。固形物をｎ−ブチルクロリドから再結晶して、生
成物０．７１ｇ（３３％）を黄色結晶固形物として得た
。ｍ．ｐ．１０６〜１０７℃ １ＨＮＭＲ　　ＣＤＣｌ３：δ　　１２．３（ブロード
ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１
Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ）
，７．００（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．
１７（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）

【０２７１】
２′−ヒドロキシ−５′−（メトキシメチル）アセトフ
ェノン 参照：Ｐ．Ｂｒｉｅｔ，Ｊ．Ｊ．Ｂｅｒｔｈｅｌｏｎ，
Ｊ．Ｃ．Ｄｅｐｉｎ，Ｅ．Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ，Ｇｅｒ
．Ｏｆｆｅｎ．２，５４９，７４５（１９７６）

【０２
７２】２′−ヒドロキシ−５′−（ヒドロキシメチル）
アセトフェノン 参照：Ｓ．Ｊ．Ｂｕｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｄ．Ｐｅｒａ，Ｇ
．Ｄ．Ｍｅｒｃｅｒ，Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，０５１
，９２１（１９７１）（以下の反応中副生物として得ら
れた）

【０２７３】２′−ヒドロキシ−５′−（〔２−（メト
キシ）エトキシ〕メチル）アセトフェノン５′−（クロ
ロメチル）−２′−ヒドロキシ−アセトフェノン（１．
８５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１．３８
ｇ，１０．０ｍｍｏｌ），２−メトキシエタノール（０
．９１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびクロロホルム１０
ｍｌを２４時間攪拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し
て残留物を得た。残留物を３０：７０の酢酸エチル：ヘ
キサンで溶離するフラシュクロマトグラフィーで精製し
て生成物０．４０ｇ（１８％）を油状物として得た。 １ＨＮＭＲ　　ＣＤＣｌ３：δ１２．２３（ｓ，１Ｈ）
，７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），６
．９６（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．６３
（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，
３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）さらに、５０：５０の酢
酸エチル：ヘキサンで溶離して２′−ヒドロキシ−５′
−（ヒドロキシメチル）アセトフェノン０．４１ｇ（２
５％）を油状物として得た。

【０２７４】２−〔（３−アセチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）メチル〕−２−ピロリジノン アルゴン下氷浴中で冷却した乾燥ジメチルホルムアミド
１５ｍｌ中水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０
．８０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルホ
ルムアミド５ｍｌ中２−ピロリジノン（１．７０ｇ，２
０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。氷浴を取り除き、
混合物を３０分間攪拌し、ジメチルホルムアミド５ｍｌ
中５′−（クロロメチル）−２′−ヒドロキシアセトフ
ェノン（１．８５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下
した。混合物を４時間攪拌し、氷水７５ｍｌ中に注ぎ入
れ、３Ｎ塩酸７ｍｌで酸性化し、塩化メチレン（３×７
５ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（２５ｍｌ）およびブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した。 濾液を真空中で濃縮して得た粗生成物を、２：９８のメ
タノール：クロロホルムで溶離するシリカゲルフラシュ
クロマトグラフィーで精製して、生成物１．９２ｇ（８
２％）を粘性油状物として得た。 １ＨＮＭＲ　　ＣＤＣｌ３：δ　　１２．２２（ｓ，１
Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ）
，６．９５（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．
２８（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４５（
ｔ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）

【０２７５】１−〔
（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル〕−２−イミ
ダゾリドン アルゴン下氷浴中で冷却した乾燥ジメチルホルムアミド
１５ｍｌ中水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，０
．８０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルホ
ルムアミド５ｍｌ中２−イミダゾリドン（１．７２ｇ，
２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。氷浴を取り除き
、混合物を３０分間攪拌し、ジメチルホルムアミド５ｍ
ｌ中５′−クロロメチル−２′−ヒドロキシアセトフェ
ノン（１．８５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し
た。混合物を４時間攪拌し、前記実施例と同様にして生
成物を単離して固形物を得た。固形物をｎ−ブチルクロ
リド２０ｍｌ下で攪拌し濾過して除去し、真空中で乾燥
して生成物１．０１ｇ（４３％）を白色固形物として得
た。ｍ．ｐ．１３１〜１３３℃ １ＨＮＭＲ　　ＣＤＣｌ３：δ　　１２．２２（ｓ，１
Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ）
，６．９６（ｄ，１Ｈ），４．６２（ブロードｓ，１Ｈ
，ＮＨ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ
），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）

【０
２７６】５−メタンスルホンアミド−２−ヒドロキシ−
アセトフェノンを、実施例３１１の適当に置換された２
′−ヒドロキシ−アセトフェノンに代える以外は、実施
例３３９、ステップ８記載と同じ操作手順により、表２
１に記載したスピロピペリジンを製造した。

【表２１ａ】

【表２１ｂ】

【表２１ｃ】

【表２１ｄ】

【０２７７】実施例　　３３５ ３，４−ジヒドロ−６−（メチルアミノメチル）−１′
−（２−フェニルエチル）スピロ〔２Ｈ−（１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン）〕−４−オン・二塩酸
塩 ３，４−ジヒドロ−６−〔Ｎ−アセチル（メチルアミノ
メチル〕−１′−（２−フェニルエチル）スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン（０．２２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、６Ｎ塩酸（
０．６７ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）及び２．０ｍｌのエタ
ノールの溶液を１８時間加熱還流した。更に、６Ｎ塩酸
（０．２０ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を
４時間加熱還流した後、真空で濃縮した。残渣を５ｍｌ
のエタノールに入れた後、真空で濃縮して固体を得た。 その固体を２ｍｌのエタノール中で１時間攪拌し、濾過
し、真空で乾燥して、０．１４３ｇの標記化合物の０．
５０水和物を融点２４７〜２４８℃の白色固体として得
た。 　　元素分析（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２・２ＨＣｌ・０．
５０Ｈ２Ｏとして）　　　　計算値　　Ｃ：６１．８８
，Ｈ：７．００；Ｎ：６．２８　　　　測定値　　Ｃ：
６１．８６，Ｈ：６．８４；Ｎ：６．２１

【０２７８】
実施例　　３３６ ３，４−ジヒドロ−６−〔（Ｎ−メチル）メタンスルフ
ォンアミドメチル〕−１′−（２−フェニルエチル）ス
ピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オン・塩酸塩 ３，４−ジヒドロ−６−（メチルアミノメチル）−１′
−（２−フェニルエチル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン・塩酸塩
（０．１６２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（０．０７６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（
２ｍｌ）の溶液にメタンスルフォニルクロライド（０．
０６１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌し
た。混合液を真空で濃縮し、残渣を５ｍｌの希重炭酸ナ
トリウムと１５ｍｌの塩化メチレンの間に分配した。層
を分取し、水層を塩化メチレン（２ｘ１５ｍｌ）で抽出
した。抽出液を併せて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し粗製品を得た
。この粗製品をシリカゲル・フラシュクロマトグラフィ
ーを使用し、メタノール／クロロホルム（５：９５）で
溶離して精製し、０．１００ｇの油状遊離塩基を得た。 １ｍｌのエタノール中の上記遊離塩基の溶液に、５．９
Ｎ塩化水素エタノール液０．０４２ｍｌ（０．２５ｍｍ
ｏｌ）を加え沈殿を得た。沈殿を濾別し、真空中で乾燥
し０．０７８ｇ（４４％）の標記化合物の０．２０水和
物・０．１０エタノール溶媒和物を非白色固体として得
た。融点２５１〜２５３℃。元素分析（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ
２Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ・０．２０Ｈ２Ｏ・０．１０　　Ｃ２
Ｈ５ＯＨとして） 　　　　計算値　　Ｃ：５９．９５，Ｈ：６．６２；Ｎ
：５．７５　　　　測定値　　Ｃ：５９．６５，Ｈ：６
．４５；Ｎ：５．６５。

【０２７９】実施例　　３３７ Ｎ−メチル〔（３，４−ジヒドロ−１′−（２−フェニ
ルエチル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン）−６−イル〕メタンス
ルフォンアミド・塩酸塩 工程　　１：　　（３−アセチル−４−ヒドロキシ）フ
ェニルメチルスルフォン酸ナトリウム ５′−（クロロメチル）−２′−ヒドロキシアセトフェ
ノン（１．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と亜硫酸ナトリ
ウム（１．３２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ
）に溶かし、沸点で３時間加熱した。冷却した溶液をエ
ーテル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄、真空で濃縮して固体を
得た。この固体を真空で乾燥して２．８７ｇの塩化ナト
リウムと水を含む粗製品を得た。１ＨＮＭＲ　　（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ　　１１．７３（ｓ，１Ｈ），７．７
７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（
ｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３
Ｈ）．

【０２８０】工程　　２：　　１′−アセチル−３，４
−ジヒドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２
，４′−ピペリジン−４−オン〕−６−イルメタンスル
フォン酸 （３−アセチル−４−ヒドロキシ）フェニルメタンスル
フォン酸ナトリウム（２．５７ｇ、９ｍｍｏｌ）とピロ
リジン（０．６４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のメタノール（
１８ｍｌ）溶液を１５分間６０℃に加熱した。Ｎ−アセ
チル−４−ピペリドン（１．２７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）
のメタノール（９ｍｌ）溶液を加え、混合物を６０℃で
４時間攪拌した。この混合物を真空で濃縮し残渣を得た
。この残渣を水（１０ｍｌ）に溶かし、３Ｎ塩酸で酸性
とし、真空で濃縮し、塩化メチレン（３ｘ５０ｍｌ）で
抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、
そして濾液を濃縮して泡状物を得た。泡状物を水（２５
ｍｌ）に溶かし、２０％苛性ソーダ液でｐＨ１０とし、
溶液をエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄して残存してい
るピロリジンを除去した。水溶液を３Ｎ塩酸で酸性とし
、真空で濃縮して固体を得た。この固体を熱アセトニト
リル（４ｘ５０ｍｌ）で抽出して不溶の固体製品（１．
２１ｇ、３８％）を得た。融点２３３〜２３５℃。 １ＨＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ−ｄ６：δ　　７．６４（ｄ
，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１
Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），
３．６５（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９
７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ
，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ
），１．５６（ｍ，１Ｈ）．

【０２８１】工程　　３：　　Ｎ−メチル〔（３，４−
ジヒドロ−１′−アセチルスピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン−６−イ
ル〕メタンスルフォンアミド （１′−アセチル−３，４−ジヒドロ−スピロ〔（２Ｈ
）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン−４−オ
ン〕−６−イル）メタンスルフォン酸（１．２０ｇ、２
．９ｍｍｏｌ）とジメチルフォルムアミド（１ｍｌ）の
塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．２
６ｍｌ、０．４２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を３時間攪拌し、真空で濃縮して塩化スルフォニルを
得た。氷浴で冷却したこの塩化スルフォニルの塩化メチ
レン（２０ｍｌ）溶液に５ｍｌの塩化メチレンに溶解し
たメチルアミン（０．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の冷溶
液を加えた。この混合物を冷却しながら３時間攪拌し、
塩化メチレン（６０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１０ｍ
ｌ）、水（５ｍｌ）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、ガム状物を
得た。このものをシリカゲル・フラッシュクロマトグラ
フィーを使用し、メタノール／クロロホルム（３：９７
）で溶離して精製し、０．３６ｇ（３４％）の泡状の製
品を得た。 １ＨＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ３）：δ　　７．８３（ｄ，
１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ
），４．４２（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，−ＮＨ），４．３
９（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄ
，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ
），２．７８（ｄ，３Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２
．１１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６４
（ｍ，２Ｈ）．

【０２８２】工程　　４：　　Ｎ−メチル〔（３，４−
ジヒドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン）−６−イル〕メタンス
ルフォンアミド Ｎ−メチル〔（３，４−ジヒドロ−アセチルスピロ〔（
２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン）−６−イル〕メタンスルフォンアミド（０．
３４８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、６Ｎ塩酸（１．２５ｍ
ｌ、７．５ｍｍｏｌ）及び３．７５ｍｌのエタノールの
溶液を１８時間加熱還流した。溶液を真空で濃縮し、残
渣にエタノール（１０ｍｌ）を加え、真空で再濃縮し、
エタノール／トルエン（１：１）（１０ｍｌ）を加え真
空で再濃縮し、四塩化炭素（１０ｍｌ）を加え、再濃縮
し、真空で乾燥して潮解性の泡状物を得た。この泡状物
をエーテル（１０ｍｌ）中で１時間攪拌し、濾別し、真
空で乾燥して白色結晶として塩酸塩を得た。融点１４０
〜１６５℃。 １ＨＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ　　９．１（ｂ
ｒｏａｄ　　ｓ，１Ｈ），８．９（ｂｒｏａｄ　　ｓ，
１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ
），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｑ，１Ｈ，−Ｎ
Ｈ　　ＳＯ２），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．２５−３
．０２（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．５８
（ｄ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，
２Ｈ）．

【０２８３】工程　　５：　　Ｎ−メチル〔（３，４−
ジヒドロ−１′−（２−フェニルエチル）スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン）−６−イル〕メタンスルフォンアミド・塩酸塩
─────────────────────────
───── Ｎ−メチル〔（３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン）
−６−イル〕メタンスルフォンアミド・塩酸塩（０．１
４４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０
．１３４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエチル
）ベンゼン（０．１１３ｍｌ、０．１４８ｇ、０．８０
ｍｍｏｌ）、ヨードカリ（０．０６６ｇ、０．４０ｍｍ
ｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍｌ）の混合物を４時間
加熱還流した。この混合物を真空で濃縮し、残渣を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）と水（２ｍｌ）で
希釈し、塩化メチレン（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。抽
出液を水（３ｍｌ）及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し残渣を得た
。この残渣をフラシュクロマトグラフィーで精製し、０
．１０１ｇの遊離塩基を得た。エタノール（３ｍｌ）中
の上記遊離塩基の懸濁液に５．９Ｎ塩化水素エタノール
液（０．０４６ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え沈殿を
得た。沈殿を濾別し、真空中で乾燥し標記化合物（０．
０８５ｇ、４５％）を灰白色固体として得た。融点１４
２〜１４５℃。 　　元素分析（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ・０．
６５Ｈ２Ｏとして）　　　　計算値　　Ｃ：５７．９４
，Ｈ：６．４１；Ｎ：５．８８　　　　測定値　　Ｃ：
５８．００，Ｈ：６．６８；Ｎ：５．８５

【０２８４】
実施例　　３３８ Ｎ−メチル〔（３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（４−
シアノフェニル）エチル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン）−６−
メタンスルフォンアミド・塩酸塩 Ｎ−メチル〔（３，４−ジヒドロ−１′−スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン−６−イル−メタンスルフォンアミド・塩酸塩（
０．１４４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウ
ム（０．１３４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、メタンスルフ
ォン酸２−（４−シアノフェニル）エチルエステル（０
．１８０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ヨードカリ（０．０
６６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍ
ｌ）の混合物を４時間加熱還流した。実施例３３７〔Ｐ
２７〕と同様の方法で、精製及びエタノールから再結晶
して標記化合物（０．０６５ｇ、３３％）をオレンジ固
体として得た。融点１４６〜１５８℃。 　　元素分析（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ・０．２
５　　Ｃ２Ｈ５ＯＨとして）　　　　計算値　　Ｃ：５
８．６７，Ｈ：５．９３；Ｎ：８．３８　　　　測定値
　　Ｃ：５８．９６，Ｈ：５．６４；Ｎ：８．２９。

【０２８５】実施例　　３３９ Ｎ−〔（１′−〔２−（５−ベンゾフラザニル）エチル
〕−３，４−ジヒドロスピロ〔２Ｈ−〔１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン）−６−イル〕
メタンスルフォンアミド・一塩酸塩工程　　１：　　５
−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン・塩酸塩の製
造────────────────────────
─── ３００ｍｌのエタノール及び１００ｍｌの６Ｎ　　ＨＣ
ｌに溶解した５−アセトアミド−２−ヒドロキシアセト
フェノン（１９．０３ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）（Ｃ．Ｔ
．Ｃｈａｎｇ，Ｆ．Ｃ．Ｃｈｅｎ，Ｋ．Ｋ．Ｈｓｕ，Ｔ
．Ｕｅｎｇ，ａｎｄ　　Ｍ．Ｈｕｎｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．３４１４（１９６１）記載の方法により製造）
を８時間加熱還流した。溶液を真空で濃縮し、残渣をエ
タノールで処理し、真空で乾燥して１８．３ｇ（９９％
）の５−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン塩酸塩
を固体として得た。

【０２８６】工程　　２：　　５−メタンスルフォンア
ミド−２−ヒドロキシアセトフェノンの製造２００ｍｌ
の塩化メチレンに懸濁し０℃に冷却した１８．３９ｇ（
９８ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２−ヒドロキシアセトフ
ェノン・塩酸塩を１９．４ｍｌ（２４０ｍｍｏｌ）のピ
リジンで処理した。７．７４ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）の
メタンスルフォニルクロライドを滴下して加えた。混合
液を更に０℃で３０分間攪拌し、１時間かけて室温とし
た。混合液を２００ｍｌの塩化メチレンで希釈し、５０
ｍｌの１Ｎ　　ＨＣｌで洗浄した。有機層の濃縮及び塩
化メチレンでの摩砕によって固体を得た。この固体を塩
化メチレンから再結晶して、１５．４５ｇ（６９％）の
５−メタンスルフォンアミド−２−ヒドロキシアセトフ
ェノンを白色固体として得た。融点１２１〜１２２℃。

【０２８７】工程　　３：　　Ｎ−（２−（４−アミノ
フェニル）エチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
−〔４．５〕−デカン製造 ５０ｍｌのアセトニトリル中の１，４−ジオキサ−８−
アザスピロ−〔４．５〕−デカン（１８．６２ｇ、１３
０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で攪拌し、無水炭酸カ
リウム（２７．６０ｇ、２００ｍｍｏｌ）で処理した。 混合液を０℃に冷却し、２−（４−ニトロフェニル）エ
チルブロマイド（２３．０１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を一
度に加えた。１０分後、氷浴を除き、反応液を室温で１
４時間攪拌した。反応液を２２０ｍｌの酢酸エチル及び
２００ｍｌの水で希釈し、水層を除去し、有機層を水（
３ｘ１００ｍｌ）及び塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した
。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して
２８．６０ｇ（９８％）のＮ−（２−（４−ニトロフェ
ニル）エチル−４−ジオキサ−８−アザスピロ−〔４，
５〕−デカンを黄色固体として得た。１７０ｍｌのテト
ラヒドロフランと５５０ｍｌの無水エタノールに溶解し
た粗製のＮ−（２−（４−ニトロフェニル）エチル−１
，４−ジオキサ−８−アザスピロ−〔４，５〕−デカン
（２８．６ｇ）を水素（５５ｐｓｉｇ）雰囲気下４．０
ｇのラネーニッケルで４８時間震盪処理した。セライト
を通して濾過し、真空で濃縮して２５．７０ｇのＮ−（
２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，４−ジオキ
サ−８−アザスピロ−〔４，５〕−デカン（ｍｐ　　９
６．５−９９℃）を非白色固体として得た〔２−（４−
ニトロフェニル）エチルブロマイドから９８％〕。

【０２８８】工程　　４：　　Ｎ−（２−（４−アセト
アミノ−３−ニトロフェニル）エチル−１，４−ジオキ
サ−８−アザスピロ−〔４．５〕−デカン・アセテート
の製造 −５℃に冷却したＮ−（２−（４−アミノフェニル）エ
チル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−〔４，５
〕−デカンの塩化メチレン（４００ｍｌ）の攪拌溶液を
アルゴン雰囲気下で、無水酢酸（５８．８ｍｌ、６２２
ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応液を室温まで放置
し１８時間攪拌した。更に、２９．５ｍｌ（３１２ｍｍ
ｏｌ）の無水酢酸を加え、−５℃に冷却し、硝酸（ｄ＝
１．４９、２２．０ｍｌ、４６８ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン溶液（１：１容量比）を滴下した。反応液を室温に
上げ、４時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、１００
ｍｌの飽和塩水を加えた。分離した水層を塩化メチレン
で抽出した。有機層を併せて乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）
。濃縮し、トルエン（３ｘ２００ｍｌ）でフラッシュし
た。濃縮中に結晶化した粗製品を濾過し、酢酸エチル（
５００ｍｌ）で摩砕して５６．７ｇ（８９％）のＮ−（
２−（４−アセトアミノ−３−ニトロフェニル）エチル
）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−〔４．５〕−
デカン酢酸塩を得た。ＴＬＣ　　Ｒｆ＝０．８０（シリ
カゲル、アンモニア飽和した塩化メチレン中５％メタノ
ール）

【０２８９】工程　　５：　　８−〔２−（ベンゾフロ
キサン−５−イル）−エチル〕−１，４−ジオキサ−８
−アザスピロ−〔４．５〕−デカンの製造 メタノール６０ｍｌ中の４．０９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ
）のＮ−（２−（４−アセトアミノ−３−ニトロフェニ
ル）エチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−〔
４．５〕−デカン・酢酸塩の懸濁液を攪拌しながら、０
℃で２０ｍｌのメタノル中８６％苛性カリ（５．２２ｇ
、８０ｍｍｏｌ）を５分間に滴下して処理した。温度を
２５℃とし、２時間攪拌した。固体のヨードフェニルジ
アセテート（３．８６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、３０
分間攪拌した。更にヨードフェニルジアセテート（０．
３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌を続け
た。混合物を真空で濃縮し、１５０ｍｌの酢酸エチルと
７５ｍｌの水に分配した。分離した水層を酢酸エチルで
再抽出（２ｘ１００ｍｌ）した。有機層を併せて水（２
５ｍｌ）、飽和塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、そしてオレンジ固体を得るまで濃縮した。固体をヘキ
サンで摩砕し、真空で乾燥して２．７８ｇ（９１％）の
８−〔２−ベンゾフロキサン−５−イル）−エチル〕−
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−〔４．５〕−デカ
ン（ｍｐ１１７−１１９℃）を得た。

【０２９０】工程　　６：　　８−〔２−（ベンゾフラ
ザン−５−イル）−エチル〕−１，４−ジオキサ−８−
アザスピロ−〔４．５〕−デカンの製造 ８−〔２−（ベンゾフロキサン−５−イル）−エチル〕
−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−〔４．５〕−デ
カン（２４．０ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）のエタノール（
２４０ｍｌ）溶液をトリエチルホスファイト（２７．５
ｍｌ、１５７ｍｍｏｌ）で処理し、２．５時間還流加熱
した。濃縮し、ヘキサン（２ｘ２００ｍｌ）でフラッシ
ュし、４００ｍｌのヘキサンで希釈し、濾過して１９．
３ｇ（８２％）の８−〔２−（ベンゾフラン−５−イル
）−エチル〕−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−〔
４．５〕−デカンを得た。母液をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン中２％メタノール）に掛けて第
２得分（２．２５ｇ、１３％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ　　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
　　１．７５（ｂｔ，４Ｈ），２．６５（ｂｔ，４Ｈ）
，２．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），７．３０
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７
．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）．

【０２９１】工程　　７：　　１−〔２−（ベンゾフラ
ザン−５−イル）−エチル〕−ピペリジン−４−オンの
製造８−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）−エチル
〕−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕−デ
カン（２０．０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）の１Ｎ　　ＨＣ
ｌ（２００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間
還流加熱した。冷却した溶液を４０％苛性ソーダでｐＨ
８．５に調節し、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍｌそ
の後１００ｍｌ）。抽出液を併せて、１Ｎ　　ＨＣｌで
２回洗浄した（併せて２００ｍｌ）。酸性層を１時間加
熱還流し、冷却した。アルカリ性とし、酢酸エチル中に
抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、ヘキサンで
磨砕し、１４．９ｇ（８８％）１−〔２−（ベンゾフラ
ザン−５−イル）−エチル〕−ピペリジン−４−オンを
固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．０ｍｉｎ，９０
：１０（水中０．１％Ｈ３ＰＯ４：アセトニトリル）ｆ
ｌｏｗ＝２．０ｍｌ／ｍｉｎ，Ｗａｔｅｒｓ　　Ｃ１８
　　ｍｉｃｒｏ　　ｂｏｎｄａｐａｋ２５　　ｃｍｌ．

【０２９２】工程　　８：　　Ｎ−〔１′−〔２−（５
−ベンゾフラザニル）−エチル〕−３，４−ジヒドロス
ピロ〔２Ｈ−〔１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン−４−オン）−６−イル〕−メタンスルフォンアミド
の製造 ５−メタンスルフォンアミド−２−ヒドロキシアセトフ
ェノン（５．５８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）とピロリジン
（２．０５ｍｍｏｌ、２４．３ｍｍｏｌ）のメタノール
（３０ｍｌ）溶液を６０℃に温め、１−〔２−ベンゾフ
ラザン−５−イル）−エチル〕−ピペリジン−４−オン
（６．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を
６０℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、真空で濃縮して
油状物を得た。残渣をクロマトグラフし、酢酸エチル、
ついで酢酸エチル中３％メタノールで溶離した。適度に
濃縮し、酢酸イソプロピルから再結晶して、８．２ｇ（
７４％）のＮ−〔１′−〔２−（５−ベンゾフラザニル
）エチル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２
Ｈ−〔１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−６
−イル〕メタンスルフォンアミドを得た。このものは遊
離塩基を９０℃で希塩酸（２当量のＨＣｌ、１．５Ｌ中
１０ｇ）に溶かし、冷却し、沈殿を濾過し、真空中で乾
燥して、その塩酸塩（ｍｐ２８５−２８７℃）に転換す
る。

【０２９３】実施例　　３４０ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−フェニルエチル−６−
シアノ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン〕−４−オン・塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏ・１／
３エタノール───────────────────
───────────────── ５−シアノ−２−ヒドロキシアセトフェノン（８０６ｍ
ｇ、５ｍｍｏｌ）（Ｎ．Ｇ．Ｐ．Ｅｌｌｉｓ．Ｄ．Ｓｈ
ｏｗ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＩ，７７９
−７８３（１９７２）記載の方法により製造）とピロリ
ジン（０．４２ｍｌ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍ
ｌ）溶液を６０℃に暖め、１−〔フェニルエチル〕ピペ
リジン−４−オン（１．１０２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）で処
理した。反応液を６０℃で１時間攪拌し、室温に冷却し
、真空で濃縮して油状物を得た。残渣をシリカゲル・ク
ロマトグラフし、酢酸エチルで溶離して、５００ｍｇを
得た。その２５０ｍｇの塩基をエタノール中０℃で塩酸
塩に転換し、濾過、乾燥後、２７０ｍｇ（ＨＣｌ・１／
２Ｈ２Ｏ・１／３Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ｍｐ２５３−２５５℃
、分解）を得た。

【０２９４】実施例　　３４１ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−アミノスルフォニル−１’−〔２−フェニル
エチル〕−３，４−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−オキソ
・一塩酸塩 工程　　１：　　３−アセチル−４−ヒドロキシ−ベン
ゼンスルフォニルクロライドの製造 ３−アセチル−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルフォン酸
（３．０ｇ）（Ｔ．Ｐｆｌｉｅｇｅｌ　　ｅｔ　　ａｌ
．，Ａｃｔａ　　Ｃｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎ
ｇ．９８（２）２３１−２４０（１９７８）記載の方法
により製造）のテトラメチレンスルフォン（６ｍｌ）と
アセトニトリル（６ｍｌ）の混合液をトリエチルアミン
（１．９４ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（０．
３２ｍｌ）でアルゴン雰囲気下で処理した。３０分間攪
拌して、ＰＯＣｌ３を２５℃以下に保ちながら滴下した
。２４時間攪拌し、１０℃に冷却し、水（１５ｍｌ）で
反応を停止した。混合物を６０℃に温め、１時間攪拌し
た。 生成した沈殿を濾過し、乾燥して２．３４ｇ（７２％）
の３−アセチル−４−ヒドロキシベンゼンスルフォニル
クロライドを得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ　　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
　　２．８０（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，１Ｈ
），８．４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），１２．７５（ｓ
，１Ｈ）．

【０２９５】工程　　２：　　Ｎ−メチル−３−アセチ
ル−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルフォン酸アミドの製
造０℃に冷却したモノメチルアミンのアセトニトリル飽
和溶液を３−アセチル− ４−ヒドロキシ−ベンゼンスルフォニルクロライドで処
理した。混合液を５分間攪拌し、真空で濃縮して油状物
を得た。これを酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸で処理し
た。有機部を分離し、濃縮し、シリカゲルで濾過（酢酸
エチルで溶離）し、濃縮後Ｎ−メチル−３−アセチル−
４−ヒドロキシ−ベンゼンスルフォン酸アミドを得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ　　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
２．７０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），４．４
（ｂｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，１Ｈ），８．３
０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）．

【０２９６】工程　　３：　　スピロ〔２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２，４，−ピペリジン〕−６−アミノスルフ
ォニル−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４−ジヒ
ドロ−Ｎ−メチル−４−オキソ・一塩酸塩 実施例３３９の工程８のＮ−〔１’−〔２−（５−ベン
ゾフラザニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソスピロ〔２Ｈ−〔１−ベンゾピラン−２，４’−ピペ
リジン〕−６−イル〕メタンスルフォンアミド−塩酸塩
と同様な手順で、５−メタンスルフォンアミド−２−ヒ
ドロキシアセトフェノンの代わりにＮ−メチル−３−ア
セチル−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルフォン酸アミド
を、及び１−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル−エチ
ル〕−ピペリジン−４−オンの代わりに１−フェネチル
−ピペリジン−４−オンを使用して、スピロ〔２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−アミノ
スルフォニル−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４
−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−オキソ・一塩酸塩・０．
３Ｈ２Ｏ（ｍｐ２３２−２３３℃、分解）を得た。

【０２９７】実施例　　３４２ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−アミノスルフォニル−１’−〔２−フェニル
エチル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ・一塩酸塩工
程　　１：　　３−アセチル−４−ヒドロキシ−ベンゼ
ンスルフォン酸アミドの製造 表記化合物はＮ−メチル−３−アセチル−４−ヒドロキ
シ−ベンゼンスルフォン酸アミドの製造と同様にして得
られた、ただしモノメチルアミンの代わりにアンモニア
を使用した。

【０２９８】工程　　２：　　スピロ〔２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−アミノスルフ
ォニル−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ・一塩酸塩の製造 表記化合物はスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４
’−ピペリジン〕−６−アミノスルフォニル−１’−〔
２−フェニルエチル〕−３，４−ジヒドロ−Ｎ−メチル
−４−オキソ・一塩酸塩の製造と同様にして得られた。 ただし５−メタンスルフォンアミド−２−ヒドロキシア
セトフェノンの代わりに３−アセチル−４−ヒドロキシ
−ベンゼンスルフォン酸アミドを使用して、スピロ〔２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−
アミノスルフォニル−１’−〔２−フェニルエチル〕−
３，４−ジヒドロ−４−オキソ・一塩酸塩（ｍｐ２６５
−２６６℃）を得た。

【０２９９】実施例３４０、３４１及び３４２記載の手
順を使用して、但し、適当な２−ヒドロキシ−５−置換
アセトフェノン及び適当な１−置換−４−ピペリジノン
を使用して、表２２の化合物を得た。

【表２２ａ】

【表２２ｂ】

【表２２ｃ】 ａ）　　ヒドロキシアセトフェノンはＧ．Ｐ．Ｅｌｌｉ
ｓ，Ｄ．Ｓｈａｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉ
ｎ　　Ｉ　　７７９−７８３（１９７２）により製造。 ｂ）　　ヒドロキシアセトフェノンはＮ．Ｋ．Ｓａｎｇ
ｗａｎ，Ｂ．Ｓ．Ｄｈｉｎｄｓａ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．２５Ｂ　　６７２−６７４（１９８６）により製造
。 ｃ）　　ヒドロキシアセトフェノンはＫ．Ｂｕｒｄｅｓ
ｋａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１１）９４０−９４２（１
９８２）により製造。

【０３００】実施例　　３６９ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−アミノカルボニル−１’−〔２−フェニルエ
チル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ・一塩酸塩３，
４一ジヒドロ−１’−〔２−フェニルエチル−シアノス
ピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４−ピペリジン〕
−４−オン（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）溶液
を０℃で攪拌した。ＫＯＨ溶液（１Ｎ、６ｍｌ）と過酸
化水素（０．６ｍｌ）を滴下して加え、反応液を２．５
時間攪拌した。反応を１０％重亜硫酸ナトリウムで停止
し、製品を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％炭酸
ナトリウム、水及び塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）し、濃縮しそしてクロマトグラフ（シリカゲル、塩化
メチレン中５％メタノールで溶離）に掛け、エタノール
中で塩に転換してスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
，４’−ピペリジン〕−６−アミノカルボニル−１’〔
２−フェニルエチル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
・一塩酸塩（１４０ｍｇ）を得た。融点２６１−２６３
℃（分解）。

【０３０１】実施例　　３７０ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−カルボキシ−１’−〔２−フェニルエチル〕
−３，４−ジヒドロ−４−オキソ・一塩酸塩　　３，４
−ジヒドロ−１’−〔２−フェニルエチル−６−シアノ
−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリ
ジン〕−４−オン（５００ｍｇ）と３０ｍｌの４Ｎ　　
ＨＣｌ液の混合物を１８時間加熱還流した。反応液をイ
ソプロピルアルコールで希釈し、濃縮した。このものを
再びイソプロピルアルコールで希釈し、０℃に冷却した
。生成した固体を濾過し、真空で乾燥した。０．５１ｇ
（９８％）のスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン２，４’
−ピペリジン〕−６−カルボキシ−１’−〔２−フェニ
ルエチル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ・一塩酸塩
・０．３Ｈ２Ｏを得た。融点２６４−２６５℃（分解）
。

【０３０２】実施例　　３７１ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−〔２−〔４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
リル〕〕−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ・二塩酸塩 ３，４−ジヒドロ−１’−〔２−フェニルエチル−６−
シアノ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−
ピペリジン〕−４−オン（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、Ｈ
Ｃｌガスで溶液が飽和されるまで処理した。室温になる
まで放置し、１８時間攪拌した。反応液を真空で濃縮し
油状物を得た。メタノール（３０ｍｌ）に溶かし、１，
２−ジアミノエタン（０．２６ｍｌ）で処理し、室温で
攪拌した。混合物を真空で濃縮しクロマトグラフ（シリ
カゲル、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウ
ム（９０：１０：２）で溶離）し、適宜の分画に濃縮後
酢酸エチル中でＨＣｌで塩酸塩に転換して１２０ｍｇの
スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−〔２−〔４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
リル〕〕−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ・二塩酸塩・０．５Ｈ２Ｏを得た。 融点２６９−２７１℃。

【０３０３】実施例　　３７２ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−〔２−〔１Ｈ−イミダゾリル〕〕−１’−〔
２−フェニルエチル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
・二塩酸塩 スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−〔２−〔４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
リル〕〕−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ・二塩酸塩（０．２１８ｇ）の塩化
メチレン（５０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下でＢａＭ
ｎＯ４（２．２０ｇ）で処理し、その混合溶液を４８時
間沸点に加熱攪拌した。固形物を濾取し、メタノール（
１００ｍｌ）洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュ・ク
ロマトグラフ（シリカゲル・塩化メチレン／メタノール
／水酸化アンモニウム（９０：１０：２）で溶離）し、
適宜の分画に濃縮後酢酸エチル中でＨＣｌで塩酸塩に転
換して６５ｍｇのスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
，４’−ピペリジン〕−６−〔２−〔１Ｈ−イミダゾリ
ル〕〕−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ・二塩酸塩・０．２Ｈ２Ｏを得た。融
点２６２−２６４℃（分解）。

【０３０４】実施例　　３７３ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−アミノカルボニル−１’−〔２−フェニルエ
チル〕−３，４−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−オキソ・
一塩酸塩 スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−カルボキシ−１’−〔２−フェニルエチル〕
−３，４−ジヒドロ−４−オキソ・一塩酸塩（１００ｍ
ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を無水ジメチルフ
ォルムアミド（０．００５ｍｌ）とオキザリルクロリド
（０．０３３ｍｌ）で処理した。室温で１８時間攪拌し
、濃縮して油状物を得た。この油状物を塩化メチレンに
溶解し、０℃で塩化メチレン中のモノメチルアミン（７
６ｍｇ）に攪拌しながら加えた。５分後、混合溶液を濃
縮し、塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）し、濃縮して油状物を得た。塩酸塩を形成し
、エタノールから再結晶して１０２ｍｇのスピロ〔２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−ア
ミノカルボニル−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，
４−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−オキソ・一塩酸塩・０
．３Ｈ２Ｏを得た。融点２４６−２４８℃。

【０３０５】実施例　　３７４ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−アミノカルボニル−１’−〔２−フェニルエ
チル〕−３，４−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オ
キソ・一塩酸塩 スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−アミノカルボニル−１’−〔２−フェニルエ
チル〕−３，４−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−オキソ・
一塩酸塩の製造と同様な方法で、但しモノメチルアミン
の代わりにジメチルアミンを使用してスピロ〔２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−アミノ
カルボニル−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４−
ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ・一塩酸塩を
得た。融点２５９−２６１℃。

【０３０６】実施例　　３７５ トランス−（＋−）−Ｎ−〔（１’−（６−シアノ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−２−ナ
フタレニル）−３，４−ジヒドロ−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−４−オン
−６−イル−メタンスルフォンアミド・一塩酸塩工程　
　１：　　１，４−ジオキサ−８−（６’−シアノ−１
’−オキサ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−
ナフト−２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕−デ
カンの製造 ６−シアノ−テトラリン−１−オン（１．７１２ｇ、１
０ｍｍｏｌ）（Ｎ．Ｌ．Ａｌｌｉｎｇｅｒ、Ｅ．Ｓ．Ｊ
ｏｎｅｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７　　７０−７
６（１９６２）記載に従って製造）の−１０℃に冷却し
た無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍｌ）溶液
にアルゴン雰囲気下でフェニルトリメチルアンモニウム
・トリブロマイド（３．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（２５ｍｍｏｌ）溶液を１時間に滴下して処理した。 反応を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナト
リウム溶液を加えて停止した。混合液を酢酸エチル（３
ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機部を水（３ｘ５０ｍｌ）
及び塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して
２．５０ｇのオレンジ固体（１００％）を得た。この粗
製物を２５ｍｌのジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）に
溶解し、−１５℃に冷却した２５ｍｌのＤＭＦに溶解し
た５．７３ｇ（４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ−８
−アザスピロ〔４．５〕デカンの溶液に１５分間に添加
した。反応液を更に２時間攪拌し、この間温度は−５℃
に上昇した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈
し、水（３ｘ１５０ｍｌ）ついで１Ｎ　　ＨＣｌ（２ｘ
４０ｍｌ）で洗浄した。酸性液を併せて酢酸エチル（５
０ｍｌ）で洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ３液で中和、酢酸
エチル（３００ｍｌ）中への抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）及び濃縮により、２．２ｇ（６７％）の１，４−ジオ
キサ−８−（６’−シアノ−１’−オキサ−１’，２’
，３’，４’−テトラヒドロ−ナフト−２’−イル）−
８−アザスピロ〔４．５〕−デカンを得た。

【０３０７】工程　　２：　　トランス−１，４−ジオ
キサ−８−（６′−シアノ−１’−ヒドロキシ−１’，
２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
−８−アザスピロ−〔４．５〕−デカンの製造リチウム
・アルミニウム・ハイドライド（１９．２ｍｌ、ジグリ
ム中０．５Ｍ）をアルゴン雰囲気下で−２０℃に冷却し
、２．０ｇの１，４−ジオキサ−８−（６’−シアノ−
１’−オキサ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ
−ナフト−２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕−
デカン（６．４０ｍｍｏｌ）の５０ｍｌジグリム（ｄｉ
ｇｌｙｍｅ）溶液中に２５分間に滴下した。反応を酒石
酸ナトリウムカリウム（２５ｍｌ）溶液で停止し、酢酸
エチルで抽出した。有機部を水で洗浄し、製品を１Ｎ　
　ＨＣｌ中に抽出した。酸抽出物をエーテル（１０ｘ１
００ｍｌ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３液で中和した。 製品を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、塩水で洗浄し
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して１．５１ｇ
の粗製物を得た。この粗製物をフラシュ・クロマトグラ
フ（シリカゲル、ヘキサン中７５％酢酸エチルで溶離）
し、６００ｍｇのトランス−１，４−ジオキサ−８−（
６′−シアノ−１’−ヒドロキシ−１’，２’，３’，
４’−テトラヒドロナフト−２′−イル）−８−アザス
ピロ〔４．５〕−デカンの純度９９．６％品（ＨＰＬＣ
）、３００ｍｇの純度９８％品及び１００ｍｇの純度９
０％品を得た。（少量成分はシス立体異性体であった。 ） １Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
　　１．５５−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．０４−２．
１５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．６６（
ｍ，１Ｈ）；２．８０−３．０３（ｍ，４Ｈ）；８．４
９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ）．

【０３０８】工程　　３：　　トランス−（＋−）−Ｎ
−〔（１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）−３，４−
ジヒドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４’−ピペリジン〕−４−オン−６−イル−メタンスル
フォンアミド・一塩酸塩の製造 ６００ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）のトランス−１，４−
ジオキサ−８−（６’−シアノ−１’−ヒドロキシ−１
’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２’−イ
ル）−８−アザスピロ〔４．５〕−デカンの２５ｍｌの
１Ｎ　　ＨＣｌ溶液を１００℃に１．５時間加熱し、そ
して室温に冷却した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３液で中
和し、塩化メチレン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機
部を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び真空濃縮により５２０ｍ
ｇ（１００％）のトランス−Ｎ−（６’−シアノ−１’
ヒドロキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナ
フト−２’−イル）−４−ピペリジノンを得た。このも
のを１０ｍｌのエタノールに懸濁し、６０℃に温め、ア
ルゴン雰囲気下で攪拌した。別のフラスコで、５−スル
フォンアミド−２−ヒドロキシアセトフェノン（０．８
７６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．３１
９ｍｌ、３．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍｌ
）溶液を６０℃に１０分間温めた。この溶液をトランス
−Ｎ−（６′−シアノ−１’−ヒドロキシ−１’，２’
，３’，４’−テトラヒドロナフト−２′−イル）−４
−ピペリジノンに移し、最終溶液を６０℃で１０分間攪
拌した。真空濃縮、及びクロマトグラフ（シリカゲル、
塩化メチレン中１％メタノール乃至塩化メチレン中２．
５％メタノールで溶離）し、適宜の分画に濃縮後、エタ
ノールから再結晶し、トランス−（＋−）−Ｎ−〔（１
’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ
−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４’−ピ
ペリジン〕−４−オン−６−イル−メタンスルフォンア
ミドの遊離塩基（４５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た
。このものを１０％のメタノールを含むエタノールに懸
濁し、イソプロパノール中１．３Ｎ　　ＨＣｌで処理し
、濃縮及びエタノール摩砕して塩酸塩を得た。真空中で
乾燥して４７０ｍｇのトランス−（＋−）−Ｎ−〔（１
’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）３，４−ジヒドロ−
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペ
リジン〕−４−オン−６−イルーメタンスルフォンアミ
ド・一塩酸塩（融点１９３−１９６℃）を得た。 この物はＮＭＲによりエタノールの０．３当量及び微量
分析により水の０．３５当量を含んでいる。

【０３０９】実質的に実施例３７５の手順で表２３に示
す化合物が得られた。

【表２３】

【０３１０】実施例　　３７９ トランス（＋−）−メタンスルホンアミド，Ｎ−〔３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１’−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）ス
ピロ−〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−イル−，モノヒドロクロリド工程１：　　ト
ランス−１，４−ジオキサ−８−（２’−ヒドロキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−３’−
イル）−８−アザスピロ〔４・５〕デカンの製造 塩化メチレン２０ｍｌ中１，４−ジヒドロナフタレン（
１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を飽和水性重炭
酸ナトリウム（８ｍｌ）およびメタ−クロロ過安息香酸
（８０％純度の１．７２ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理した。 室温で２０時間後、混合物を塩化メチレン（２００ｍｌ
）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム、水および塩水
で洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、油状
物に濃縮し、そしてエタノール（１５ｍｌ）に溶解した
。１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン
（０．９９ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合
物を２０時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を
エーテルと水で分配した。これを１Ｎ　　ＨＣｌで抽出
し、そして水性層をエーテル（５０ｍｌで３回）で洗浄
した。水性層を４０％ＮａＯＨで塩基性化し、次にエー
テルで抽出した（５０ｍｌで４回）。有機部分を乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、エーテルから結晶化したゴム状固体
物に濃縮し、トランス−１，４−ジオキサ−８−（２’
−ヒドロキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ
ナフト−３’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカ
ンを白色固体物として０．９５ｇ（４３％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ　　
１．８１（ｍ，４Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；２．７
５−２．９０（ｍ，６Ｈ）；３．３１（ｄｄ，１Ｈ）；
３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，４Ｈ）；４．３
７（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，４Ｈ）．

【０３１１】
工程２と工程３は、メタンスルホンアミド，Ｎ−〔１’
−〔２−（５−ベンゾフラザニル）エチル〕−３，４−
ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２Ｈ−〔１−ベンゾピラ
ン−２，４’−ピペリジン〕−６−イル〕−，モノヒド
ロクロリドの製造工程７および８の方法において、トラ
ンス−１，４−ジオキサ−８−（２’−ヒドロキシ−１
’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−３’−イ
ル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカンを置き換えて行
い、トランス（＋−）−メタンスルホンアミド，Ｎ−〔
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１’−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２−ナフタレニル
）スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリ
ジン〕−６−イル−，モノヒドロクロリドが４０％収率
で得られ、融点は２７６〜２７７℃（分解）であった。

【０３１２】実施例　　３８０ トランス（±）−メタンスルホンアミド，Ｎ−〔３，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１’−〔１，２，３，４−テ
トラヒドロ−３−（２−メトキシエトキシ）−２−ナフ
タレニル〕スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’
−ピペリジン〕−６−イル−，モノヒドロクロリド工程
１：　　トランス−１，４−ジオキサ−８−（２’−（
２”−メトキシエトキシ）−１’，２’，３’，４’−
テトラヒドロナフト−３’−イル）−８−アザスピロ〔
４，５〕デカンの製造 ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）中トランス−１，
４−ジオキサ−８−（２’−ヒドロキシ−１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロナフト−３’−イル）−８−
アザスピロ〔４，５〕デカン（２８９．４ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（油中で５０％重
量、２２５ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間
攪拌した。これを２−ブロモエチルメチルエーテル（０
．４８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時
間攪拌した。これを水で反応停止させ、エーテル（５０
ｍｌで３回）で抽出した。生成物を水性１Ｎ　　ＨＣｌ
に抽出し、次に塩基性化した後、水性層をエーテルに抽
出した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、
トランス−１，４−ジオキサ−８−（２’−（２’’−
メトキシ−エトキシ）−１’，２’，３’，４’−テト
ラヒドロナフト−３’−イル）−８−アザスピロ〔４，
５〕デカンを油状物（２６０ｍｇ、９０％）として得た
。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　　
１．７４（ｔ，４Ｈ）；２．７４（ｔ，４Ｈ）；２．８
０−３．２０（ｍ，５Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；３
．５８（ｍ，１Ｈ）；３．６５−３．９０（ｍ，３Ｈ）
；３．９７（ｓ，４Ｈ）；７．１０（ｍ，４Ｈ）．

【０
３１３】工程２と工程３は、メタンスルホンアミド，Ｎ
−〔１’−〔２−（５−ベンゾフラザニル）エチル〕−
３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２Ｈ−〔１−ベ
ンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−イル〕−，
モノヒドロクロリドの製造工程７および８の方法におい
て、トランス−１，４−ジオキサ−８−（２’−（２’
’−メトキシエトキシ）−１’，２’，３’，４’−テ
トラヒドロナフト−３’−イル）−８−アザスピロ〔４
，５〕デカンを置き換えて行い、トランス（＋−）−メ
タンスルホンアミド，Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１’−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（
２−メトキシエトキシ）−２−ナフタレニル〕スピロ〔
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６
−イル−，モノヒドロクロリドを得、融点は２５４〜２
５６℃（分解）であった。

【０３１４】実施例　　３８１ メタンスルホンアミド，Ｎ−〔１’−（６−シアノ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−３
，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−イル〕−，モノ
ヒドロクロリドおよびそのエナンチオマーへの分離工程
１：　　６−シアノ−２−テトラルオンの製造アルゴン
入口、デジタル温度計および磁気攪拌棒を備えた炎乾燥
１リットル丸底フラスコに６８％ＮａＣＮ／アルミニウ
ム混合物（２１．２２ｇ、４３３ｍｍｏｌ）（ＮａＣＮ
とアルミニウムを一緒にすり鉢中で砕き、ダルトン（Ｄ
ａｌｔｏｎ）らのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４４、（２
４）、第４４４３頁、１９７９年）およびテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．０
ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを真空によ
りアルゴン　　で３回パージし、脱ガス化トルエン（４
００ｍｌ）中６−ブロモ−２−テトラルオン（１９．４
６ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。 混合物を８０℃に加熱し、その温度で６４時間攪拌した
。ＨＰＬＣによる分析は８９％の変換率（ＨＰＬＣ条件
、カラムはウオターズ　　Ｃ１８　　ボンダパック（Ｗ
ａｔｅｒｓ　　Ｃ１８　　Ｂｏｎｄａｐａｋ）、溶離剤
は８０：２０（Ｈ２Ｏ中０．１％Ｈ３ＰＯ４：ＣＨ３Ｃ
Ｎ）、流速は２ｍｌ／分、波長は２２０ｎｍ、Ｒｔは、
ブロモテトラルオンで９．６５分、シアノテトラルオン
で３．４６分）を示した。反応液を冷却し、混合物をシ
リカゲル（ヘキサン中６０％酢酸エチル溶離）により濾
過した。適当な画分を濃縮して６−シアノ−２−テトラ
ルオン（ＨＰＬＣで９８．７％）を９．４ｇ（６８％）
得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　　
２．５６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．１２（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ），７．２４（
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
１Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）．

【０３１５】工程２：　　１，４−ジオキサ−８−（６
’−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナ
フト−２’−イル）−８−アサスピロ〔４，５〕デカン
　　ヒドロクロリド アルゴン入口およびデアン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔ
ａｒｋ）装置を取り付けた５００ｍｌ丸底フラスコにト
ルエン（１５０ｍｌ）中６−シアノ−２−テトラルオン
（８．４ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。パラ
−トルエンスルホン酸（０．４０ｇ、２ｍｍｏｌ）およ
び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン
（７．９０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌混合物
を加熱し、還流し、そして水を除去した（４．５時間）
。混合物を冷却し、真空中油状物に濃縮した。油状物を
無水テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に溶解し、アル
ゴン下０℃に冷却した。乾燥ＨＣｌガスを導入し（１０
℃以下）、固体沈殿物を形成した。混合物を回転式蒸発
装置で約５０ｍｌに濃縮した。無水テトラヒドロフラン
（２５０ｍｌ）を加え、混合物を攪拌し、０℃に冷却し
た。水素化シアノホウ素ナトリウム（４．２ｇ、６３ｍ
ｍｏｌ）を２つに分けて加えた。反応液を室温まで徐々
に加温し、１６時間攪拌した。これを１Ｎ水性水酸化ナ
トリウム（１６０ｍｌ）で反応停止し、０．５時間攪拌
した（ｐＨ＝１３．５）。層を分離し、水性層をジエチ
ルエーテル（２００ｍｌで２回）で洗浄した。合わせた
有機層を合わせ、回転式蒸発装置で塩化メチレン（２０
０ｍｌ）に溶解した油状物に濃縮した。これを飽和水性
ＮａＣｌで洗浄し、次に１Ｎ　　ＨＣｌ（１００ｍｌ）
と共に１５分間攪拌した。層を分離し、水性層を塩化メ
チレン（１００ｍｌで２回）抽出した。合わせた塩化メ
チレン抽出液を回転式蒸発装置で濃縮し、酢酸エチル（
２００ｍｌ）を蒸留中加え、結晶化を行った。生じたス
ラリーを０℃３時間冷却し、１，４−ジオキサ−８−（
６’−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ
−２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカン　　
ヒドロクロリドを濾過により集めた（８．７０ｇ、５３
％）。第２の収集物を母液の濃縮およびジエチルエーテ
ル（３．６ｇ、２２％）の希釈により得た。合わせた固
体物はＨＰＬＣにより９８％純度であった。

【０３１６】工程３：　　１，４−ジオキサ−８−（６
’−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナ
フト−２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカン
の分割 煮沸絶対エタノール５００ｍｌ中ラセミ化合物１，４−
ジオキサ−８−（６’−シアノ−１’，２’，３’，４
’−テトラヒドロナフト−２’−イル）−８−アザスピ
ロ〔４．５〕デカン５．００ｇ（０．０１６８ｍｏｌ）
の溶液にジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸６．４７ｇ（
０．０１６７６ｍｏｌ）を加えた。溶液を煮沸により４
５０ｍｌに濃縮し、室温で一夜中放置した。このように
結晶化した生成物を濾過により除去し、エタノールで洗
浄し、４．４５ｇの塩Ａを得た。濾液と洗液を合わせ、
蒸発し、Ｂを得た。固体Ａを絶対エタノールから３回結
晶化し、〔α〕５８９＝＋１０６．１°（ｃ＝１．１５
１、ピリジン）を有する塩を２．８２ｇ得た。この塩を
重炭酸ナトリウム溶液を使用して、遊離塩基に変換し、
酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、標記化合物の（
＋）−エナンチオマー：融点１２４〜１２６℃；〔α〕
５８９＝＋５５．４°（ｃ＝１．６０５、ＣＨＣｌ３）
を１．１５ｇ得た。固体Ｂを上記記載のように遊離塩基
に変換し、２．８４ｇの材料を得た。この固体（０．０
０９３８ｍｏｌ）を煮沸エタノール２７５ｍｌに溶解し
、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸一水和物３．７９４
ｇ（０．００９３８ｍｏｌ）で処理した。冷却により結
晶化した塩を濾過により集め、エタノールで洗浄し、〔
α〕５８９＝−１０２．６°（ｃ＝１．１３１、ピリジ
ン）を有する材料を４．４７ｇ得た。さの材料をエタノ
ールから再結晶化し、〔α〕５８９＝−１０６．１°（
ｃ＝０．９８５、ピリジン）を有する塩を３．７１ｇ得
、更にエタノールから再結晶化し、本質的に回転に変化
のない〔α〕５８９＝−１０５．９°（ｃ＝１．４７２
、ピリジン）を有する塩を３．２４ｇ得た。この塩を上
記記載のように遊離塩基に変換し、標記化合物の（−）
−エナンチオマー：融点１２４〜１２６℃；〔α〕５８
９＝−５４．５°（ｃ＝１．９５４、ＣＨＣｌ３）を１
．３４ｇ得た。

【０３１７】工程４：　　Ｎ−（６’−シアノ−１’，
２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
ピペリジン−４−オンの製造 １，４−ジオキサ−８−（６’−シアノ−１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロナフト−２’−イル）−８−
アザスピロ〔４．５〕デカン　　ヒドロクロリド（１０
．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液またはその分割した
遊離塩基を１ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）に溶解した。これ
を攪拌し、アルゴン雰囲気下１．５時間１００℃に加熱
した。溶液を氷浴中２５℃に冷却し、塩化メチレン（２
００ｍｌ）を加えた。混合物を攪拌し、飽和水性炭酸ナ
トリウムでｐＨ９．０に塩基性化した。有機層を分離し
、水層を塩化メチレン（５０ｍｌで２回）抽出した。合
わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、泡状物に
濃縮し、７．５ｇ（９９％）のＮ−（６’−シアノ−１
’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２’−イ
ル）ピペリジン−４−オン（ＨＰＬＣで９８％、ＨＰＬ
Ｃの条件、カラムはウオターズＣ１８　　ボンダパック
（Ｗａｔｅｒｓ　　Ｃ１８　　Ｂｏｎｄａｐａｋ）、溶
離剤は８５：１５（Ｈ２Ｏ中０．１％Ｈ３ＰＯ４：ＣＨ
３ＣＮ）、流速は２ｍｌ／分、波長は２２０ｎｍ、Ｒｔ
は、ケタールで６．２０分、ケトンで２．１分）を得た
。

【０３１８】工程５：　　メタンスルホンアミド，Ｎ−
〔１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−イル〕−，モノヒドロクロリドの製造メタノ
ール（３０ｍｌ）中ピロリジン（２．０５ｍｌ、２４．
３ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−５−メタンスルホ
ンアミド　　アセトフェノン（５．５８ｇ、２４．３ｍ
ｍｏｌ）の溶液を６０℃で１０分間攪拌した。Ｎ−（６
’−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナ
フト−２’−イル）ピペリジン−４−オン（３．０９ｇ
、１２．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を６０℃で
１．５時間攪拌した。反応液を真空中油状物に濃縮し、
フラッシュクロマトグラフィー処理し（シリカゲル、酢
酸エチル）、合わせた適当な画分中生成物を得、３５０
ｍｌに濃縮し、イソプロピルアルコール中１．３Ｎ　　
ＨＣｌで処理した。沈殿物を２時間攪拌し、濾過し、真
空中（６０℃、０．１ｔｏｒｒ）で乾燥し、３．９１ｇ
（６４％）のメタンスルホンアミド，Ｎ−〔１’−（６
−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタ
レニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−イ
ル〕−，モノヒドロクロリド、融点２５０〜２５２℃を
得た。

【０３１９】（＋）１，４−ジオキサ−８−（６’−シ
アノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−
２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカンから出
発して、メタンスルホンアミド，Ｎ−〔１’−（６−シ
アノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−イル〕
−，モノヒドロクロリドの（＋）エナンチオマーを得た
。〔α〕Ｄ＝＋４０．７°（ｃ＝０．１７ＭｅＯＨ）、
融点２６２〜２６４℃（分解）。

【０３２０】（−）１，４−ジオキサ−８−（６’−シ
アノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−
２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカンから出
発して、メタンスルホンアミド，Ｎ−〔１’−（６−シ
アノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−イル〕
−，モノヒドロクロリドの（−）エナンチオマーを得た
。〔α〕Ｄ＝−４１．３６°（ｃ＝０．１７ＭｅＯＨ）
、融点２６３〜２６５℃（分解）。

【０３２１】実施例　　３８２ （＋）メタンスルホンアミド，Ｎ−〔１’−（６−シア
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル
）−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−イル〕−
，モノヒドロクロリド〔別法〕 工程１：　　６−ブロモ−２−テトラルオンの製造アル
ゴン雰囲気下、３リットル一首丸底フラスコに４−ブロ
モ−フェニル酢酸（２５０．０ｇ、１．１５ｍｏｌ）、
塩化メチレン（１．５リットル）およびジメチルホルム
アミド（０．５ｍｌ）を入れた。この磁気的に攪拌した
溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１５６ｍｌ、１
．７４ｍｏｌ）で滴下処理した。反応液を室温にし、１
６時間攪拌した。反応液を回転式蒸発装置で約１リット
ルの容積に濃縮した。アルゴン下分離乾燥のガス入り口
チューブ、オーバーヘッド攪拌器およびデジタル温度計
を備えた５リットル三首丸底フラスコに塩化メチレン（
１．５リットル）とＡｌＣｌ３（３１２．０ｇ、２．３
４ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を０℃に冷却し、上記
酸塩化物の溶液をカニューレでゆっくり加えながら攪拌
した。添加を終えたとき、１５℃の内部温度を維持しな
がら、激しく攪拌した懸濁液にエチレンガスを１〜２時
間導入した。ＨＰＬＣによる終了に基づいて、反応液を
室温に加温し、０．５時間攪拌した。混合物を０℃に再
冷却し、注意して水（１．５リットル）でゆっくり反応
停止させた。層を分離し、水性層を塩化メチレン５００
ｍｌで洗浄した。有機部分を２Ｎ水性ＨＣｌ（８００ｍ
ｌで２回）、塩水（４００ｍｌ）および飽和水性ＮａＨ
ＣＯ３（８００ｍｌで２回）で洗浄した。各水性抽出物
を上記からの同じ５００ｍｌ塩化メチレン抽出物で洗浄
した。塩化メチレン抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濾過し、約５００ｍｌの容積に濃縮した。次に
、これを５０℃に加温した５．０リットルのヘキサンに
加えた。塩化メチレンを蒸留し、熱い溶液を不溶性茶色
タールを残して静かに注いだ。この溶液を２５℃に冷却
し、一夜中冷凍庫に放置した。沈殿物を集め、ヘキサン
（２００ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥し、化合物２２
９．０ｇを淡黄色固体物（８８％）として得た。

【０３２２】工程２：　　（±）１，４−ジオキサ−８
−（６’−プロモ−１’，２’，３’，４’−テトラヒ
ドロナフト−２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕
デカンの製造 アルゴン入口およびデーク−スターク（Ｄｅａｋ−Ｓｔ
ａｒｋ）装置を取り付けた３リットル丸底フラスコにト
ルエン（２．０リットル）中６−ブロモ−２−テトラル
オン（１００．０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）の溶液を入れた
。パラ−トルエンスルホン酸（０．５０ｇ）および１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン（８１
．５ｇ、４８９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌混合物を加熱し
、還流し、そして水を除去した（４．５時間）。 混合物を冷却し、真空中油状物に濃縮した。油状物を無
水テトラヒドロフラン（１．５リットル）に溶解し、ア
ルゴン下０℃に冷却した。乾燥ＨＣｌガスを導入し（５
℃以下）、固体沈殿物を形成した。水素化シアノホウ素
ナトリウム（３６．３ｇ、５７８ｍｍｏｌ）を４つに分
けて加えた。反応液を室温まで徐々に加温し、１６時間
攪拌した。これを水１Ｎ水性水酸化ナトリウム（５００
ｍｌ）で反応停止し、０．５時間攪拌した（ｐＨ＝１３
．５）。混合物を回転式蒸発装置で濃縮し、ＴＨＦを除
去し、１Ｎ　　ＮａＯＨ（１．１リッ卜ル）およびジエ
チルエーテル（１．５リットル）で希釈した。この混合
物を１５分間攪拌し、層を分離し、水性層をジエチルエ
ーテル（２００ｍｌで２回）で洗浄した。有機層を合わ
せ、水（５００ｍｌで２回）、飽和水性ＮａＣｌ（２５
０ｍｌで２回）、次に１Ｎ　　ＨＣｌ（１リットルで１
回、５００ｍｌで２回）で洗浄した。酸抽出物を合わせ
、塩化メチレン（１リットル）と一緒に攪拌し、４０％
水性ＮａＯＨ（ｐＨ＝１０）で塩基性化した。層を分離
し、水層を塩化メチレン（５００ｍｌ）で抽出した。 塩化メチレン抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、油状物に濃縮した。油状物をトルエン（４００ｍｌで
２回）で洗い流し、真空中乾燥し、標記化合物をＨＰＬ
Ｃにより９８％以上純度の固体として放置して得、精製
せずに次の工程に使用した。記：過剰量のＨＣｌガス（
ｐＨ＝３〜４、ウェットｐＨ紙上のＴＨＦ懸濁液）は生
ずる遊離アミンを決定する。別のＨＣｌを水素化シアノ
ホウ素の導入中に加えてもよい。ｐＨを適切に調整でき
ない操作時には、収量は５０％に減少し、残りはエーテ
ル層から分離したボラン錯体である。このボラン錯体を
、４０％水性ＮａＯＮ／エチレングリコール（１：１）
中１００℃での加熱により、定量的に遊離アミノに転化
できる。

【０３２３】工程３（ａ）：　　フェニル　　シアネー
トの製造 標記化合物を、Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ
、６１、３５（１９８３年）に記載された操作の修正に
より製造した。５００ｍｌ圧力均一滴下濾斗、機械攪拌
機および温度計を備えた三首２リットル丸底フラスコに
水を入れ、氷−塩浴中で冷却した。シアノゲン　　ブロ
ミド（１８９．１ｇ、１．７８ｍｏｌ）を加え、混合物
を５分間攪拌した。四塩化炭素（５３５ｍｌ）中フェノ
ール（１６０．０ｇ、１．７ｍｏｌ）を一度に加えた。 トリエチルアミン（２３６．９ｍｌ、１７２．０ｇ、１
．７ｍｏｌ）を反応温度が５℃を越えないような速度で
滴下しながら（総添加時間＝４５分）、混合物を激しく
攪拌した。混合物を更に１５分間攪拌し、次に２リット
ル分離濾斗に移した。有機層を分離し、水性層を四塩化
炭素（９０ｍｌで２回）で抽出した。合わせた有機層を
水（９０ｍｌで３回）で洗浄し、次に五酸化リン（１０
ｇ）と一緒に１５分間攪拌することにより乾燥した。混
合物を濾過し、溶媒を減圧下（水アスピレータ）２０℃
で蒸発し、黄色油状物を得た。ポリリン酸エステル（ワ
イ　　カナオカ（Ｙ．Ｋａｎａｏｋａ）らＣｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第１３巻、第１０６５〜１０７２
頁、１９６５年）（０．２ｍｌ）を加え、混合物を減圧
下１５ｃｍヴィグレックス（ｖｉｇｒｅｕｘ）カラムに
より蒸留し、フェニル　　シアネート（１６５．８ｇ、
８２％）を無色油状物として得、融点は７９〜８２℃（
１６ｍｍＨｇ）であった。生成物を窒素下−１０℃（冷
凍）で保管した。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
７．４９−７．３０（５Ｈ，ｍ）．

【０３２４】工程３（ｂ）：　　（±）１，４−ジオキ
サ−８−（６’−シアノ−１’，２’，３　　　　　　
　　　　　　　　　　’，４’−テトラヒドロナフト−
２−イル）−８−アザスピロ　　　　　　　　　　　　
　　　　〔４．５〕デカンの製造窒素下１リットル丸底
フラスコ中（±）１，４−ジオキサ−８−（６’−ブロ
モ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２
−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカン（７０．４
ｇ、０．２ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６００ｍｌ、Ｎａ／
ベンゾフェノンから蒸留）に溶解し、−７５℃に冷却し
た。デジタル温度計を備えた２リットル丸底フラスコ中
窒素下無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中に溶解したフェニル
　　シアネート（２６．０６ｍｌ、２８．５ｇ、０．２
４ｍｏｌ）を−７５℃に冷却した。 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１３７．５
ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）をブロミド溶液に５分間にわ
たって加えた。更にｎ−ブチルリチウム（１２．５ｍｌ
、０．０２ｍｍｏｌ）をフェニル　　シアネート溶液に
加えた。５分間後、リチウム化ブロミド溶液を５分間に
わたってカニューレでフェニル　　シアネート溶液に加
えた（反応温度は−３５℃に上昇する）。混合物を攪拌
し、−７５℃に３０分間冷却し、次に、冷却浴を除き、
ＨＣｌ−Ｈ２Ｏ（１Ｍ、２００ｍｌ）を激しく攪拌しな
がら加えた。混合物を室温に加温し、ＨＣｌ−Ｈ２Ｏ（
１Ｍ、１８００ｍｌ）で希釈し、エーテル（１０００ｍ
ｌで２回）で洗浄した。塩化メチレン（１０００ｍｌ）
を加え、混合物を攪拌し、水性水酸化ナトリウム（１０
Ｍ、１８０ｍｌ）の添加中、氷で冷却した。層を分離し
、水性層を塩化メチレン（５００ｍｌ）で抽出した。合
わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下
で蒸発し、粗（±）１，４−ジオキサ−８−（６’−シ
アノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−
２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカンを黄褐
色の固体（５６．２ｇ）として得た。粗（±）１，４−
ジオキサ−８−（６’−シアノ−１’，２’，３’，４
’−テトラヒドロナフト−２−イル）−８−アザスピロ
〔４．５〕デカンを３回に分けて（５６．４ｇ、５６．
２ｇ、２７．７ｇ、合計１４０．３ｇ）、還流メチル−
シクロヘキサン（各１０００ｍｌ）に溶解し、機械攪拌
機、温度計、還流凝縮器およびストッパーを備えた５リ
ットル四首フラスコに静かに注ぎ合わせた。混合物を加
熱し、還流し（澄んだ溶液を形成）、次に攪拌しながら
室温に冷却し、次に５℃に冷却した。混合物を−１５℃
で１５時間保管した。濾過により固体を集め、冷メチル
シクロヘキサン（１５０ｍｌで２回）で洗浄し、室温で
真空中乾燥し、スピロデカン淡黄色固体（１２１．３ｇ
）として得、融点１３６〜１３８℃、純度９９．３％で
あった。

【０３２５】工程４：　　１，４−ジオキサ−８−（６
’−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナ
フト−２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカン
の分割 還流凝縮器、デシタル温度計およびオーバーヘッド攪拌
器を備えた１２リットル丸底フラスコに絶対エタノール
（１０．６リットル）および１，４−ジオキサ−８−（
６’−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ
ナフト−２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカ
ン（１２０．０ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物
を６５℃に加温し、澄んだ溶液を得、９７％ジ−ｐ−ト
ルオイル−Ｌ−酒石酸一水和物（１６７．７ｇ、４０２
ｍｍｏｌ）を加えた。生じた澄んだ溶液にこの塩を核と
して供給し、一夜中攪拌しながら室温に冷却した。沈殿
物を濾過により集め、絶対エタノール（６００ｍｌ）で
洗浄した。この固体を真空中乾燥し、酢酸エチル（２．
０リットル）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（３．０リットル
）の攪拌混合物中で遊離塩基に転化した。層を分離し、
水性層を酢酸エチル（５００ｍｌで２回）有機層を合わ
せ、塩水（２００ｍｌで２回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、６９．４ｇの固体（収率５９％）に濃縮し
た。固体遊離塩基（６９．４ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を絶
対エタノール（４．２５リットル）に溶解し、９７％ジ
−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（９２．６４ｇ、２３３
ｍｍｏｌ）を加えた。生じた澄んだ溶液にこの塩試料を
核として供給し、一夜中室温で冷却した。形成された沈
殿物を集め、絶対エタノール（８００ｍｌ）で洗浄し、
真空中４０℃で乾燥し、１２２．５ｇ（４４．５％）を
得た。この＋Ｄ塩を還流で絶対エタノール（８．０リッ
トル）に完全に溶解し、１気圧で蒸留により約７．０リ
ットルの容積に濃縮した。この溶液に核を供給し、一夜
中室温で冷却した。固体を集め、絶対エタノール（８０
０ｍｌ）で洗浄し、真空中乾燥し、１００．９ｇ（〔α
〕Ｄ＝＋１０４．７°（ｃ＝１．０、ピリジン））（３
６．７％）を得た。この塩を熱い絶対エタノール（８．
３リットル）に溶解し、１気圧で３．１リットルの総容
積に濃縮し、核を供給し、一夜中室温で冷却した。この
固体を集め、絶対エタノール（９００ｍｌ）で洗浄し、
真空中で乾燥し、８９．７ｇ（〔α〕Ｄ＝１０５．４°
（ｃ＝１．０、ピリジン））（３２．６％）を得た。２
．９リットル容積に濃縮した７リットルの熱い絶対エタ
ノールから更に結晶化し、７４．３ｇ（〔α〕Ｄ＝＋１
０５．４°（ｃ＝１．０、ピリジン））（３２．６％）
を得た。２．９リットル容積に濃縮した７リットルの熱
い絶対エタノールから更に結晶化し、７４．３ｇ（〔α
〕Ｄ＝１０４．９°（ｃ＝１．０、ピリジン））（２７
％収率）を得た。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）
と塩化メチレン（２５０ｍｌ）との攪拌混合物を１，４
−ジオキサ−８−（６’−シアノ−１’，２’，３’，
４’−テトラヒドロナフト−２’−イル）−８−アザス
ピロ〔４．５〕デカン　　ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒
石酸塩（１０．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）で処理するこ
とにより遊離塩基を得た。１５分間後、層を分離し、水
性層を塩化メチレン（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた
有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄し
、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、４．３０ｇ（９９
％）の固体を得た。遊離塩基の試料をキラルシフト試薬
プロトンＮＭＲの分析により９９．８％純度（＋）エナ
ンチオマーであった。

【０３２６】工程５：　　Ｎ−（６’−シアノ−１’，
２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
ピペリジン−４−オンの製造 （＋）１，４−ジオキサ−８−（６’−シアノ−１’，
２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
−８−アザスピロ〔４．５〕デカン（１０．０ｇ、３３
．５ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ　　ＨＣｌ（１００ｍｌ）
に溶解した。これを攪拌し、アルゴン雰囲気下１．５時
間１００℃に加熱した。溶液を氷浴中２５℃に冷却し、
塩化メチレン（２００ｍｌ）を加えた。混合物を攪拌し
、飽和水性炭酸ナトリウムでｐＨ９．０に塩基性化した
。有機層を分離し、水性層を塩化メチレン（５０ｍｌで
２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、泡状物に濃縮し、７．５ｇ（９９％）のＮ
−（６’−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒ
ドロナフト−２’−イル）ピペリジン−４−オン（ＨＰ
ＬＣにより９８％）を得た。

【０３２７】工程６：　　メタンスルホンアミド，Ｎ−
〔１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−イル〕−，モノヒドロクロリドメタノール（
４８０ｍｌ）中ピロリジン（９．８ｍｌ、１１７．７ｍ
ｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−５−メタンスルホンアミド
−アセトフェノン（２６．９８ｇ、１１７．７ｍｍｏｌ
）の溶液を２５℃で１０分間攪拌した。 （＋）−Ｎ−（６’−シアノ−１’，２’，３’，４’
−テトラヒドロナフト−２’−イル）−ピペリジン−４
−オン（２０．０ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を一度に加え
、混合物を２５℃２４時間攪拌した。反応物を真空中油
状物に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー処理し（
シリカゲル、酢酸エチル）、合わせた適当な画分中の生
成物を得、泡状物に濃縮した。これをイソプロピルアル
コール（５２５ｍｌ）から結晶化し、濾過により集め、
ＩＰＡ（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中乾燥し、固体（３
０．８ｇ）を得た。これを酢酸エチル（１．５リットル
）に溶解し、ＩＰＡ（５５ｍｌ）中１．３Ｎ　　ＨＣｌ
で処理した。沈殿物を２０時間攪拌し、濾過し、真空中
（６０℃、０．１ｔｏｒｒ）で乾燥し、３２．３ｇ（８
４％）の（＋）メタンスルホンアミド，Ｎ−〔１’−（
６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
タレニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−
イル〕−を得、〔α〕Ｄ＝＋４０．７°（ｃ＝０．１７
、ＭｅＯＨ）であった。

【０３２８】実施例　　３８３ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１’−
（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）ス
ピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリ
ジン〕−４−オン ５０ｍｌアセトン中２．１１２ｇ（０．００４７９ｍｏ
ｌ）ラセミ化合物６−メタンスルホンアミド−３，４−
ジヒドロ−１’−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ
ト−２−イル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４’−ピペリジン〕−４−オンの暖かい溶液に２０
ｍｌアセトン中１．８５２ｇジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−
酒石酸（０．００４７９ｍｏｌ）の溶液を加えた。４８
時間室温で放置後、硬い固体Ａが沈殿した。溶媒を静か
に注ぎ、固体をアセトンで４回洗浄した。元の注いだ溶
媒と洗浄液を合わせ、蒸発させＢを得た。固体Ａを絶対
メタノールから４回結晶化し、融点２０３〜２０４℃（
分解）および〔α〕５８９２５　　Ｏ＝＋８５．８°（
ｃ＝０．９７５、ピリジン）を有する塩を０．６３６ｇ
得た。この塩を重炭酸ナトリウム溶液を使用して遊離塩
基形に変換し、アミンのヒドロクロリド塩を製造し、イ
ソプロピルアルコールから結晶化し、０．３０３ｇの標
記化合物の（＋）−エナンチオマーを得た。融点２８３
〜２８５℃（分解）、〔α〕５８９＝＋３６．９°（ｃ
＝０．４４９、ＤＭＦ）。 Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ・ＨＣｌに対する分析計算値：
Ｃ，６０．４３；Ｈ，６．１３；Ｎ，５．８７。 実測値：Ｃ，６０．０３；Ｈ，６．２５；Ｎ，５．６１
。 固体Ｂを飽和重炭酸溶液で処理し、酢酸エチルに抽出し
た。酢酸エチル相は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、真空中で濃縮し、１．１１２ｇの材料を得た。この固
体（０．００２５２ｍｏｌ）を１０ｍｌの暖かいアセト
ンに溶解し、１５ｍｌアセトン中１．０１９ｇ（０．０
０２５２ｍｏｌ）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の溶
液で処理した。一夜中放置後、このように形成された沈
殿物を濾過により除去し、アセトンで洗浄した。メタノ
ールから２回結晶化し、融点２０３〜２０４℃（分解）
および〔α〕５８９＝＋８５．４°（ｃ＝０．８３０、
ピリジン）を有する塩を０．８０３ｇ得た。この塩を重
炭酸ナトリウム溶液を使用して遊離塩基形に変換し、ア
ミンのヒドロクロリド塩を製造し、イソプロピルアルコ
ールから結晶化し、０．１４６ｇの標記化合物の（−）
−エナンチオマーを得た。融点２８４〜２８６℃（分解
）、〔α〕５８９＝−３７．７°（ｃ＝０．７７９、Ｄ
ＭＦ）。 Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ８・ＨＣｌに対する分析計算値
：Ｃ，６０．４３；Ｈ，６．１３；Ｎ，５．８７。 実測値：Ｃ，６０．２８；Ｈ，６．１７；Ｎ，５．７５
。

【０３２９】本質的に実施例３８１に記載された操作を
使用し、しかし、そこで使用した６−シアノ−２−テト
ラルオンを適当な２−テトラルオンに置き換えて、表２
４に記載されたスピロピペリジンを製造した。

【表２４ａ】

【表２４ｂ】

【０３３０】実施例　　３９４ １，４−ジヒドロ−１’−〔２−（４−メタンスルホン
アミドフェニル）−エチル〕−７−メタンスルホンアミ
ド−スピロ−〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，３’
−ピペリジン〕ヒドロクロリド・０．７Ｈ２Ｏ・０．３
５イソプロパノール 工程Ａ：　　１，４−ジヒドロ−１’−エチルスピロ〔
２−ベンゾピラン−３，３’−ピペリドン〕の製造テト
ラヒドロフラン中Ｎ−メチルトルアミド（１２．０ｇ）
の溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中１．６Ｍの１０３ｍｌ）で処理し、溶液を１時間攪拌
した。混合物を−７８℃に冷却し、Ｎ−エチル−３−ピ
ペリジノン（ＴＨＦ５０ｍｌ中１５．３４ｇ）の溶液を
加えた。０．５時間後、混合物を０℃に加温し、氷（２
００ｇ）中で冷却した。有機相を分離し、水相をクロロ
ホルム（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物
を５０％水性酢酸（５０ｍｌ）に溶解した泡状物（２５
．０ｇ）に濃縮し、濃厚硫酸（１５ｍｌ）で処理した。 混合物を１００℃で６時間攪拌し、氷で冷却し、４０％
水性ＮａＯＨでｐＨ８．５に塩基性化した。クロロホル
ム（２５０ｍで３回）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４
）、濃縮し、クロマトグラフィー処理（シリカゲル、塩
化メチレン中５％メタノール）され油状物を得た。適当
な画分を濃縮し、１，４−ジヒドロ−１’−エチル−ス
ピロ−〔２−ベンゾピラン−３，３’−ピペリドン〕を
油状物として（１７．２ｇ）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　　
０．９５（ｔ，３Ｈ）；１．５７（ｍ，４Ｈ）；２．３
５（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；３．２（ｄｄ
，２Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｔ，１Ｈ
），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ）．

【
０３３１】工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは、１，４−ジ
ヒドロ−１’−〔２−（４−メタンスルホンアミドフェ
ニル）エチル〕−７−タンスルホンアミド−スピロ−〔
（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，４’−ピペリジン〕
ヒドロクロリドの製造に関する実施例６０の工程Ａ、Ｂ
、Ｃ、ＤおよびＥに類似した方法で、工程Ａの１，４−
ジヒドロ−１’−メチル−スピロ〔２−ベンゾピラン−
３，４’−ピペリドン〕を１，４−ジヒドロ−１，−エ
チル−スピロ〔２−ベンゾピラン−３，３’−ピペリド
ン〕に置き換えて行った。これにより、１，４−ジヒド
ロ−１’−〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル
）エチル〕−７−メタンスルホンアミド−スピロ〔（３
Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，３’−ピペリジン〕ヒド
ロクロリド・０．７Ｈ２Ｏ・０．３５イソプロパノール
、融点１６９〜１７１℃（分解）を得た。

【０３３２】本質的に実施例３９４に記載された操作を
使用し、しかし、そこで使用された２−〔４−（メタン
スルホンアミド）フェニル）エチルメタンスルホネート
を適当な親電子物質に置き換えて、表２５に記載された
スピロピペリジンを製造した。

【表２５ａ】

【表２５ｂ】

【０３３３】実施例　　４０１ １、４−ジヒドロ−１、１−ジメチル−１’−メチル−
７−メタンスルホンアミド）−スピロ（３Ｈ）−２−ベ
ンゾピラン−３，４’−ピペリジン） １，４−ジヒドロ−１’−メチル−７−メタンスルホン
アミド）−スピロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，
４’−ピペリジン−１−オン〕（実施例６０、工程Ｂ）
のＴＨＦ溶液（３．３ｍｍｏｌ、１０ｍｌ）を−７８℃
に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（
１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液は２５℃まで加温し
、水１ｍｌを加えて反応を停止させた。反応混合液はロ
ータリーエバポレーターで濃縮した後８５％Ｈ３ＰＯ４
（１０ｍｌ）に再溶解し１００℃１．５時間加熱した。 混合物を氷の上に注ぎ４０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨを８
．５に調整した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出しＮａ２ＳＯ４で
乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得た後、シリカゲル
によるクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％酢酸エチル
）で精製した。標題化合物が８５％の収率で得られ、塩
酸塩に変換された。融点２０３−２０５℃。

【０３３４】１，４−ジヒドロ−１、１−ジメチル−１
’−メチル−７−メタンスルホンアミド）−スピロ（３
Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，４’−ピペリジンを実施
例６０の工程Ｄにおける１、４−ジヒドロ−１’−メチ
ル−７−メタンスルホンアミド−スピロ〔（３Ｈ）−２
−ベンゾピラン−３，４’−ピペリジン〕と同様に処理
することにより、中間体が得られ、この中間体を実施例
６０工程Ｅにおける２−〔４−（メタンスルホンアミド
）フェニル〕エチルメタンスルホネートと同様に処理す
ることにより、適切な親電子物質の存在下で表２６に記
載されたスピロピペリジン類が得られる。

【表２６】

【０３３５】実施例　　４０４ ６−メチルスルホンアミド−１’−ヘキシル−４−ヒド
ロキシ−３，４’−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベ
ンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕 ６−メチルスルホンアミド−１’−ヘキシル−３，４’
−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４’−ピペリジン〕−４−オン（０．９１５ｇ、２．３
２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの無水エタノールに溶解した液
を攪拌しながら０℃にまで冷却し、窒素雰囲気下でＮａ
ＢＨ４（０．８７８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。 反応液は２５℃で１８時間以上攪拌を続けた。透明な溶
液を真空下で濃縮し、残渣を全部で１２５ｍｌの酢酸エ
チルに溶解したのち、水５０ｍｌで洗浄、ついで２５ｍ
ｌの飽和食塩水で洗浄した。有機溶媒相をＭｇＳＯ４で
乾燥し濾過し、真空下で透明なオイルになるまで濃縮し
所望の生成物０．７１０ｇを得た（８８．３％収率）。 １当量の３．２２Ｍエタノール性塩酸を用いてエタノー
ル中で塩酸塩を生成させることにより屈折率の高い結晶
性固体を得た。融点２４９−２５０℃。

【０３３６】実施例　　４０５６、７−ジメトキシ−１
’−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−２−（４
−ニトロベンジル）−スピロ〔１、２、３、４−テトラ
ヒドロイソキノリン−１、４’−ピペリジン〕−４−オ
ン ６、７−ジメトキシ−１’−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル〕−スピロ〔１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−１、４’−ピペリジン〕−４−オン塩酸
塩（０．３３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１ｇ）および
ｐ−ニトロベンジルブロミド（０．２５ｇ）をエタノー
ル中に混合して１８時間還流した。反応液は濃縮して、
シリカゲル（塩化メチレン／メタノール、９０：１０）
クロマトグラフィにより精製し、濃縮してイソプロパノ
ールから２塩酸塩として結晶化させて６０ｍｇを得た。 融点１７４−１７７℃。

【０３３７】実施例　　４０６ ６、７−ジメトキシ−スピロ〔１、２、３、４−テトラ
ヒドロイソキノリン−１、４’−ピペリジン〕−４−オ
ン　　二塩酸塩 ６、７−ジメトキシ−１’−メチル−スピロ〔１、２、
３、４−テトラヒドロイソキノリン−１、４’−ピペリ
ジン〕−４−オン（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．，
５８Ｆａｓｃ．１，Ｎｒ．８（１９７５））１ｇとＮ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１、８−ナフタレンジ
アミン（０．９ｇ）のジクロロエタン溶液に０℃、窒素
雰囲気下で１−クロロエチルクロロギ酸エステルを添加
した。反応液は冷却し、シリカゲルカラムを通過させ、
生成物は１０％酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶出し
た。溶媒を留去したのちメタノールを加えて１時間還流
した。溶媒留去後泡状生成物をエタノール／エーテルか
ら結晶化させて０．６ｇの標題化合物を二塩酸塩として
得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ｍＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１
１．２（プロードｓ，２Ｈ），９．２（ブロードｓ，２
Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），３．
９（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，２
Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ）．

【０３３８】実施例　　４０７ ６、７−ジメトキシ−１’−〔２−（４−メタンスルホ
ンアミドフェニル）エチル〕−２−（４−ニトロベンジ
ル）−スピロ〔１、２、３、４−テトラヒドロイソキノ
リン−１、４’−ピペリジン〕−４−オン二塩酸塩６、
７−ジメトキシ−１’−（４−ニトロフェネチル）−ス
ピロ〔１、２、３、４−テトラヒドロキノリン−１，４
’−ピペリジン〕−４−オン（０．２ｇ）と、２−（４
−メタンスルホンアミドフェニル）エチルメタンスルホ
ネート（０．１８５ｇ）および炭酸ナトリウム（０．２
ｇ）の混合物を４時間還流した。反応液はオイルにまで
濃縮し、塩化メチレン／メタノールを溶出液としたシリ
カゲルクロマトグラフィで濃縮し、塩化メチレン／メタ
ノールを溶出液としたシリカゲルクロマトグラフィを行
なった。濃縮後、無水ＨＣｌで飽和させたイソプロピル
アルコ−ルを加えることによりイソプロパノール溶液か
ら結晶化させて、６、７、ジメトキシ−１’−〔２−（
４−メタンスルホンアミドフェニル）エチル〕−２−（
４−ニトロベンジル）−スピロ〔１、２、３、４−テト
ラヒドロイソキノリン−１、４’−ピペリジン〕−４−
オン二塩酸塩０．１３０ｇを得た。融点２４０−２４２
℃。実質的に実施例４０７の方法を用い、適切なメシレ
ートを用いることにより表２７記載のイソキノリン類を
製造することができた。

【表２７】

【０３３９】実施例　　４１０ ６、７−ジメトキシ−１’−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル〕−２−（４−ニトロベンジル）−スピロ〔
１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−１、４’
−ピペリジン〕−４−オン　　二塩酸塩６、７−ジメト
キシ−１’−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−
スピロ〔１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−
１、４’−ピペリジン〕−４−オンの溶液にＮａＢＨ４
（０．２８４ｇ）を２回に分けて加えた。混合物を１０
℃１５分間攪拌し、氷水の中に注いで反応を停止させた
。反応液は濃縮してメタノールを除き塩化メチレンで抽
出した（５０ｍｌｘ２）。塩化メチレン抽出液は硫酸ナ
トリウムで乾燥し、オイルにまで濃縮した。オイルはイ
ソプロピルアルコールに溶解しＨＣｌ／イソプロピルア
ルコール溶液を加えた。生じたスラリーを濾過し。イソ
プロピルアルコールで洗浄して乾燥し、０．８０ｇの標
題化合物を得た。融点（分解点）１９４−１９６℃。

【０３４０】実施例　　４１１ ６、７−ジメトキシ−１’−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル〕−スピロ〔３、４−ジヒドロイソキノリン
−３、４’−ピペリジン〕二塩酸塩 ６、７−ジメトキシ−１’−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル〕−スピロ〔１、２、３、４−テトラヒドロ
キノリン−３、４’−ピペリジン〕−４−オール二塩酸
塩（０．４ｇ）を２０ｇのポリリン酸（２０ｇ）中に混
合したものを１００℃で６時間保った後、反応混合物を
４０℃まで冷却し氷水に注いで反応を停止させた。４０
％ＮａＯＨでｐＨを１０に調整した後ＣＨ２Ｃｌ２で抽
出した（５０ｍｌｘ２）。塩化メチレン抽出液はＮａ２
ＳＯ４で乾燥し、濃縮してオイルを得た。このオイルを
シリカゲルで塩化メチレン／メタノール（９８：２）を
用いてクロマトグラフィを行ない、濃縮してオイルを得
た。このオイルはＨＣｌ／イソプロピルアルコール溶液
を加えることによりイソプロパノールから結晶化させた
。生じたスラリーはジエチルエーテルで希釈し、濾過し
て乾燥し、０．１７０ｇの標題化合物を得た。融点２３
７−２３０℃（分解）。

【０３４１】実施例　　４１２ ６、７−ジメトキシ−１’−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル〕−スピロ〔１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−３、４’−ピペリジン〕二塩酸塩６、７
、−ジメトキシ−１’−〔２−（４−ニトロフェニル）
エチル〕−スピロ〔３、４−ジヒドロイソキノリン−３
、４’−ピペリジン〕二塩酸塩１００ｍｇのメタノール
溶液（６ｍｌ）に０℃でＮａＢＨ４（２３．８ｍｇ）を
加えた。反応液は１５分間攪拌し、水性反応液は塩化メ
チレン（５０ｍｌで２回）抽出し、塩化メチレン層は硫
酸ナトリウムで乾燥し、オイルにまで濃縮しエタノール
に再溶解した。ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加えるて固
体を析出させ濾過して乾燥し、０．０８２ｇの標題化合
物を得た。融点２４７−２５０℃（分解）。

【０３４２】実施例　　４１３ Ｎ−ベンジル−２−メチル−スピロ−３、４−ジヒドロ
キノル−１−オン〔３，４〕−ピペリジン硫酸５０ｍｌ
に、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（メチ
ルカルバモイル）ベンジル〕ピペリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，２４　　１９４−１９８（１９８１）；Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０７　　２３２３（１
９８５））１１．５ｇをジクロロエタンに溶解した液を
０℃で徐々に加えた。反応液は４５℃で５時間攪拌し、
冷却後氷水に注いで反応を停止させた。ジエチルエーテ
ル２００ｍｌを加えて４０％ＮａＯＨによりｐＨを１０
に調整した。水層をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で
抽出し、その抽出液をオイルにまで濃縮した。このオイ
ルをシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶出）
にかけ、溶出液を濃縮して４．５ｇの標題化合物を得た
。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．
０５（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，７Ｈ），７．１（ｄ，
１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）
，２．９（ｓ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．４５
（ｔのｄ，２Ｈ），１．８（Ｍ，４Ｈ）．Ｎ−ベンジル
−２−メチルスピロ−３、４−ジヒドロキノリン−１−
オン−〔３，４〕−ピペリジンを実施例６０の工程Ｄお
よびＥと同様に処理することにより下記の表２８に記載
の化合物を得た。

【表２８】

【０３４３】実施例　　４１６ ３、４−ジヒドロ−１’−（１−ヘキシル）−６−メタ
ンスルホンアミド）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２、４’−ピペリジン〕−４−Ｎ−アセトアミド
塩酸塩 ３、４−ジヒドロ−１’−（１−ヘキシル）−６−メタ
ンスルホンアミド）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２、４’−ピペリジン〕−４−Ｎ−オル（０．８
ｇ）をアセトニトリル（１６ｍｌ）に溶解した液に−１
５℃、アルゴン雰囲気下で硫酸（０．６ｍｌ）を加えた
。反応液は−１５℃で３０分熟成させついで１時間かけ
て２５℃まで温度を戻した。溶液を氷水５０ｍｌに注い
で反応を停止させアセトニトリルを留去し、１Ｎ　　Ｎ
ａＯＨを加えてｐＨを９．０に調整した。反応生成物は
塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
して、エタノールから塩酸塩として結晶化して標題化合
物０．６５ｇを得た。融点＞３００℃（分解）。

【０３４４】実施例　　４１７ ３、４−ジヒドロ−１’−（１−ヘキシル）−６−メタ
ンスルホンアミド）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２、４’−ピペリジン〕−４−Ｎ−エチルアミン
二塩酸塩 ３、４−ジヒドロ−１’−（１−ヘキシル）−６−メタ
ンスルホンアミド）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２、４’−ピペリジン〕−４−Ｎ−アセトアミド
（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に０℃、アル
ゴン雰囲気下で１．０Ｍリチウムアルミニウムヒドリド
のＴＨＦ溶液（１．０ｍｌ）を加えた。反応液は５０℃
３時間加温し、氷水２０ｍｌを加えて反応を停止させた
。反応液を塩化メチレン５０ｍｌで希釈し、濾過して有
機溶媒層をとり、塩水２０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮してオイルを得た。このオイルをシリ
カゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール／
水酸化アンモニウム　　９０／１０／２）にかけ、濃縮
して１３０ｍｇの泡状物質を得た。この泡状物質はエタ
ノールから二塩酸塩として結晶化して標題化合物を得た
。融点２２０−２２２℃。

【０３４５】実施例　　４１８ ３、４−ジヒドロ−１’−〔（６−シアノ−１、２、３
、４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル〕−６−メ
タンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２、４’−ピペリジン〕−４−Ｎ−アセトアミド
　　塩酸塩 標題化合物は、実施例４１６において３、４−ジヒドロ
−１’−（１−ヘキシル）−６−メタンスルホンアミド
−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２、４’−ピ
ペリジン〕−４−Ｎ−アセトアミド　　塩酸塩の調製に
用いたのと同様の方法により、実施例４１６における出
発物質のアルコールを実施例４７９で調製される適切な
アルコールに替えることにより調製し、塩酸塩として標
題化合物を得た。融点３１７℃（分解）。

【０３４６】実施例　　４１９ ３、４−ジヒドロ−１’−（ベンゾフラン−５−メチル
）−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２、４’−ピペリジン〕−４−オン　
　塩酸塩 実施例８６の工程Ｂの方法に従い、３、４−ジヒドロ−
６−メタンスルホンアミド）−スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン、２、４’−ピペリジン〕−４−オン塩酸
塩を５−（メタンスルホニルオキシメチル）ベンゾフラ
ンによりアルキル化し、塩酸塩を白色固体として得た。 融点＞２８５℃。

【０３４７】実施例　　４２０ アルコールの調製 （±）−１−アセチル−２、３−ジヒドロ−α−メチル
−１Ｈ−インドール−５−メタノール １−アセチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（
１６．１ｇ，０．１ｍｏｌ）の１、２−ジクロロエタン
溶液（６０ｍｌ）を、アセチルクロリド（２１．３３ｍ
ｌ、２３．５５ｇ，０．３ｍｏｌ）と塩化アルミニウム
（４０．０ｇ，０．３ｍｏｌ）を含む１、２−ジクロロ
エタン（４０ｍｌ）の還流液に滴下した。混合液は還流
下で２時間加熱し、冷却後砕氷（１ｋｇ）上に注いだ。 混合液はジクロロメタンで抽出（５００ｍｌｘ３）し、
有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶
媒を留去した。エタノール（４００ｍｌ）を加え、混合
物を氷浴中で冷却した。ボロヒドリドナトリウム（７．
５７ｇ，０．２ｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌し
た。水（１００ｍｌ）を加え、減圧下でエタノールを留
去した。水５００ｍｌを加えたのちジクロロメタン（５
００ｍｌｘ３）で抽出して有機層を合わせ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去した。残渣は酢酸エチ
ルから結晶化し、目的のアルコール化合物をオフホワイ
トの固体として得た（１８．４３ｇ，収率９０％）。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　８．１４（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．
１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２　　Ｈｚ），４．８６（１
Ｈ，ｂｒ　　ｑ，Ｊ＝６．４　　Ｈｚ），４．０６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ　　８．４　　Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝８．４　　Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．
９（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．４　　Ｈｚ）．

【０３４８】１−アセチル−２、３−
ジヒドロ−５−エチニル−１Ｈ−インドール─────
─────────────────────────
──────１−アセチル−２、３−ジヒドロ−α−メ
チル−１Ｈ−インドール−５−メタノール（１０．２５
ｇ，５０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（１水和
物、１９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をトルエン２５０ｍｌ中
で還流下加熱して共沸蒸留により水を除いた。混合物は
冷却後酢酸エチル（１０００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素
ナトリウム水溶液（飽和、５００ｍｌ）と塩水（４００
ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶
媒を留去した。残渣はシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィ（酢酸エチルで溶出）で精製し、インドール化
合物を白色固体として得た（６．５５ｇ，収率７０％）
。

【０３４９】１−アセチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−５−エタノール ボラン−テトラヒドロフランコンプレックス（１．０Ｍ
　　ＴＨＦ溶液２０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を氷浴下１−
アセチル−２、３−ジヒドロ−５−エチニル−１Ｈ−イ
ンドール（５．６１ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（
１５０ｍｌ）に滴下し、混合物は０℃で３０分攪拌し、
ついで室温で１時間攪拌した。トリメチルアミン　　Ｎ
−オキサイド２水和物（８．８８ｇ，８０ｍｍｏｌ）を
加え、混合物を還流下で３時間加熱したのち、冷却して
、水４００ｍｌと塩酸水溶液（６Ｎ，１０ｍｌ）の中に
注ぎ込んだ。混合物をジクロロメタン（４００ｍｌｘ３
）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶出）で精製し、
アルコール化合物を白色固体として得た（３．４１ｇ，
収率５５％）。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　８．１３（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｍ），４．
０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４　　Ｈｚ），３．８３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５　　Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．４　　Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
５　　Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．６１（１Ｈ
，ｂｒ　　ｓ）．

【０３５０】実施例　　４２１ メタンスルホネートの調製 以下のメタンスルホネートは対応するアルコールから実
施例８９、工程Ｃの方法により合成した。〔２−（メタ
ンスルホニルオキシ）エチル〕シクロヘキサン１Ｈ　　
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．８　　Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），及び１．
８−０．８（１３Ｈ，ｍ）．２−〔２−（メタンスルホ
ニルオキシ）エチル〕チオフェン１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：δ　　７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１　　
Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．４　
　Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４　　Ｈｚ）
，４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７　　Ｈｚ），３．２
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｓ
）．３−〔２−（メタンスルホニルオキシ）エチル〕チ
オフェン１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　７．３
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．０Ｈｚ），７．１０
（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４
．９，１．２　　Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６
．７　　Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７　　
Ｈｚ），２．８９（３Ｈ，ｓ）．１−〔２−（メタンス
ルホニルオキシ）エチル〕−２−イミダゾリジノン１Ｈ
　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　４．８（１Ｈ，ｂｒ
　　ｓ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１　　Ｈｚ）
，３．５９−３．４５（６Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，
ｓ）．２−〔２−（メタンスルホニルオキシ）エチル〕
フラン１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　７．３５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８　　Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．８　　Ｈｚ），６．１６（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝３．０　　Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６　　Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６
　　Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ）．３−〔２−（メタ
ンスルホニルオキシ）エチル〕フラン１Ｈ　　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）：δ　　７．３９（１Ｈ，ｓ），７．３３
（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ
，ｔ，Ｊ＝６．７　　Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｓ），
２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７　　Ｈｚ）．２、３−
ジヒドロ−５−〔２−（メタンスルホニルオキシ）エチ
ル〕ベンゾフラン１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　
　７．０６（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．１　　Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ　　８．１　
　Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７　　Ｈｚ）
，４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０　　Ｈｚ），３．１
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７　　Ｈｚ），２．９８（２Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７．０　　Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ）．
１−アセチル−２、３−ジヒドロ−５−〔２−（メタン
スルホニルオキシ）エチル〕インドール１Ｈ　　ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：δ　　８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８　　Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ
，ｔ，Ｊ　　６．８　　Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．５　　Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
５　　Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８　　Ｈ
ｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ）．
４−〔２−（メタンスルホニルオキシ）エチル〕ベンゾ
ニトリル１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　７．６
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　　Ｈｚ），７．３７（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．３　　Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６　　
Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ）．

【０３５１】実施例　　４２２ １−メタンスルホニルオキシ−６−メチルヘプタン−６
−オール 塩化メチルマグネシウム（２．８Ｍ　　ＴＨＦ溶液、２
１ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を氷冷した２−オキセパノン（
２２ｍｌ，２．２８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（
２０ｍｌ）に滴下した。混合物は１時間攪拌した後、水
（１００ｍｌ）を滴下して加えた。塩酸水溶液（３Ｎ）
を用いてｐＨを７に調整した後、混合物を酢酸エチル（
１００ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。そこへジク
ロロメタン（２０ｍｌ）とピリジン（３．２４ｍｌ，３
．１６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物は氷中で冷却
した。メタンスルホニルクロリド（１．５５ｍｌ，２．
２９ｇ，２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温
で３時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え
てから混合物は塩酸水溶液（２Ｍ，５０ｍｌ）と炭酸水
素ナトリウム水溶液（飽和、５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去すると所望の
アルコールが薄い黄色のオイルとして得られた。 （４．３８ｇ，９８％）。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　４．２４（２Ｈ
，ｔ，Ｊ　　６．６Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），１
．８５−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｓ）
．

【０３５２】（＋／−）−１−メタンスルホニルオキ
シヘプタン−６−オール （＋／−）−１−ヘプタン−１、６−ジオール（１．０
６ｇ，８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３６ｍｌ，１
．３３ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０
ｍｌ）に溶解し、混合物を氷中で冷却した。メタンスル
ホニルクロリド（０．６５ｍｌ，０．９６ｇ，８．４ｍ
ｍｏｌ）を滴下して加え、室温で１８時間攪拌した。 ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、水性ＨＣｌ（１Ｍ
，５０ｍｌ）と塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／２０
％ヘキサンで溶出）で精製し、アルコール化合物をオイ
ルとして得た（１．０１ｇ，収率６０％）。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　４．２４（２Ｈ
，ｔ，Ｊ　　６．６Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３
．０１（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．２２（９Ｈ，ｍ）
，１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１　　Ｈｚ）．

【０３
５３】実施例　　４２３ １−置換−４−ピペリジノン類の調製 以下の化合物は、８−〔２−（ニトロフェニル）エチル
〕−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカ
ンの合成に用いた方法（実施例３３９〔Ｃ１〕，工程３
）に従い、適切なメタンスルホン酸類あるいはブロミド
により１、４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デ
カンをアルキル化し、ついで１−〔２−（ベンゾフラン
−５−イル）エチル〕−４−ピペリジノンの合成法（実
施例３３９〔Ｃ１〕，工程７）によるケタール加水分解
を行なって合成された。１−〔２−（チオフェン−２−
イル）エチル〕−４−ピペリジノン１Ｈ　　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ　　７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１　　３．４Ｈ
ｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４　　Ｈｚ），３
．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５　　Ｈｚ），２．８３（
６Ｈ，ｍ），２．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１　　Ｈｚ
）．１−〔２−（チオフェン−３−イル）エチル〕−４
−ピペリジノン １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　７．２７（１Ｈ
，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），６．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９　　Ｈｚ），２．９１−２．７２（
８Ｈ，ｍ），２．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１　　Ｈｚ
）．１−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−４−
ピペリジノン １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　７．６０（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．２　　Ｈｚ），２．９２−２．７１（８Ｈ，ｍ），２
．４７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２　　Ｈｚ）．１−ｎ−ヘ
キシル−４−ピペリジノン １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　２．７４（４Ｈ
，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４６（６Ｈ，ｍ），１．
７０−１．３１（８Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６　　Ｈｚ）．１−ｎ−ヘプチル−４−ピペリジ
ノン１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　２．７５（
４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４７（６Ｈ，ｍ），
１．５５−１．２６（１０Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７　　Ｈｚ）．

【０３５４】８−〔２−オキソ−２−（４−シアノフェ
ニル）エチル〕−１、４−ジオキサ−８−アザスピロ〔
４．５〕デカン 　　塩化スルフリル（３．５３ｍｌ．５．９４ｇ，４４
ｍｍｏｌ）を４−アセチルベンソニトリルのクロロホル
ム溶液（５．８１ｇ，４０ｍｍｏｌ）４０ｍｌに滴下し
て加えた。混合物は２４時間攪拌し、クロロホルム４０
ｍｌで希釈した後、水４０ｍｌと炭酸水素ナトリウム水
溶液（飽和、４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル
（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１１．０６ｇ，
８０ｍｍｏｌ）と、１、４ジオキサ−８−アザスピロ〔
４．５〕デカン（５．１３ｍｌ，５．７３ｇ，４０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物は２．５時間攪拌しついで水性
ＨＣｌ（２Ｎ，１２０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで洗浄
した（５０ｍｌ　　ｘ２）。水酸化ナトリウム水溶液（
２０％，８０ｍｌ）をくわえた後混合物を酢酸エチルで
抽出（１００ｍｌｘ３）した。有機層を合わせ硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ
ｅＯＨ／水性　　ＮＨ３　　９８：２：０．２で溶出）
で精製し、スピロデカン化合物を黄色固体として得た（
３．２４ｇ，収率２８％）。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　８．１４（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３　　Ｈｚ），３．９６（４Ｈ，ｓ），３．８０（２
Ｈ，ｓ），２．６７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６　　Ｈｚ）
，１．７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６　　Ｈｚ）．

【０３
５５】１−〔２−オキソ−２−（４−シアノフェニル）
エチル〕−４−ピペリジノン ８−〔２−オキソ−２−（４−シアノフェニル）エチル
〕−１、４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカ
ン（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ水溶液（
１Ｎ，１０ｍｌ）に溶解し、混合物を還流下で３０分間
加熱した。冷却した後水酸化ナトリウム水溶液（２０％
，５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出（１０ｍｌ　　ｘ
３）した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去するとピペリジノンが黄色の固体と
して得られた（１５７ｍｇ，６２％）。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　８．１２（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３　　Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｓ），２．９３（４
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１　　Ｈｚ），２．５３（４Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．１　　Ｈｚ）．

【０３５６】（＋／−）１−〔２−ヒドロキシ−２−（
４−シアノフェニル）エチル〕−４−ピペリジノンナト
リウムボロヒドリド（７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を氷冷し
た８−〔２−オキソ−２−（４−シアノフェニル）エチ
ル〕−１、４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デ
カン（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のエタノール溶
液（５ｍｌ）に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し
、溶媒を減圧下で留去した。水（５ｍｌ）と炭酸水素ナ
トリウム水溶液（飽和、１０ｍｌ）を加えてから混合物
をジクロロメタン（１０ｍｌ　　ｘ３）で抽出した。有
機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，１０ｍｌ）を加えて
混合物を還流下で３０分間加熱した。冷却後、水酸化ナ
トリウム水溶液（２０％，５ｍｌ）を加えて酢酸エチル
（１０ｍｌ　　ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４），溶媒を減圧下で留去してピペリ
ジノンを黄色のガムとして得た（１５３ｍｇ，６０％）
。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　７．６６（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３　　Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５
，３．５　　Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），
３．０６（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．７
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．５　　Ｈｚ），２
．５４（５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１　　Ｈｚ）．

【０３５７】実施例　　４２４ ３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（２、３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕−６−メタンス
ルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２、
４’−ピペリジン〕−４−オン　　二塩酸塩１’−〔２
−（１−アセチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−５−イル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−
スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２、４’−ピペリジ
ン〕−４−オン（１．９６ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をエタ
ノール（４０ｍｌ）と水性ＨＣｌ（６Ｎ，４０ｍｌ）に
溶解し、還流下で２時間加熱した。水（１００ｍｌ）を
加えて水酸化ナトリウム水溶液（２０％）でｐＨを８に
調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を
合して硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
て粗生成物ピラノンが褐色の固体（１．８５ｇ）として
得られた。サンプル（２００ｍｇ）をシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／水
性ＮＨ３　　９６：４：０．４で溶出）で精製し、得ら
れた薄い黄色の泡状物質をエタノール（５ｍｌ）に溶解
し、エタノール性ＨＣｌ（６Ｎ，０．５ｍｌ）で処理し
た。混合物は１時間攪拌し、冷却後沈殿物を集め真空下
で乾燥すると二塩酸塩が白色固体（１５７ｍｇ，収率７
０％）として得られた。融点２５０−２５２℃

【０３５８】実施例　　４２５ ３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（２、３−ジヒドロ−
１−メタンスルホンアミド−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔（
２Ｈ）−ベンゾピラン−２、４’−ピペリジン〕−４−
オン　　塩酸塩 メタンスルホニルクロリド（５５ｍｇ，０．４８ｍｍｏ
ｌ）を３，４−ジヒドロ−１’−〔２−（２、３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕−６−メ
タンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン
−２、４’−ピペリジン〕−４−オン（粗生成物、純度
８４％、２１７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍ
ｌに懸濁した液に加えた。混合物を２２時間攪拌し、溶
媒を減圧下で留去し、炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽
和、２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）を加えた後、混液をジク
ロロメタン（２５ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ
２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３　　９６：４：０．４
で溶出）で精製し、得られた黄色のガラス状物質をエタ
ノール（５ｍｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣｌ（６Ｎ
，０．５ｍｌ）で処理した。混合物は１時間攪拌し、冷
却後沈殿物を集め真空下で乾燥すると塩酸塩が白色固体
（９１ｍｇ，収率４０％）として得られた。融点２８５
℃

【０３５９】実施例　　４２６ ３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（１Ｈ−インドール−
５−イル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−スピ
ロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２、４’−ピペリジン〕
−４−オン　　塩酸塩 冷却した（−６０℃）オキザリルクロリド（０．２０ｍ
ｌ，０．２９ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（
５ｍｌ）溶液に、ＤＭＳＯ（０．３２ｍｌ，０．３６ｇ
，４．６ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下
して加え、反応液を攪拌しながら３分間−６０℃に保っ
た後、３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（２、３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕−６−メ
タンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン
−２、４’−ピペリジン〕−４−オン（粗生成物、純度
８４％、１．０３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５
ｍｌ）溶液を加えた。反応混液は−６０℃で１０分間攪
拌した後、トリエチルアミン５ｍｌを加え、室温まで温
度を戻した。混液を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、
１００ｍｌ）に注ぎ込み、混液をジクロロメタン（１０
０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ
ＯＨ／水性ＮＨ３　　９６：４：０．４で溶出）を繰り
返して精製し、得られた青色の泡状物質をエタノール（
５ｍｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣｌ（６Ｎ，０．５
ｍｌ）で処理した。混合物は１時間攪拌し、冷却後沈殿
物を集め熱エタノールで洗浄して真空下で乾燥すると塩
酸塩が白色固体（２３２ｍｇ，収率２５％）として得ら
れた。融点２６０−２６２℃

【０３６０】実施例　　４２７ ３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（ベンゾフラン−５−
イル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−４−（メ
トキシイミノ）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２、４’−ピペリジン〕塩酸塩 ３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（ベンゾフラン−５−
イル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔
（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２、４−ピペリジン〕−
４−オン（実施例９４、工程Ｂに記載したようにして調
製したもの、０．１３７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
（２ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１ｍｌ）とメトキシル
アミン塩酸塩（２８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた
。混液は１７時間攪拌し、さらにメトキシルアミン塩酸
塩（１１２ｍｇ）を加えて５０℃で３時間攪拌した。 さらにメトキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ）を加えて
５０℃で３時間攪拌した。混液を冷却した後、減圧下で
溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽和、２
０ｍｌ）を加えてジクロロメタン（２０ｍｌ　　ｘ３）
で抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／水性Ｎ
Ｈ３　　９６：４：０．４ついで９４：６：０．６で溶
出）で精製すると異性体のオキシムが無色のガム状物質
として得られた（早く溶出した画分：１００ｍｇ，６８
％：遅く溶出した画分：４６ｍｇ，３２％）。早く溶出
した画分を酢酸エチルに溶解し、エタノール性ＨＣｌ（
６Ｎ，０．５ｍｌ）で処理した。沈殿物を集め真空下で
乾燥すると塩酸塩が白色固体（８３ｍｇ）として得られ
た。融点２４８−２５０℃

【０３６１】実施例　　４２８ ３、４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−４−（
ヒドロキシイミド）−１’−（２−フェニルエチル）−
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２、４’−ピペ
リジン〕 実施例４２７の方法に従い、３、４−ジヒドロ−６−メ
タンスルホンアミド−１’−（２−フェニルエチル）−
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２、４’−ピペ
リジン〕−４−オンをヒドロキシルアミン塩酸塩で処理
してクロマトグラフィを行なうことによって所望のピペ
リジンが固体としてえられた。融点　　９５−９９℃

【
０３６２】実施例　　４２９ （＋／−）−３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（ベンゾ
フラン−５−イル）エチル〕−６−メタンスルホンアミ
ド−スピロ〔（２Ｈ）−１ーベンゾピラン−２、４’−
ピペリジン〕−４−オール　　塩酸塩 ３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（ベンゾフラン−５−
イル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔
（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２、４’−ピペリジン〕
−４−オン（実施例９４、工程Ｂに従って調製、４５．
６ｇ，０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）懸濁液
に攪拌しながらボロヒドリドナトリウム（７．５ｍｇ，
０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混液は１６時間攪拌し、炭
酸水素ナトリウムの水溶液（飽和、１０ｍｌ）中に注ぎ
込みジクロロメタン（１０ｍｌｘ３）で抽出した。有機
層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去し、薄い黄色のオイルを得た。残渣を酢酸エチル（２
ｍｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣｌ（６Ｎ，０．５ｍ
ｌ）を加えた。混液を冷却した後生じた沈殿を集め真空
下で乾燥すると塩酸塩が白色固体として得られた（２３
ｍｇ，６５％）。融点２４２−２４４℃。

【０３６３】実施例　　４３０ １’−〔２−（ベンゾフラン−５−イル）エチル〕−６
−メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２、４’−ピペリジン〕塩酸塩３、４−ジヒ
ドロ−１’−〔２−（ベンゾフラン−５−イル）エチル
〕−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２、４’−ピペリジン〕−４−オン（
実施例９４、工程Ｂにより調製、１３７ｍｇ，０．３ｍ
ｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に懸濁した液に攪拌し
ながらボロヒドリドナトリウム（２３ｍｇ，０．６ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混液は２０時間攪拌し、炭酸水素ナ
トリウムの水溶液（飽和、２０ｍｌ）中に注ぎ込みジク
ロロメタン（２０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。 ｐ−トルエンスルホン酸（１水和物、８６ｍｇ，０．４
５ｍｍｏｌ）とトルエンを加え混液を還流下３０分加熱
した。冷却炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽和、２０ｍ
ｌ）中に注ぎ込みジクロロメタン（２０ｍｌ　　ｘ３）
で抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去し泡状物質を得た（１２３ｍｇ，９
３％）。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、エタノ
ール性ＨＣｌ（６Ｎ，０．５ｍｌ）を加えた。混液を１
時間攪拌して冷却した後、生じた沈殿を集め真空下で乾
燥すると塩酸塩が白色固体として得られた（１０８ｍｇ
，７５％）。融点２７１−２７３℃（分解）。

【０３６４】実施例４３１ ６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（ベンゾ
フラン−５−イル）エチル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン１−
〔２−（ベンゾフラン−５−イル）エチル〕−４−ピペ
リジノン（０．９８ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アセ
チル−４−ヒドロキシフェニル）−アセトアミド（０．
７７ｇ、４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３３ｍｌ
、０．２８ｇ、４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）
中の溶液を還流下において、３時間加熱し、冷却し、減
圧下において溶剤を除去した。水（５０ｍｌ）および水
酸化ナトリウムの水溶液（２０％、１０ｍｌ）を加え、
この混合物を酢酸エチルで抽出（３×５０ｍｌ）した。 有機部分を集めて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸
発させて黄色固体を得た。エタノール（４０ｍｌ）と塩
酸水溶液（６Ｎ、４０ｍｌ）とを加え、この混合物を還
流下において２時間加熱した。この混合物を冷却し、エ
タノールを減圧下において蒸発させた。水（４０ｍｌ）
を加え、この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し
た。水酸化ナトリウムの水溶液（２０％、６０ｍｌ）を
攪拌、冷却しながら、ゆっくりと添加し、この混合物を
ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機部
分を集めて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下において蒸
発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１、２０
ｍｌ）とこね、固形分を集め、真空中で乾燥して黄色固
体（１．１７ｇ、７７％）を得た。試料をクロロホルム
−ヘキサンから再結晶して黄色固体（融点、１９１〜１
９３℃）としてピラノンを得た。

【０３６５】実施例４３２ エチル〔３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（ベンゾフラ
ン−５−イル）−エチル〕−４−オキソ−スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−６
−イル）アミノ〕スルホニルアセテートヒドロクロリド
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のクロロスルホニル酢酸エチル（１
４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中
の６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（ベン
ゾフラザン−５−イル）−エチル〕−スピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オ
ン（１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とピリジン（４０ｍ
ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に攪拌しながら滴下した。この
混合物を４時間攪拌し、次にクロロスルホニル酢酸エチ
ル（４６ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を追加的に加えた。 この混合物を１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウムの水溶
液（飽和、２５ｍｌ）中に注入し、ジクロロメタン（３
×２５ｍｌ）で抽出した。有機部分を集め、乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル
上のフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりＣ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９７：３：０
．３）で溶離して精製して黄色の泡体を得た。これを酢
酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣｌ（６
Ｎ：０．５ｍｌ）で処理した。この混合物を１時間攪拌
し、冷却し、固体を集め、真空中で乾燥して、白色固体
（１７１ｍｇ、６１％、融点２５０〜２５１℃）として
塩酸塩を得た。

【０３６６】実施例４３３ ［｛３，４−ジヒド−１′−〔２−（ベンゾフラザン−
５−イル）エチル〕−４−オキソ−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−６−イル
｝アミノ］スルホニル酢酸 水酸化リチウムの水溶液（１Ｍ：０．５５ｍｌ）をメタ
ノール−水（１：１，２０ｍｌ）中の［｛３，４−ジヒ
ドロ−１′−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチ
ル〕−４−オキソ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン〕−６−イル｝アミノ］スル
ホニル酢酸エチルの懸濁液に攪拌しながら加え、この混
合物を２時間攪拌した。水酸化リチウムの水溶液（１Ｍ
、１．４５ｍｌ）をさらに加え、この混合物を２４時間
攪拌した。減圧下において溶剤を蒸発させ、水（１０ｍ
ｌ）を加え、塩酸水（３Ｍ）でｐＨを１．５に調節した
。この混合物を冷却し、固体を集め、真空中で乾燥して
、白色固体（１９８ｍｇ、７９％、融点１８７〜１８９
℃）として酸を得た。

【０３６７】実施例４３４ １′−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オン ２′−ヒドロキシ−５′−メトキシアセトフェノン（１
６．６２ｇ、０．１ｍｏｌ）のメタノール懸濁液にピロ
リジン（８．３５ｍｌ、７．１１ｇ、０．１ｍｏｌ）を
添加した。この混合物を１０分間攪拌し、次に１−ベン
ゾイル−４−ピペリドン（２０．３２ｇ、０．１ｍｏｌ
）を加え、この混合物を７時間、還流下で加熱した。 この混合物を冷却し、溶剤を減圧下において蒸発させた
。水（４００ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（
３×４００ｍｌ）で抽出した。有機部分を集め減圧下に
おいて蒸発させ、残渣をメタノールから再結晶して淡黄
色の固体（２９．５４ｇ、８４％）としてケトンを得た
。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（５Ｈ，ｓ
）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．１２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ）、６．９４（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．５（１Ｈ，ｂｒ　　
ｓ）、３．８（３Ｈ，ｓ）、３．７−３．２（３Ｈ，ｍ
）、２．７３（２Ｈ，ｓ）、２．３−１．５（４Ｈ，ｍ
）。

【０３６８】実施例４３５ １′−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−６−メタンスル
ホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２
，４′−ピペリジン〕 １′−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−６−メタンスル
ホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン（実施例７０の方法２の
工程Ｃに記載の方法によって製造した）（６．２１ｇ、
１５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍｌ）中の氷冷懸
濁液に、攪拌しながら５分間にわたって、水素化ホウ素
ナトリウム（１．１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を分割添加し
た。この混合物を室温において２２時間攪拌し、水（１
５０ｍｌ）に注ぎ、エタノールを減圧下において蒸発さ
せた。この混合物をジクロロメタン（４×１５０ｍｌ）
で抽出し、有機部分を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
減圧下において蒸発させて、白色泡体（６．６１ｇ）を
得た。トルエン（１５０ｍｌ）中で試料（６．４１ｇ）
とｐ−トルエンスルホン酸（−水和物、１００ｍｇ）を
還流下において１時間加熱し、冷却し、メチレンクロラ
イド（６００ｍｌ）で希釈した。この混合物を炭酸水素
ナトリウムの水溶液（飽和、１５０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下において蒸発させた。残
渣をエタノール−メタノール（１：１、２００ｍｌ）中
に懸濁し、カーボン上のパラジウム（５％、１ｇ）を加
え、この混合物を水素（１気圧）中で２４時間攪拌した
。この混合物をシーライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾
過し、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下において蒸発
させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、シーライト
を通して濾過し、減圧下において蒸発させて泡体（５．
４４ｇ、９３％）としてピペリジンを得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４（５Ｈ，ｓ）
、６．９８（２Ｈ，ｍ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ　　
８．４Ｈｚ）、４．５（１Ｈ，ｂｒ　　ｍ）、３．６−
３．２（３Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、２，８（
２Ｈ，ｍ）、２．０−１．５（７Ｈ，ｍ）。

【０３６９】実施例４３６ １′−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕 実施例４３５に記載の手順に従って、１′−ベンゾイル
−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オ
ンを水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、ｐ−トル
エンスルホン酸を用いて脱水し、水素中〔約３．５ｋｇ
／ｃｍ２（５０ｐｓｉ）〕においてカーボン上のパラジ
ウム（５％）を用いて水素化して泡体（５４％）として
ピペリジンを得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（５Ｈ，ｓ
）、６．７７（１Ｈ，ｄ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ）、
６．６１（１Ｈ，ｄ）、４．４（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、
３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．６（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、
３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｍ）、１．８
２（４Ｈ，ｍ）、１．６０（２Ｈ，ｍ）。

【０３７０】実施例４３７ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕ヒドロクロリド １′−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−６−メタンスル
ホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２
，４′−ピペリジン〕（５．４４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ
）をメタノール（７０ｍｌ）中に溶解し、水性ＨＣｌ（
６Ｎ、１０５ｍｌ）を添加した。この混合物を還流下２
４時間加熱した。次に、蒸留によって容積を５０ｍｌに
減じた。エタノール（２００ｍｌ）を加え、容積を５０
ｍｌに減じた。エタノール（２００ｍｌ）をさらに加え
、容積を１００ｍｌに減じ、この混合物を冷却した。 沈殿を集め、真空中で乾燥して、白色固体（３．７７ｇ
、８３％）として塩酸塩を得た。試料をエタノールから
再結晶して白色固体〔融点：２８２〜２８５℃分解〕と
して塩酸塩を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．３５（１Ｈ，ｓ）
、９．１（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．９５（２Ｈ，ｍ）、６
．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ）、３．１７−２．９
０（４Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．７２（２
Ｈ，ｍ）、１．８４（６Ｈ，ｍ）。

【０３７１】実施例４３８ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕ヒドロクロ
リド １′−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕（５．２３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（８０ｍｌ）中に溶解し、水性ＨＣｌ（６Ｎ、１２０
ｍｌ）を添加した。この混合物を還流下において２４時
間加熱し、次に蒸留によって容積を５０ｍｌに減じた。 エタノール（２００ｍｌ）を加え、容積を５０ｍｌに減
じた。エタノール（２００ｍｌ）をさらに加え、容積を
１００ｍｌに減じ、この混合物を冷却した。この混合物
を濾過し、減圧下において蒸発させ、残渣をエタノール
−メタノールから結晶させ、二つの部分を合せて、白色
固体（１．２９ｇ、３１％）として塩酸塩（融点：２４
０〜２４２℃）を得た。

【０３７２】実施例９２の工程Ｂに記載の方法により、
下記に記載の適切なメシレートまたはブロマイドを用い
て、３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−ス
ピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン〕ヒドロクロリドから、下記の表２９の化合物を製
造した。

【表２９ａ】

【表２９ｂ】

【０３７３】実施例９２の工程Ｂに記載の方法により、
下記に記載の適切なメシレートまたはブロマイドを用い
て、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ〔（２Ｈ
）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕ヒドロ
クロリドから、下記の表３０の化合物を製造した。

【表３０ａ】

【表３０ｂ】

【０３７４】実施例４５６ Ｎ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−ニトロフェ
ニル）アセトアミドおよびＮ−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミドジクロロ
メタン（１５０ｍｌ）中の、Ｎ−（４−アセチル−３−
ヒドロキシフェニル）−アセトアミド（９．６６ｇ、５
０ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１４．２ｍｌ、１５．３ｇ、
１５０ｍｍｏｌ）との混合物を５℃に冷却し、硝酸（９
０％、ｄ１．４９，４．７０ｍｌ、７．００ｇ、１００
ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温において１時
間攪拌し、水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン
（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機部分を集め、乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下において蒸発させ、残渣を
シリカゲル上のフラッシュ　　カラム　　クロマトグラ
フィーに繰り返してかけ（ヘキサン／３０％酢酸エチル
による溶離、次にヘキサン／５０％酢酸エチルによる溶
離）て精製した。溶離の最初の異性体はＮ−（４−アセ
チル−５−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセトア
ミドであって黄色固体（３．８７ｇ、３３％）であり、
ＮＭＲは下記の通りであった。１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：δ１２．８３（１Ｈ，ｓ）、１０．７８（１Ｈ
，ｂｒ　　ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｓ）、８．４３（１
Ｈ，ｓ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ
）。溶離の第二の異性体はＮ−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミドであって
黄色固体（０．４１ｇ、３％）であり、ＮＭＲは下記の
通りであった。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．７４（１Ｈ，
ｓ）、８．９４（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、８．０９（１Ｈ
，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１
Ｈｚ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）
。

【０３７５】実施例４５７ ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−１′−〔
２−（４−シアノフェニル）−エチル〕スピロ〔（２Ｈ
）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−
オンヒドロクロリド メタノール（２ｍｌ）中のＮ−（４−アセチル−５−ヒ
ドロキシ−２−ニトロフェニル）−アセトアミド（３０
９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、ピロリジン（１０８μｌ
、９２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を
１０分間攪拌し、次にメタノール（２ｍｌ）中の１−〔
２−（４−シアノフェニル）エチル〕−４−ピペリジノ
ン（２９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物
を還流下に８時間加熱し、冷却し、炭酸水素ナトリウム
の水溶液（飽和、２５ｍｌ）中に注いだ。ジクロロメタ
ン（３×２５ｍｌ）でこの混合物を抽出し、有機部分を
集めて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカゲルのフラッシュ　　カラム　　クロマト
グラフを用いＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（Ａｑ）
（９７：３：０．３）で溶離して精製し、黄色固体（３
００ｍｇ，５７％）としてピラノンを得た。この試料（
３０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）中に懸濁し、エタノ
ール性ＨＣｌ（６Ｎ，０．２ｍｌ）で処理した。エーテ
ル（５ｍｌ）を滴下し、沈殿を集め、真空中で乾燥して
、黄色固体〔１７ｍｇ，融点１７４〜１７７℃（ｄｅｃ
、）〕として塩酸塩を得た。

【０３７６】実施例４５８ ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−８−ニトロ−１′−〔
２−（４−シアノフェニル）−エチル〕スピロ〔（２Ｈ
）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−
オン 実施例４５７と同様な方法で、Ｎ−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミド（４
０５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１４２ｍｌ
、１２１ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）および１−〔２−（４
−シアノフェニル）エチル〕−４−ピペリジノン（３８
８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に加
えて処理し、クロマトグラフにかけた後に、橙色の泡体
（３０２ｍｇ，４４％）として標題の化合物を得た。そ
のＮＭＲは下記の通りである。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．
３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．８２（２Ｈ，
ｂｒ　　ｓ）、２．９０−２．６０（１０Ｈ，ｍ）、２
．１３（２Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）。

【０３７７】実施例４５９ （±）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−
１′−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レンカルボニトリル）−６−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オ
ン 実施例４５７と同様な方法で、メタノール（１６ｍｌ）
中でＮ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−ニトロ
フェニル）アセトアミド（６４３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ
）と（±）−１−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフタレンカルボニトリル）−６−イル〕−４−ピ
ペリジノン（６８７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とを処理し
、クロマトグラフにかけて標題の化合物を橙色の泡体（
７３０ｍｇ，６２％）として得た。そのＮＭＲは下記の
通りである。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（１Ｈ，ｓ
）、７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９
Ｈｚ）、６．４２（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、６．３０（１
Ｈ，ｓ）、３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．０２−２．７８
（６Ｈ，ｍ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ
，ｓ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．８５−１．６０（
４Ｈ，ｍ）。

【０３７８】実施例４６０ ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１′−ヘキシル−６−
ニトロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン 実施例４５７と同様な方法で、メタノール（１５ｍｌ）
中でＮ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−ニトロ
フェニル）アセトアミド（１．０７ｇ、４．５ｍｍｏｌ
）、ピロリジン（３８０μｌ、３２０ｍｇ、４．５ｍｍ
ｏｌ）および１−ヘキシル−４−ピペリドン（８２０ｍ
ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を処理し、クロマトグラフにかけ
て標題の化合物を橙色のガム（１．０７ｇ、６６％）と
して得た。そのＮＭＲは次の通りである。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７８（１Ｈ，ｓ
）、６．４（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．２８（１Ｈ，ｓ）、
２．６８（２Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．３
５（４Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、１．７７（２
Ｈ，ｍ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．２９（６Ｈ，ｍ
）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。

【０３７９】実施例４６１ ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１′−ヘキシル−６−
ニトロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン 実施例４５７と同様な方法で、メタノール（１５ｍｌ）
中でＮ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−ニトロ
フェニル）アセトアミド（１．０７ｇ、４．５ｍｍｏｌ
）、ピロリジン（３８０μｌ、３２０ｍｇ、４．５ｍｍ
ｏｌ）および１−ヘプチル−４−ピペリドン（８９０ｍ
ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を処理し、クロマトグラフにかけ
て標題の化合物を橙色のガム（９８０ｍｇ、５８％）と
して得た。そのＮＭＲは次の通りである。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７９（１Ｈ，ｓ
）、６．４（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．２８（１Ｈ，ｓ）、
２．６８（２Ｈ，ｓ）、２．６５（２Ｈ，ｓ）、２．３
５（４Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．７７（２
Ｈ，ｍ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．２８（８Ｈ，ｍ
）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。

【０３８０】実施例４６２ ６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（
４−シアノフェニル）エチル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンジ
ヒドロクロリド 酢酸（２０ｍｌ）中の７−アミノ−３，４−ジヒドロ−
６−ニトロ−１′−〔２−（４−シアノフェニル）エチ
ル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン〕−４−オン（２３８ｍｇ、０．５９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、三塩化チタン（２０〜３０％の水性ＨＣ
ｌ中の１５重量％溶液、５ｍｌ）を滴下した。この混合
物を二時間攪拌し、次に三塩化チタン（１５重量％、２
．５ｍｌ）をさらに添加した。この混合物を２時間攪拌
し、水酸化ナトリウムの水溶液（２０％、８０ｍｌ）中
に注ぎ、そうして炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽和、
２０ｍｌ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（３×
１００ｍｌ）で抽出し、有機部分を集め、乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、減圧下において蒸発させた。残渣を、シリ
カゲル上のフラッシュカラムクロマトによりＣＨ２Ｃｌ
２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（ａｑ、）（９６：４：０．４）
で溶離して橙色の泡体（１５２ｍｇ、６９％）としてピ
ラノンを得た。試料（３０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ
）中に懸濁し、エタノール性ＨＣｌ（６Ｍ、０．２ｍｌ
）で処理した。この混合物を１時間攪拌し、冷却し、沈
殿物を集め、真空中で乾燥して淡黄色の固体（２９ｍｇ
、融点＞２５０℃）としてジヒドロクロリドを得た。

【０３８１】実施例４６３ ７，８−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（
４−シアノフェニル）エチル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン実
施例４６２と同様な方法で、７−アミノ−３，４−ジヒ
ドロ−８−ニトロ−１′−〔２−（４−シアノフェニル
）エチル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２
，４′−ピペリジン〕−４−オン（２９１ｍｇ、０．７
２ｍｍｏｌ）を還元して、クロマトグラフにかけて標題
の化合物を淡黄色の泡体（２３９ｍｇ、８９％）として
得た。そのＮＭＲは次の通りである。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．
３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．０（２Ｈ，ｂ
ｒ　　ｓ）、３．３１（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、２．８９
−２．４２（１０Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、１
．７６（２Ｈ，ｍ）。

【０３８２】実施例４６４ （±）−６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−
〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボニトリル）−６−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン実施
例４６２と同様な方法で、（±）−７−アミノ−３，４
−ジヒドロ−６−ニトロ−１′−〔（５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボニトリル）−６−
イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４
′−ピペリジン〕−４−オン（６９０ｍｇ、１．６ｍｍ
ｏｌ）を還元し、クロマトグラフにかけてピラノンを橙
色固体（３１４ｍｇ、４９％；融点，１８４〜１８５℃
）として得た。そのＮＭＲは次の通りである。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（２Ｈ，ｍ
）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ９
Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｓ）
、３．１０−２．７５（７Ｈ，ｍ）、２．７１（４Ｈ，
ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｓ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、
１．２３（４Ｈ，ｍ）。

【０３８３】実施例４６５ ６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−ヘキシル
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オン 実施例４６２と同じ方法で、７−アミノ−３，４−ジヒ
ドロ−１′−ヘキシル−６−ニトロスピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
（１．０５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を還元し、クロマトグ
ラフにかけて標題の化合物を橙色泡体（６４０ｍｇ、６
７％）として得た。そのＮＭＲは次の通りである。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（１Ｈ，ｓ
）、６．２１（１Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｂｒ　　
ｓ）、３．０４（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、２．６２（２Ｈ
，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｓ）、２．３７（４Ｈ，ｍ）
、２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．
４９（２Ｈ，ｍ）、１．２９（６Ｈ，ｍ）、０．８８（
３Ｈ，ｔ）。

【０３８４】実施例４６６ ６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−ヘプチル
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オン 実施例４６２と同様な方法で、７−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１′−ヘプチル−６−ニトロスピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オ
ン（９７５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ））を還元し、クロマ
トグラフにかけて標題の化合物を橙色の泡体（５６０ｍ
ｇ、６２％）として得た。そのＮＭＲは次の通りである
。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（１Ｈ，ｓ
）、６．２１（１Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｂｒ　　
ｓ）、３．０５（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、２．６２（２Ｈ
，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｓ）、２．３５（４Ｈ，ｍ）
、２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．
４９（２Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｍ）、０．８８（
３Ｈ，ｔ）。

【０３８５】実施例４６７ １−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−７′，８
−ジヒドロ−８′−オキソ−スピロ−〔ピペリジン−４
，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダ
ゾール〕ジヒドロクロリド 酢酸エチル（５ｍｌ）中の６，７−ジアミノ−３，４−
ジヒドロ−１′−〔２−（４−シアノフェニル）エチル
〕−スピロ−〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏ
ｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（−水和物、１０ｍｇ）
との懸濁液に、攪拌しながらオルト蟻酸トリエチル（７
５ｍｌ、６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の混合物を還流下に１時間加熱し、オルト蟻酸トリエチ
ル（７５ｍｌ）をさらに添加し、この混合物を還流下に
１．５時間加熱した。この混合物を冷却し、水性ＨＣｌ
（１Ｎ、５ｍｌ）を添加した。この混合物を１５分間攪
拌し、炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽和、２５ｍｌ）
中に注ぎ、ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した
。有機部分を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で
蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（ａｑ）
（９５：５：０．５）で溶離して黄色固体を得た。これ
をエタノール（１ｍｌ）中に懸濁し、エタノール性ＨＣ
ｌ（６Ｍ、０．２ｍｌ）で処理した。この混合物を１時
間攪拌し、冷却し、沈殿を集め、真空中で乾燥して標題
の化合物を黄褐色の固体（４０ｍｇ、５５％：融点＞２
５０℃）として得た。

【０３８６】実施例４６８ １−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−６′，７
′−ジヒドロ−６′−オキソ−スピロ−〔ピペリジン−
４，８′（１′Ｈ）−ピラノ−〔２，３−ｅ〕ベンズイ
ミダゾール〕ジヒドロクロリド 実施例４６７と同様な方法で、７，８−ジアミノ−３，
４−ジヒドロ−１′−〔２−（４−シアノフェニル）エ
チル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏ
ｌ）から出発して、クロマトグラフにかけた後に塩をつ
くって、標題の化合物を白色の固体（６３ｍｇ、４６％
；融点２２６〜２２９℃）として得た。

【０３８７】実施例４６９ （±）−１−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフタレンカルボニトリル）−６−イル〕−７′，８′
−ジヒドロ−８′−オキソ−スピロ〔ピペリジン−４，
６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾ
ール〕ジヒドロクロリド 実施例４６７と同様な方法で、（±）−６，７−ジアミ
ノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ナフタレンカルボニトリル）−６−イ
ル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン（１６１ｍｇ、０．４ｍｍｏ
ｌ）から出発して、クロマトグラフにかけた後に塩をつ
くって標題の化合物を黄褐色の固体（９２ｍｇ、４７％
；融点、２２８〜２３０℃）として得た。

【０３８８】実施例４７０ ７′，８′−ジヒドロ−１−ヘキシル−８′−オキソス
ピロ〔ピペリジン−４，６′−（１′Ｈ）−プラノ〔２
，３−ｆ〕ベンズイミダゾール〕ジヒドロクロリド実施
例４６７と同様な方法で、６，７−ジアミノ−３，４−
ジヒドロ−１′−ヘキシルスピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（２９８
ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から出発して、クロマトグラ
フにかけた後に塩をつくって標題の化合物をオフ・ホワ
イトの固体（１７２ｍｇ、４６％；融点、２３４〜２３
７℃）として得た。

【０３８９】実施例４７１ ７′，８′−ジヒドロ−１−ヘプチル−８′−オキソス
ピロ〔ピペリジン−４，６′−（１Ｈ）−ピラノ〔２，
３−ｆ〕ベンズイミダゾール〕ジヒドロクロリド実施例
４６７と同様な方法で、６，７−ジアミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１′−ヘプチルスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（２７５ｍ
ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から出発して、クロマトグラフ
にかけた後に塩をつくって標題の化合物をオフホワイト
の固体（１５１ｍｇ、４４％；融点、２４８〜２５２℃
）として得た。

【０３９０】実施例４７２ １−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−２′，３
′，７′，８′−テトラヒドロ−２′，８′−ジオキソ
−スピロ〔ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔
２，３−ｆ〕−ベンズイミダゾール〕塩酸塩ＴＨＦ（５
ｍｌ）中の６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′
−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−スピロ〔（
２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にカル
ボニルジイミダゾール（１２２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ
）を添加し、この混合物を３時間攪拌した。 この混合物を冷却して固体を集め、熱エタノールでこね
た。固体をエタノール（２ｍｌ）中に懸濁し、エタノー
ル性ＨＣｌ（６Ｎ、０．５ｍｌ）で処理した。この混合
物を１時間攪拌し、冷却し、沈殿を集め、真空中で乾燥
して、白色固体（１１９ｍｇ、５２％；融点＞２８５℃
）として標題の化合物を得た。

【０３９１】実施例４７３ １−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−２′，３
′，６′，７′−テトラヒドロ−２′，６′−ジオキソ
−スピロ〔ピペリジン−４，８′（１′Ｈ）−ピラノ〔
２，３−ｅ〕−ベンズイミダゾール〕塩酸塩実施例４７
２と同様な方法で、７，８−ジアミノ−３，４−ジヒド
ロ−１′−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕スピ
ロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）より出
発して、シリカゲルのカラム　　クロマトグラフにかけ
、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（ａｑ、）（９３：
７：０．７、次に９０：１０：１）で溶離した後に塩を
つくって標題の化合物を白色固体〔７８ｍｇ、５８％；
融点、２６２〜２６５℃（分解）〕として得た。

【０３９２】実施例４７４Ａ （±）−１−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフタレンカルボニトリル）−６−イル〕−２′，３′
，７′，８′−テトラヒドロ−２′，８′−ジオキソ−
スピロ〔ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２
，３−ｆ〕ベンズイミダゾール〕塩酸塩実施例４７２と
同様な方法で、（±）−６，７−ジアミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１′−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−ナフタレンカルボニトリル）−６−イル〕−スピロ〔
（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕
−４−オン（１４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発
して、シリカゲルのフラッシュ　　カラム　　クロマト
グラフにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で
溶離した後に塩をつくって、標題の化合物をオフホワイ
トの固体〔９８ｍｇ、６０％；融点、２４８〜２５０℃
）として得た。

【０３９３】実施例４７４Ｂ １−ヘキシル−２′，３′，７′，８′−テトラヒドロ
−２′，８′−ジオキソ−スピロ〔ピペリジン−４，６
′（１Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾール
〕塩酸塩 実施例４５７と同様な方法で、６，７−ジアミノ−３，
４−ジヒドロ−１′−ヘキシル−スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（
２９８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から出発して、クロマ
トグラフにかけた後に塩をつくって、標題の化合物を淡
黄色の固体〔１５６ｍｇ、４５％；融点、２９３〜２９
７℃）として得た。

【０３９４】実施例４７４Ｃ １−ヘプチル−２′，３′，７′，８′−テトラヒドロ
−２′，８′−ジオキソ−スピロ−〔ピペリジン−４，
６′（１Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾー
ル〕塩酸塩 実施例４５７と同様な方法で、６，７−ジアミノ−３，
４−ジヒドロ−１′−ヘプチル−スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（
２７５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から出発して、クロマ
トグラフにかけた後に塩をつくって、標題の化合物を白
色固体（１３７ｍｇ、４２％；融点　　２９９〜３０１
℃）として得た。

【０３９５】実施例４７５ １′−（２−フェニルエチル）−７，８−ジヒドロ−８
−オキソスピロ〔６Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−
ｇ〕〔１〕ベンゾピラン−６，４′−ピペリジン〕塩酸
塩 メタノール（１ｍｌ）中の１−（６−ヒドロキシ−１，
３−ベンゾジオキソロ−５−イル）−エタノン（Ｋ．フ
クイとＭ．ナカヤマ：Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ
ａｐ．，１９６３年第３７巻、第３００頁に記載の方法
により製造）の混合物にピロリジン（８３ｍｌ、７１ｍ
ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌
し、次にメタノール（１ｍｌ）中の１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジノン（２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ
）を添加し、この混合物を還流下において１．５時間加
熱した。この混合物を冷却し、減圧下において溶剤を蒸
発させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽和、２０ｍｌ
）を添加した。この混合物をジクロロメタン（３×２０
ｍｌ）で抽出し、有機部分を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ
４）、減圧下において蒸発させた。残渣をシリカゲル上
のカラム　　クロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ／ＮＨ３（ａｑ、）（９８：２：０．２）で溶
離して精製して黄色ガラス状物を得た。これをエタノー
ル（５ｍｌ）中に懸濁し、エタノール性ＨＣｌ（６Ｎ、
０．５ｍｌ）で処理した。この混合物を１時間攪拌し、
冷却し、沈殿を集め、真空中で乾燥して標題の化合物を
白色固体（１５３ｍｇ、３８％；融点＞２８５℃）とし
て得た。

【０３９６】実施例４７６ １′−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−７，８
−ジヒドロ−８−オキソスピロ〔６Ｈ−１，３−ジオキ
ソロ〔４，５−ｇ〕〔１〕ベンゾピラン−６，４′−ピ
ペリジン〕塩酸塩 実施例４７５と同様な方法で、１−（６−ヒドロキシ−
１，３−ベンゾ−ジオキソロ−５−イル）エタノン（１
８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ））を１−〔２−（４−シアノフ
ェニル）エチル〕−４−ピペリジノン（２２８ｍｇ、１
ｍｍｏｌ）と縮合して、クロマトグラフにかけた後に塩
をつくって、標題の化合物を白色固体〔１７３ｍｇ、４
１％；融点、２６８〜２７０℃（分解）〕として得た。

【０３９７】実施例４７７ １−（ベンゾフロキサン−５−カルボニル）スピロ〔ピ
ペリジン−４，６′−（６Ｈ）−チエノ（２，３−ｂ）
チオピラン−４′（５Ｈ）−オン〕 メチレンクロリド（１３ｍｌ）中のベンゾフロキサン−
５−カルボン酸（６７３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の懸濁
液にＤＭＦ（２滴）とシュウ酸クロライド（０．３６ｍ
ｌ、０．５２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とを添加した。この
混合物を３時間攪拌し、溶媒を減圧下において蒸発させ
、メチレンクロライド（１３ｍｌ）でフラッシュした。 残渣をメチレンクロライド（１３ｍｌ）中に溶解し、そ
の一部分（３ｍｌ）を、メチレンクロライド（１．７ｍ
ｌ）中のスピロ〔ピペリジン−４，６′−（６Ｈ）−チ
エノ（２，３−ｂ）チオピラン−４′−（５′Ｈ）−オ
ン〕（２７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とジイソプロピル
エチルアミン（０．５２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）との氷
冷溶液に添加した。この混合物を３０分間攪拌し、溶剤
を減圧下において蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラ
ッシュカラムクロマトでヘキサン／４０％ＥｔｏＡｃで
溶離して精製した。生成物をヘキサン／ＥｔｏＡｃでこ
ね、固体を集め、真空中で乾燥してピラノンを白色固体
（３０７ｍｇ、９０％；融点、１９５〜１９６℃）とし
て得た。

【０３９８】実施例４７８ １−（ベンゾフラザン−５−カルボニル）スピロ〔ピペ
リジン−４，６′−（６Ｈ）−チエノ（２，３−ｂ）チ
オピラン−４′（５′Ｈ）−オン〕 １−（ベンゾフロキサン−５−カルボニル）スピロ〔ピ
ペリジン−４，６′−（６Ｈ）−チエノ（２，３−ｂ）
チオピラン−４′（５′Ｈ）−オン〕（１００ｍｇ、０
．２５ミリモル）、トリエチルホスファイト（０．１０
ｇ、０．６２ミリモル）、ＴＨＦ（３．８ｍｌ）を４時
間加熱還流し、溶媒を減圧下蒸発させ、次に残留物をヘ
キサン／４０％ＥｔｏＡｃで溶出させるシリカゲル上の
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。 生成物をヘキサン／ＥｔｏＡｃで摩砕し、固体を集め、
真空中乾燥させピラノンを白色固体として得た。 （５９ｍｇ、６１％）、融点１９９〜２０１℃。

【０３９９】実施例４７９ （±）−及び（＋）−３，４−ジヒドロ−１′−〔（６
−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）
−２−イル〕−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔（
２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オール塩酸塩 実施４２９の方法で、（±）−３，４−ジヒドロ−１′
−〔６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン）−２−イル〕−６−メタンスルホンアミド−スピ
ロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン（６５１ｍｇ、１．４ミリモル）を還元
し、クロマトグラフィー精製後、このアルコールを泡状
物質として得た（６１８ｍｇ、９５％）。検体（２００
ｍｇ）をエタノール性ＨＣｌで処理し（±）−塩酸塩を
白色固体として得た（１６４ｍｇ）、融点２１６〜２１
８℃。 同様な方法で、（＋）−３，４−ジヒドロ−１′−〔（
６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
）−２−イル〕−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔
（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕
−４−オンを、クロマトグラフィーそして塩形成させた
後に（＋）−塩酸塩を得た。融点１８２〜１８４℃、〔
α〕ｄ＋４３．０°（Ｃ　　０．１２８、ＭｅＯＨ）、

【０４００】実施例４８０ （±）−及び−（＋）−１′−〔（６−シアノ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン）−２−イル〕−
６−メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベ
ンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕塩酸塩（±）−３
，４−ジヒドロ−１′−〔（６−シアノ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル〕−６−メタ
ンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン〕−４−オール（３５０ｍｇ
、０．７５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（１水
和物、２１４ｍｇ、１．１２５ミリモル）、トルエン（
１５ｍｌ）を水共沸混合除去を行いながら３０分間加熱
還流し、冷却し炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、４０
ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を添加した。 この混合物をジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出し
、合わせた有機分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下蒸発
させ黄褐色泡状物を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ３（水性）（９７：３：０．３）で溶出される
シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製して泡状物質を得た（２８９ｍｇ、８６％）。 検体（１１５ｍｇ）をエタノール性ＨＣｌで処理し（±
）−塩酸塩を白色固体として得た（１０４ｍｇ）、融点
２７２〜２７４℃。同様な方法で、（＋）−３，４−ジ
ヒドロ−１′−〔（６−シアノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン）−２−イル〕−６−メタンスルホ
ンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オールを、クロマトグラフィ
ーそして塩形成させた後に、（＋）−塩酸塩を得た。融
点２７６〜２７８℃、〔α〕ｄ＋４８．２°（Ｃ　　０
．１１２、ＭｅＯＨ）。

【０４０１】実施例４８１ （＋）−３，４−ジヒドロ−１′−〔（６−シアノ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル〕
−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕塩酸塩（＋）−
１′−〔（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン）−２−イル〕−６−メタンスルホンアミド
−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン〕（３５９ｍｇ、０．８ミリモル）をメタノー
ル（１７ｍｌ）に懸濁した。５％パラジウムカーボン（
２５ｍｇ）を添加しこの混合物を水素雰囲気下（１気圧
）で攪拌した。さらに５％パラジウムカーボン（２０ｍ
ｇ、分割して）を７、２４及び３１時間後に添加した。 ４８時間後にこの混合物をセライトで濾過し、メタノー
ル洗浄、減圧下で蒸発させ泡状物質を得た。これをＣＨ
２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９６：４：０．
４）で溶出されるシリカゲル上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製して泡状物質を得た（３１２
ｍｇ、８６％）。検体（３００ｍｇ）をエタノール性Ｈ
Ｃｌで処理して（＋）−塩酸塩を白色固体として得た（
２１６ｍｇ）。融点２８４〜２８６℃、〔α〕ｄ＋５５
．６°（Ｃ　　０．１２６、ＭｅＯＨ）。

【０４０２】実施例４８２ ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−１′−（
２−フェニルエチル）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン実施例４５
７の方法で、Ｎ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２
−ニトロフェニル）アセトアミド（１．０７ｇ、４．５
ミリモル）、１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
ジノン（９１０ｍｇ、４．５ミリモル）、メタノール（
１５ｍｌ）を用いて反応させ、クロマトグラフィー後、
ピラノンをオレンジ色の泡状物質として得た（１．２３
ｇ、７２％）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ）、
７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．２１（３Ｈ，ｍ）、６．４
（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、６．２８（１Ｈ，ｓ）、２．７
５−２．６０（６Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｓ）、２
．４９（２Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）、及び１．
７９（２Ｈ，ｍ）。

【０４０３】実施例４８３ ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−１′−〔
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）−２−イル〕−
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オン二塩酸塩 実施例４５７の方法で、Ｎ−（４−アセチル−５−ヒド
ロキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミド（１．０７
ｇ、４．５ミリモル）、１−〔（２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン）−２−イル〕−４−ピペリジノン（９７
０ｍｇ、４．５ミリモル）、メタノール（１５ｍｌ）を
用いて反応させ、エタノール（３ｍｌ）とＨＣｌ−Ｈ２
Ｏ（６Ｍ、１ｍｌ）で還流させる加水分解後、二塩酸塩
を黄色固体として得た（０．８７ｇ、４１％）。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．５−１１．１（１Ｈ
，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）、８．００（２Ｈ，ｂｒ
　　ｓ）、７．２４（４Ｈ，ｍ）、６．５３（１Ｈ，ｓ
）、４．１５（１Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｍ）、３
．３２（６Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｓ）、及び２．
２８−２．０４（４Ｈ，ｍ）。

【０４０４】実施例４８４ （±）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−
１′−〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）
−２−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オン 実施例４５７の方法で、Ｎ−（４−アセチル−５−ヒド
ロキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミド（１．０７
ｇ、４．５ミリモル）、（±）−１−〔（１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル〕−４−ピペ
リジノン（１．０３ｇ、４．５ミリモル）、メタノール
（９ｍｌ）を用いて反応させ、エタノール（２０ｍｌ）
とＨＣｌ−Ｈ２Ｏ（６Ｍ、１０ｍｌ）で還流させる酸加
水分解、クロマトグラフィー後、ピラノンをオレンジ色
の泡状物質として得た（４１８ｍｇ、２３％）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ）、
７．１１（４Ｈ，ｍ）、６．４（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、
６．３０（１Ｈ，ｓ）、２．９１−２．７１（１１Ｈ，
ｍ）、及び２．５２−１．６０（６Ｈ，ｍ）。

【０４０５】実施例４８５ ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−１′−〔
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン）−７−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン実施例４
５７の方法で、Ｎ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−
２−ニトロフェニル）アセトアミド（７８５ｍｇ、３．
３ミリモル）、１−〔（６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン）−７−イル〕−４−ピ
ペリジノン（８０２ｍｇ、３．３ミリモル）、メタノー
ル（７ｍｌ）を用いて反応させ、エタノール（２０ｍｌ
）とＨＣｌ−Ｈ２Ｏ（６Ｍ、１０ｍｌ）で還流させる酸
性加水分解そしてクロマトグラフィー後にピラノンをオ
レンジ色の固体として得た（２１７ｍｇ、１６％）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ）、
７．１２（４Ｈ，ｓ）、６．４（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、
６．２６（１Ｈ，ｓ）、２．９−２．５（１１Ｈ，ｍ）
、及び２．２−１．３５（８Ｈ，ｍ）。

【０４０６】実施例４８６ ６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−（２−フ
ェニルエチル）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン〕−４−オン 実施例４６２の方法で、７−アミノ−３，４−ジヒドロ
−６−ニトロ−１′−（２−フェニルエチル）−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オン（１．２２ｇ、３．２ミリモル）を還元し
、クロマトグラフィー後にピラノンを黄色の泡状物質と
して得た（７９０ｍｇ、７０％）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１０（６
Ｈ，ｍ）、６．２２（１Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｂ
ｒ　　ｓ）、３．０５（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、２．８０
（２Ｈ，ｍ）、２．７５−２．５３（４Ｈ，ｍ）、２．
６１（２Ｈ，ｓ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．０７（
２Ｈ，ｍ）、及び１．７３（２Ｈ，ｍ）。

【０４０７】実施例４８７ ６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔（２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）−２−イル〕−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕−４−オン 実施例４６２の方法で、７−アミノ−３，４−ジヒドロ
−６−ニトロ−１′−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン）−２−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン二塩酸塩（
８６３ｍｇ、１．８５ミリモル）を還元しピラノンをオ
レンジ色の固体として得た（３０１ｍｇ、４５％）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１６（５Ｈ，ｍ）、
６．２３（１Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）
、３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．０９（４Ｈ，ｍ）、２．
９０（２Ｈ，ｍ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．６１（
２Ｈ，ｓ）、２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，
ｍ）及び１．７５（２Ｈ，ｍ）。

【０４０８】実施例４８８ （±）−６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−
〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−
イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４
′−ピペリジン〕−４−オン 実施例４６２の方法で、（±）−７−アミノ−３，４−
ジヒドロ−６−ニトロ−１′−〔（１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン）−２−イル〕−スピロ〔（２Ｈ
）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−
オン（４０７ｍｇ、１．００ミリモル）を還元し、クロ
マトグラフィー後ピラノンをオレンジ色の泡状物質とし
て得た（３３１ｍｇ、８８％）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６（１Ｈ，ｓ）、
７．１０（４Ｈ，ｍ）、６．２５（１Ｈ，ｓ）、４．１
７（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、３．０５（２Ｈ，ｂｒｓ）、
３．００−２．７８（７Ｈ，ｍ）、２．７２（４Ｈ，ｍ
）、２．６２（２Ｈ，ｓ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、及
び１．７２（２Ｈ，ｍ）。

【０４０９】実施例４８９ ６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔（６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン）−７−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン実施例４６２の
方法で、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−
１′−〔（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン）−７−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
（２１５ｍｇ、０．５１ミリモル）を還元し、クロマト
グラフィー後ピラノンをオレンジ色の泡状物質として得
た（１４６ｍｇ、７３％）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２０（１Ｈ，ｓ）、
７．１２（４Ｈ，ｓ）、６．２０（１Ｈ，ｓ）、４．１
４（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、３．０３（２Ｈ，ｂｒｓ）、
２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．７１（５Ｈ，ｍ）、２．５
８（２Ｈ，ｓ）、２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．１２（２
Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）、及び１．４２（２Ｈ
，ｍ）。

【０４１０】実施例４９０ １−（２−フェニルエチル）−７′，８′−ジヒドロ−
８′−オキソ−スピロ〔ピペリジン−４，６′（１′Ｈ
）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾール〕二塩酸
塩 実施例４６７の方法で、６，７−ジアミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１′−（２−フェニルエチル）−スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン（３１６ｍｇ、０．９０ミリモル）を用いクロマ
トグラフィーそして塩形成後に二塩酸塩を淡黄褐色の固
体として得た（１０７ｍｇ、２７％）。融点２４７〜２
４９℃。

【０４１１】実施例４９１ １−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）−２−イ
ル〕−７′，８′−ジヒドロ−８′−オキソ−スピロ〔
ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ
〕ベンズイミダゾール〕二塩酸塩 実施例４６７の方法で、６，７−ジアミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１′−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
）−２−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（７３ｍｇ、４９
ミリモル）を用い、クロマトグラフィーそして塩形成後
、二塩酸塩を淡黄褐色の固体として得た（７３ｍｇ、４
９％）。融点２３３〜２３６℃。

【０４１２】実施例４９２ （±）−１−〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン）−２−イル〕−７′，８′−ジヒドロ−８′−オ
キソ−スピロ〔ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラ
ノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾール〕二塩酸塩実施例
４６７の方法で、（±）−６，７−ジアミノ−３，４−
ジヒドロ−１′−〔（１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン）−２−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（１３２
ｍｇ、０．３５ミリモル）を用い、クロマトグラフィー
そして塩形成後、二塩酸塩を黄褐色の固体として得た（
９０ｍｇ、５５％）。融点２３３〜２３６℃。

【０４１３】実施例４９３ １−〔（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン）−７−イル〕−７′，８′−ジヒドロ
−８′−オキソ−スピロ〔ピペリジン−４，６′−（１
′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾール〕二
塩酸塩 実施例４６７の方法で、６，７−ジアミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１′−〔（６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン）−７−イル〕−スピロ〔（
２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン（２９ｍｇ、０．０７５ミリモル）を用い、ク
ロマトグラフィーそして塩形成後、二塩酸塩を黄褐色の
固体として得た（１７ｍｇ、４１％）。融点２３２〜２
３５℃。

【０４１４】実施例４９４ １−（２−フェニルエチル）−２′，３′，７′，８′
−テトラヒドロ−２′，８′−ジオキソ−スピロ〔ピペ
リジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベ
ンズイミダゾール〕塩酸塩 実施例４７２の方法で、（６，７−ジアミノ−３，４−
ジヒドロ−１′−（２−フェニルエチル）−スピロ〔（
２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン（３１６ｍｇ、０．９０ミリモル）を用い、ク
ロマトグラフィーそして塩形成後、塩酸塩を薄黄色の固
体として得た（１３７ｍｇ、３６％）。融点２９８〜３
００℃。

【０４１５】実施例４９５ １−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）−２−イ
ル〕−２′，３′，７′，８′−テトラヒドロ−２′、
８′−ジオキソ−スピロ〔ピペリジン−４，６′（１′
Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾール〕塩酸
塩 実施例４７２の方法で、６，７−ジアミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１′−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
）−２−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（１８０ｍｇ、０
．５ミリモル）を用い、クロマトグラフィーそして塩形
成後塩酸塩を薄オレンジ色の固体として得た（１２６ｍ
ｇ、５８％）。融点２５７〜２６０℃。

【０４１６】実施例４９６ （±）−１−〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン）−２−イル〕−２′，３′，７′，８′−テトラ
ヒドロ−２′，８′−ジオキソ−スピロ〔ピペリジン−
４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミ
ダゾール〕塩酸塩 実施例４７２の方法で、（±）−６，７−ジアミノ−３
，４−ジヒドロ−１′−〔（１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン）−２−イル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（１
７０ｍｇ、０．４５ミリモル）を用い、クロマトグラフ
ィーそして塩形成後、塩酸塩を黄色の固体として得た（
８９ｍｇ、４５％）。融点２５４〜２５７℃。

【０４１７】実施例４９７ １−〔（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン）−７−イル〕−２′，３′，７′，８
′−テトラヒドロ−２′，８′−ジオキソ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕
ベンズイミダゾール塩酸塩 実施例４７２の方法で、６，７−ジアミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１′−〔（６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン）−７−イル〕−スピロ〔（
２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン（９８ｍｇ、０．２５ミリモル）を用い、クロ
マトグラフィーそして塩形成後、塩酸塩を黄色の固体と
して得た（４７ｍｇ、４１％）。融点２６０〜２６３℃
。

【０４１８】実施例３３９、工程８の方法で、１−（３
−ヒドロキシピリジニル）エタノンをメタノール中のピ
ロリジンを用いる適当な４−置換ピペリジノンと縮合さ
せ、次の表３１に示す１′−置換−２，４−ジヒドロ（
２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−２，４′−ピペ
リジン）４−オンを得る。

【表３１】

【０４１９】実施例４２９の方法で、適切なピラン−４
−オンをエタノール中水素化ホウ素ナトリウムで還元し
、次の表３２に示す、１′−置換−３，４−ジヒドロ−
６−メタンスルホニル−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン〕−４−オール、１−置換−
７′，８′−ジヒドロ−８′−ヒドロキシ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノール〔２，３−
ｆ〕ベンズイミダゾール〕及び１−置換−２′，３′，
７′，８′−テトラヒドロ−８′−ヒドロキシ−２′−
オキソ−スピロ〔ピペリジン−４、６′（１′Ｈ）−ピ
ラノ〔２，３−−ｆ〕ベンズイミダゾールを得る。

【表３２】

【０４２０】実施例４８０の方法で、適切なピラン−４
−オールをトルエン中ｐ−トルエンスルホン酸で脱水素
し、次の表３３に示す１′−直換−６−メタンスルホニ
ル−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕、１−置換スピロ〔ピペリジン−４，６′（１
′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕−ベンズイミダゾール〕
及び１−置換−２′，３′−ジヒドロ−２′−オキソ−
スピロ〔ピペリジン−４、６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２
，３−ｆ〕ベンズイミダゾールを得る。

【表３３】

【０４２１】実施例４８１の方法で、適切なピランを５
％パラジウムカーボン上で水素添加させ、次の表３４に
示す１′−置換−３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホ
ニル−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン、１−置換−７′，８′−ジヒドロ−スピロ〔
ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ
〕−ベンズイミダゾール及び１−置換−２′，３′，７
′，８′−テトラヒドロ−２′−オキソ−スピロ〔ピペ
リジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベ
ンズイミダゾールを得る。

【表３４】

【０４２２】実施例３３９、工程８の製法と同様な方法
で、８，５−メチルスルホニル−２−ヒドロキシプロピ
オフェノンをメタノール中のピロリジンを用いる適当な
４−置換ピペリジノンと縮合させ、次の表３５に示す３
，４−ジヒドロ−３−メチル−６−メタンスルホニル−
１′−置換−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２
，４′−ピペリジン〕−４−オンを得る。

【表３５】

【０４２３】実施例４９８ エチル１−メチル−３−（２′−フルオロベンジル）−
ニペコテート エチル１−メチルニペコテート（１０．０ｇ、５８．４
ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３５０ｍｌ）溶液に１．０Ｍ
ＴＨＦ溶液としてのリチウムビス（トリメチルシリル）
アミド（８０．０ｍｌ、８０．０ミリモル）を−７８℃
で添加し、得られた溶液を−７８℃で３時間攪拌した。 この溶液に２−フルオロベンジルクロライド（７．０ｍ
ｌ、８．５ｇ、５９ミリモル）を添加し、得られた溶液
を５時間にわたり室温にあたためた。薄層クロマトグラ
フィーは反応の未終了を示した。この反応混合物へさら
に２−フルオロベンジルクロライド（２０ｍｌ、２．４
ｇ、１７ミリモル）を添加し、得られた反応液を一晩、
約１８時間、攪拌した。ＴＨＦを真空下で蒸発留去し、
オレンジ色の残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機溶
液を０．５Ｎ　　ＨＣｌ（４×１００ｍｌ）で抽出し、
水性酸抽出液を合わせ、１０Ｎ　　ＮａＯＨで塩基性に
した。そしてこの水溶液を酢酸エチル（５×１００ｍｌ
）で抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃
縮することによりエチル１−メチル−３−（２′−フル
オロ）−ベンジル−ニペコテートをオレンジ色の油状物
質として１２．１ｇ（７４．４％）得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２２−７．１５（
ｍ，１Ｈ）、７．１０−６．９５（ｍ，３Ｈ）、４．１
４−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１０．３Ｈｚ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．５８（
ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、２．２４（ｓ，３Ｈ
）、２．０４−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．６９−１．
６０（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ，１Ｈ）、
１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【０４２４】実施例４９９ １−メチル−３−ヒドロキシメチル−３−（２′−フル
オロベンジル）−ピペリジン 水素化アルミニウムリチウム（２．００ｇ、５０．０ミ
リモル）、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）の０℃の混
合物に、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（５０
ｍｌ）中のエチル１−メチル−３−（２′−フルオロベ
ンジル）−ニペコテート（１２．１ｇ、４３．５ミリモ
ル）を０．５時間にわたり添加し、得られた溶液を０℃
で０．５時間攪拌し、次に室温に４時間あたためた。こ
の混合物に飽和酒石酸ナトリウムカリウム続いて砕いた
氷を添加した。層を分離し、水溶液を酢酸エチルで抽出
した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。 生成物を少量のヘキサンから結晶化させ、１−メチル−
３−ヒドロキシメチル−３−（２′−フルオロベンジル
）−ピペリジンを薄黄色の固体として８．７７ｇ（８５
％）得た。融点５８〜６０℃。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２１−６．９８（
ｍ，４Ｈ）、５．２０−４．２０（ｂｓ，１Ｈ）、３．
６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．５７（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．６５−２．５５（ｍ，
２Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）
、２．０１−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．６４−１．５
４（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，１Ｈ）。

【０４２５】実施例５００ Ｎ−メチルジヒドロスピロベンゾピラン−３，３′−ピ
ペリジン １−メチル−３−ヒドロキシメチル−３−（２′−フル
オロベンジル）ピペリジン（４００ｍｇ、１．６８ミリ
モル）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液をＮａＨ（６０％分散度
：２００ｍｇ、５ミリモル）で処理し、１２０℃に３時
間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）で希釈し２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液に注いだ。層を分離し水層を２０ｍｌの酢酸エチ
ルで抽出した。有機分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過、真空下で濃縮した。残留物を３％ＭｅＯＨ／クロ
ロホルムで溶離されるシリカゲル上のクロマトグラフに
より標記化合物２６６ｍｇ（７６％）を得た。この塩酸
塩は過剰のエタノール性ＨＣｌを用いてＥｔＯＨ中で製
造した。固体を集め、真空下で乾燥して１５０ｍｇ得た
。融点２２７℃。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２−７．０（ｍ，
２Ｈ）、６．９−６．８（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｂｒ
　　ｓ，２Ｈ）、２．８（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ）、２．
５８（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、
２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．６
５（ｍ，２Ｈ）、１．５−１２（ｍ，２Ｈ）。

【０４２６】実質的に実施例４９８、４９９及び５００
で記載した反応順路を用いて、次の表３６に示す化合物
が生成する（適切なＮ−置換エチルニペコテートを用い
て反応を始めることにより）。

【表３６】

【０４２７】適切なＮ−置換エチルイソニペコテート及
び２−フルオロベンジルハライドを用いて反応を始める
以外は、実施例４９８、４９９、及び５００の反応順路
を用いて表３７に示す化合物を生成する。

【表３７】

【０４２８】実施例４１６の手順を用い、そして適切な
アルコール及び適切なニトリルを置換することにより表
３８に示す化合物を生成する。

【表３８】

【０４２９】前述の製法により次の化合物を製造する。

【化４７】

【０４３０】前述の製法により次の化合物を製造する。

【化４８】

【０４３１】前述の製法により次の化合物を製造する。

【化４９】

【０４３２】本質的に実施例３１（工程Ａ、Ｂ、Ｃ及び
Ｄ）で記載した手順を利用し、エチル−１−ベンゾイル
−４−ピペリジンカルボキシレート及びベンジルブロマ
イドの代わりにＮ−ベンゾイル−エチルニペコテート及
びｐ−メトキシベンジルブロマイドを用い、そして工程
Ｅに対して適切な親電子物質を用いて次の化合物を生成
する：

【表３８Ａ】

【０４３３】実施例９２、工程Ｂの製法と同様な方法で
、３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン
〕を適切なブロマイドと反応させ表３９に示す化合物を
得る。

【表３９】

【０４３４】前述の手順を用いて、表４０に示す化合物
を生成する。

【表４０ａ】

【表４０ｂ】

【表４０ｃ】

【表４０ｄ】

【０４３５】実施例５０３ クラスＩＩＩの抗不整脈活性に対する試験管内に於ける
試験 目的：この試験管内検定は、分離した乳頭筋に於て有効
な不応期（ＥＲＰ）を延長する能力に基づく化合物の可
能なカリウムチャンネル遮断作用を評価するためのもの
である。 組織調製：白イタチ（７００〜１２００ｇ）をキシラジ
ンとケタミンＨＣｌの１：７比の混合液０．７ｍｌで麻
酔する。右心室からの乳頭筋を分離した心臓から速やか
に切除し３７℃のクレブス−ヘンセライト溶液（ｐＨ＝
７．２〜７．４）を含む５０ｍｌの器官浴に取り付けた
。この溶液の組成ミリモル／ｌはＮａＣｌ、１１８；Ｋ
Ｃｌ、４．７；ＮａＨＣＯ３、２３；ＣａＣｌ２・２Ｈ
２Ｏ、２．０；ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、１．２；ＫＨ２
ＰＯ４、１．２；デキストロース、１１．１である。 この溶液にチモロール（１０−７Ｍ）を添加して筋肉の
刺激中放出されるカテコールアミンの作用を遮断する。 この溶液に９５％のＯ２と５％のＣＯ２を通気する。こ
の組織を下の取り付け点の真上の組織に触れる白金電極
により電圧閾値３０％以上の矩形波刺激器によって１ミ
リセカンドのパルス時間、１Ｈｚで刺激する。組織の敏
感な端をポリグラフに通じる等尺性力変換器に糸でつな
げる。 有効な不応期（ＥＲＰ）の測定：ＥＲＰを標準２パルス
プロトコールで測定する。両パルスとも１．３×電圧閾
値で刺激する。１Ｈｚの基本振動数で組織を整調して異
なる遅延時間の後１回の範囲外の刺激を送る。伝播応答
を生じる最短遅延をＥＲＰと定義する。 プロトコール：１．組織を静止張力０．５ｇで取り付け
、１Ｈｚで刺激し、１５〜２０分間隔で洗浄しながら２
時間平衡にする。 ２．電圧を３０％以上の閾値に調整し静止張力を最大発
現張力に調整し、組織を ５分間再平衡させる。３．有効不応期を１Ｈｚで測定す
る。静止張力と発現力の変化を記録する。 ４．平衡後、器官浴に試験物質の増加累積濃度を添加し
３０分後にＥＲＰと発現力を測定する。４〜５の試験物
質の濃度を使用すると濃度−応答曲線を生じた。 ５．１化合物当り４組織を試験する。 結果 上記のプロトコールを用いると、不応期を基準線の２５
％以上の増加分だけ増加させるのに必要とされる本発明
のほとんどの化合物の有効濃度は１０ミクロモル以下か
又はそれ等しい、即ちＥＣ２５≦１０μＭであるが、ソ
タロールは同様なプロトコールに於てＥＣ２５〜２０ミ
クロモルであることが判明した。

【０４３６】実施例５０４ 静脈内液剤の調製 注射用溶液１ｍｌ当り有効成分０．５ｍｇを含む溶液を
次の方法で調製する。有効成分０．５ｍｇの混合液を酢
酸塩緩衝液１ｍｌに溶解する。このｐＨを塩酸又は水性
水酸化ナトリウムを用いてｐＨ５．５に調整する。静脈
内溶液を多回投与用に使用することを所望する場合、メ
チル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート（メチルパラベン）
１．０ｍｇとｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエー
ト（プロピルパラベン）０．１０ｍｇを他の固形分と混
合した後水を添加して固形分を溶解する。この溶液を調
製し、大気の有害な作用から適切に保護するような方法
で貯蔵する。これはこの溶液を窒素雰囲気中で調製し貯
蔵する方法によって達成することができる。得られた溶
液をオートクレーブにかけることによって滅菌する。溶
液１ｍｌ当り有効成分を各々０．００１、０．０１、０
．１ｍｇ含む注射用液剤は上で例示した１０ｍｇ量を指
示量に置き換えて同様に調製する。単位投与量形成にお
いてあとの投与に便利な容量の大量の注射用液剤は上記
の手順に従って容易に調製される。

【０４３７】実施例５０５ 錠剤調製 有効成分を各々１．０、２．０、２５．０、２６．０、
５０．０及び１００．０ｍｇ含む錠剤を以下に例示する
通り調製する。

【表４１】

【表４２】 有効化合物の全部、セルロースとコーンスターチの一部
を混合し、１０％コーンスターチペーストに顆粒化する
。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥、コーンスターチの残
りとステアリン酸マグネシウムと混和する。次いで得ら
れた顆粒を１錠当り有効成分１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、
２５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００
．０ｍｇを含有する錠剤に圧縮する。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　構造式 【化１】 または 【化２】 の化合物若しくはその薬学的に許容される塩において、
   Ａｒ１が １）　　ベンゾ ２）　　チエノ ３）　　フロ（ｆｕｒｏ）及び ４）　　ピリド から選択される芳香環であり、Ｘ、Ｙ及びＺを含んでな
   る環系が五、六または七員環系でありここでＸ、Ｙ及び
   Ｚは独立に−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＲ５、−ＮＲ６−、
   ＣＨＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｃ＝ＮＯＲ９、−（
   ＣＲ４Ｒ５）ｎ−、＝ＣＨ−、＝Ｎ−、若しくは価標で
   あり、ここでＲ４及びＲ５は独立に ａ）　　水素、または ｂ）　　Ｃ１−６アルキル であり、Ｒ６は ａ）　　水素、 ｂ）　　Ｃ１−６アルキル ｃ）　　（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ１０、ここでＲ１
   ０は ｉ）　　−ＮＯ２、 ｉｉ）　　Ｃ１−３アルキル、 ｉｉｉ）　　−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ｉｖ）　　ハロ
   、 ｖ）　　−ＣＦ３、または ｖｉ）　　水素 であり、 ｄ）　　−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、またはｅ）　　−
   ＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ１０ からなり、 Ｒ７及びＲ８は独立に ａ）　　水素、 ｂ）　　未置換の、またはｇが１−５そしてＲ１１がｉ
   ）　　水素、 ｉｉ）　　−ＯＨ、または ｉｉｉ）　　−ＯＣ１−６アルキルである−（ＣＲ４Ｒ
   ５）ｎ−（ＣＲ４Ｒ５）ｇ−Ｒ１１で置換された、Ｃ１
   −６アルキル、 ｃ）　　未置換の、または ｉ）　　−ＯＨ、 ｉｉ）　　−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、 ｉｉｉ）　　−ＯＣ１−６アルキル、またはｉｖ）　　
   −ＣＯ２Ｒ５ で置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ｄ）　　−Ｃ
   Ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ１０であるか、またはｅ）　　Ｒ７及
   びＲ８は、Ｒ７及びＲ８が付加している窒素原子と一緒
   になって、ピロリジン、モルフォリン、ピペリジン、ピ
   ロリジノン、ピペリジノン、ピペラジンまたはＮ−メチ
   ルピペラジンのような、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＯから選
   択された付加的なヘテロ原子を含んでいてよい未置換ま
   たは酸素または水酸基で置換された五または六員飽和複
   素環を与え、 Ｒ９は ａ）　　水素、または ｂ）　　未置換の、または−ＣＯＯＲ５で置換されたＣ
   １−６アルキルであり、ｎは０、１または２であるが、
   ただし構造式Ｉにおいて若しＸまたはＹがヘテロ原子で
   あるならばその二つ以外のものは炭素原子であり、構造
   式ＩＩにおいて若しＹがヘテロ原子であるならばＸとＺ
   の両方は炭素原子であり、若しＸがヘテロ原子であるな
   らばＹはヘテロ原子ではなく、そして若しＺがヘテロ原
   子であるならばＹはヘテロ原子ではなく、Ｍは １）　　−Ｈ、 ２）　　−ＯＨ、 ３）　　−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、 ４）　　−ＣＮ、 ５）　　−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、６）　　−Ｃ
   ＯＯＨ、 ７）　　−ＣＯＯＣ１−６アルキル、 ８）　　−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３ここでＲ１２及びＲ１３
   は独立に ａ）　　水素、 ｂ）　　Ｃ１−６　　アルキルであるか、またはｃ）　
   　Ｒ１２及びＲ１３はＲ１２及びＲ１３が付加している
   窒素原子と一緒になって、ピロリジン、モルフォリン、
   ピペリジン、ピペラジンまたはＮ−メチルピペラジンの
   ような、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＯから選択された付加的
   なヘテロ原子を含んでいてよい五または六員飽和複素環
   を与え、 ９）　　−ＮＲ１２Ｒ１３、 １０）　　ハロ、 １２）　　Ｃ５−８シクロアルカン、 １３）　　Ｃ５−８シクロアルケン、または１４） 【化３】 ここでｓは１−３であり、各Ｒ３基は同じかまたは異な
   っている。Ｒは−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−Ｑ−（ＣＲ４Ｒ５
   ）ｑ−、ここでＲ４及びＲ５は上記に定義したとおりで
   あり、ｍ及びｑは独立に０−５であり、Ｑは価標、−Ｏ
   −、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｎ−Ｒ５または−Ｓ（Ｏ）ｎ−
   であり、Ｑが−Ｏ−、Ｎ−Ｒ５または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で
   ある場合にはｍは１若しくは０以外であり、Ｑが−Ｏ−
   、Ｎ−Ｒ５または−Ｓ（Ｏ）ｎ−そしてＭがヘテロ原子
   を通して結合された官能基である場合にはｑは１若しく
   は０以外であり、 Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に １）　　水素、 ２）　　未置換のまたは ａ）　　−ＮＲ４Ｒ５、ここでＲ４及びＲ５は上記に定
   義したとおり、 ｂ）　　−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＣ１−６アルキル、ｃ）　　
   −ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ｄ）　　−ＣＯＮ
   Ｒ１２Ｒ１３、ここでＲ１２Ｒ１３は上記に定義したと
   おり、 ｅ）　　−ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ｆ）　　−ＯＨ
   、 ｇ）　　−Ｏ（Ｃ１−６アルキル） ｈ）　　−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−３ア
   ルキル）、 ｉ）　　−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）ｊ）　　イ
   ミダゾール、 ｋ）　　２−イミダゾリジノン ｌ）　　２−ピロリジノン ｍ）　　−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲ５）＝Ｎ−ＣＮ、またはｎ
   ）　　−ＮＨ−Ｃ（ＳＲ５）＝Ｎ−ＣＮで置換されたＣ
   １−６アルキル、 ３）　　−ＯＨ、 ４）　　未置換のまたはＣ１−３アルコキシで置換され
   たＣ１−３アルコキシ、 ５）　　−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、６
   ）　　−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（ＣＨ２）ｇＣＯ２Ｈ、７）
   　　−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（ＣＨ２）ｇＣＯ２Ｃ１−６ア
   ルキル、 ８）　　−ＮＯ２、 ９）　　−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＣ１−６アルキル、１０）　
   　−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４、１１）　　−
   Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４、１２）　　−ＮＲ４
   Ｒ５、 １３）　　ハロ、 １４）　　−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、１５）　　−Ｃ
   ＯＮＲ１２Ｒ１３、 １６）　　−ＣＮ、 １７）　　−ＣＯ２Ｒ５、 １８）　　−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−ＯＲ９、１９）　　未置
   換のまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハ
   ロまたはヒドロキシで置換されたベンゾイル、 ２０）　　−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、
   ２１）　　未置換のまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６
   アルコキシ、ヒドロキシまたはハロで置換された−Ｎ（
   Ｒ５）ＣＯＯ−フェニル、 ２２）　　−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮＲ４Ｒ５、２３）　　−
   Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、２４）　　−Ｓ（Ｏ）
   ｎ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４、２５）　　−ＣＦ３、 ２６）　　未置換のまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６
   アルコキシ、ハロまたはヒドロキシで置換されたフェニ
   ル、 ２７）　　イミダゾリル、 ２８）　　−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、 ２９）　　−Ｎ〔Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル〕〔（Ｃ
   Ｈ２）ｐ）ＣＮ〕、ここでｐは２−５である、３０）　
   　−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−ＣＮ、３１）
   　　−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＳＲ５）＝Ｎ−ＣＮから選択さ
   れるまたは 隣接炭素原子上のＲ１及びＲ２がその付加しているＡｒ
   １と一緒になって 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 または 【化１１】 を与え、 Ｂは五ないし八員環であり、Ａｒ２は １）　　ベンゼン、 ２）　　ピリジン、 ３）　　ベンゾフラン、 ４）　　キノリン、 ５）　　ベンゾフラザン、 ６）　　ベンゾフラザン−Ｎ−オキサイド、７）　　ベ
   ンゾイミダゾール、 ８）　　インドール、 ９）　　インドリン、 １０）　　ベンゾチアフラザン、 １１）　　ベンゾチアフラザン−Ｎ−オキサイド、１２
   ）　　１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジア
   ゾール、 １３）　　１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチア
   ジアゾール−２，２−ジオキサイド、 １４）　　１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾー
   ル−２−オン、 １５）　　２，１−ベンゾイソオキサゾール、１６）　
   　キノキサリン、 １７）　　１，２−ベンゾイソオキサゾール、１８）　
   　インダン、 １９）　　テトラリン、 ２０）　　ベンゾシクロヘプタン、 ２１）　　ベンゾジオキサン、 ２２）　　１，３−ベンゾジオキソール、２３）　　イ
   ミダゾール、 ２４）　　ナフタレン、 ２５）　　ベンゾシクロブタン、 ２６）　　チオフェン、 ２７）　　チアゾール、 ２８）　　フタルイミド、 ２９）　　ピリミジン、 ３０）　　イミダゾリジン−２−オン、３１）　　フラ
   ン、 ３２）　　ピリジン−Ｎ−オキサイド、３３）　　ピリ
   ドン、 ３４）　　インドリン−２−オン、 ３５）　　テトラゾロピリジン、 ３６）　　２，３−ジヒドロベンゾフラン、３７）　　
   ベンゾモルホリン、 ３８）　　イソキノリン、 ３９）　　ピリミジンジオン、 ４０）　　Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）ピリミジン
   ジオン、 ４０）　　ベンゾチオフェン、 ４１）　　ピラジン、及び ４２）　　ピリダジン から選択される単環または２環系のような、単環または
   縮合環の炭素環若しくはヘテロ原子を４つまで含む複素
   環系であり、ただしＡｒ１がベンゾである場合そしてＲ
   １及びＲ２が水素、ヒドロキシアルキルまたはアルコキ
   シである場合は、Ｍは未置換のフェニルまたは水素以外
   のものである、構造式ＩまたはＩＩの化合物若しくはそ
   の薬学的に許容される塩。
2. 【請求項２】　　Ｘ、Ｙ及びＺを含んでなる環部分が【
   化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 または 【化１９】 である請求項１の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｘ、Ｙ及びＺを含んでなる環部分が【
   化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 または 【化２４】 である請求項２の化合物。
4. 【請求項４】　　Ａｒ１がベンゾである請求項１〜３の
   何れか１項の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒが価標、または未置換の若しくは水
   酸基で置換されたＣ１−８アルキルであり、Ｍが、ａ）
   　　−ＯＨ、 ｂ）　　−ＣＮ、または ｃ）−（Ａｒ２）−（Ｒ３）ｓ、ここでＡｒ２がｉ）　
   　ベンゼン、 ｉｉ）　　ピリジン、 ｉｉｉ）　　ベンゾフラザン、 ｉｖ）　　テトラリン、 ｖ）　　チオフェン、 ｖｉ）　　フラン、または ｖｉｉ）　　２，３−ジヒドロベンゾフランであり、ｓ
   が、１または２であり、そしてＲ３が ｉ）　　水素、 ｉｉ）　　未置換のまたは Ａ）　　−ＯＨまたは Ｂ）　　Ｒ４及びＲ５が水素またはＣ１−６アルキルで
   ある−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、ｉｉ
   ｉ）　　−ＯＨ、 ｉｖ）　　未置換のまたはＣ１−３アルコキシで置換さ
   れたＣ１−３アルコキシ、 ｖ）　　−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ｖ
   ｉ）　　−ＮＯ２、 ｖｉｉ）　　−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＣ１−６アルキル、ｖｉ
   ｉｉ）−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、ｉｘ
   ）　　ハロ、 ｘ）　　−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、 ｘｉ）　　−ＣＯＮＲ４Ｒ５、 ｘｉｉ）　　−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ４、 ｘｉｉｉ）−ＣＮ、または ｘｉｖ）　　ｎが０−２である−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６ア
   ルキルである、請求項１〜４の何れか１項の化合物。
6. 【請求項６】　　Ｒ１及びＲ２が独立にａ）　　−ＮＯ
   ２、 ｂ）　　−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ｃ）　　
   −ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ｄ）　　−ＮＨＳＯ２
   −Ｃ６Ｈ４−Ｒ４、ｅ）　　−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４
   、 ｆ）　　水素 から独立に選択されるか、或いはＲ１及びＲ２はＲ１及
   びＲ２が付加しているＡｒ１基と一緒になって【化２５
   】 【化２６】 【化２７】 または 【化２８】 を与える、請求項１〜５の何れか１項の化合物。
7. 【請求項７】　　（＋）型、（−）型またはその混合物
   での３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−６
   −メタンスルホニル−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピ
   ラン−２，４′−ピペリジン］−４−オン、３，４−ジ
   ヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，３，４−テト
   ラヒドロナフタレン）−２−イル］−６−メタンスルホ
   ンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
   ４′−ピペリジン］−４−オール、３，４−ジヒドロ−
   １′−［（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
   ナフタレン）−２−イル］−６−メタンスルホンアミド
   −スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
   ペリジン］、１−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ２−ナフタレンカルボニトリル）−６−イル］−７′，
   ８′−ジヒドロ−８′−オキソ−スピロ［ピペリジン−
   ４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンゾイミ
   ダゾール］、１−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ２−ナフタレンカルボニトリル）−６−イル］−２′，
   ３′，７′，８′−テトラヒドロ−２′，８′−ジオキ
   ソ−スピロ［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ
   ［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール］、３，４−ジヒド
   ロ−１′−［２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチル
   ］−６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１
   −ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オール
   、３，４−ジヒドロ−３−メチル−６−メタンスルホン
   アミド−１′−［２−（ベンゾフラザン−５−イル）エ
   チル］スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
   −ピペリジン］−４−オール、３，４−ジヒドロ−１′
   −［２−（４−シアノフェニル）エチル］−６−メタン
   スルホンアミド−３−メチル−スピロ［（２Ｈ）−１−
   ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オン、６
   −メタンスルホンアミド−１′−ヘキシル−４−ヒドロ
   キシ３，４−ジヒドロ−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾ
   ピラン−２，４′−ピペリジン］、３，４−ジヒドロ−
   ３−メチル−６−メタンスルホンアミド−１′−［２−
   （ベンゾフラザン−５−イル）エチル］スピロ［（２Ｈ
   ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−
   オン、メタンスルホンアミド，Ｎ−［１′−（６−シア
   ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル
   ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−
   ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−６−イル］−
   、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−３，４−ジヒドロ−１′−
   ［（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
   ヒドロキシ−ナフタレン）−２−イル］−６−メタンス
   ルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
   ２，４′−ピペリジン］−４−オン、４−アセトアミド
   −３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−６−
   メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾ
   ピラン−２，４′−ピペリジン］、３，４−ジヒドロ−
   １′−［（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
   ナフタレン）−２−イル］−６−メタンスルホニル−ス
   ピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
   ジン］−４−オール、３，４−ジヒドロ−１′−［（６
   −シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）
   −２−イル］−６−メタンスルホニル−スピロ［（２Ｈ
   ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］、１−
   ［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
   ルボニトリル）−６−イル］−７′，８′−ジヒドロ−
   ８′−ヒドロキシ−スピロ［ピペリジン−４，６′（１
   ′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール］、
   １−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
   ンカルボニトリル）−６−イル］−２′，３′，７′，
   ８′−テトラヒドロ−８′−ヒドロキシ−２′−オキソ
   −スピロ［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［
   ２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール］、１−［（５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボニトリル
   ）−６−イル］−７′，８′−ジヒドロ−スピロ［ピペ
   リジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベ
   ンゾイミダゾール］、１−［（５，６，７，８−テトラ
   ヒドロ−２−ナフタレンカルボニトリル）−６−イル］
   −２′，３′７′，８′−テトラヒドロ−２′−オキソ
   −スピロ［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［
   ２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール］、４−アセトアミド
   −３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−６−
   メタンスルホニル−スピロ［（２Ｈ）−１ーベンゾピラ
   ン−２，４′−ピペリジン］、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ
   −３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−ナフタレン）
   −２−イル］−６−メタンスルホニル−スピロ［（２Ｈ
   ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］、３，
   ４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，３，４
   −テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−６−メタン
   スルホンアミド−３−メチル−スピロ［（２Ｈ）−１−
   ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オン、３
   ，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−６−メタ
   ンスルホニル−３−メチル−スピロ［（２Ｈ）−１−ベ
   ンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オン、ｃｉ
   ｓまたはｔｒａｎｓ−３，４−ジヒドロ−１′−［（６
   −シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロ
   キシ−ナフタレン）−２−イル］−６−メタンスルホン
   アミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４
   ′−ピペリジン］、及び薬学的に許容されたこれらの塩
   から選択された、請求項６の化合物。
8. 【請求項８】１−［２−（４−シアノフェニル）エチル
   ］−７′，８′−ジヒドロ−８′−オキソ−スピロ［ピ
   ペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］
   ベンゾイミダゾール］、１−［２−（４−シアノフェニ
   ル）エチル］−２′，３′，７′，８′−テトラヒドロ
   −２′，８′−ジヒドロ−スピロ［ピペリジン−４，６
   ′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾー
   ル、３，４−ジヒドロ−１′−［２−（４−シアノフェ
   ニル）エチル］−６−メタンスルホニル−スピロ［（２
   Ｈ）−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オ
   ン、３，４−ジヒドロ−１′−ヘキシル−６−メタンス
   ルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
   ２，４′−ピペリジン］、３，４−ジヒドロ−１′−ヘ
   キシル−６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）
   −ベンゾピラン２，４′−ピペリジン］−４−オン、１
   −ヘキシル−２′，３′，７′，８′−テトラヒドロ−
   ２′，８′−ジオキソスピロ−［ピペリジン−４，６′
   （１Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール］
   、３，４−ジヒドロ−１′−［２−（ベンゾフラザン−
   ５−イル）エチル］−６−メタンスルホンアミド−スピ
   ロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
   ン］−４−オン、３，４−ジヒドロ−１′−［２−（ベ
   ンゾフラザン−５−イル）エチル］−６−メタンスルホ
   ンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
   ４′−ピペリジン］、７′，８′−ジヒドロ−１−ヘキ
   シル−８′−オキソスピロ［ピペリジン−４，６′−（
   １Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール］、
   ３，４−ジヒドロ−１′−（７−ヒドロキシヘプチル）
   −メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベン
   ゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オン、３，４
   −ジヒドロ−１′−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−
   メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾ
   ピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オン、３，４−
   ジヒドロ−１′−ヘプチル−６−メタンスルホンアミド
   −スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
   ペラジン］−４−オン、３，４−ジヒドロ−１′−［２
   −（４−アセチルフェニル）エチル］−６−メタンスル
   ホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２
   ，４′−ピペリジン］−４−オン、３，４−ジヒドロ−
   １′−ヘキシル−６−メタンスルホニル−スピロ［（２
   Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４
   −オン、及び薬学的に許容されるこれらの塩から選択さ
   れた、請求項６記載の化合物。
9. 【請求項９】　　担体及び請求項１の化合物の薬学的に
   効果的な量とを含んで成る薬学的処方剤。
10. 【請求項１０】　　請求項１の化合物の治療学的に有効
    な量を不整脈及び／または欠陥ある心臓ポンプ機能の治
    療を要する患者に投与することから成る、治療を要する
    患者における不整脈及び／または欠陥ある心臓ポンプ機
    能を治療する方法。