JPH05213971A - 新規セフェム化合物 - Google Patents

新規セフェム化合物

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Publication number
JPH05213971A
JPH05213971A JP4226217A JP22621792A JPH05213971A JP H05213971 A JPH05213971 A JP H05213971A JP 4226217 A JP4226217 A JP 4226217A JP 22621792 A JP22621792 A JP 22621792A JP H05213971 A JPH05213971 A JP H05213971A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ester
compound
acid
methyl
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4226217A
Other languages
English (en)
Inventor
Hideaki Yamanaka
秀昭 山中
Takahiro Ogawa
恭弘 小川
Kazuo Sakane
和夫 坂根
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPH05213971A publication Critical patent/JPH05213971A/ja
Pending legal-status Critical Current

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 高い抗菌活性を有するセフェム化合物を提供
する。 【構成】 下記式： ［式中、Ｒ1 はアミノまたはアシルアミノ、Ｒ2 はヒド
ロキシまたは保護されたヒドロキシ、Ａは低級アルキレ
ンをそれぞれ示す］で示されるセフェム化合物および医
薬として許容されるその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、高い抗菌活性を有す
る新規なセフェム化合物に関するものであり、医療の分
野で利用される。
【０００２】
【従来の技術】セフェム化合物は数多く知られている
が、この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化
合物は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】抗菌活性を有し、医薬
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。
【０００４】
【発明の構成】目的化合物であるセフェム化合物は新規
であり、下記の一般式（Ｉ）で表わされる。
【化２】 ［式中、Ｒ1 はアミノまたはアシルアミノ、Ｒ2 はヒド
ロキシまたは保護されたヒドロキシ、Ａは低級アルキレ
ンをそれぞれ示す］本発明の目的化合物（Ｉ）は下記の
諸方法によって製造することができる。
【０００５】製造法（１）
【化３】
【０００６】製造法（２）
【化４】
【０００７】製造法（３）
【化５】
【０００８】製造法（４）
【化６】
【０００９】製造法（５）
【化７】 ［上記各式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ａはそれぞれ前記定義の通
りであり、Ｒ1 aはアシルアミノ、Ｒ2 aは保護されたヒド
ロキシ、Ｒ1 bは保護されたカルボキシ（低級）アルキル
を有するアシルアミノ、Ｒ1 cはカルボキシ（低級）アル
キルを有するアシルアミノ、Ｘ1 は脱離基をそれぞれ示
す］原料化合物（ＩＩＩ）は下記の諸方法によって製造
することができる。
【００１０】製造法（Ａ）
【化８】
【００１１】製造法（Ｂ）
【化９】 ［上記各式中、Ｒ2 、Ａはそれぞれ前記定義の通りであ
り、Ｘ2 は脱離基を示す］本明細書の上記および下記の
記載において、本発明の範囲に包含される種々の定義の
好適な例および説明を次に詳細に説明する。
【００１２】「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数
１ないし６を意味する。「高級」とは、特記ない限り、
炭素原子数７ないし２０を意味する。「アシルアミ
ノ」、「保護されたカルボキシ（低級）アルキル基を有
するアシルアミノ」および「カルボキシ（低級）アルキ
ル基を有するアシルアミノ」における好適な「アシル」
部分としては、有機カルボン酸、有機炭酸、有機スルホ
ン酸または有機カルバミン酸に由来するカルバモイル、
脂肪族アシル基および芳香環を有するアシル基（これを
芳香環アシルと称す）または複素環を有するアシル（こ
れを複素環式アシルと称す）などを挙げることができ
る。
【００１３】前記アシルの好適な例としては、脂肪族ア
シル、たとえば低級または高級アルカノイル（たとえば
ホルミル、アセチル、スクシニル、ヘキサノイル、ヘプ
タノイル、バレリル、ステアロイルなど）；低級または
高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ
−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニ
ルなど）；低級または高級アルカンスルホニル（たとえ
ばメタンスルホニル、エタンスルホニルなど）；低級ま
たは高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスル
ホニル、エトキシスルホニルなど）；など、
【００１４】芳香族アシル、たとえばアロイル（たとえ
ばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；フェニ
ル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、
フェニルプロピオニルなど）などのアル（低級）アルカ
ノイル；アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキ
シカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）；アリ
ールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシ
アセチル、フェノキシプロピオニルなど）；アリールグ
リオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、
ナフチルグリオキシロイルなど）；アレーンスルホニル
（たとえばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニ
ルなど）；など、
【００１５】複素環式アシル、たとえば複素環カルボニ
ル（たとえばテノイル、フロイル、ニコチノイルな
ど）；複素環（低級）アルカノイル（たとえばチエニル
アセチル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチ
ル、テトラゾリルアセチルなど）；複素環グリオキシロ
イル（たとえばチアゾリルグリオキシロイル、チエニル
グリオキシロイルなど）；などを挙げることができ、前
記「複素環カルボニル」、「複素環（低級）アルカノイ
ル」および「複素環グリオキシロイル」における好適な
複素環部分とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などの
ヘテロ原子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の
単環式または多環式複素環基を意味する。
【００１６】特に好ましい複素環基としては、窒素原子
１ないし４個を有する３ないし８員、より好ましくは５
または６員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピ
ロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよび
そのＮ−オキサイド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、
ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４
Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、
テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テ
トラゾリルなど）など；窒素原子１ないし４個を有する
３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複
素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、
ピペリジノ、ピペラジニルなど；窒素原子１ないし４個
を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ
ソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、
キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリア
ゾリルなど；
【００１７】酸素原子１または２個および窒素原子１な
いし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５また
は６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、
イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，
２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾ
リル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；酸素
原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する
３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複
素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど；酸
素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有す
る不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリル、
ベンゾオキサジアゾリルなど；
【００１８】硫黄原子１または２個および窒素原子１な
いし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５また
は６員）の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イ
ソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−
チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，
３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル
など）、ジヒドロチアジニルなど；硫黄原子１または２
個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員
（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、た
とえばチアゾリジニルなど；硫黄原子１または２個を有
する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不
飽和複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニ
ル、ジヒドロジチオニルなど；硫黄原子１または２個お
よび窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
など；
【００１９】酸素原子１個を有する３ないし８員（より
好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえ
ばフリルなど；酸素原子１個および硫黄原子１または２
個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６
員）の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイ
ニルなど；硫黄原子１または２個を有する不飽和縮合複
素環基、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルな
ど；酸素原子１個および硫黄原子１または２個を有する
不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチイニルな
ど、などの複素環基を挙げることができる。
【００２０】前記の複素環基については以下の点に留意
すべきである。すなわち、たとえば該複素環基が置換基
としてアミノ基または保護されたアミノ基をもつチアゾ
リルまたはチアジアゾリル基である場合、かかるチアゾ
リルまたはチアジアゾリル基はチアゾールまたはチアジ
アゾール環の挙動に由来する互変異性体を含む。すなわ
ち、かかるアミノまたは保護されたアミノチアゾリルま
たはチアジアゾリル基は以下の式によって表わされる。
【化１０】 （式中、Ｒ3 はアミノまたは保護されたアミノ、ＺはＣ
ＨまたはＮ、をそれぞれ示す）。但し、この式Ｑで表わ
される基は具体的には
【化１１】 （式中、Ｒ3 、Ｚはそれぞれ前記定義の通りである）あ
るいは
【化１２】 （式中、Ｚは前記定義の通りであり、Ｒ3’はイミノま
たは保護されたイミノを示す）の形で表わされる。すな
わち、式（Ｑ’）および（Ｑ’’）で表わされる二つの
基は以下の平衡式で表わすことのできる互変平衡状態に
ある。
【化１３】 （式中、Ｒ3 、Ｚ、Ｒ3’はそれぞれ前記定義の通りで
ある）
【００２１】２−アミノチアゾールまたは５−アミノチ
アジアゾール化合物と２−イミノチアゾリンまたは５−
イミノチアジアゾリン化合物との間のこうした互変異性
については当該技術分野で周知の現象であり、これらの
互変異性体がそれぞれ平衡して相互に変換し得る状態に
あることは当業者に自明のことである。したがって、こ
れらの異性体が当該化合物そのものと同一の範ちゅうに
属することが理解されるであろう。すなわち、これら互
変異性体は本発明の範囲に包含されることが明らかであ
る。本明細書において、かかる互変異性基を含む目的化
合物および原料化合物については便宜上、上に述べた２
−アミノ（または保護されたアミノ）チアゾリルまたは
５−アミノ（または保護されたアミノ）チアジアゾリル
の二つの表記法のうち
【化１４】 を以て表記する。
【００２２】前記アシル部分は、１ないし１０個の同一
または相異なる適当な置換基、たとえば低級アルキル；
低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシなど）；低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、
エチルチオなど）；低級アルキルアミノ（たとえばメチ
ルアミノなど）；シクロ（低級）アルキル（たとえばシ
クロペンチル、シクロヘキシルなど）；シクロ（低級）
アルケニル（たとえばシクロヘキセニル、シクロヘキサ
ジエニルなど）；ハロゲン；アミノ；保護されたアミ
ノ；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ；シアノ；ニト
ロ；カルボキシ；保護されたカルボキシ；スルホ；スル
ファモイル；イミノ；オキソ；アミノ（低級）アルキル
（たとえばアミノメチル、アミノエチルなど）；カルバ
モイルオキシ；ヒドロキシ（低級）アルキル（たとえば
ヒドロキシメチル、１または２−ヒドロキシエチル、１
または２または３−ヒドロキシプロピルなど）；シアノ
（低級）アルケニルチオ（たとえばシアノビニルチオな
ど）；式＝Ｎ−ＯＲ4 （式中、Ｒ4 は水素または後記の
有機基を示す）で表わされる基などを有していてもよ
い。ここで、前記アシル部分が式＝Ｎ−ＯＲ4 （式中、
Ｒ4 は前記定義の通りである）で表わされる基を置換基
としてもつ場合、二重結合の存在に因る幾何異性体（シ
ン異性体およびアンチ異性体）が存在する。たとえばシ
ン異性体は以下の式
【化１５】 で表わされる基をもつ幾何異性体であり、これに対応す
るアンチ異性体とは以下の式
【化１６】 で表わされる基をもつ幾何異性体である。
【００２３】「低級アルキル」ならびに「カルボキシ
（低級）アルキル」および「保護されたカルボキシ（低
級）アルキル」における「低級アルキル部分」の好適な
例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直
鎖または分枝アルキルを挙げることができ、なかでもよ
り好ましいのはＣ1 −Ｃ4 アルキルである。好適な「保
護されたアミノ」としては、アシルアミノまたは適当な
置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル（たと
えばベンジル、トリチルなど）などの慣用の保護基で置
換されたアミノ基などを挙げることができる。
【００２４】好適な「有機基」としては、低級アルキル
（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、モノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえばクロロメ
チル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチ
ル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチ
ル、フルオロエチル、トリフルオロエチルなど）、低級
アルケニル（たとえばビニル、１−プロペニル、アリ
ル、１−メチルアリル、１または２または３−ブテニ
ル、１または２または３または４−ペンテニル、１また
は２または３または４または５−ヘキセニルなど）、低
級アルキニル（たとえばエチニル、１−プロピニル、プ
ロパルギル、１−メチルプロパルギル、１または２また
は３−ブチニル、１または２または３または４−ペンチ
ニル、１または２または３または４または５−ヘキシニ
ルなど）、アリール（たとえばフェニル、ナフチルな
ど）、アル（低級）アルキル、たとえばフェニル（低
級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチル、フェニ
ルプロピルなど）、低級アルキル部分が先に示した如き
ものであるカルボキシ（低級）アルキル、低級アルキル
部分が先に示した如きものであり、保護されたカルボキ
シ部分が以下に示す如きものである保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル、などを挙げることができる。
【００２５】「保護されたカルボキシ」および「保護さ
れたカルボキシ（低級）アルキル」における「保護され
たカルボキシ部分」の好適な例としては、エステル化さ
れたカルボキシなどを挙げることができる。前記エステ
ルの好適な例としては、低級アルキルエステル（たとえ
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、
ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）；低級
アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリル
エステルなど）；低級アルキニルエステル（たとえばエ
チニルエステル、プロピニルエステルなど）；低級アル
コキシアルキルエステル（たとえばメトキシメチルエス
テル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチル
エステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシ
エチルエステルなど）；低級アルキルチオアルキルエス
テル（たとえばメチルチオメチルエステル、エチルチオ
メチルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロ
ピルチオメチルエステルなど）；モノ（またはジまたは
トリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨ
ードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエ
ステルなど）；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキ
ルエステル（たとえばアセトキシメチルエステル、プロ
ピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイル
オキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエス
テル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニ
ルオキシエチルエステルなど）；低級アルカンスルホニ
ル（低級）アルキルエステル（たとえばメシルメチルエ
ステル、２−メシルエチルエステルなど）；アル（低
級）アルキルエステル、たとえば適当な置換基を１個ま
たはそれ以上有していてもよいフェニル（低級）アルキ
ルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシ
ベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェ
ネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエ
ステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、
３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステルなど）；適
当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいアリ
ールエステル、たとえば置換または非置換フェニルエス
テル（たとえばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ
−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチ
ルエステル、クメニルエステル、４−クロロフェニルエ
ステル、４−メトキシフェニルエステルなど）；トリ
（低級）アルキルシリルエステル；低級アルキルチオエ
ステル（たとえばメチルチオエステル、エチルチオエス
テルなど）などを挙げることができる。
【００２６】「保護されたヒドロキシ」における好適な
「保護基」としては、前記のアシル、適当な置換基を１
個またはそれ以上有していてもよいフェニル（低級）ア
ルキル（たとえばベンジル、４−メトキシベンジルな
ど）、テトラヒドロピラニルなどを挙げることができ
る。好適な「低級アルキレン」としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレ
ン、プロピレンなどの直鎖または分枝アルキレンを挙げ
ることができ、なかでもより好ましいのはＣ1 −Ｃ4 ア
ルキレンであり、最も好ましいのはメチレンである。好
適な「脱離基」としては、ハロゲン（たとえば塩素、臭
素、ヨウ素など）、スルホニルオキシ（たとえばベンゼ
ンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メシルオキシな
ど）、低級アルカノイルオキシ（たとえばアセチルオキ
シ、プロピオニルオキシなど）などのアシルオキシなど
を挙げることができる。
【００２７】目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容
される塩は、慣用の無毒性の塩であって、アルカリ金属
塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）およびア
ルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウ
ム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基と
の塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、
有機酸との塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩な
ど）、無機酸との塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸との塩（たとえばアル
ギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）な
どを挙げることができる。
【００２８】目的化合物（Ｉ）の好ましい例は以下の通
りである。Ｒ1 はアミノ、低級アルカノイルアミノまた
は式
【化１７】 ［式中、Ｒ3 はアミノまたは保護されたアミノ、Ｒ4 は
水素または有機基（より好ましくは低級アルキル、カル
ボキシ（低級）アルキルまたは保護されたカルボキシ
（低級）アルキル；最も好ましくは低級アルキル、カル
ボキシ（低級）アルキルまたは低級アルコキシカルボニ
ル（低級）アルキル）、ＺはＣＨまたはＮ、をそれぞれ
示す］で表わされる基、Ｒ2 はヒドロキシまたは適当な
置換基を有していてもよいアル（低級）アルコキシ（よ
り好ましくは適当な置換基を有していてもよいフェニル
（低級）アルコキシ；最も好ましくは低級アルコキシを
もつフェニル（低級）アルコキシ、Ａは低級アルキレ
ン、である。本発明の目的化合物および原料化合物の製
造法を次に詳細に説明する。
【００２９】製造法（１） 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
の塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させること
によって製造することができる。反応は、通常、水、ア
ルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの慣用
の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒など
の溶媒中で行われる。これらの溶媒のうち、親水性溶媒
は水との混合物として使用することもできる。反応は、
また、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルア
ミン、ピリジン、アルカリ金属低級アルカン酸塩、Ｎ−
（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アル
キルベンジルアミンなどの無機または有機の塩基の存在
下で行われる。さらに、前記塩基が液状の場合、これら
は溶媒として使用することもできる。反応温度は特に限
定されず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われる。
【００３０】製造法（２） 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩を脱アシル化反応に付すことによって製造するこ
とができる。本反応に好適な方法としては、加水分解、
還元などの慣用の方法を挙げることができる。
【００３１】（ｉ）加水分解 本加水分解は、塩基またはルイス酸を含む酸の存在下で
行うことが好ましい。好適な塩基としては、アルカリ金
属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土
類金属（たとえばマグネシウム、カルシウムなど）、そ
れらの水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアル
キルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルア
ミンなど）、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノネン−５、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデセン−７などの無機塩基および有機塩基を挙
げることができる。好適な酸としては、有機酸（たとえ
ば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸など）および無機酸（たとえば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素など）を挙げることが
できる。トリハロ酢酸（たとえばトリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸など）などのルイス酸を用いる脱離は、カ
チオン補捉剤（たとえばアニソール、フェノールなど）
の存在下で行うことが好ましい。本反応は、通常、水、
アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの混合物、
その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行
われる。液状の塩基または酸は、溶媒として使用するこ
ともできる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却な
いし加温下で反応は行われる。
【００３２】（ｉｉ）還元 還元は、化学還元および接触還元を含む慣用の方法によ
って行われる。化学還元に用いられる好適な還元剤とし
ては、金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または金属化
合物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機ま
たは無機の酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化
水素酸など）との組合せを挙げることができる。接触還
元に用いられる好適な触媒としては、白金触媒（たとえ
ば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線など）、パラジウム触媒（たとえばパラジウ
ム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、
パラジウム−炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たと
えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルな
ど）、コバルト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコ
バルトなど）、鉄触媒（たとえば還元鉄、ラネー鉄な
ど）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅
など）などの慣用のものを挙げることができる。本還元
は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物などの溶
媒中で行われる。また、化学還元に用いられる前記酸が
液状の場合、これらは溶媒として使用することもでき
る。さらに、接触還元に用いられる好適な溶媒として
は、前記の溶媒、その他の慣用の溶媒、たとえばジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、ま
たはそれらの混合物などを挙げることができる。本還元
の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下
で反応は行われる。
【００３３】製造法（３） 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）または
アミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩をアシ
ル化反応に付すことによって製造することができる。化
合物（Ｉｂ）のアミノ基における反応性誘導体の好適な
例としては、化合物（Ｉｂ）とアルデヒドやケトンなど
のカルボニル化合物との反応によって得られるシッフ塩
基型のイミノ化合物またはその互変異性エナミン型の異
性体；化合物（Ｉｂ）とビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビ
ス（トリメチルシリル）尿素などのシリル化合物との反
応によって得られるシリル誘導体；化合物（Ｉｂ）と三
塩化燐やホスゲンとの反応によって得られる誘導体、そ
の他を挙げることができる。本アシル化反応に用いられ
る好適なアシル化剤としては、慣用のものを含むことが
でき、これらは式Ｒ5−ＯＨ（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ5は
アシル）で表わされるものあるいはその反応性誘導体ま
たはその塩である。
【００３４】化合物（ＶＩＩＩ）の好適な反応性誘導体
としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エ
ステルなどを挙げることができる。反応性誘導体の好適
な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸（たとえ
ばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジ
ベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐
酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（たとえばメ
タンスルホン酸など）、脂肪族カルボン酸（たとえば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草
酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸な
ど）または芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）
などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ル、またはテトラゾールとの活性アミド；または活性エ
ステル（たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチ
ルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ+＝
ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエス
テル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロ
フェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペン
タクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチ
オエステル、カルボキシメチルチオエステル、ベンゾチ
アゾリルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエ
ステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステ
ルなど）またはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ
−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−
（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどを挙げるこ
とができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物
（ＶＩＩＩ）の種類に応じて適宜選択すればよい。
【００３５】本反応は、通常、水、アルコール（たとえ
ばメタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、
あるいはその他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒など
の溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒は、水との混
合物として使用することもできる。本反応において、化
合物（ＶＩＩＩ）を遊離酸の形またはその塩の形で用い
る場合、反応は、慣用の縮合剤、たとえばＮ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル
−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾ
ール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイ
ミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；
エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチ
レン；トリアルキルホスファイト；ポリ燐酸エチル、ポ
リ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐（塩化ホスホリ
ル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロ
蟻酸低級アルキル（たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ
蟻酸イソプロピルなど）；トリフェニルホスフィン；２
−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム
塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イ
ソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩
化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤ
ー試薬などの存在下で行なうことが好ましい。
【００３６】本反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アル
キルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル
アミンなどの無機または有機の塩基の存在下で行うこと
もできる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ない
し加温下で反応は行われる。
【００３７】製造法（４） 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）または
その塩をヒドロキシ保護基脱離反応に付すことによって
製造することができる。本反応は、前記製造法（２）と
同様にして行うことができるので、使用すべき試剤なら
びに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）として
は、製造法（２）で説明したものをそのまま挙げること
ができる。
【００３８】製造法（５） 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによっ
て製造することができる。本反応は、前記製造法（２）
と同様にして行うことができるので、使用すべき試剤な
らびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）として
は、製造法（２）で説明したものをそのまま挙げること
ができる。
【００３９】製造法（Ａ） 化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）または
その塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることに
よって製造することができる。本反応は、製造例２と同
様にして行うことができる。
【００４０】製造法（Ｂ） 化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）また
はその塩を化合物（ＶＩＩ）またはその塩と反応させる
ことによって製造することができる。本反応は、製造例
３と同様にして行うことができる。製造法（１）−
（５）、（Ａ）および（Ｂ）における目的化合物および
原料化合物およびそれらの反応性誘導体の好適な塩とし
ては、化合物（Ｉ）で例示したものと同じものを挙げる
ことができる。目的化合物（Ｉ）およびその医薬として
許容される塩は新規であり、かつ高い抗菌活性を有し、
グラム陽性ならびにグラム陰性菌を含む広範囲の病原菌
の生育を阻止し、抗菌剤として有用である。いま、目的
化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）に属
する代表的な化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験
データを以下に示す。
【００４１】試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法により測定
した。各試験菌株をトリプトケース−ソイ−ブロス中一
夜培養してその１白金耳（生菌数１０8 個／ｍｌ）を、
各濃度段階の代表的試験化合物を含むハートインフュー
ジョン寒天（ＨＩ−寒天）に接種し、３７℃、２０時間
インキュベートした後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を
μｇ／ｍｌで表わした。
【００４２】試験化合物 ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−
３−［１−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝−５−（１Ｈ−
イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
【００４３】試験結果
【表１】 本発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容さ
れる塩を治療目的に使用する場合、当該化合物を活性成
分として、経口投与、非経口投与ないしは外用に適した
有機または無機の固形または液状の賦形剤などの医薬と
して許容される担体と配合した通常の製剤として投与す
る。これらの製剤は錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤
などの固形の投与形態であってもよく、あるいは溶液、
懸濁液、シロップ、乳剤、レモネードなどの液状の投与
形態であってもよい。必要に応じ、上記の製剤には各種
助剤、安定剤、湿潤剤、その他一般に使用される添加
剤、たとえば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、白陶土、蔗糖、コーンスタ
ーチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、
オリーブ油、カカオバター、エチレングリコールなどを
添加することができる。化合物（Ｉ）の投与量は、年令
その他の患者の条件、疾病の種類、使用化合物の種類な
どによって異なるが、一般に各患者について１日当り約
１ｍｇから約４，０００ｍｇ、あるいはそれ以上を投与
することができる。病原菌による感染症の治療には目的
化合物（Ｉ）を平均一回当り投与量として約５０ｍｇ、
１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇあ
るいは２０００ｍｇを投与することができる。以下の製
造例および実施例は、本発明を説明するために示したも
のである。
【００４４】製造例１ ２−ヒドロキシメチル−４−オキソ−５−（４−メトキ
シベンジルオキシ）−４Ｈ−ピラン（２６２ｇ）と２，
６−ルチジン（１２７．３ｍｌ）のアセトニトリル
（２．６ｌ）中懸濁液に塩化チオニルを７℃で滴下す
る。４５−５０℃で１時間撹拌後、得られた溶液を酢酸
エチル（７．８ｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（７．８ｌ）の混合物に注ぐ。有機層を分離し、０．１
Ｎ塩酸（７．８ｌ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（７．８ｌ）および食塩水（７．８ｌ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、蒸発操作に付す。残留物をイ
ソプロピルエーテル（１．３ｌ）で粉末化し、得られた
粉末を濾取後、減圧乾燥して、２−クロロメチル−４−
オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４Ｈ−
ピラン（２１７．２ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1635, 1610, 1580 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.76 (3H,s), 4.67 (2H,s), 4.87
(2H,s), 6.56 (1H,s),6.95 (2H,d,J=8.7Hz), 7.35 (2H,
d,J=8.7Hz), 8.27 (1H,s)
【００４５】製造例２ １Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（８２．４２
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８２４ｍｌ）溶
液にカリウムｔ−ブトキシド（１０３．５８ｇ）を５℃
で加える。混合物を５℃で２０分間撹拌後、これに２−
クロロメチル−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジ
ルオキシ−４Ｈ−ピラン（２１６ｇ）を加える。５℃で
１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（２．０５
ｌ）、テトラヒドロフラン（２．０５ｌ）および食塩水
（４．１ｌ）の混合物に注ぐ。得られた析出物を濾去
し、有機層を分離して食塩水（４．１ｌ）で２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発操作に付す。残留
物をシリカゲル（１．２８ｋｇ）カラムクロマトグラフ
ィーに付して、１−［｛５−（４−メトキシベンジルオ
キシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル｝メチ
ル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（１３
３．７５ｇ）を単離する。 IR（ヌジョール）: 1640, 1620, 1595 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.75 (3H,s), 4.18 (3H,s), 5.12
(3H,s), 5.71 (1H,dd,J=0.6Hz & 2.2Hz), 6.32 (1H,s),
6.93 (2H,d,J=8.7Hz), 7.26 (1H,dd,J=1.3Hz & 2.2H
z), 7.32 (2H,d,J=8.7Hz), 7.49 (1H,dd,J=1.3Hz &2.2H
z), 7.61 (1H,dd,J=0.6Hz & 2.2Hz), 8.18 (1H,s)
【００４６】製造例３ １−［｛５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−オ
キソ−４Ｈ−ピラン−２−イル｝メチル］−１Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（１３３．７５ｇ）のエ
タノール（６７０ｍｌ）中懸濁液に２８％アンモニア水
（１．３ｌ）を加える。６０−７０℃で３時間撹拌後、
反応混合物を蒸発操作に付す。残留物を５０％エタノー
ル水溶液（４７０ｍｌ）で粉末化し、得られた粉末を濾
取し、５０％エタノール水溶液（１００ｍｌ）とエタノ
ール（１００ｍｌ、２回）で洗浄後、乾燥して、１−
［｛５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル｝メチル］−１
Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（１２０．５４
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1660, 1635, 1610, 1585 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.74 (3H,s), 4.99 (2H,s), 5.03
(2H,s), 5.58 (1H,dd,J=0.6Hz & 2.1Hz), 6.39 (1H,br
s), 6.92 (2H,d,J=8.6Hz), 7.24(1H,dd,J=1.2Hz & 2.2H
z), 7.34 (2H,d,J=8.6Hz), 7.45 (1H,dd,J=1.2Hz& 2.1H
z), 7.57 (1H,dd,J=0.6Hz & 2.2Hz), 7.84 (1H,br s)
【００４７】実施例１ １−［｛５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル｝メチル］
−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（３５．０
４ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．６８ｍ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍｌ）溶
液に７β−ホルムアミド−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（２７．６７ｇ）を５℃で加え
る。５℃で５時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル
（１．７５ｌ）、アセトン（１．７５ｌ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（２６．１３ｍｌ）の混合物に注
ぐ。得られた析出物を濾取し、酢酸エチル（３５０ｍ
ｌ）とアセトン（３５０ｍｌ）の混合物で洗浄後、減圧
乾燥する。乾燥した粉末をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２７６ｍｌ）で粉末化し、得られた粉末を濾取して
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）とアセトン
（７０ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥して、７β−ホルムア
ミド−３−［１−［｛５−（４−メトキシベンジルオキ
シ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル｝メチル］−５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピ
ラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（１６．９０ｇ）を得る。得られた化合物（１６．
９０ｇ）をジクロロメタン（３３．８ｍｌ）、アニソー
ル（１６．９ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３３．８
ｍｌ）の氷冷混合物に少量づつ加える。反応混合物を氷
冷下で２時間、次いで１５℃で１時間撹拌する。得られ
た溶液をジイソプロピルエーテル（５０７ｍｌ）に注
ぐ。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテル（１００
ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥して、７β−ホルムアミド−
３−［１−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝−５−（１Ｈ−
イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート・トリフルオロ酢酸塩
（１６．６０ｇ）を得る。得られた化合物（１６．６０
ｇ）のメタノール（１６６ｍｌ）溶液に濃塩酸（２７．
９ｍｌ）を氷冷下に加える。溶液を２２℃で３時間撹拌
する。得られた溶液を酢酸エチル（６２５ｍｌ）とアセ
トン（６２５ｍｌ）の混合物に注ぐ。析出物を濾取し、
酢酸エチル（１２５ｍｌ）とアセトン（１２５ｍｌ）の
混合物で洗浄後、減圧乾燥して、７β−アミノ−３−
［１−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロピリジン−２−イル）メチル｝−５−（１Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート・２塩酸塩（１１．３３ｇ）
を得る。 IR（ヌジョール）: 1775, 1585 cm-1 NMR (D2O,δ) : 3.36, 3.59 (2H,ABq,J=17.9Hz), 5.20
(1H,d,J=5.1Hz),5.30 (1H,d,J=5.1Hz), 5.44 (2H,s),
5.65 (2H,s), 6.44 (1H,d,J=3.6Hz), 7.15 (1H,s), 7.6
1 (1H,d,J=2.5Hz), 8.05 (1H,d,J=2.4Hz),8.09 (1H,s),
8.13 (1H,d,J=3.6Hz)
【００４８】実施例２ １−［｛５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル｝メチル］
−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（５８．６
０ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７５
ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０４ｌ）
溶液に７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸
塩（シン異性体）（２０７ｇ）を加える。５℃で１．５
時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（１０．４ｌ）に
注ぐ。得られた粉末を濾取し、減圧乾燥する。粉末を８
０％アセトン水（２．５６ｌ）に溶解し、溶液をシリカ
ゲル（２．５６ｋｇ）カラムクロマトグラフィーに付
す。カラムを８０％アセトン水（２０ｌ）で洗浄し、目
的化合物を５０％アセトン水で溶出する。溶出液を凍結
乾燥する。得られた化合物（７６．８ｇ）の蟻酸（３８
４ｍｌ）溶液に３５％塩酸（２９．５ｍｌ）を室温で滴
下する。室温で３時間撹拌後、溶液を酢酸エチル（２．
５６ｌ）とアセトン（１．２８ｌ）の混合物に注ぐ。得
られた粉末を濾取し、減圧乾燥する。１Ｎ水酸化ナトリ
ウムでｐＨ１０に調整して粉末（７４．６ｇ）を水
（３．３６ｌ）に溶解後、直ちに溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ
０．９に調整し、得られた析出物を濾去後、濾液をダイ
ヤイオンＨＰ−２０（商標、三菱化成株式会社）（１．
６８ｌ）を用いるカラムクロマトグラフィーに付す。カ
ラムを水（８．４ｌ）洗浄後、目的化合物を３５％メタ
ノール水溶液で溶出し、溶出液（６．７２ｌ）を７５０
ｍｌに濃縮後、６℃に冷却する。得られた粉末を濾取
し、減圧乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カル
ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−［１−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝−５−（１Ｈ−
イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（１１．
６８ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1770 cm-1 NMR (D2O-NaHCO3,δ) : 1.49 (6H,s), 3.13, 3.37 (2H,
ABq,J=17.6Hz), 5.19(1H,d,J=4.8Hz), 5.21 (2H,s), 5.
29 (2H,br s), 5.84 (1H,d,J=4.8Hz),6.17 (1H,d,J=3.5
Hz), 6.59 (1H,s), 7.51 (1H,d,J=2.2Hz), 7.51 (1H,
s), 7.94 (1H,d,J=2.2Hz), 8.00 (1H,d,J=3.5Hz)
【００４９】実施例３ ７β−アミノ−３−［１−｛（５−ヒドロキシ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝
−５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・２塩酸
塩（１．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（３１ｍｌ）中
懸濁液にＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド（７．
９４ｇ）を加え、混合物を４０℃に加温する。得られた
溶液に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロライド塩酸塩（シン異性
体）（８０７ｍｇ）を５℃で加える。５℃で２時間撹拌
後、反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と酢酸
（３．７８ｍｌ）の混合物に注ぐ。混合物を室温で３０
分間撹拌後、得られた粉末を濾取し、酢酸エチル（１０
０ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥する。粉末（２．８６ｇ）
を水（３０ｍｌ）に溶解し、溶液をダイヤイオンＨＰ−
２０（５５ｍｌ）カラムクロマトグラフィーに付す。カ
ラムを水（２７５ｍｌ）洗浄する。目的化合物を２５％
メタノール水溶液で溶出し、溶出液（２７５ｍｌ）を凍
結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［１−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロピリジン−２−イル）メチル｝−５−（１Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）（６０５ｍ
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1770, 1595 cm-1 NMR (D2O-NaHCO3,δ) : 3.12, 3.37 (2H,ABq,J=17.7H
z), 3.96 (3H,s), 5.17(1H,d,J=4.7Hz), 5.18 (2H,s),
5.29 (2H,br s), 5.79 (1H,d,J=4.7Hz),6.14 (1H,d,J=
3.6Hz), 6.59 (1H,s), 6.96 (1H,s), 7.51 (2H,br s),
7.94 (1H,d,J=2.2Hz), 7.98 (1H,d,J=3.6Hz)
【００５０】実施例４ ７β−アミノ−３−［１−｛（５−ヒドロキシ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝
−５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・２塩酸
塩（１．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（３１ｍｌ）中
懸濁液にＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド（７．
９４ｇ）を加え、混合物を４０℃に加温する。得られた
溶液にＳ−２−ベンゾチアゾリル ２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシイミノ）エタンチオナート
（シン異性体）（１．７２ｇ）を５℃で加える。５℃で
１時間、次いで室温で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸
エチル（２５０ｍｌ）と酢酸（３．７８ｍｌ）の混合物
に注ぐ。混合物を室温で１時間撹拌し、得られた粉末を
濾取し、減圧乾燥して、７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［１−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロピリジン−２−イル）メチル｝−５−（１Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）（１．９０
ｇ）を得る。得られた化合物（１．９０ｇ）をアニソー
ル（３．７４ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（９．３５ｍ
ｌ）の氷冷混合物に少量づつ加える。反応混合物を室温
で２時間撹拌する。得られた溶液をジイソプロピルエー
テル（１５０ｍｌ）に注ぐ。析出物を濾取し、ジイソプ
ロピルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥する。
粉末（１．９１ｇ）の水（３０ｍｌ）溶液を６Ｎ塩酸で
ｐＨ１に調整し、ダイヤイオンＨＰ−２０（５１ｍｌ）
カラムクロマトグラフィーに付す。カラムを水（２５５
ｍｌ）洗する。目的化合物を３５％メタノール水溶液で
溶出し、溶出液（２０４ｍｌ）を凍結乾燥して、７β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［１−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝−５−
（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
（４０７ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1770 cm-1 NMR (D2O-NaHCO3,δ) : 1.46 (6H,s), 3.12, 3.39 (2H,
ABq,J=17.6Hz), 5.20(1H,d,J=4.8Hz), 5.26 (2H,s), 5.
30 (2H,s), 5.81 (1H,d,J=4.8Hz),6.22 (1H,d,J=3.4H
z), 6.59 (1H,s), 6.93 (1H,s), 7.52 (1H,d,J=2.4Hz),
7.55 (1H,s), 7.98 (1H,d,J=2.4Hz), 8.02 (1H,d,J=3.
4Hz)
【００５１】実施例５ １−［｛５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル｝メチル］
−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．３５
ｇ）と２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．６６ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に７β
−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリフル
オロ酢酸塩（シン異性体）（１．１２ｇ）を５℃で加え
る。５℃で４時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（５
０ｍｌ）に滴下する。得られた析出物を濾取し、減圧乾
燥して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［１−［｛５−（４−メトキシベンジルオ
キシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−
イル｝メチル］−５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］
ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）（１．２３ｇ）を得る。この化合
物（１．２３ｇ）のアニソール（５ｍｌ）中懸濁液にト
リフルオロ酢酸（５ｍｌ）を氷冷下に加える。５℃で
１．５時間撹拌後、得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）とジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）の混合物に
注ぐ。得られた粉末を濾取し、減圧乾燥する。１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液でｐＨ９に調整して粉末を水（３８ｍ
ｌ）に溶解し、溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整後、得ら
れた析出物を濾去し、濾液をダイヤイオンＨＰ−２０
（２０ｍｌ）カラムクロマトグラフィーに付す。カラム
を水（１００ｍｌ）洗する。目的化合物を３０％メタノ
ール水溶液で溶出し、溶出液（６０ｍｌ）を凍結乾燥し
て、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝−５−
（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
（０．１２ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1770 cm-1 NMR (D2O-NaHCO3,δ) : 1.28 (3H,t,J=7.1H), 3.10, 3.
37 (2H,ABq,J=17.8Hz), 4.31 (2H,q,J=7.1Hz), 5.18 (1
H,d,J=4.8Hz), 5.21 (2H,s),5.28 (2H,s), 5.84 (1H,d,
J=4.8Hz), 6.19 (1H,d,J=3.5Hz), 5.59 (1H,s), 7.43
(1H,d,J=2.2Hz), 7.52 (1H,s), 7.96 (1H,d,J=2.2Hz),
7.99(1H,d,J=3.5Hz)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 はアミノまたはアシルアミノ、 Ｒ2 はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ、 Ａは低級アルキレンをそれぞれ示す］で表わされる新規
    セフェム化合物およびその医薬として許容される塩。
JP4226217A 1991-08-30 1992-08-25 新規セフェム化合物 Pending JPH05213971A (ja)

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