JPS5817200B2 - ギトキシゲニン−ジギトキソシド ノ １６−０− アルキルユウドウタイ ノ セイホウ - Google Patents
ギトキシゲニン−ジギトキソシド ノ １６−０− アルキルユウドウタイ ノ セイホウInfo
- Publication number
- JPS5817200B2 JPS5817200B2 JP49043220A JP4322074A JPS5817200B2 JP S5817200 B2 JPS5817200 B2 JP S5817200B2 JP 49043220 A JP49043220 A JP 49043220A JP 4322074 A JP4322074 A JP 4322074A JP S5817200 B2 JPS5817200 B2 JP S5817200B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- digitoxoside
- gitoxygenin
- chloroform
- carbon atoms
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式Ｉ：
リ−
〔式中Ｒ１は、場合により炭素原子数１〜３のアルコキ
シ基で置換されている炭素原子数１〜３のアルキル基を
表わし、Ｒ２及びＲ３は、水素又は場合により炭素原子
数１〜３のアルコキシ基で置換されている炭素原子数１
〜３のアルキル基を表わすか又は一緒になって炭素原子
数２〜１０のアセタール−又はケタール原子団を表わし
かつＺは直接結合又は２個のジギトキソース基を表わす
〕のギトキシゲニンージギトキソシドの新規誘導体及び
その製法に関する。
シ基で置換されている炭素原子数１〜３のアルキル基を
表わし、Ｒ２及びＲ３は、水素又は場合により炭素原子
数１〜３のアルコキシ基で置換されている炭素原子数１
〜３のアルキル基を表わすか又は一緒になって炭素原子
数２〜１０のアセタール−又はケタール原子団を表わし
かつＺは直接結合又は２個のジギトキソース基を表わす
〕のギトキシゲニンージギトキソシドの新規誘導体及び
その製法に関する。
ギトキシゲニンージギトキソシドの新規１６−〇−アル
キル誘導体が置換されてないギトキシゲニンージギトキ
ンシド及びギトキシンよりも著しく良好に吸収されかつ
生体中で治療に使用される配糖体であるペンクアセチル
ギトキシン及びペンタホルミルギトキシンよりも安定で
あることが判明した。
キル誘導体が置換されてないギトキシゲニンージギトキ
ンシド及びギトキシンよりも著しく良好に吸収されかつ
生体中で治療に使用される配糖体であるペンクアセチル
ギトキシン及びペンタホルミルギトキシンよりも安定で
あることが判明した。
従って該誘導体は特に心不全の経口的治療に好適である
。
。
本発明による物質■の製法は、一般式■：〔式中Ｒ２，
Ｒ３及びＺは前記のものを表わす〕の化合物を自体公知
の方法でアルキル化剤と反応させかつ場合により引続き
Ｒ２＋Ｒ３のアセタール−又はケタール原子団を常法で
分解させることを特徴とする。
Ｒ３及びＺは前記のものを表わす〕の化合物を自体公知
の方法でアルキル化剤と反応させかつ場合により引続き
Ｒ２＋Ｒ３のアセタール−又はケタール原子団を常法で
分解させることを特徴とする。
アルキル化剤としては例えばアルキルハロゲニド、ジア
ルキルスルフェート又はジアゾアルカンを使用する。
ルキルスルフェート又はジアゾアルカンを使用する。
有利にはアルキル化反応を不活性溶剤中で僅かに高めた
温度で実施し、その際所望により常用の触媒（例えばア
ルコラード）を添加する。
温度で実施し、その際所望により常用の触媒（例えばア
ルコラード）を添加する。
場合により行なわれるＲ２＋Ｒ３のアセタール−又はケ
タール原子団の分解を有利には希釈した有機カルボン酸
で処理することによって行なう。
タール原子団の分解を有利には希釈した有機カルボン酸
で処理することによって行なう。
Ｒ２＋Ｒ３のアセタール−又はケタール原子団としては
例えば低級直鎖又は分枝状のアルキリデン基、シクロア
ルキリデン基又はアラルキリデン基が挙げられる。
例えば低級直鎖又は分枝状のアルキリデン基、シクロア
ルキリデン基又はアラルキリデン基が挙げられる。
式■の出発化合物は大部分が公知物質であり、例えば西
ドイツ特許第１５６８２１６号明細書により製造するこ
とができる。
ドイツ特許第１５６８２１６号明細書により製造するこ
とができる。
本発明による新規物質Ｉは液状又は固体の形で経腸的に
及び腸管外で適用することができる。
及び腸管外で適用することができる。
注射用媒体としては有利には、注射溶液で常用の添加物
、例えば安定化剤、溶解助剤及び緩衝剤を含有する水を
使用する。
、例えば安定化剤、溶解助剤及び緩衝剤を含有する水を
使用する。
この種の添加物は例えば酒石酸塩−及びクエン酸塩緩衝
剤、エタノール、錯化剤（例えばエチレンジアミン−テ
トラ酢酸及び該非毒性塩）、粘度調整用の高分子重合体
（例えば液状ポリエチレンオキサイド）である。
剤、エタノール、錯化剤（例えばエチレンジアミン−テ
トラ酢酸及び該非毒性塩）、粘度調整用の高分子重合体
（例えば液状ポリエチレンオキサイド）である。
固体賦形剤は例えばデンプン、ラクトース、マンニット
、メチルセルロース、滑石、高分散性珪酸、高分子脂肪
酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び植物性
脂肪、固体の高分子重合体（例えばポリエチレングリコ
ール）でありかつ経口適用に好適な製剤は所望により矯
味剤及び甘味剤を含有してもよい。
、メチルセルロース、滑石、高分散性珪酸、高分子脂肪
酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び植物性
脂肪、固体の高分子重合体（例えばポリエチレングリコ
ール）でありかつ経口適用に好適な製剤は所望により矯
味剤及び甘味剤を含有してもよい。
次に本発明を実施例につき詳説する。
実施例に記載のｈＲｐ値は下記のものを用いて測定した
ものである。
ものである。
メルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の薄層・調製プレート（Ｄｕ
ｎｎｓｃｈｉｃｈｔ Ｆｅｒｔｉｇｐｌａｔｔｅ）シリ
カゲルＦ ２５４ （Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ Ｆ２５４
）、含浸：アセトン中の２０％ホルムアミド、展開剤：
ヘプタン／メチルエチルケトン １：１、検出ニトリク
ロル酢酸／クロラミン試薬；λ＝３６６ｎｍの紫外線光
照射での螢光。
ｎｎｓｃｈｉｃｈｔ Ｆｅｒｔｉｇｐｌａｔｔｅ）シリ
カゲルＦ ２５４ （Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ Ｆ２５４
）、含浸：アセトン中の２０％ホルムアミド、展開剤：
ヘプタン／メチルエチルケトン １：１、検出ニトリク
ロル酢酸／クロラミン試薬；λ＝３６６ｎｍの紫外線光
照射での螢光。
例１
１６−〇−メチルー３７、４／−インプロピリデンーギ
トキシゲニンージギトキソシド ジメチルホルムアミド１４ｍ１中の３′、４′−インプ
ロピ９デンーギトキシゲニンージギトキソシド１ｇをア
ルミニウムーイソプロピレート２．１６．！ｉ’及び沃
化メチル１．８７ｍ１と共に４８時間５０℃で攪拌する
。
トキシゲニンージギトキソシド ジメチルホルムアミド１４ｍ１中の３′、４′−インプ
ロピ９デンーギトキシゲニンージギトキソシド１ｇをア
ルミニウムーイソプロピレート２．１６．！ｉ’及び沃
化メチル１．８７ｍ１と共に４８時間５０℃で攪拌する
。
引続き反応溶液をメタノール６７ｍ１及び１０％の含水
酢酸１１０１１１１からなる混合物に注ぎ、全溶液をク
ロロホルム各２０ｍ１で６回抽出し、クロロホルム相を
５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄しかつ硫酸
ナトリウムを用いて乾燥する。
酢酸１１０１１１１からなる混合物に注ぎ、全溶液をク
ロロホルム各２０ｍ１で６回抽出し、クロロホルム相を
５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄しかつ硫酸
ナトリウムを用いて乾燥する。
クロロホルム抽出物を濾過しかつ蒸発濃縮させた後、残
渣を四塩化炭素／クロロホルム（１０％のクロロホルム
）に溶かしかつ酸化アルミニウム２１を用いて分別する
〔ブロックマン（Ｂｒｏｅｋｍａｎｎ）による〕。
渣を四塩化炭素／クロロホルム（１０％のクロロホルム
）に溶かしかつ酸化アルミニウム２１を用いて分別する
〔ブロックマン（Ｂｒｏｅｋｍａｎｎ）による〕。
四塩化炭素／クロロホルム／フラクション（１０％及び
２０％のクロロホルム）から、蒸発濃縮させかつエーテ
ル／リグロイン（１：１）から晶出させた後に１６−０
−メチル−３′、４′−イソプロピリデンーギトキシゲ
ニンージギトキソシド５５０呼が得られる。
２０％のクロロホルム）から、蒸発濃縮させかつエーテ
ル／リグロイン（１：１）から晶出させた後に１６−０
−メチル−３′、４′−イソプロピリデンーギトキシゲ
ニンージギトキソシド５５０呼が得られる。
融点１９６〜１９７°Ｃ（エーテル／リグロイン）；ｈ
Ｆｊｐ：３９゜ 出発生成物を製造するために有利には次のように行なう
： ギ゛トキシゲニンージギトキソシド１１をアセトン／ジ
メトキシプロパン（１：１）１８０ｍｌ中で蓚酸５ｇと
共に６時間室温で攪拌する。
Ｆｊｐ：３９゜ 出発生成物を製造するために有利には次のように行なう
： ギ゛トキシゲニンージギトキソシド１１をアセトン／ジ
メトキシプロパン（１：１）１８０ｍｌ中で蓚酸５ｇと
共に６時間室温で攪拌する。
反応溶液をメタノール／水（１：１）２．０４中に注ぎ
かつ全溶液を１容量のクロロホルムで６回抽出する。
かつ全溶液を１容量のクロロホルムで６回抽出する。
クロロホルム相を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で２
回洗浄しかつ硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。
回洗浄しかつ硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。
濾過しかつ溶剤を蒸発濃縮させた後、残渣をクロロホル
ム１２０ｍ１に取り、遺跡の出発化合物を分離するため
に酸化アルミニウム１２０ｇを用いて濾過しかつクロロ
ホルム３６０ｍ１１で洗浄する。
ム１２０ｍ１に取り、遺跡の出発化合物を分離するため
に酸化アルミニウム１２０ｇを用いて濾過しかつクロロ
ホルム３６０ｍ１１で洗浄する。
蒸発濃縮させたクロロホルム溶液の残渣は、クロマトグ
ラフィー的に純粋な３／ 、 ４／−イソプロピリデン
ーギトキシゲニンージギトキソシド１０．２．？である
：融点２０１〜２０４°Ｃ例２ １６−〇−エチルー３′、４′−イソプロピリデンーキ
トキシゲニンージギトキリシド ジメチルホルムアミド１４ｍ１中の３／、 ４’ ４
ソプロピリデン一ギトキシゲニンージギトキソシド１ｇ
をアルミニウムーイソプロピレート２．１４ｇ及び新た
に蒸留した沃化エチル２．３ ｍｌと共に４８時間５０
℃で攪拌する。
ラフィー的に純粋な３／ 、 ４／−イソプロピリデン
ーギトキシゲニンージギトキソシド１０．２．？である
：融点２０１〜２０４°Ｃ例２ １６−〇−エチルー３′、４′−イソプロピリデンーキ
トキシゲニンージギトキリシド ジメチルホルムアミド１４ｍ１中の３／、 ４’ ４
ソプロピリデン一ギトキシゲニンージギトキソシド１ｇ
をアルミニウムーイソプロピレート２．１４ｇ及び新た
に蒸留した沃化エチル２．３ ｍｌと共に４８時間５０
℃で攪拌する。
例１と同様に後処理しかつ酸化アルミニウムのクロマト
グラフィーにかけた（ブロックマンによる；四塩化炭素
／１０％及び２０％のクロロホルム）後、変化しなかっ
た出発化合物５８０ηと共に１６−０−エチル−３′。
グラフィーにかけた（ブロックマンによる；四塩化炭素
／１０％及び２０％のクロロホルム）後、変化しなかっ
た出発化合物５８０ηと共に１６−０−エチル−３′。
４′−イソプロピリデンーギトキシゲニンージギトキソ
シド（無定形）２４０ｍ９が得られる。
シド（無定形）２４０ｍ９が得られる。
（ロ）望＋８．６°（メタノール、ｃ＝ ０．５ ）
； ｈＲｐ ： ４３゜例３ □ １６−０−プロピル−３’）４’−イソプロピリデ
ンーギトキシゲニンージギトキソシド ジメチルホルムアミド１４ｍ１中の３７、４／−イソプ
ロピリデンーギトキシゲニンージギトキソシド１ｇをア
ルミニウムーイソプロピレート２．１４ｇ及び沃化プロ
ピル２．７６ＴＬｌと共に４８時間５０°Ｃで攪拌する
。
； ｈＲｐ ： ４３゜例３ □ １６−０−プロピル−３’）４’−イソプロピリデ
ンーギトキシゲニンージギトキソシド ジメチルホルムアミド１４ｍ１中の３７、４／−イソプ
ロピリデンーギトキシゲニンージギトキソシド１ｇをア
ルミニウムーイソプロピレート２．１４ｇ及び沃化プロ
ピル２．７６ＴＬｌと共に４８時間５０°Ｃで攪拌する
。
例１と同様に後処理した後、未変化の出発化合物７６０
ｍ９と共に１６−０−プロピル３／ 、 ４／−インプ
ロピ９デンーギトキシゲニンージギトキソシド（無定形
）１６０即が得られる。
ｍ９と共に１６−０−プロピル３／ 、 ４／−インプ
ロピ９デンーギトキシゲニンージギトキソシド（無定形
）１６０即が得られる。
’ （ｆｆ）”＠ ＋ ９６°（メタノール、ｃ＝０．
３ ）ｈＲｐ：４６゜ 例４ １６−０−メチル−３′、４′−ジクロへキシ９デンー
ギトキシゲニンージギトキソシド ジメチルホルムアミド１４ｍ１中の３／ 、 ４／−シ
クロヘキシリデンーギトキシゲニン、ジギトキソシド（
融点１９７〜１９８°Ｃ）１ｇをアルミニウムーイソプ
ロピレート２．９の存在で例１と同様に沃化メチル１．
７５ ｍｌと反応させかつ後処理する。
３ ）ｈＲｐ：４６゜ 例４ １６−０−メチル−３′、４′−ジクロへキシ９デンー
ギトキシゲニンージギトキソシド ジメチルホルムアミド１４ｍ１中の３／ 、 ４／−シ
クロヘキシリデンーギトキシゲニン、ジギトキソシド（
融点１９７〜１９８°Ｃ）１ｇをアルミニウムーイソプ
ロピレート２．９の存在で例１と同様に沃化メチル１．
７５ ｍｌと反応させかつ後処理する。
含水メタノールから晶出させた後、１６−０−メチル−
３′、４′−シクロへキシリデンーギトキシゲニンージ
ギトキソシド３７５ｍ？が得られる。
３′、４′−シクロへキシリデンーギトキシゲニンージ
ギトキソシド３７５ｍ？が得られる。
融点１８１〜１８９°Ｃ； ｈＲｐ ： ４３゜例５
１６−０−メチル−３′、４′−ベンジリデンーギトキ
シゲニンージギトキソシド ジメチルホルムアミド１４ＴＬｌ中の３７、４／−ベン
ジリデンーギトキシゲニンージギトキソシド（融点１７
４〜１８３°Ｇ）１ｇをアルミニウムーイソプロピレー
ト１．９８ｇ及び沃化メチル１．７２ＴＬｌと共に４８
時間５０℃で攪拌する。
シゲニンージギトキソシド ジメチルホルムアミド１４ＴＬｌ中の３７、４／−ベン
ジリデンーギトキシゲニンージギトキソシド（融点１７
４〜１８３°Ｇ）１ｇをアルミニウムーイソプロピレー
ト１．９８ｇ及び沃化メチル１．７２ＴＬｌと共に４８
時間５０℃で攪拌する。
例１と同様に後処理した後、１６−〇−メチルー３’、
４’−ベンジリデンーギトキシゲニンージギトキソシド
４２０〜が得られる。
４’−ベンジリデンーギトキシゲニンージギトキソシド
４２０〜が得られる。
融点１８４〜１８８°Ｃ（エーテル／リグロイン）；
ｈＲｐ： ３７゜ 例６ １６−０−メチル−３’、４’−ｎ−プロピリデンーギ
トキシゲニンージギトキソシド ジメチルホルムアミド１４７ｎｌ中の３’、４’−ｎ−
プロピリデンーギトキシゲニンージギトキソシド１ｇを
例１と同様にアルミニウムーイソプロピレート２．１Ｆ
ｌ及び沃化メチル１．８８ｍ１と反応させかつ後処理す
る。
ｈＲｐ： ３７゜ 例６ １６−０−メチル−３’、４’−ｎ−プロピリデンーギ
トキシゲニンージギトキソシド ジメチルホルムアミド１４７ｎｌ中の３’、４’−ｎ−
プロピリデンーギトキシゲニンージギトキソシド１ｇを
例１と同様にアルミニウムーイソプロピレート２．１Ｆ
ｌ及び沃化メチル１．８８ｍ１と反応させかつ後処理す
る。
エーテル／リグ七インから晶出させた後、１６−Ｏ−メ
チル−３’、４’−ｎ−プロピリデンーギトキシゲニン
ージギトキソシド１０６ｍｇが得うれる。
チル−３’、４’−ｎ−プロピリデンーギトキシゲニン
ージギトキソシド１０６ｍｇが得うれる。
融点１３０〜１３６°Ｃ（ｍ−チル／リグロイン） ；
ｂｒｔｐ ： ４０゜例７ １６−０−メチル−１５’、１６’−イソプロピリデン
ーギトキシン ジメチルホルムアミド１０ｍ１中の１５’、１６’−イ
ンプロピリデンーギトキシン１ｇをアルミニウムーイソ
プロピレート１．４Ｌ？及び沃化メチル１．２６ｍ１と
共に４８時間５０℃で攪拌する。
ｂｒｔｐ ： ４０゜例７ １６−０−メチル−１５’、１６’−イソプロピリデン
ーギトキシン ジメチルホルムアミド１０ｍ１中の１５’、１６’−イ
ンプロピリデンーギトキシン１ｇをアルミニウムーイソ
プロピレート１．４Ｌ？及び沃化メチル１．２６ｍ１と
共に４８時間５０℃で攪拌する。
２例１と同様に普通に後処理した後、１６−０−メチル
−１５’、 １６’−イソプロピリデンーギトキシン３
６０ｍｆ？が得られる。
−１５’、 １６’−イソプロピリデンーギトキシン３
６０ｍｆ？が得られる。
融点１８９〜２０７℃（エーテル／リグロイン）；ｈＲ
ｐ：２２゜ 例８ １６−０−エトキシメチル−３′、４′−イソプロピリ
デンーギトキシゲニンージギトキソシドジメチルホルム
アミド１５ｍ１及びジメチルアニリン１５ｍ１中の３’
、４’−イソプロビリデ゛ンーギトキシゲニンージギト
キソシド１ｇをエチルクロルメチルエーテル５ｇと共に
２４時間４０℃に加熱する。
ｐ：２２゜ 例８ １６−０−エトキシメチル−３′、４′−イソプロピリ
デンーギトキシゲニンージギトキソシドジメチルホルム
アミド１５ｍ１及びジメチルアニリン１５ｍ１中の３’
、４’−イソプロビリデ゛ンーギトキシゲニンージギト
キソシド１ｇをエチルクロルメチルエーテル５ｇと共に
２４時間４０℃に加熱する。
引続き反応溶液を水で希釈し、クロロホルムで抽出しか
つクロロホルム相を蒸発乾固する。
つクロロホルム相を蒸発乾固する。
残渣をシリカゲルを用い分別しくベンゼン／酢酸エステ
ル）、１６−０−エトキシメチル−３′、４′−イソプ
ロピリデンーギトキシゲニンージギトキソシド（無定形
）３９０〜が得られる。
ル）、１６−０−エトキシメチル−３′、４′−イソプ
ロピリデンーギトキシゲニンージギトキソシド（無定形
）３９０〜が得られる。
融点８３〜８５°Ｃ； ｈＲＦ 二 ３０゜
例９
１６、３’、 ４’−）リーメトキシメチルーギトキシ
ゲニンージギトキソシド ジメチルホルムアミド１５ｍ１及びジメチルアニリン１
０ｍ１中のキ゛トキシゲ゛ニンージキ゛トキソシド１ｇ
をクロルジメチルエーテル２．３ｇと共に２４時間４０
℃に加熱しかつ引続き反応混合物を例８と同様に後処理
する。
ゲニンージギトキソシド ジメチルホルムアミド１５ｍ１及びジメチルアニリン１
０ｍ１中のキ゛トキシゲ゛ニンージキ゛トキソシド１ｇ
をクロルジメチルエーテル２．３ｇと共に２４時間４０
℃に加熱しかつ引続き反応混合物を例８と同様に後処理
する。
粗生成物をシリカゲル４０ｇを用いて分別しくベンゼン
１５％酢酸エステル文ギトキシゲニンージギトキソシド
ートリーメトキシメチルエーテル（無定形）５３０〜が
得られる。
１５％酢酸エステル文ギトキシゲニンージギトキソシド
ートリーメトキシメチルエーテル（無定形）５３０〜が
得られる。
融点５９〜６３°Ｃ；ｈＲｐ二４２゜
例１０
１６−〇−メチルーギトキシゲニンージギトキソシド
５０％の含水酢酸４０Ｔｌｌの１６−０−メチル−３′
、４′−イソプロピリデンーギトキシゲニンージギトキ
ソシド（例１により製造）１ｇを１６時間室温で放置す
る。
、４′−イソプロピリデンーギトキシゲニンージギトキ
ソシド（例１により製造）１ｇを１６時間室温で放置す
る。
引続き反応混合物を水２５０ｍ１に注ぎ、クロロホルム
３Ｑｍｌで６回抽出し、クロロホルム相を５％の炭酸水
素ナトリウム水溶液で２回洗浄しかつ有機相を蒸発乾固
させる。
３Ｑｍｌで６回抽出し、クロロホルム相を５％の炭酸水
素ナトリウム水溶液で２回洗浄しかつ有機相を蒸発乾固
させる。
粗生成物をクロロホルム／四塩化炭素（１：１）に溶か
し、シリカゲルを分別しくクロロホルム／１％及び２％
のメタノール）、１６−０−メチルーギト□キシゲニン
ージギトキソシド４３０ｍ９が得られる。
し、シリカゲルを分別しくクロロホルム／１％及び２％
のメタノール）、１６−０−メチルーギト□キシゲニン
ージギトキソシド４３０ｍ９が得られる。
融点１４９〜１５５°Ｃ（メタノール／水）；ｈＲｈＲ
ｐ：４゜ 例１１ １６、３’、 ４’−トリメチルーギトキシゲニン−ジ
ギトキソシド ジメチルホルムアミド１１ｍ１中のキ゛トキシゲニンー
ジギトキソシド１ｇを酸化バリウム１．９５ｇ、水酸化
バリウム８水和物１．９５．９及び硫酸ジメチル４ｒＩ
ｌｌに３０分間室温で攪拌する。
ｐ：４゜ 例１１ １６、３’、 ４’−トリメチルーギトキシゲニン−ジ
ギトキソシド ジメチルホルムアミド１１ｍ１中のキ゛トキシゲニンー
ジギトキソシド１ｇを酸化バリウム１．９５ｇ、水酸化
バリウム８水和物１．９５．９及び硫酸ジメチル４ｒＩ
ｌｌに３０分間室温で攪拌する。
引続きクロロホルム１００ｍ１で希釈し、吸引濾過し、
クロロホルムで十分洗浄し、濾液にピリジン６ｍｌを添
加しかつ真空中で濃縮する。
クロロホルムで十分洗浄し、濾液にピリジン６ｍｌを添
加しかつ真空中で濃縮する。
残渣をクロロホルムに取り、溶液を水で振出しかつ硫酸
ナトリウムで乾燥した後、蒸発濃縮させる。
ナトリウムで乾燥した後、蒸発濃縮させる。
粗生成物をベンゼンに溶かし、常法でシリカゲル３０ｇ
を明いて分別しくベンゼン／酢酸エステル）、ギトキシ
ゲニンージギトキソシドートリメチルエーテル２８０〜
が得られる。
を明いて分別しくベンゼン／酢酸エステル）、ギトキシ
ゲニンージギトキソシドートリメチルエーテル２８０〜
が得られる。
融点２０８〜２１２°Ｃ（クロロホルム／エーテル）；
ｈＲｐ：３２゜ 例１２ １６−０−メチルーギ゛トキシン ７０％の酢酸５０ｍ１中の１６−Ｏ−メチル−１５’、
１６’−イソプロピリデンーギトキシン１ｇを一夜室
温で放置する。
ｈＲｐ：３２゜ 例１２ １６−０−メチルーギ゛トキシン ７０％の酢酸５０ｍ１中の１６−Ｏ−メチル−１５’、
１６’−イソプロピリデンーギトキシン１ｇを一夜室
温で放置する。
引続き反応混合物を水３３０７７１１に注ぎ、水相をク
ロロホルム各３０ｍ１で６回抽出し、クロロホルム相を
５％の炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄しかつ蒸発乾
固させる。
ロロホルム各３０ｍ１で６回抽出し、クロロホルム相を
５％の炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄しかつ蒸発乾
固させる。
粗生成物をセルロースを用いて分別しくｎ−ヘプタン／
メチルエチルケトン１ ： １ ）、アセトン／エーテ
ルから晶出させた後、１６−０−メチルーギトキシン２
７５ｍ９が得られる。
メチルエチルケトン１ ： １ ）、アセトン／エーテ
ルから晶出させた後、１６−０−メチルーギトキシン２
７５ｍ９が得られる。
融点２１６〜２１８°Ｃ；ｈＲｐ：５７（キジロール／
メチルエチルケトン２：３）。
メチルエチルケトン２：３）。
参考例（比較実験）
次の実験においては、本発明による若干の化合物の吸収
を非置換化合物（ギトキシゲニンージギトキソシド及び
ギトキシン）の吸収と比較した。
を非置換化合物（ギトキシゲニンージギトキソシド及び
ギトキシン）の吸収と比較した。
試験された化合物の有効性の判断基準としては、実験動
物が十二指腸内投与後に死亡するまでの時間を測定した
。
物が十二指腸内投与後に死亡するまでの時間を測定した
。
実１験にはウレタン麻酔のモルモットを使用した。
胆管の開口の上方でカニユーレを十二指腸中へ挿入した
。
。
配糖体を、溶剤としてジメチルアセトアミド５％を有す
るメチルセルロースの１％溶液１０ｍ１／ｋｇで十二指
腸内に注入した。
るメチルセルロースの１％溶液１０ｍ１／ｋｇで十二指
腸内に注入した。
オシロスコーナでＥＫＧを観察することによって、何時
最初の房室性期外収縮が出現したか及び何時心拍停止し
たかを確認した。
最初の房室性期外収縮が出現したか及び何時心拍停止し
たかを確認した。
動物の死は、４秒間に心電図がもはや記録できなかった
ときに生じたものと認めた： に１ｉノ丁二いノ に 表は、本発明による化合物が１６位ならびに３′位ない
しは４′位が置換されていない基本化合物よりも著しく
良好に吸収可能であることを示す。
ときに生じたものと認めた： に１ｉノ丁二いノ に 表は、本発明による化合物が１６位ならびに３′位ない
しは４′位が置換されていない基本化合物よりも著しく
良好に吸収可能であることを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１は、場合により炭素原子数１〜３のアルコキ
シ基で置換されている炭素原子数１〜３のアルキル基を
表わし、Ｒ２は水素又は、場合により炭素原子数１〜３
のアルコキシ基で置換されている炭素原子数１〜３のア
ルキル基を表わすか又は一緒になって炭素原子数２〜１
０のアセタール−又はケタール原子団を表わしかつＺは
直接結合又は２個のジギトキソース基を表わす〕のギト
キシゲニンージギトキソシドの１６−〇−アルキル誘導
体を製造するに当り、一般式■： 〔式中Ｒ２，Ｒ３及びＺは前記のものを表わす〕の化合
物を自体公知の方法でアルキル化剤と反応させかつ場合
により引続きＲ２＋ Ｒ３のアセタール−又はケタール
原子団を常法で分解させることを特徴とする、ギトキシ
ゲニンージギトキソシドの１６−〇−アルキル誘導体の
製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2319873A DE2319873C2 (de) | 1973-04-19 | 1973-04-19 | 16-O-Alkylderivate von Gitoxigenin-digitoxosiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5012071A JPS5012071A (ja) | 1975-02-07 |
| JPS5817200B2 true JPS5817200B2 (ja) | 1983-04-05 |
Family
ID=5878615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49043220A Expired JPS5817200B2 (ja) | 1973-04-19 | 1974-04-17 | ギトキシゲニン−ジギトキソシド ノ １６−０− アルキルユウドウタイ ノ セイホウ |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3862931A (ja) |
| JP (1) | JPS5817200B2 (ja) |
| AR (1) | AR199146A1 (ja) |
| AT (1) | AT333979B (ja) |
| CH (1) | CH591520A5 (ja) |
| DE (1) | DE2319873C2 (ja) |
| FR (1) | FR2226178B1 (ja) |
| GB (1) | GB1408550A (ja) |
| NL (1) | NL176079C (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51118817A (en) * | 1975-04-08 | 1976-10-19 | Nippon Shinyaku Co Ltd | A process for preparing absorbable steroid glycoside pharmaceutical |
| DE102012201426A1 (de) | 2012-02-01 | 2013-08-01 | Leibniz-Institut Für Polymerforschung Dresden E.V. | Verfahren zum verbinden von kunststoffen und verfahren zum lösen einer verbindung im kunststoffverbund und kunststoffverbund |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1643174C3 (de) * | 1967-01-07 | 1973-09-27 | Veb Arzneimittelwerk Dresden, X 8122 Radebeul | Verfahren zur Herstellung von 16 Acyl gitoxin |
| US3531462A (en) * | 1967-05-19 | 1970-09-29 | Shionogi Seiyaku Kk | Carbonates of cardenolide tridigitoxosides and ester derivatives thereof |
-
1973
- 1973-04-19 DE DE2319873A patent/DE2319873C2/de not_active Expired
-
1974
- 1974-03-11 US US450256A patent/US3862931A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-16 NL NLAANVRAGE7405164,A patent/NL176079C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 CH CH520374A patent/CH591520A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-17 GB GB1678374A patent/GB1408550A/en not_active Expired
- 1974-04-17 JP JP49043220A patent/JPS5817200B2/ja not_active Expired
- 1974-04-18 AT AT321274A patent/AT333979B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-18 FR FR7413515A patent/FR2226178B1/fr not_active Expired
- 1974-04-19 AR AR253368A patent/AR199146A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR199146A1 (es) | 1974-08-08 |
| US3862931A (en) | 1975-01-28 |
| GB1408550A (en) | 1975-10-01 |
| CH591520A5 (ja) | 1977-09-30 |
| NL176079B (nl) | 1984-09-17 |
| FR2226178A1 (ja) | 1974-11-15 |
| FR2226178B1 (ja) | 1977-11-04 |
| NL7405164A (ja) | 1974-10-22 |
| ATA321274A (de) | 1976-04-15 |
| NL176079C (nl) | 1985-02-18 |
| DE2319873A1 (de) | 1974-10-31 |
| AT333979B (de) | 1976-12-27 |
| DE2319873C2 (de) | 1982-06-16 |
| JPS5012071A (ja) | 1975-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2932607C2 (de) | Chlorambucilderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Antitumormittel mit einem Gehalt derselben | |
| Haskins et al. | The isomeric 1, 3-and 2, 3-benzylidene-D-arabitols | |
| JP2504000B2 (ja) | グルコシルモラノリン誘導体 | |
| DE60112769T2 (de) | Tetraphenylbacteriochlorinderivate und diese enthaltdenden Zusammensetzungen | |
| JPS589117B2 (ja) | ジギトキシゲニン−α−Ｌ−アラビ／シドの新規誘導体の製法 | |
| DE2319873C2 (de) | 16-O-Alkylderivate von Gitoxigenin-digitoxosiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US2509248A (en) | Process for producing delta9, 11-3(alpha)-hydroxy-17-ketoetiocholene | |
| DE854517C (de) | Verfahren zur Herstellung von Seitenkettendienen der Cyclopentanoperhydrophenanthren-Reihe | |
| DE2917890C2 (ja) | ||
| Marker et al. | Sterols. LXXXVI. Desoxotestosterone and its Conversion to Testosterone | |
| Peck et al. | Streptomyces Antibiotics. XVII. Heptabenzoylstreptidine from Streptomycin | |
| DE1568216A1 (de) | Verfahren zur Herstellung cyclischer AEther von Cardenolid-Digitoxosiden | |
| DE2109154A1 (de) | Neue Spiro- eckige Klammer auf steroid-17,2-furan-3-one eckige Klammer zu und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2441533C2 (de) | 6-Desoxy-6-azido-14-hydroxy-7,8-dihydro-isomorphin, dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| DE1468878C (de) | Verfahren zur Herstellung von 11 beta, 17 beta-Dihydroxy-17 alpha-methyl-Delta hoch 2 -5 alpha-androsten | |
| DE2235667A1 (de) | Hexahydrobenz/e/indolderivate | |
| CH606071A5 (en) | Fibrinolytic anhydro-furanose ether derivs. | |
| Bhatnagar et al. | Reaction of dimethyl 3-ketoglutarate with 1, 2-dicarbonyl compounds. 8. Selective base-catalyzed decarbomethoxylation of tetramethyl 3, 7-dioxo-cis-bicyclo [3.3. 0] octane-2, 4, 6, 8-tetracarboxylate. Preparation of 2, 6-dicarbomethoxy-cis-bicyclo [3.3. 0] octane-3, 7-dione | |
| Marker et al. | Sterols. XXXII. Oxidation of Stigmasterol by Selenium Oxide | |
| DE2217404C3 (de) | Neue herzwirksame Cardenolid-Rhamnoside | |
| US3886146A (en) | 17-Hydroxy-3-oxo-17{60 -pregna-4,7-diene-21-carboxylic acid-lactone, 4{40 ,5{40 -dihydrospiro{8 androsta-4,7-diene-17,2{40 (3{40 H)-furan{9 -3-one, and intermediates thereto | |
| Johnson et al. | Glutarimide Antibiotics. XI. A Total Synthesis of dl-α-Epiisocycloheximide1 | |
| DE2327735A1 (de) | Verfahren zur herstellung von tetracyclischen verbindungen | |
| DE1966921C3 (de) | 17 alpha-propadienylsubstituierte 3-Ketosteroide und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2605838A1 (de) | Thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |