JPS58172379A - 新規なキナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （５ （式中Ｒ１及びＲ３は低級アルキル基ｓ　Ｒ２は直鎖状
もしくは分岐状のアルコキシカルボニル基。

Ｒ４は水素原子又はアルキル基、又はアルキル基、〕・
ロゲン原子又はアルコキシ基で置換されていてもよいフ
ェニル基、Ｒ３はアルコキシ基。

ジアルキルアミノアルコキシ基、１−ビペリジノアルコ
キ７基、１−ピロリジノアルコキシ基、アミン基、アル
キルアミノ基、ジアルキルアミノ基又は次式 の残基を意味し、ここＫＲａは水素原子又はフェニル基
、Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルアルキル基、アル
コキシカルボニル基、又はアルキル基、ハロゲン原子又
はアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を意
味し、ｎは１〜６の整数を示す）で表わされるキナゾリ
ン誘導体に関する。

式１の化合物は、一般式 χ 穐 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＢ、は前記の意味を有し、
二くは）・ロゲン原子を示す）で表わされる化合物に、
一般式 ％式％ （式中Ｒ５は前記の意味を有する）で表わされ式Ｈの化
合物としては、例えば下記のものがアケられる。４−ク
ロロ−７−ニトキシカルポニルー６．８−ジメチルキナ
ゾリン、４−クロロ−７−ニドキシカルボニルー２＋６
＋８　１”）メチルキナゾリン、４−クロロ−７−ニト
キシカルボニルー２−エチル−６，８−ジメチルキナゾ
リン、４−クロロ−７−ニトキシカルポニルー６゜８−
ジメチル−２−フェニルキナゾリン、４−クロロ−７−
ニトキシカルボニルー６１８−ジメチル−’ｌ　−（ｏ
−ｌｍ−又はｐ−）リル）−キナゾリン、４−％クロロ
ー２−（０−１ｍ−又はｐ−クロロフェニル）−７−ニ
ドキシカルボニルー６．８−ジメチルキナゾリン、２−
（０−１ｍ　−又ハル−ブロモフェニル）−７−ニドキ
シカルボニルー６．８−ジメチルキナゾリン、４−クロ
ロ−７−エトキシ力ルポニル−６，８−ジメチル−２−
（ｏ　−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル）−キナゾリ
ン、並びに対応する４−プロ゛ム誘導体など。

弐鳳の化合物としては、例えば下記のものがあげられる
。アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピル
アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ンプロビル
アミン、ピペリジン、ピロリジン、４−フェニルヒヘリ
シン、２−フェニルピロリジン、ヘキサメチレンアミン
。

ピペラジン、１−メチルピペラジン、１−エチルピペラ
ジン、１−ベンジルピペラジ／、１−エトキ７カルポニ
ルヒヘラジ：、ｙ、１−フェニルピペラジン、１−（ｏ
−１ｖ−又はｐ−１−リル）ピペラジン、１−（ｏ−、
ニー又ハｐ’　−りｏ　。

フェニル）ピペラジン、１−　（ｏ　−１Ｄ　−又１４
ｐ−ブロモフエニル）ピペラジン、１−（ｏ−１ｍ−又
はｐ−フルオロフェニル）ピペラジン。

１−（ｏ　−１ｎｃ−又はｐ−メトキシフェニル）ピペ
ラジン、１−（ｏ−１ｍ−又はｐ−エトキシフェニル）
ピペラジンなど、並びにメタノ−ｖ−ｘｌ／−ル、プロ
パノ−ルー２−（ジメチルアミノ）エタノール、２−（
ジエチルアミノ）エタノール、５−（ジメチルアミノ）
プロパツール、３−（ジエチルアミノ）プロパツール。

４−（ジメチルアミノ）ブタノール、４−（ジエチルア
ミノ）ブタノール、２−（１−ピペリジノ）エタノール
−２−（１−ピロリジノ）エタ／−ル、３　（１−ピペ
リジノ）プロパツール、６−（１−ピロリジノ）プロパ
ツール、４−（１−ピペリジノ）ブタノール及び４−（
１−ピロリジノ）ブタノールなど。

本発明の好ましい実施態様においては１例えば下記のよ
うに操作する。弐ｎの化合物に、式■の化合物１モルに
対し少なくとも１モル以上の、好ましくは２〜６０モル
の量の式■の化合物を作用させる。反応混合物には、溶
剤としてメタノール、エタノールなどを添加することが
好ましく、また〆反応によって発生するハロゲン化水素
亀を中和するために、脱・・ロゲン化水素酸剤として過
剰の式Ｉの化合物を添加するが、あるいはトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリレ：□
″１、ン又は４−ジメチルアミノピリジンなどを添加す
ることが好都合である。反応は室温ないし１５０℃まで
の間、特に室温ないし１００℃の間の温度で行う。反応
時間は、使用した反応温度により左右されるが、通常は
１〜５時間で終了し、室温で反応させた場合でも２０〜
３０時間で終了する。ただし、式■の化合物がアルコー
ルの場合には、溶剤とシテベンゼン、トルエン、ジメチ
ルポルムアミドなどを使用し、脱ハロゲン化水素飄剤と
してはナトリウム、水素化ナトリウムなどを用いること
は自明である。

目的物質の単離、精製は常法により行われるっ例えば反
応混合物から溶剤を留去し、得られた残留物を有機溶剤
例えばメチレンクロリドに溶解し、水洗したのち有機層
を乾燥し、溶剤を留去する。残留物を普通一般に用いら
れる精製手段１例えば再結晶又はクロマトグラフィーに
より仕上げ処理すると１式１の目的生成物が式■の化合
物に対し５０〜８０％の理論収率で得られる。

式１の新規化合物は末梢性血流障害、虚血性心疾患、虚
血性脳血管障害及び老人性痴呆症などに対する血流改善
剤として、また高血圧症に対する降圧剤として有用であ
り、そして動脈硬化症に対する予防又は治療に有用であ
る。

したがって本発明はさらに、式夏の化合物を有効成分と
する血管拡張剤、血流改善剤、血圧降下剤又は抗動脈硬
化剤である。

本化合物は、鉱酸例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸
など、並びに有機酸例えば修酸、マレイン酸、リンゴ酸
、乳酸などによる酸付加塩として、水溶液の形で投薬す
ることもできる。

本発明の医薬は、式１の化合物又はその塩をそのまま用
いてもよいが、普通の賦形剤及び補助剤と共に錠剤、顆
粒剤、粉剤、注射剤、リンゲル液その他の製剤の形で用
いることができる。

実施例１ ４−　りｏ　ｏ−７−ニトキシカルポニルー２．６．８
−トリメチルキナゾリン（融点／７６〜７８°ｃ１ジエ
チルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶）２００■（７
）：ｒ−タンール２０ｍ１中の溶液に、アンモニア飽和
エタノール１２ｍ１を加えたのち７゜℃で４時間攪拌す
る。次いで溶媒を留去し、残留物をメタノール−ジエチ
ルエーテルから再結晶すると、融点２０５〜２０７℃の
４−アミノ−７−ニトキシカルボニルー２．６．８−　
）リメチルキナゾリン１８６〜（はぼ定量的）が得られ
る。

マススヘクト／ｌ／　：　ｍ／ｅ　２５９　（＋Ａ”）
ＩＲスペクトル　、ν　　３４２５．５３１ｊ１ａＸ ２５．１７００．１６６２．１５６０．１２８０　（ｃ
ｍ−’）ＮＭＲスペクトル：δ（ｐｐｍ１ＣＤＣＩ３中
で測定）１．４２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、２．
４１（３Ｈ，ｓ）、２．６５（６Ｈ，ｓ）、４．４７　
（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７　ｉｚ）、５．８０　（２Ｈ，ｍ
、　Ｄ２０添加により消失）、７．３６　’（１−Ｈｌ
Ｓ） 実施例２ ４−クロロ−２−（０−クロロフェニル）−７−ニドキ
シカルボニルー６．８−ジメチルキナプリン（融点１１
０〜１１１℃、ベンゼン−ｎ−へキサンから再結晶）２
００ｍ９のエタノール２０ｍ１中の溶液を氷冷する。こ
れを攪拌しながら、４０％ジメチルアミン水溶液２０ｍ
１を苛性ソーダ上に滴加することにより発生させたガス
状のジメチルアミンを導通する。さらに１時間攪拌を続
けたのち溶媒を留去し、残留物に水を加えたのちメチレ
ンクロリドで抽出する。有機層を分離し、水洗後芒硝で
乾燥し、溶媒を留去する。残留物をメタノールから再結
晶すると、融点１２２〜１２４℃の２−（０−クロロフ
ェニル）−７−ニトキシカルボニルー４−ジメチルアミ
ノ−６，８−ジメチルキナゾリン１８２ｍｇ（収率はほ
ぼ定量的）が得られる。

、□　Ｐ′ マススペクトｐｙ　：　ｍ／ｅ　３８３　（Ｍ”）、３
５６ＵＶスペクトル　、λ　　２１７．２５０．６２０
、ａＸ ６６５（肩）（ｎｍ） ＮＭＲスペクトル：δ（ｐｐｍ　、　ＣＤＣｌ３中で測
定）１．４３　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７　Ｈｚ）、２．４
６（３Ｈ，ｓ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、３．３６（６
Ｈ，ｓ）、４．４７（２Ｈ，ｑ１Ｊ＝７　Ｈｚ　）、７
．２〜８．１　（５Ｈ，ｍ　）実施例３ ４−クロロ−２−（ｏ−クロロフェニル）−７−ニドキ
シカルボニルー６．８−ジメチルキナゾリン２００Ｉｎ
９のエタノール４０ｍ１中における溶液に１−（ｐ−ク
ロロフェニル）ピペラジン２４３ｍ９及びトリエチルア
ミンｉ　ｏ　ｉ　ｍｇを添加したのち、室温で６時間攪
拌する。次いで溶媒を留去したのち残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製する。メチレンク
ロリドで溶出する分画な集め、溶媒を留去したのちジエ
チルエーテル−メタノールから再結晶すると、融点１３
９°〜１４０℃の２−（ｏ−クロロフェニル）＝４−１
−（ｐ−クロロフェニル）ヒペリンノ〕−７−ニドキシ
カルポニルー６．８−ジメチルキナゾリン１７３ｍ９（
収率９ｏ’・）が得られる。

マススペクト／ｌ／　：　ｍ／ｅ　５６４　（Ｍ＋）、
３７ｏ。

６６９．６６８ １１Ｖスペクトル　、λｍａｘ　　２１６　（肩）、２
５５．７．６０９．６６９（肩）（ｎｍ） ＮＭＲスペクトル：δ（ｐｐ＋ｎ　、　ＣＤＣｌ３中で
測定）１．４４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４８　
（３Ｈ，ｓ　）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、３．４４（４
Ｈ，ｍ）、３．９５（４Ｈ，ｍ）、４．４７　（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７　Ｈｚ　）、６．７〜８−２（９Ｈ，ｍ） 実施例４〜１３ 実施例１〜６と同様に操作して、式１ａで表わされる化
合物に式■の化合物を作用させると、下記の反応式で示
すように式１ａの目的生成物が７０〜９５％の収率でそ
れぞれ得られる。

ａ（３ １ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ
ａ実施例　式［ａにおける　弐Ｉの化合物　　目的化合
物（Ｉａ）の４　　　　　　ＣＨ３エチルアミン　　　
９６〜９７（メタノール−ジエチルエーテル ５、、ｏ−クロロフェニル　アンモニア　　　　２７０
〜２７１（ジエチルエーテル） ６　　　　　〃　　　　　　　エチルアミン　　　塩酸
塩：２９７〜６０１（ベンゼンーア七トン） ７　　　　　〃　　　　　　　４−フェニル　　　１６
２〜１６４（メタノピペリジン　　　　−ルジエチルエ
ーテル）８　　　　　ｌｌ　　　　　　　ピペラジン　
　　　　１３４〜１６７（アセト／） ９　　　　　〃　　　　　　　　１−ベンジルピペラジ
ン　　　　塩酸塩：１９５〜１９８（アセトン） １０　　　　　〃　　　　　　１−エトキシ力　　塩酸
塩：１２８〜１６０ルポニルピペラ　　（アセトン−ジ
エチルニシン　　　　　　　　−チル） １１　　　　　ｌｌ　　　　　　　１−（Ｏ−クロロ　
　１７９〜１８１（メタノフェニル）ピペ　　−ルージ
エチルエーテル）ラジン １２　　　　　〃　　　　　　　２−（１−ビベ　　塩
酸塩＝１４ｏ〜１４゛２リジノ）エタノ　　　（メタノ
ール−アセトン）−ル 試験例 血圧低下作用： 家兎（体重２．５〜６に９）をナトリウムベントル バ。ヒタール（５５ｍ９７　ｋｌｉ’　）の水溶液な静
注することにより麻酔した。これをを座に固定したのち
頚部を正中切開し、左側総頚動脈を露出した。

心臓側に動脈クレンメをかけて血流を一時遮断し、動脈
を小切開したのちヘパリン含有生理食塩水を充満したポ
リエチレンチューブの一端を心臓側に向けて挿入し、結
紮した。チューブの他端を圧トランスデユーサ−に接続
し、増巾器、１．１ を介して血圧（平均動脈圧）をレコーダー上に記録した
。試験化合物は４０％エタノールに溶解し、投与容量が
０．１　ｍｅ　／　ｋｇになるように濃度を調整し、予
め右側頚動脈に挿入したポリエチレンチューブを介して
投与した。こうして得られた降圧効果を次表に示す。次
表の降圧効果は、な 少なくとも６羽の異、る家兎を用いた結果の平均値を示
す。

試験化合物　　　降圧効果（１００μｇＡｇ）ｍＨｇ 実施例１の化合物　　　　２７±４．４実施例２の化合
物　　　　６８±４．５実施例乙の化合物　　　　２７
±４．４実施例１０の化合物　　　２５±３．６出願人
　昭和電工株式会社 代理人　弁理士小　林　正　雄 第１頁の続き ０発　明　者　杉本昭子 日野型三沢９７９の１７８ ０発　明　者　高橋紀子 東京都板橋区東新町２の２５の１１ ０発　明　者　東洋 朝霞市根岸台７の１２の１ ０発　明　者　高嶋芳美 昭島市朝日町４の１３の１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中Ｒ１及びＲ８は低級アルキル基、Ｒ２は直鎖状モ
   しくは分岐状のアルコキシカルボニル基。 Ｒ４は水素原子又はアルキル基、又はアルキル基、ハロ
   ゲン原子又はアルコキシ基で置換されていてもよいフェ
   ニル基＋　　Ｒ，はアルコキシ基。 ジアルキルアミノアルコキシ基、１−ピペリジノアルコ
   キシ基、１−ピロリジノアルコキシ基。 アミン基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又は
   次式 の残基を意味し、ここに八は水素原子又はフェニル基、
   Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルアルキル基、アルコ
   キシカルボニル基、又はアルキル基、ハロゲン原子又は
   アルコキン基で置換されていてもよいフェニル基を意味
   し、ｒｌは１〜６の整数を示す）で表わされるキナシリ
   ／誘導体・ ２、一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び瓜は後記の意味を有し、Ｘ
   はハロゲン原子を示す）で表わされる化合物に、一般式 （式中Ｒ３は後記の意味を有する）で表わされる化合物
   を、脱ハロゲス化水素剤の存在下に作用させることを特
   徴とする、一般式 （式中Ｒ１及びＲ３は低級アルキル基、Ｒ２は直鎖状モ
   しくは分岐状のアルコキシカルボニル基。 Ｒ４は水素原子又はアルキル基、又はアルキル基。 ハロゲン原子又はアルコキシ基で置換されていてもよい
   フェニル基、Ｒ５はアルコキシ基、ジアルキルアミノア
   ルコキシ基、１−ビペリジノアルコキ７基、１−ピロリ
   ジノアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
   ルキルアミノ基又は次式 の残基を意味し、ここにＲ６は水素原子又はフェニル基
   、Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルアルキル基、アル
   コキシカルボニル基、又はアルキル基、ハロゲン原子又
   はアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を意
   味し、ｎは１〜６の整数を示す）で表わされるキナゾリ
   ン誘導体の製法。 ６、　特許請求の範囲第１項に記載の化合物を有効成分
   とする血管拡張剤、血流改善剤、血圧降下剤又は抗動脈
   硬化剤。