JPS58164594A - ７―アシルアミノ―３―セフェム―４―カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明ハ新規な、７−アシルアミノ−３−セフェム−
４−カルボン酸誘導体およびその医薬として許容される
塩類に関する。

さらに詳細には、この発明は抗菌活性を有する新規７！
ｚ７−アシルアミノ−６−セフェム−４−カルボン酸誘
導体およ′びその医薬として許容される塩類、その製造
法ならびにそれを含有する抗菌剤に関する。

すなわち、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に対
して高い活性を示し、特に経口投与用抗菌剤トシて有用
な、新規な７−アシルアミノ−６−セフェム−４−カル
ボン酸誘導体およびその医薬として許容される塩類を提
供することにある。

この発明の他の目的は、新規な７−アシルアミノ−６−
セフェム−４−カルボン酸誘導体およびその塩類の製造
法を提供することにある。

この発明のもう一つの目的は、前記７−アシルアミノ−
５−セフ宜ムー４−カルボン酸誘導体およびその医薬と
して許容される塩類を含有する抗菌剤を提供することに
ある。

この発明の目的物である７−アシルアミノ−３＝セフェ
ム−４−カルボン酸誘導体は新規化合物であり、下記一
般式で示される。

〔式中、Ｒ１はチアジアゾリル基、Ｒはカルボキシ（低
級）アルキル基または保護されたカルボキシ（低級）ア
ルキル基、′Ｅ３３は水素、ハロモノ捷たは低級アルケ
ニル基、Ｒ４はカルボキン基まタハ保護されたカルボキ
シ基をそれぞれ意味する〕目的化合物（１）、ならびに
後述の原料化合物（Ｕ）および（璽）において、それら
の分子内の不斉炭素原子および二重結合に起因する光学
異性体および／または幾何異性体のような１個以上の立
体異性体対が存在することがあるが、このような異性体
もこの発明の範囲内に包含される。

目的化合物（１）および原料化合物（１）の幾何異性体
について、例えば目的化合物（＋）にはシン異性体、ア
ンチ異性体およびそれらの混合物が含まれるが、シン異
性体は式： 〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味〕で示
される部分構造を有する幾何異性体を意味し、アンチ異
性体は式： 〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味〕で示
される部分構造を有する幾何異性体を意味する。

ここで、目的化合物（１）の医薬として許容される好適
な塩類は慣用の無毒性塩類であり、例えばプトリウム塩
、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ上金属塩、アンモニウム塩のよ
うな無機塩基との塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、ジシクロヘギシルアミン４．Ｎ、Ｎ’−
ジベンジルエチレンシアミン塩等の有機アミン塩等のよ
うな有機塩基との塩等の塩基との塩が挙げられる。

この発明の目的化合物（１）およびその医薬として許容
される塩類は下記の反応式で示される方法により製造す
ることができる。

（１）製造法１ （１）　　　誘導体またはその塩　　　　　（＋）もし
くはそのア　　　　　　　　　　　　　　またはそ０塩
ミノ基における 反応性誘導体ま たけその塩 （２）製造法２ またはその塩　　　　　　　　　　またはその塩（５）
製造法６ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４はそれぞれ前と同
じ意味、Ｒａは保護されたカルボキシ（低級）アルキル
基、Ｒ２はカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒａは保護
されたカルボキシ基をそれぞれ意味する〕。

ここで、製造法１で使用される原料化合物は新規化合物
を含み、例えば下記の方法によって製造Ｊることかでき
る。

方然△ またはその塩　　　　　　　　　　またはその塩または
その塩　　　　　　　　またはその塩〔式中、Ｒは保護
されたカルボキシ基を意味し、Ｒ２は前と同じ意味〕。

方法Ｂ この明細書において、その範囲内に包含される種々の定
義の適切な例と説明を以下に詳細に述べる。

この明細書において、［低級」なる語は特にことわらな
い限り炭素数１〜６個を有する基を意味する。

［チアジアゾリル基」の例としては、１，２．４−チア
ジアゾリル基（すなわち１．２．４−チアジアゾ−）ｖ
−３−イル基および１，２．４−チアジアゾール−５−
イル基）、１，２．’５−チアジアゾリル基（ｔなわち
１，２．５−チアジアゾール−６−イル基）等が挙げら
れ、好ましい例としては１，２．４−チアジ−チアジア
ゾール−３−イル基である。っＵカルボキシ（低級）ア
ルキル基」および［保護されたカルボキシ（低級）アル
キル基」における［低級アルキル」部分の例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ベニ／ｆ）Ｌ’、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル等のような直鎖状または分校鎖状のアルキ
ル基が挙けられ、それらのうち好ましい例としては０１
〜Ｃ４アルキル基が、最も好ましい例としてはメチル基
が挙げられる。

［保護されたカルボキシ基」および［保護されたカルボ
キシ（低級）アルキル基」における［保護されたカルボ
キシ」部分の例としては、例えば、ペニシリン化合物ま
たはセファロスポリン化合物の３位または４位に常用さ
れるエヌテル化されたカルボキシ基が挙げられる、 ］エステル化すれたカルボキシ基」の（エステル部分」
トシては、例えばメチルエステル、エチルエステル、プ
ロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペン
チルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエス
テル等の低級アルキルエステル、例、ｔばビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、例え
ばエチニルエステル、プロピルエステル等の低級アルキ
ルエステル、例エバメトキシメチルエステル、エトキシ
メチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、１−
メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエステル
等の低級アルコキシ（低ｉ）アルキルエステル、例えば
メチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル
、イソプロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オ（低級）アルキルエステル、例えばクロロメチルエス
テル、プロモメヅルエステル、２−ヨードエチルエステ
ル、２，２．２−）リクロロエチルエステル等のモノも
しくはジもしくはトリハロ（低級）アルキルエステｔｖ
、例エバアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキ
シメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、イ
ソブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチ
ルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサ
ノイルオキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエ
ステル、１−プロピオニルオキシメチルエステル、１−
アセトキシプロピルエステル等の低級アルカノイルオキ
シ（低級）アルキルエステル、例えばメシルメチルエス
テル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカンス）
ｖ　＊　＝　ｉｖ　（低Ｒ）アルキルエステル、例エバ
ベンジルエステル、４−メトキンベンジルエステル、４
−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、ベン
ズヒドリフレエステル、トリチルエステル、ヒス（メト
キシフェニ／Ｉ／）メチルエステ／ｌ／、５．４−ジメ
トキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ
第三級ブチルベンジルエステル等の１個以上の適当な置
換基を有していてもよいモノ（もしくはジもシくハトリ
）フェニ／Ｌ／（低級）アルキルエステルのような、１
個以上の適当な置換基を有していてもよいア／Ｌ／（低
級）アルキルエステル、例えばフェニルエステル、トリ
ルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリル
エステル、メシチルエステル、クメニルエヌテル、サリ
プルエステル等の、１個以トの置換基を有していてもよ
いアリールエステル、倒木ば５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソ−ルー４−イル等の低級アルキル置換
２−オキソ−１，５−ジオキソリル等が挙ケラレる。

Ｒ２およびＲｂの［カルボキシ（低級）アルキル基−］
の好ましい例としては、カルボキシメチル、１−カルボ
キシエチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシプ
ロピル、６−カルボキシプロピル、１−カルボキシ−１
−メチルミチル、４−カルボキシブチル、５−カルボキ
シエチル、６−カルボキシヘキシル等が挙げられ、さら
に好ましいものとしてはカルボキシ（Ｃ１−０４）アル
キル基が、最も好ましいものとしてはカルボキシメチル
基が挙げられる。

Ｒ２およびＲａの１保護されたカルボキシ（低級）アル
キル基」の好ましい例としては、例えばメトギンカルボ
ニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカ
ルボニルメチル、第三級グトギシ力ルポニルメチ？し、
ペンチルオキシカルボニルメチル、１＝第三級ブトキシ
カルボニルエチル５２−第三級ブトキシカルボニルエチ
ル、１−第三級ブトキシカルボニルプロピル、６−第三
級ブトキシカルボニルプロビル、１−第五級ブトキシ力
ルボニル−１−メチルエチル、４−［三級ブトキシカル
ボニルブチル、５−第三級ブトキシ力ルポニルベンヂル
、６−第三級ブトキシカルボニルヘキシル等の低級アル
コキシカルボニル（低級）アルキル基、例えばベンジル
オキシカルボニルメチル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル、ベンズヒドリルオキシカルボニルメチ
ル、１〜リチルオギシ力ルポニルメチル、１−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルエチル、５−ペンズヒドリルオ
ギシカルボニルプロピル、４−ベンジルオキシカルボニ
ルブチル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルベンチ
ル、ベンズヒドリルオキシカルボニルヘキシル等の、ニ
トロ基を有していてもよいモノもしくはジもしくはトリ
フェニル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキ
ル基のようなニトロ基を有していてもよいアル（低級）
アルコキンカルボニル（低Ｖ））アルギ／Ｖ基が挙ケラ
ｔ′ｌ、これらの中でさらに好捷１〜いものとしてはＣ
，−Ｃ，アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃａ）アルキル
基が、最も好ましいものとしては第三級グトギシ力ルポ
ニルメチル基が挙げられる。

Ｒ４および隨の［保護されたカルボキシ基」の好ましい
例としては、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−二
トロペンジルオキシ力ルボニル、ベンズヒドリルオキシ
カルボニル、トリチルオキシカルボニル、フェネチルオ
キシカルボニル、フェニルブロポギシカルボニル、フェ
ニルブトキシカルボニル 等のニトロ基を有していてもよいモノもしくはジモＬ＜
ハｌ−リフェニル（（ｆ！Ｊ）アルコキシカルボニル基
のようなニトロ基を有していてもよいアル（低級）アル
コキシカルボニル基等が挙げられ、さらに好ましいもの
としてはニトロ基を有していてもよいモノもしくはジも
しくはトリフェニル（Ｃ１−０３）アルコキシカルボニ
ル基が、最も好ましいものとしてはベンズヒドリルレオ
キシカルボニル基オよびｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボ二ル基が挙げられる。

［ハロゲン−１の適当な例としては、ふっ素、塩素、実
素、ヨウ素等が挙げられ、好ましいものとしては塩素が
挙げられる３。

［低級アルケニル基」の適当な例としては、ビニル、１
−プロペニル、アリル、１−（もしくは２−もしくは５
−　）ブテニル、１−（もしくは２−もしくはろーもし
くは４−）ペンテニル、１−（もし７くは２−もしくは
５−もしくは４−もしくは５−）へキセニル、２−メチ
）Ｖ−２−１０ベニル等の直鎖状または分枝鎖状のアル
ケニル基が挙げられ、びｆましいものとしてはＣ２　−
　ｃ５アルグニル基が、最も好ましいものとしてはビニ
ル基が挙げられる。

ここで、特にＲ　の好ましいものとしては１，２．４ｒ
チアジアゾリル基および１，　２．　５−チアシアシリ
ｌし基が、Ｒ　の好ましいものとしてカルボキシ（低級
）アルキル基が、Ｒ　の好ましいものとしては水素、ハ
ロゲンおよび低級アルケニル基が、さらにＲ　の好まし
いものとしてはカルボキシ基が挙げられる４、以下に、
この発明の目的化合物ＨのＨｓｆ４法を詳細に説明する
。

（１）製造法１ 化合物（１）またはその塩は、化合物（１）またはその
アミノ基における反応性誘導体重たはその塩に、化合物
ｌ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体また
はその塩を反応させることによって製造できる。

化合物（１）のアミノ基における反応性誘導体の適当な
例としては、化合物（Ｉｔ）とアルデヒド、ケトン等の
ようなカルボニル化合物との反応によって生成しだンッ
フの塩基型のイミノまたはそのエブミン型互変異性体、
化合物（Ｉｔ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、トリメチルシリルアセトアミド、ビス（トリメチル
シリル）尿素等のシリル化剤との反応によって生成した
シＩＪ　／し誘導体等が挙げられる。

化合物（１）の好適な塩としては、目的化合物（１）に
ついて例示したものと同じ塩が挙げられ、さらに例えば
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、キ酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、りん酸塩等の無機酸塩、壕だけ例えばアスパラギン酸
、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩等の酸付加塩が
挙けられる。

化合物（ｌｌｌ）のカルボキシ基における反応性誘導体
としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、
活性化エステル等が挙げられる。その好適な例としては
・酸塩化物；酸アジド；例えばジアルキルりん酸、フェ
ニルりん酸、ジフェニルりん酸、ジベンジルりん酸、ハ
ロゲン化りん酸等の置換りん酸、ジアルキル亜りん酸、
亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、倒木ばピバリ
ン酸、ペンタン酸、イソベン無水物；イミダゾール、４
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアシー
／Ｌ／またはテトラシールドの活性化アミド；例えばシ
アノメチルエステル、メｌ゛キシメチルエステル、ジメ
チルイミノメチル十 （（ＣＨ３）２　Ｎ＝ＣＨ−、）エステル、ビニルエス
テル、プロパフレギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロ
ロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、
メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステ
ル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエ
ステＩし、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチ
ルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル
、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の
活性化エステル、例えばＮｌＮ−ジメチルヒドロキシル
アミン、１−ヒドロキシ、２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ
−ヒドロキシヌクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタール
イミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が
挙げられ、これらの反応性誘導体は使用される化合物ｌ
）の種類によって適宜選択できる。

化合物（１）の好適な塩としては、目的化合物（１）に
ついて例示したものと同じ塩が挙げられる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ピリジン等の慣用溶媒もしくはこの反応に悪
影響を及ぼさない他の有機溶媒捷たはそれらの混合物中
で行なわれる。

化合物（１）を遊離またはその塩の形で使用する場合、
反応は、例えばＮ　、　Ｎ′−ジエグル力ルポジイミド
、Ｎ　、　Ｎ’−ジイソプロピルカルボシイミド、Ｎ、
ＮＬジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキ
ンルーＮ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキ
シル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（５−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ　、　Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチ
ルイミダゾ−）Ｖ）、例えばペンタメチレンケテン−Ｎ
−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン等のケテンイミン化合物、エトキシア
セチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、例え
ば亜りん酸トリメチル等の亜りん酸トリアルキル、ポリ
りん酸エチル、ポリりん酸イソプロピル、オキシ塩化り
ん；三塩化りん；塩化チオニル、塩化オキザリル；トリ
フェニルホスフィン、２−エチ／ｖ−７−ヒトロキシベ
ンズインキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スル
ホフェニル）イソキサゾリウムヒドロキシド分”ｆ内Ｌ
　　（１−ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６
−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化
りん等との反応によって調製した、いわゆるビルスマイ
ヤー試薬等のような慣用の縮合剤の存在下に行なうこと
が望ましい。

また、反応は例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の炭酸水素アルカリ金属塩、例えば炭酸プトリウ
ム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、例えば炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ上金属
塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等のト
リ（低級）アルキルアミン、ピリジン、例えばＮ−メチ
ルモルホリン等のＮ−低級アルキルモルホリン、例えば
Ｎ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン等のＮ、Ｎ−ジ（低ｍ
）７〜キルベンジルアミン等の無機塩基または有機塩基
の存在下に行なってもよい。

反応温度は特に限定されず、通常反応は冷却下ないし加
湿下で行なわれる。

（２）製造法２ 化合物（１−１））またはその塩は、化合物（１−ａ）
またはその塩を吋におけるカルボキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造できる、 化合物（１−ａ）および（１−’ｂ）の好適な塩として
は、目的化合物（１）について例示したものと同じ塩が
挙げられる。

この反応は加水分解、還元等のような慣用の方法により
行なわれる。

（１）加水分解 加水分解は好ましくは塩基または酸の存在下に行なわれ
る。好適な塩基としては、例えば水酸化プトリウム、水
酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、例えば水酸化マ
グネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリＬ金
属、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アル
カリ金属、例エバ炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等
の炭酸好適な例としては、例えばぎ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）
ルエンスルホン酸等の有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、りん酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ
酢酸を用いる酸分解反応は、通常例えばフェノール、ア
ニソール等のカチオン捕捉剤の添加によって促進される
。

反応は通常、水、塩化メチレン、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の溶媒もしくはこの反応に悪影響を及ぼさない他
の溶媒まだはそれらの混合物中で行なわれる。上記塩基
または酸が液体である場合、溶媒を兼ねて使用すること
もできる。

反応温度は特に限定されず、通常反応は冷却下ないし加
温下で行なわれる。

（１１）還元 ８元は４−ニトロベンジル、２−ヨードエチル、２．２
．２−）リクロロエチル等のようなカルボキシ保護基の
脱離に適用することが多い。脱離反応に適用される還元
法としては、例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属また
は塩化第一クロム、耐酸第−・クロム等のクロム化合物
と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸等の有機酸
または無機酸との組合わせを用いる還元、例えばパラジ
ウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
炭素、コロ１イドパラジウム、パラジウム硫酸バリウム
、パラジウム炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば
還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッ
ケル触媒、例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド
白金、酸化白金、白金線等の白金触媒等のよ、うな慣用
の金属触媒等の存在下における慣用の接触還元が挙げら
れる。

反応ハ通常、水、例えばメタノール、エタノール、プロ
パツール等のアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸のような慣用のｍｈＸもしくはこの反応に悪
影響を存ぼさない他の有機溶媒またはそれらの混合物中
で行なわれる。

反応温度は特に限定されず、通常反応は冷却下ないし加
温下で行なわれる。

この製造法において、反応中にＨの保護されたカルボキ
シ基が遊離カルボキシ基に転化する場合もあるが、この
ような場合もこの製造法の範囲に包含される。

（５）製造法３ 化合物（１−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ−Ｃ）ま
たはその塩をＲａのカルボキシ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造できる。

化合物（１−Ｃ）および化合物（１，ｄ）の好適な塩と
しては、目的化合物（１）について例示した塩が子のま
ま挙げられる。

この反応は、製造法２で説明したような加水分解、還元
等の慣用の方法によって行なわれ、従って加水分解およ
び還元の方法ならびに、例えば反応試薬、反応温度、溶
媒等の反応条件については製造法２の説明を援用できる
。

この製造法において、反応中にＲの保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル基の保護されたカルボキン部分が遊
離カルボキシに転化する場合もあるが、このような場合
もこの製造法の範囲に包含される。

新規な原料化合物（１−４１）−（Ｉｔ−ｆ　）の製造
法については後述の製造例で詳細に説明する。

上記で説明した製造法１〜６の反応中まだはその反応後
処理中に、原料化合物または目的化合物が光学異性体お
よび／または役回異性体を有する場合、時としては別の
光学異性体および／または幾何異性体に転化することが
あるが、このような場合もこの発明の範囲に包含される
。

本願発明の目的化合物（１）のＲ２およびＲ４が遊離カ
ルボキシ基である場合、このカルボキシ基は慣用の方法
により、その医薬として許容される塩類に転化すること
ができる。

この発明の目的化合物（１）およびその医薬として許容
される塩類は新規であり、ダラム陽性菌およびダラム陰
性菌を含む広範囲の病原菌の発育を阻Ｉ４ニーｊる高い
抗菌活性を示し、特に経口投与用抗菌剤とじて有用であ
る。

次に、目的化合物（１）の有用性を示すために、この発
明の目的化合物（１）の代表的化合物の抗菌活性試験デ
ータを以下に示ｔ。

試験化合物 ７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−（１，２，
４−チアジアゾ−／Ｌ’−３−イ／ｌ／）７−ｔ！　）
７ミド）−５−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
）。

試験法： 下記の寒天板倍数希釈法によって試験管内抗菌活性を測
定した。

各試験菌株をトリプトケース　ソイブロス中、−夜培養
してその１白金耳（生菌数１０　個／　ｍｌ　）を各濃
度段階の試験化合物を含むハート　インフュージョン寒
天（ＨＩ寒天）に接種し、６７°Ｃで２０時間培養した
後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をｐグ／胃ｌ　で表わ
した。

試験結果 この発明の目的化合物（１）およびその医薬として許容
される塩類を治療の目的で投学するにあたっては、上記
化合物を有効成分として含み、これに医薬として許容さ
れる担体、例えば経口、非経口、または外用に適した有
機もしくは無機、固体もしくは液体の賦形薬を加えた慣
用製剤の形で投与できる。このような製剤としては、錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル等の固体、および液剤、け
んだく剤、シロップ、乳剤、レモネード等の液体が含ま
れるｂ さらに必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、湿
潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白土
、シょ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カ
カオ脂、エチレングリコール、こはく酸、酒石酸、修酸
、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸等の繁用
される添加物全含有させることができる。

化合物（１）の投与量は、患者の年令、状態、疾病の種
類、および投与化合物（１）の種類により異なるが１．
一般に１日当り１〜ないし約４０００〜″またけそれ以
北の量を患者に投与できる。１回の平均投か量としては
、この発明の目的化合物（１）約５０ｍ２．１ＤＤｒｎ
９．２５０”９．５ＤＤ”ｉ’、１０００”Ｉｉ’、２
０００ｍ１？を、病原性微生物による疾病の治療に用い
ることができる。

次に、この発明を実施例により説明する。

原料化合物［釦の製造 製造例１ ２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）
酢酸（シン異性体）（２１）の酢酸エチ／Ｌ／（２００
ｍ／）およびテトラヒドロフラン（１００ｇ／）溶液に
、ジフェニルジアゾメタンの酢酸エチル溶液（０９ミリ
−ｔ＝　／ｌ／／　＃Ｉｌ　、’　８０　ｄ　）を室温
で滴下し、１時間攪拌した。反応混液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および塩化プトリウム水溶液で洗浄し、
次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液の溶媒を留去
して、融点１６４°Ｃ（分解）の２−第三級ブトキンカ
ルボニルメトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）酢酸ベンズヒドリル（
シン異ｔ’−１）（１５，０１ｉ’）を得た、 工Ｒ（ヌジョール）：３４００，３２５０，３１００，
１７４０゜１６３０　、１５３０　ａａ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：１．４８（９Ｈ，ｓ）
、４．７２（２Ｈ，ｓ）。

７．０８（ＩＨ，Ｓ　）、　７．５６Ｃ１ＤＨ，ｍ）　
、８．２６（２Ｂ。

）シード　Ｓ） 製造例２ 亜硝酸第三級ブチル（３２））のテトラヒドロフラン（
２０１１１）溶液を、２−第三級ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ−２−（５−アミノ−１゜２．４−チアジ
アゾール−６−イル）酢酸ベンズヒドリル（シン異性体
）（１０Ｓ’）のテトラヒドロフラン（１００禦ｌ）溶
液に５０〜５６°Ｃで撹拌Ｆに滴下し、同温度で２５分
間攪拌した。反応混液を酢酸エチルと水との混合物中に
注いだ。分離した有機層を塩化プ）　ＩＪウム水溶液で
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーニ付した。ベ
ンゼンと酢酸エチルの混合溶媒（１９：１）で溶出し、
目的化合物を含む画分を集めた。この画分から溶媒を留
去して、融点１６９〜１４１℃の２−第三級ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ−２−（１，２，４−チアジア
ゾール−３−イｌｖ）酢酸ベノズヒドリｌしくシン異性
体）（７，ＩＰ）を得た。

工Ｒ，（、＋ジョ　／Ｌ’）：１７４０，１６００．１
４９０ｃＩＲＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６，δ）：１．４
２（９Ｈ，Ｓ）、４．８０（２Ｈ。

Ｓ）、７．１２（ＩＨ，Ｓ）、７．３８（１０Ｈ，ｍ）
、１０．３２（ＩＨ，Ｓ） 製造例６ ２−第三級フトキシ力ルポニルメトキシイミノ−２−１
１，２，４〜チアジアゾール−６−イル）酢酸ベンズヒ
ドリル（シン異性体）（６，５ｆりおよびアニソ−ｚｌ
ｚ（６，５胃ｌ）の塩化メチレン（６０Ｉ！Ｉｔ）溶ｇ
！に、トリフルオロ酢酸（１６屏ｌ）を室温で加え、同
温度で２５分間攪拌した。反応混液に酢酸エチルを加え
、水洗した。分離した有機層に水を加え、２０％炭酸プ
）　ＩＪウム水溶液で’ｐ’　Ｈ７，５に調整した。分
離した水層を１０％塩酸でｐＨ２，０に調整した。この
溶液を塩化すｌ−ＩＪウムで飽和させ、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を塩化プトリウム水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣を
ジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサン中で粉末化
して、融点１３７°Ｃ（分解）の２−第三級ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ−２−（１，２，４−ブアジア
ゾーＡ／−３−イ／Ｌ／）酢酸（シン異性体）（２，：
ｌ）を得た。

工Ｒ（ヌジョル　）：１７４０．１６００ＣＭＮＭ、Ｅ
（ＤＭＳＯ−（１６オδ）：１．４６（９Ｈ，ｓ）、４
．７６（２Ｈ，ｓ）。

１０．３２（ＩＨ，ｓ） 製造例４ （１，２，５−チアジアゾール−６−イル）クリオキシ
ル酸（６Ｐ）のテトラヒドロフラン（６０譚ｔ）および
水（６０譚ｔ）溶液に、第三級ブトキシカルボニ／Ｖｊ
トキシアミン（８，３７ｙ）を室温で加ｔた。混合物を
４Ｎ水酸化プトリウム水溶液テｐＨ４，５〜５．０に調
整し、室温で４時間攪拌した。混合物を４Ｎ水酸化ラト
リウム水溶液でｐ　Ｈ７，５に調整し、酢酸エチル（１
０Ｄｍ／）で２回洗浄した。

水溶液を１０チ塩酸でｐ　Ｈ２，０に調整し、酢酸エチ
ル（１０Ｃ１ｗ／）で２回抽出した。抽出液を塩化プト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧下に留去して、２−第三級５−チ今／−ルー
６−イ／Ｉ／）酢酸（シンおよびアンチ異性体混合物）
（１０，０２Ｆ）を得だ。

工Ｒ（ヌジ！ｌ　　／’）：３４５０．１７２０＋　１
７００Ｉ？ｍ−１音梠（ＤＭＳＯ−（１６，δ）：１．
４８（９Ｈ，Ｓ）、４．７３（２Ｆ（、Ｓ）。

４．８２（２Ｈ，ｓ　）、８．８８（ＩＨ，ｓ）　、９
．１７（ＩＨ，ｓ）日が化合物（１）の製造 実施例１ Ｎ、Ｎ−−ジメチルホルムアミド（０，３１ｉおよびオ
キシ塩化リン（０，６４！Ｆ）からビルスマイヤー試紮
を常法によ−て調製し７た３、２−第三級ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ−２−（１，２，４−チアジアゾ
ール−６−イ）Ｖ）耐゛酸（シン異性体）（１，Ｏｎを
、Ｅ記で調製したビルスマイヤー試薬の酢酸エチ／Ｌ’
（１１ｇ＋／）懸濁液に氷冷トー、攪拌しながら加え、
同温度で３０分間攪拌して活性酸ｍＨを’Ｍ造した。７
−アミノ−６−セフェム−４＝カルボン酸（０，７Ｌｉ
）の酢酸エチル（２０ｇ／）懸濁液に、攪拌しなからＮ
−ＭＪメチルシリｌレアセトアミド（５゜２））を加え
、さらに４０〜４５°Ｃで６０分間攪拌を続けた。この
溶液に前記活性酸溶液を一１０°Ｃで加え、さらに同温
度で６０分間攪拌した。反応液液に水（１０ｇｔ）を加
え、分離した有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去して、７−〔２−第三級ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ−２−（１，２，４−チアジア
ゾ−／ｌ／−３−イル）アセトアミドツー６−セフェム
−４−カルボン酸（シン異性体）　（１，４７）を得た
。

ＩＲ（ヌジョール）：３２２Ｃ１，１７８０，１６８０
，１６４［１゜１５４叶１１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６．δＣ１，４０（９Ｈ，ｓ）
、３．５７（２Ｈ，ｍ）。

４．６７（２Ｉ（、Ｓ）、５．ｏ７（ＩＨ，ｄ、ｒ＝５
Ｈｚ）、５．８７（ＩＨ，、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ
）、６．４３（ＩＨ，ｍ）。

９．５８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．２５（ＩＨ
，ｓ）実施例２ オキシ塩化リン（１，７ｆりおよびＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（０，８１ｉ２）かう酢酸エチル（６２ｇ／
）中でビルスマイヤー試薬を常法により調製した。上記
によシ調製したビルスマイヤー試薬の酢酸エチｚＬ／（
３１］＋ｌ）懸濁液に攪拌しながら２−第三級ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ−２−（１，２，４−チアジ
アゾ−ｔＬ／−５−イ）ｖ）酢酸（シン異性体）（２，
７２）を水冷下に加え、同温度で４０分間攪拌を継続し
て、活性酸溶液を製造した。

７−アミノ−６−クロロ−６−セフェム−４−力／レボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル塩ｅｔｌ、８グ）のテトラヒド
ロフラン（４Ｄ　ｗｒｌ　）　９濁ＨＫ、攪拌しながら
ビス（トリメチルシリル）尿素（５，８１を加え、３５
〜４０°Ｃで２０分間撹拌した。この溶液にＬ記活性酸
溶液を一１０°Ｃで加え、次いで同温度で２０分間攪拌
した。反応混液に水と酢酸エチルを加えた後、分離した
自機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化プト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して、７−〔２−第三級ブトキシカルボ
ニルメトキンイミノ−２−（１，２，４−１−アジアゾ
ール−６−イル）アセトアミド〕＝６−クロロ−６−セ
フェム−４−カルボン酸■）−二トロベンジノベシン異
性体）（４，９７ｉを得た。

ＩＲ（ヌジ＊−ル）：１７７０．１７２Ｄ、１６８０．
１６３０１−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６，δ）：１．４
３（９Ｈ，ｓ）、３．８３（２Ｈ，ｍ）。

４．７１（２Ｈ，ｓ）、５．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．
０Ｈｚ）、５．４１（２Ｈ，ｓ）、５．９６（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ）。

７．６４１１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ｓ、ＯＨ１，８，２［１（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ２）、９．７４（１Ｈ，ｄ、Ｊ
：＝＝８．０Ｈ２）、１０．２８（ＩＨ，Ｓ）実施例６ 実施例１および２の方法に準じて、７−アミノ−６−ピ
ニルー３−セフェム−４−カルボン酸べンズヒドリル塩
酸塩（１，５７）を、２−第三級ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ−２＝（１，２，４＝チアジアゾ−）ｖ−
３−イ／Ｌ／）酢酸（シン異性体）（１，０！９）、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，３１Ｓ’）およびオ
キシ塩化リン（０，６４Ｌｉ）から製造した活性酸溶液
と反応させ、７−４２−第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（１，２，４−−チアジアゾール−６
−イ／Ｌ／）アセトアミド〕−６−ピニルー６−セフエ
ムー４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（２
，０１を得た。

ＩＲ（ヌショール）：３２５０．１７８０．１７２０．
１６８０゜１５６０α ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６，δＣ１，４３（９Ｈ，Ｓ）
、３．７３（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈ２）、４．７０（２Ｈ，Ｓ）、５．
２５（１Ｈ。

ｃｌ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ）、５．５７（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．９５
（ＩＨ，ｄｄ；Ｊ＝５Ｈｚ。

８Ｈｚ）、６．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１８
Ｈｚ）。

６．９０（、ＩＨ，Ｓ）、７．３３（１０Ｈ，ｍ）、９
．６８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．２３（ＩＨ，Ｓ）実施例４ 実施例１および２の方法に準じて、７−アミノ−６−ピ
ニルー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル塩
酸塩（４２）に、２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イ
／Ｌ／）酢酸（シンおよびアンチ異性体の混合物）（２
，７２）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，１４１
およびオキシ塩化りん（２，３９ｉから製造した活性酸
溶液を反応させ、７−（２−第三級ブトキシカルボニル
メトキシイミノ−２−（１，２，５−チアジアゾール−
６−イル）アセトアミドクー３−ビニル−６−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルのシン異性体（３，０
３５’）およびアンチ異性体（１，０６ｙ）をそれぞれ
得た。

シン異性体 工Ｒ（ヌジョールＣ３２５０，１７７０，１７３０，１
７０５，１６６５ｃＩＩＩＮＭＰ（ＤＭＳＯ−６６、δ
）：１．４５（９Ｈ，Ｓ）、３．５８−３．８６（２Ｈ
，ｒｒｌ、４．７（２Ｈ，ｓ）、５．２３（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１１Ｈｚ）、５．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
５．５８（１Ｈ。

ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、５Ｈｚ）。

６．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１１Ｈｚ）、６
Ｂ７（ＩＨ，Ｓ）。

７．１３−７．５（１０Ｈ，ｍ）、８．９７（ＩＨ，ｓ
）、９．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） アンチ異性体 ＩＩＦ（ヌジョール）：１７７０，１７３０．１７０５
．１６６５７　１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：１．
４８（９Ｈ，Ｓ）、３．６７−３．９８（２Ｈ，ｍ）、
４．８９（２Ｈ，ｓ）、５．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１　
ＨＴｚ）、　５．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５
．６５（ＩＨ。

ｄ、、Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、５Ｈｚ）。

６Ｊ３０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１８Ｈｚ、１１Ｈｚ）、６
．９７（ＩＨ。

ｓ）、７．２−７．６７（１０Ｈ，ｍ）、９．３３（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

９．６０（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例５ 実施例１および２の方法に準じて、７−アミノ−６−ク
ロロ−５−ヒフエム−４−カルボン酸塩酸塩に、２−第
三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（１，２
，４−チアジアゾール−３−イ／Ｌ／）酢酸（シン異性
体）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化
りんから製造した活性酸溶液を反応させ、７−〔２−第
三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（１，２
，４−チアジアゾール−５−イ／Ｌ／）アセトアミド〕
−５−クロロ−６−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体）を得た・・ ＩＲ（ヌシｑ−／ｌ／）　：１７７０　、１６７０　（
）’ｔｒ−Ｆ）ａ　　’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６，δ）
：１．４６（９Ｈ，ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ，ｓ）、５．２８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．９１（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝５．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ）。

９．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ａ、０Ｈｚ）、１０．３０（
ＩＨ，ｓ）実施例６ トリフルオロ酢酸（３６厘りを７−〔２−第三級ブトキ
シカルボニルメトキシイミノ−２−（１゜２．４−チア
ジアゾ−）Ｉ／−３−イ／Ｌ／）アセトアミド〕＝６−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（１，２ｙ）
のアニソール（１，２厘ｌ）懸濁液に加え、室温で２時
間攪拌した。このｍＷをジイソプロピルエーテ／Ｌ／（
１００ｇ＋／）に滴下し、生成した沈殿物を戸数した。

この沈殿物を水（５０＋／）と酢酸エチル（５０ｇ＋／
）の混液に加え、５％炭酸水素プトリウム水溶液でｐＨ
６，５に調整した。分取した水層を１０％塩酸でｐ　Ｈ
２，５に調整し酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して、７
−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−（１，２，４
−チアジアゾ−／ｌ／−３−イル）アセトアミドシー６
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，５ｙ
）を得た。

ＩＲ（ヌジ＊−ル）：３２５０．１７５０，１７２０，
１６７０゜１５４０ｃｍ　’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６．δ）：３．５８（２Ｈ，ｍ
）、４．７３（２Ｈ，ｓ）。

５．１０（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．９０（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。

８Ｈｚ）、６．４５（ＩＨ，ｍ）、９．６０（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝ａＨｚ）。

１０．２３（ＩＨ，ｓ） 実施例７ トリフルオロ酢酸（５，：？＋ｌ）を、７−〔２−第三
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２＝（１，２，
４＝４アジアゾール−６−イ／Ｌ／）アセトアミドシー
５−クロロ−６−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体χ１．３ｙ）の塩化メチレン（２，５ｍ／）およびア
ニソール（１，３＊１り懸濁液に室温で加え、同温度で
１．５時間攪拌した。得られた溶液にジイソプロピルニ
ーｒ／ｖ（５０ｍｌ）およびｎ−ヘキ号ン（１５ｍ／）
を加え、攪拌した。沈殿を戸数し、酢酸エチルと水の混
液に加え、２０饅炭酸プトリウム水溶液でｐＨ７，５に
調整した。

分取した水層を１０％塩酸でｐＨ１，８に調整し、塩化
プトリウムを飽和させた。この水溶液を酢酸エチルとテ
トラヒドロフ・フンの混合浴［（２：　１）で抽出した
。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒全留去して、７−（２−
カルポキシメトギシイミ／−２−（１，２，４−ｆアジ
アソーｙｖ−３−イｔｖ）アセトアミドシー３−クロロ
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，
８９）を得た。

工Ｒ（ヌジ＊　　／ｋ）：１７７５，１７２０．１６８
０ｚ　　’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６，δ）：３．８２（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ）。

４．７５（２Ｈ，Ｓ）、５．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．
０Ｈｚ）。

５．９１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ
）、９．７３（１Ｈ。

α、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１０．２７（ＩＨ，ｓ）実施例
８ ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
２−（１，２，４−チアジアゾール′−３−イ／Ｉ／）
アセトアミトリー３−クロロ−５−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジＡ／（シン異性体）（４，９５
’）を、メタノ−／Ｌ／（３０ｇ／）、テトラヒドロフ
ラン（３０＋ｌ）および酢酸（１１）の混合溶媒に溶解
した。これに１０％パラジウム炭素（２，５５’）を加
えた後、密気圧下室温で接触還元に付した。触媒を炉去
し、ｐ液を減圧濃縮した。

残渣に水と酢酸エチルを加え、２０％炭酸プトリウム水
溶液でｐＨ７，５に調整した。分取した水層を１０１塩
酸でｐＨ２，０に調整した後、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を飽和塩化プトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、７−（２−第三
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（１，２，
４−チアジアゾ−１Ｖ−３−イｌｖ）アセトアミドシー
３−クロロ−３−セフェム−４−力ｉＬｙホン酸（シン
異性体）（１，４ｙ）を得た。

ＩＩＲ（ヌジｆｆ−／し）二１７７Ｄ、１６７０ｃフ’
ａ−ド）ｏ［１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６．δ）：１．
４６（９Ｈ，ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ，ｓ）、５．２８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．０ｆ（Ｚ　）　、　５．９１　（
Ｉ　Ｈ、ｄｄ　、　Ｊ＝５．０Ｈｚ　、　８．０Ｈｚ　
）　。

９．７＋（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、、１０．３０
（ＩＨ，Ｓ）実施例９ トリフルオロ酢酸（６，７５ｇ／）を、７−（２−第三
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（１，２，
５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミドシー３−
ビニ）ｖ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（シンＭ性体）　（２，９ｙ−）の塩化メチレン（５
，８ｇ＋／）およびアニソール（１，９ｍ１）溶液に水
冷下で加え、室温で４時間攪拌した。

この溶液をジイソプロピルニーテ／’（１００ｇ／）に
滴下し、生成した沈殿をｐ取した。沈殿を水と酢酸エチ
ルの混液に加え、１０−水酸化プトリウム水溶液でｐＨ
７，０に調整した。分取した水層を１０％塩酸でｐＨ２
に調整し酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテル
で粉末化ノー２−（１，２，５−チアジアゾ−）Ｖ−３
−イ／Ｌ／）アセトアミドクー６−ビニ）Ｌｙ−３−セ
フェム−４−カルボン酸くシン異性体）（０，９６５’
）を得た。

ＩＰ（ヌジョール）：３２５０．１７６０．１６８０ｃ
ｐｘＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６，δ）：３．５−４（２
Ｈ，ｍ）、４．８５（２Ｈ，Ｓ）。

５．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．２７（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝＝１１Ｈｚ）。

５．５５（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝１８Ｈ２）　、５．７７（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ）、６．９（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１１Ｈｚ）。

９．３（１Ｂ、Ｓ）、９．５３（１Ｈ，σ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ　）実施例１０ 実施例９の方法に準じて、７−〔２−第三級ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ−２−（１，２，４−チアジア
ゾール−６−〕）ｖ）アセトアミド〕−５−ビニ）Ｖ　
　５−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン
異性体）　（１，８９）Ｋ−ｔ、＝≠；−〜　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｆリフルオロ酢酸（
５，４譚ｌ）をアニソ−／ｌ／（１，８薦ｌ）の存在下
に反応させて、７−（２−カルボキシメトキシイミノ−
２−（１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセト
アミドシー６−ピニルー５−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）　（１，０！ｉ’）を得た。

工Ｒ（ヌジッール）：３２００．１７７０．１６８０！
６１０゜１５４００１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６，δ）：３．７２（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ−１７Ｈｚ）。

４．７５（２Ｈ，ｓ）、５．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
２）、５．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝：ＩＨ２）、５．５５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

５．８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ）、６．９
２（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−１１Ｈｚ、１８Ｈｚ）、９．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）。

１０．２７（ＩＨ，ｓ） 特許出願人　　藤沢薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）　般式： 〔式中、Ｒ１はチアジアゾリル基、Ｒ２はカルボキシ（
   低級）アルキル基または保護されたカルボキシ（低級）
   アルキル基、Ｆ　は水素、ノｈロゲンまたは低級アルケ
   ニル基　Ｒ４はカルボキシ基まだは保護されたカルボキ
   シ基をそれぞれ意味する〕 で示される化合物およびその医薬として許容される塩類
   。 ２）シン異性体である特許請求の範囲第１）項記載の化
   合物３． ６）Ｒ１が１．２．４−チアジアゾリル基まだは１，２
   ゜５−チアジアゾリル基である特許請求の範囲第２）項
   記載の化合物。 ４）Ｒ２がカルボキシ（低級）アルキル基またはエステ
   ル化されたカルボキシ（低級）アルキル基であり、Ｒ４
   がカルボキシ基まだはエステル化されたカルボキシ基で
   ある特許請求の範囲第６）項記載の化合物。 ５）Ｒ２がカルボキシ（低級）アルキル基であり、Ｒ４
   がカルボキシ基である特許請求の範囲第４）項記載の化
   合物。 ６）Ｒ１が１．２．４−チアジアゾリル基であり　Ｒ３
   が水素である特許請求の範囲第５）項記載の化合物。 ７）７−Ｃ２−カルボキシメトキシイミノ−２−（１，
   ２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミｌ’　
   ）−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）であ
   る特許請求の範囲第６）項記載の化合物。 ８）Ｒ１が１．２．４−・チアジアゾリル基であり、Ｒ
   ５がハロゲンである特許請求の範囲第５）項記載の化合
   物。 ９）７−（：２−カルボキシメトキシイミノ−２−（１
   ，２，４−チアジアゾ−／Ｌ／−３−イ／Ｌ／　）アセ
   トアミドクー６−クロロ−６−セフェム−４＝カルボン
   酸（シン異性体）である特許請求の範囲第８）項記載の
   化合物。 １０）Ｒが低級アルケニル基である特許請求の範囲第５
   ）項記載の化合物。 １１）７−Ｃ２−カルボキシメトキシイミノ−２−（１
   ，２，４−チアジアゾ−／ｌ／−３−イ／Ｌ／）アセト
   アミドツー６−ピニルー３−セフエム−４＝カルボン酸
   （シン異性体）であるか、または７−〔２−カルボキシ
   メトキシイミノ−２−（１゜２．５−チアジアゾ−／Ｌ
   ／−５−イ／ｌ／）７−ｔ！）７ミド〕−３−ビニ）ｖ
   −３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）である
   特許請求の範囲第１０）項記載の化合物。 １２）Ｒがエステル化されたカルボキシ基（低級）アル
   キル基であり、Ｒ４がカルボキシ基である特許請求の範
   囲第４）項記載の化合物。 １３）　　Ｒ２が低級アルコキシカルボニル（低級）ア
   ルキル基である特許請求の範囲第１２）項記載の化合物
   。 １４）７−（２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイ
   ミノ−２−（１，２，４，−チアジアゾール−６−イ／
   Ｌ／）アセトアミドクー３−セフェム−４−カルボン酸
   （シン異性体）であるか、または７−〔２−第三級ブト
   キシカルボニルメトキシイミノ−２−（１，２，４−チ
   アジアゾ−／ｌ／−３−イル）アセトアミド〕−３−ク
   ロロー５−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）で
   ある特許請求の範囲第１５）項記載の化合物。 １５）Ｒ２カニステル化されたカルボキシ（低級）アル
   キル基であり　Ｒ４がエステル化されたカルボキシ基で
   ある特許請求の範囲第４）項記載の化合物。 １６）　　Ｒ２が低級アルコキシカルボニル（低級）ア
   ルキル基であシ、Ｒ４がニトロ基を有していてもよいモ
   ノもしくはジもしくはトリフェニ）ｖ（低級）アルコキ
   シカルボニル基である特許請求の範囲第１５）項記載の
   化合物。 １７）　　７−（２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
   シイミノ−２−（１，２，４−チアジアゾール−６−イ
   ル）アセトアミドシー６−クロロ−３−セフェム−４−
   カルボン酸ｐ−ニトロベンジ）ｖ（シン異性体）である
   か、７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミ
   ノ−２−（１，２゜４−Ｐアジアゾール−５−イアｖ）
   アセトアミドシー３−ビニル−６−セフェム−４−カル
   ボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）であるか、または
   ７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
   ２−（１，２，５−１アジアシー／Ｌ／−３−イル）ア
   セトアミドクー３−ビニル−５−セフェム−４−カルボ
   ン酸ベンズヒドリル（シン異性体）である特許請求の範
   囲第１６）項記載の化合物。 １８）一般式： 〔式中、沢　はチアジアゾリル基、Ｒはカルボキシ（低
   級）アルキル基または保護されたカルボキシ（低級）ア
   ルキル基、ＲＩｒｌ水素、ハロゲンまたは低級アルケニ
   ル基、Ｒはカルボキシ基または保護されたカルボキシ基
   をそれぞれ意味する〕で示される化合物およびその医薬
   として許容される塩類を含有する抗菌剤。 １９）（イ）式 〔式中、Ｒ［水素、ハロゲンまたは低級アルケニル基、
   Ｒはカルボキシ基壇たけ保護されたカルボキシ基をそれ
   ぞれ意味する〕 で示される化合物またはそのアミノ基における反応性誘
   導体またはその塩を、式 〔式中　Ｒ１はチアジアゾリル基、Ｒは力〜ポキシ（低
   級）アルキル基または保護されたカルボキシ（低級）ア
   ルキル基をそれぞれ意味する〕 で示される化合物まだはそのカルボキシ基における反応
   性誘導体またはその塩と反応させて、一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前と同
   じ意味〕 で示される化合物またはその塩を得るか、または 〔式中、Ｒａは保護されたカルボキシ（低級）アルキル
   基を意味し、Ｒ、ＲおよびＦ　はそれぞれ前と同じ意味
   〕 で示される化合物またはその塩を、Ｒａにおけるカルボ
   キシ保護基の脱離反応に付して、式〔式中、Ｒｂはカル
   ボキン（低級）アルキル基を意味し、Ｒ１、Ｒ３および
   Ｒ４はそれぞれ前と同じ意味〕 で示される化合物またはその塩を得るか、または、（ハ
   ）式 〔式中、Ｒａ、は保護されたカルボキシ基を意味し、Ｒ
   １、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同じ意味〕で示され
   る化合物またはその塩をＦｉａにおけるカルボキシ保護
   基の脱離反応に付して、式〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ
   ３はそれぞれ前と徴とする、式 〔式中、Ｆｉ　　、Ｆｌ　　、ＲおよびＲ４はそれぞれ
   前と同じ意味〕 で示される化合物まだはその塩類の製造法。