JPS58173111A - 医薬として活性な共重合体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は、新規な、医薬として活性な共重合体、医薬と
して許容されうるそれらの塩およびそれらの製造方法に
関するものである。本発明は、更に、鎖共重合体または
医薬として許容されうるそれらの塩のみま九は、更に医
薬として活性な物質、たとえば活性成分として、ヘパリ
ンまたはそれらの塩と併用して含んでなる医薬組成物に
関するものである。

従来技術 へ・ヤリンの抗−凝固活性は、初めにホーウェルら〔、
＾、ｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏ１．．４７巻、３２８ページ
。

（１９１ｇ−１９年）〕によって報告されている。

へ・タリンー碌活性を有する、天然および合成高分子に
ついてのシャーガフら（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈ＠ｍ。

１１５巻、１５５ページ（１９３６年）〕による研究は
、抗−凝固高分子は、常に硫酸基を含み、九とえば、ヘ
パリンまたはシャーガフらによって合成されたぼりビニ
ルアルコールの酸性硫酸エステルのカリウム塩が挙げら
れ、しかし硫酸基を含むすべての重合体が、抗−凝固活
性を示めすとは限らない。

最近の報告によると、シャーガフらの報告に反して、９
１Ｃ酸基を含まないけれども、強力な抗鉦固作用を吃つ
ものがある〔列、ｌ、ｖホビ、チおよび■、ホルペス：
　Ｔｈｒｏｍｂｏｓ　、Ｒ＠ｓ、　１１巻、７６５（−
ジ（１９７７）および米国特許番号３．８４４．９８９
　）。

現在まで、硫酸基の役割は、はりきりと明らかにされて
おらず、多様な成分を有する器官形成へバリンに十分に
置き換えることのできる重合体は市場にはない。

発明の構成 本発明は、硫酸基を含む重合体を製造することであり、
ヘパリン代用に向いて５おシ、もしくはへ・９リンと併
用して十分に応用することに関するものである。

メタアクリル酸もしくはそのエステルから誘導された一
般式（１） ％式％（１） （式中、Ｘは水素もしくはメチル基であり、Ｙは水素で
ある）で表わされるユニ、ト、 一般式（至） で表わされるユニット、 一般式（１） （ｚ＃′ｉ水素である）で表わされる任意のユニットお
よび統計的な配列（ｓｔａｔｌｓｔｌｃａｌ　ａｒｒａ
ｎｇｍｓｎｔ　）において、共重合化の条件下に一般式
（１）　、　ＱＩＤおよび任意に一般式（１１）で表わ
されるユニットから生成した鎖−末端化ユニットを含ん
でなる新規共重合体および医薬として許容されうるそれ
らの塩、そして上記の鎖メンバーに加えて、一般式（転
）以下余白 （式中、Ｘは前記定義の通如であり、Ａはカチオンであ
り、好ましくは、望ましい特性を有するアルカリ金属、
アルカリ土類金属である）で表わされるユニ、トを含む
ことが見い出されている０上記載のような新規共重合体
は、本発明の目的の１つである。

本発明の他の目的は、 ａ）一般式（Ｉａ） −ｃｕ２　＝ｃ　　　　　　　　　（Ｉ　ｍ）■ Ｃ００Ｙ’ （式中、ＸおよびＹ′は水素もしくはメチル基である）
で表わされるモノマーと一般式（Ｄａ）ＣＨ，ｅ＝　０
口 Ｉ　　　　　　　　　（ｌｌａ） ｚ （式中、２はエステル保護基として、よシ低級アルカン
カルＩキシル酸のアシル基、好ましくは、ホルミ゛ル基
、アセデル基、ノーロアセチル基、トリフロロアセチル
基、プロピオニル基またはブチリル基もしくはエーテル
保護基として、よシ低級アルキル基またはアラルキル基
、好ましくはｔ・ｒｔ−ブチル基もしくはベンジル基で
ある）で表わされるヒドロキシル基土で保譲され九ビニ
ルアルコール七ツマ−と共重合化すること、おヨヒｂ）
工程亀）において得られた共重合体から保護基（２およ
びＹの位置におけるメチル基）の除去すること、および Ｃ）工程ｂ）において得られた脱（除）保護基化された
共重合体を酸性硫酸エステルもしくは医薬として許容さ
れうるそれら塩に転化すること、を含んでなる固体共重
合体を製造するための方法に関するものである◎ 本発明に基づく新規共重合体は、ヘパリンと同様に、抗
トＱンビン効果を改善し、すなわち血液凝結の原因であ
るトロンビンの不活性化を増加させる◎それらは、血液
凝固製状形Ｄ（ａａｓｃａｄ・）およびそれに応じて、
トロピンの生成に寄与する他のグロテアーゼ＃木を阻害
する。本発明に基づく共電合体は、従ってまず第一に壇
〃口し友血敵献−力による血栓症を紡げるξとができる
◇共ム合体ハ、トロンビン−フィブリノ−ｒン反応を直
ｗｃ阻害するゆえに（抗−トロンビンなし）、共重合体
は−へ・量リン様でない一池の作用部位への血故凝帖過
程に影響する仁とが見い出される。

この抗−縦固磯榊が開始されるａＩｉＩｌｌは、イン・
ビトロで２０μｉ共重合体／ｄｊｆｌ秦である。

動物実験によると、本発明に係る共電合体は、へ・９り
ンよシ屯、もつと長期の抗凝固効果を有する。敏捷なう
、トに本発明に基づく共重合体およびヘノリンを各々静
脈内に注入し、３０分後に皿赦賦科をとシ（エーテル麻
酔下および次いで心臓１刺）、抗献固活性を試料で＃ｊ
定する・一方ヘツヤリンの血液献納阻害幼果は、投与後
６０分以内にもとの値の百に減少し、不発明に基づく共
３［合体の阻沓効来は、投与後、９０分ですらもとのレ
ベルの７でめる・ウサギにおいては、蝦大効米は、投与
１５分俵で＊＊されうる。

へ／ｆリンおよび共重合体を、−緒に投与した場合、各
々、別々に同じ用量投与したよシもかなシ＾い活性を示
めし、すなわち併用は、相乗作用をもたらす。

共重合体における遊離力ルメキシル基の酸性硫酸エステ
ル篇のｌＪｅを変化させることによって、抗畿固活性お
よびある＠匿まで、−買の作用部位は変化させうる。

本発明に係る共重合体の抗１１ＥＩＩｌ！ｉｌｌ清性は
、へ・９リンと同様に、硫酸！ロタンンに４って停止さ
れうるＯ 血敵鹸結阻害物貞として、共重合体を一般的に静脈内に
もしくは腹腔内に（注射もしくは注入）投与する。

共重合体のりウマテ型−楠みの除去または減少のために
一般的に、局部的塗置によって（軟膏、チンキ剤）通則
される。

共重合体は、更に、どこにおいてもコーティング１買と
して用いられ、血液の凝結ＩＩ′ｉ逝られる。

喪とえば血ｇ試料を貯そうするだめのコンテナおよび移
植のための袖懺（血管壁、血管カテーターなど）は、本
発明に基づく共重合体によって、コーテングされうろこ
とができ、ま九は恢者は、それから製造されうる。

共重合体は、一般的に５０−３０００の重合度で製造さ
れ、好ましくは、抗−峡固もしくはりウマチ性涌の目的
のために５０−２５０であるＯコーテング材料ま九は組
織−通合性補綴＠實としての応用にとっては、５０−３
０００の重合度、好ましくは１０００以上のものが一般
的に用いられる。袖ｉｉｔ＃′ｉ、過切な担体について
、１０００以下の重合度を有する共重合体から製造され
る。

本発明は、前記に定−されるような新規共ｍせ体および
その製造方法に関するものである。

本発明に係る新規共重合体および医薬として針台されう
るそれらの塩は、 一敗式（１ｍ）　（式中、ＸおよびＹ′は前記定−通シ
でおる）で表わされるモノマーを一般式（ｉｌｍ）　（
式中、２は前記定銃週シである）で衣わされるヒドロキ
シルｉ上で保−さレタビニルアルコール七ツマ−と共重
合化すること翫 得られた共重合体、すなわち一般式（Ｉｍ）で表わされ
るモノ！−から誘導された鎖メンバーの２−２５モル濃
度（ｍｏｌａｒ）−を含む、共重合体から保禮基を除去
すること、および、 得られ九共重合体、すなわち一般式（１）および（Ｉｌ
）（式中、Ｙおよび２は水率である）で嚢わされる鎖メ
ンバーからなる共振合体を一般式（１１）の鎖メンバー
に関する２−１００チ内に対応する酸性硫酸エステルに
転換すること、および所望ならば一般式（１）　’＋　
（ｉ［）および任意に一般式（１１）で表わされるユニ
ット〔一般式（２）で表わされるユニットは、好ましく
は５−４０モル襄ｖＬ−を含む〕および鎮−末端化ユニ
、トを含んでなる得られた生成物を、一般式（ＡＶ′）
および（Ｖ）（式中、ＸおよびＡは前記足表通りである
）で表わされるユニットが存在する、医薬として許容さ
れうるそれらの塩に転換すること、によってＲ遺される
。

本発明は、更に一般式（１）、（２）および任意に一般
式（ωで表わされるユニ、トおよび５０−３０００のム
合凝をもつ過切な鎖木趨化ユニ、ト、好ましくは５０−
２５０の重合度を含む共重合体、または医娘として許容
されうるそれらの塩、および慎しリ的担体および／また
は付加剤と併用しての任意な更に医薬として活性成分を
含んでなる医薬組成物に関するものである。

発明の池の面からすると、一般式（■）、（２）および
任意の一般式（ＩＩ）で表わされる構造ユニット（ａｔ
ｒｕｃｔｕｒａｌ　ｕｎｉｔ）および対応する末端化ユ
ニット、５０−３０００の重合度であシ、またはそれら
のムおよび任意の担体および／または補助吻實を含んで
なる共重合体からなる補綴ｖａ實またはコーテンダ物賞
を提供することである。

本発明に基づく方法において、共重合体は、一般式（ｔ
ａ）および（用島）の七ツマ−から線通される。

一般式（Ｉａ）で表わされるモノマーとして、アクリル
酸またはメタアクリル酸ま九はそれらのエステルが用い
られる。好ましいＡ型は、アクリル酸メチルエステルお
よびメチルメタアクリレートである・一般式（ＩＩｍ）
で表わされるモノマーとして、好ましくはビニルアセテ
ート、またはそのｖ！ｉ導体、ｉと、ｔｕビニルクロロ
アセテート、ビニルブロモアセテ−Ｆまたはビニルトリ
ノロロアセテート；または他のビニルエステル、たとえ
ばビニルアセテ−ト、ビニルプロピオネートま九はビニ
ルアセテートが用いられる。あるビニルエーテル、軸ニ
ヘンゾルビニルエーテルまたＵｔ＠ｒｔ−ブチルビニル
エーテルは、出発＊買として用いられる。

共１合化は、常法において開始される。好ましくは、遊
艦−ラジカル開始剤＋ｄｌｌ鹸化物、過酸化水素、アゾ
化合物、特に過酸化ジベンゾイル、過敏化アセチル、過
酸化ラウリル、過酸化ｔ−ブチル、２，２−アゾ−ビス
−インブチロニトリルのようなものが用いられる。

重合ｉｔ−ａｍ節するために、共ム合化は、好まし　。

〈は浴液で行なう・用いられる溶媒は、モノマーおよび
共電合体および開始剤を溶解できるものであるべきであ
る。溶媒として、まず第一に、エステル、たとえば酢酸
メチル、酢歌エチル、酢酸ブチル；アルコール、たとえ
はメタノール；ケトンたとえはメチルエチルケトン。ア
セトン；および狽状エーテル、たとえばジオキサンを用
いることかできる。

一般式（ｎａ）で表わされるモノマーは、ポリアクリル
酸（エステル）の生成をさけるために車台化に対して、
過剰に用いる。

翻始剤は、好ましくは、モノマー１００ｇにつき０．１
−０．５＃の皺で用い、モノマー／溶媒の割合は、好ま
しくは１：０．５−１：２の範囲に保つ。

与えられた条件下に、溶媒の沸点および室温との間、好
ましくは４０〜９０℃もとで、共ム合化に約２時間かが
シ、効率は艮いｏｉ！１１ましい亜合匿が達成された場
合、反応は氷水に注ぐことによって停止し、凌結した生
成物を分離する。所望ならば、浴嚇および次いで再献納
せしめることによって積装する。

本発明に基づく方法の繭一工程の生成物から、Ｗ、諌承
は除去される。

エステル保−＆は、加水分解、アルコール分解。

加安分≠によって除去され、好ましくは加水分解、好ま
しくはアルカリ条件下による。全加水分解が好ましく、
シかし、残りのエステル保Ｈ＆約０．１−２．０モル−
ＩＩ優は、まだ容認されうる。

エーテル保岐篇は酸分解または加水分解によって除去さ
れる。酸分解は、好ましくは＊敵または水および／また
は有機溶媒の存在下に、臭化水漏を用いて行なう。

保鏝篇の猷云鏝、溶液、好ましくは生成物の水溶液は、
次の反応工程に用いる。所蓋ならば、しかしながら中間
体は、徳利な条件下に乾燥および／または島＠（フィル
ム生成、凍結乾燥）によって分離することもできる。第
二の坂階の生成物は、販性懺咳エステルまたはそれらの
楓に転換する０エステル化は、完全に〔一般式（ＩＩ）
のすべてのユニ、トをエステル化する〕もしく４部分的
に、エステル化剤の−によって、行なわれる。

エステル化剤として、好ましくは＠Ｌ酸は、ジメチルホ
ルムアミドのよりな有ＩｄＡ浴緑、またはそれの池の浴
縄の混合物における水浴性媒質において用いられる。＊
欧は十分な−を絹いた場合、エステル化に対する媒質と
しても餉く◎エステル化された生成物を透析によって過
剰の作用物質を＃六した後、蒸発乾固もしくは凍結乾燥
によって分配する。好ましいｉ４択に基づいて、エステ
ル化生成物を、イン・シトψで、対応する塩にアルカリ
切實、たとえば水酸化ナトリウム、畿酸ナトリウム。

適切なカルシウム化合物などによって転換し、生成物を
塩として分離する。

エステル化剤として、クロ豐スルフォン酸を１慎溶媒お
よび第三級アミンの存在下に、好ましくは、ピリジンま
たはピリジンおよび他のＭ慎浴匹の混合液において用い
られる。この場合に、エステル化生成物を含む反厄混合
智をアルカリ作用物質と処理し、得られた塩は、Ａｏの
位置に、部分的なピリジウムカチオン、用いた塩基から
妨尋された部分的なカチオンを含む。便って、反応ｄ７
Ｉｋ物を、初めに水で希釈し、向流（逆流）のもとて讃
、次いで水で透析し、これらの段階をれて、−の調製は
行なわれる。クロロスルフオフ酸を由いた場合、エステ
ル化は、実際完全に行なわれる。

活性成分として新規共電合体を含む抗凌結組成智は、好
ましくは、注射もしくは注入溶液として処方する。注射
溶液は、担体として蒸留水または生理的食塩水、任意に
防腐剤、たとえばベンジルアルコール、抗鍍化剤および
緩衝剤などの混合物を含む。組成物は、史に任意に、医
薬として活性な成分、たとえば補助薬およびヘパリンを
含む。

ヘパリンおよび本発明に基づく共重合体は、０．１：１
および１：０．１、好ましくＦｉｌ：１の電鼠比で用い
た場合に、相乗的血液赦結阻害作用を示めす。

本発明を次の実施列によって史に詳細に説明するが、次
の実施列は本発明を列がしてお夛、本発明を制限するも
のとして解釈すべきでない。

夷ＩＩＡ丙１ ａ）アクリル酸および酢酸ビニルの共重合化真空下で蒸
貿した酢酸ビニルモノマー（６０，４ｄ、０．６５モル
）とジオキサン（６４ｄ）の混合物に、過酸化ベンゾイ
ル（０，１５，９）を＃４解し、反応混合物を７５℃ま
で加熱し、真空下で蒸貿したアクリル酸モノマー（２，
５ａ／　、　０．０３７モル）ｔ＠下しながら加える。

反応混合物ｔ−７５℃のもとて２時間保持し、遅絖的攪
拌のもとで、氷水に注ぐ。凌結し九共重合体を分−しま
たは次層ならば、ノオキサンに溶解し、氷水中で装幀さ
せ、得られた凝結物は、６０℃のもとて真空乾燥器て乾
燥せしめる。収量（率）：４７＃（８０％）０リ　保映
基の除去 上記ａ）段階で調製された共重合体（４０５１）を９８
％エタノール（１０００ａｄ）に＃解し、＃液を７０−
８００に加熱し、水酸化ナトリウム（１８，９）を會む
蒸留水（４５０ｇ４）を少量づつ加える。加水分解され
た場合、反応混合物を１＝６の割合で水で希釈した塩酸
で中和し、蒸留水で、対（逆）匝のもとで、塩素が検出
されなくなるまで透析する。

浴液をＩｌｋｍシ、乾燥物質を定重し、共重合停電を蒸
留水で１０容重−に一整する・ ｅ）　　＆性虞酸エステルおよびその塩の裂造共ム合体
１０谷１％を含む水溶ａ（１５０ｍ／）を、塩水で冷却
した丸底フラスコに注ぎ、ａｌｌＩ憾叡を龜［５〜１０
℃のもとで、２時間以内に、；Ｉ！！杭的偉拌下に少量
づつカロえる。反応混合物を５℃のもとて２４４時間保
持、０℃に冷却した４倍重の蒸留水に注ぐ。浴液を焦水
戻醜ナトリウムで中和し、水通水次いで蒸留水の向（逆
）流における透析によって脱塩する。共重合体のナトリ
ウム塩を富む溶液を一輪し、所望ならば、フィルムはポ
リエチレンホイル上で、そこからキャスターする０フイ
ルムを窒気中で、次いで４０℃のもとで、真空乾燥器で
礼法する。収１（率）：２．Ｓ＋（７０チ）アクリル歇
−含むユニットま九はそのナトリウム塩の８．５モル禰
−チ、＠注憾敏ユニ、トまたはそれらのナトリウム塩に
転換されたポリビニルアルコールのユニ、トの３０モル
嫌Ｆｌ！ＬＬｓおよび１０〇−までビニルアルコールユ
ニ、トを言む共重合体。

生成物の電合匿は、６０に適する。

実施列２ 実厖丙１０波噛畠）およびｂ）において記載された方法
は、加水分解物の透析後、得られた溶液を部分的に砿−
することをのぞいて、フィルムはポリエチレンホイルの
上部で、そこからキャストされ、乾燥され、粉末化され
、そしてｌｊｌ得られる。

各々、酸性４１１１１１１エステルおよびその塩を鉤捩
するために用いる。

ノメテルホルムア２ド（１０５１７）およびビリシン（
１０ＩＲ１）の混合液を０℃に冷却し、クロロスルフォ
ン酸（ｏ、４４ａｊ）を加え、次いで、倣細な材木共電
合体（１１）を添加する。反応混合物は寥温のもとて１
時間、攪拌し、６０℃のもとで、ひき続き２時間攪拌す
る。反応混合物を氷（６０ｊｌ）に注ぎ、溶液をＩＮ硫
酸で透析し、次に、同（逆）良において蒸留水で透析す
る。４Ｎ水酸化ナトリウムで溶液の−を８に調整し、ｆ
ｆｉ液を、減圧下に１５ａｍＪまで濃縮し、残留−を凍
結乾燥せしめる。

共重合体の収量（率）：２．４ｙ（ｇｏｓ）は、健劇エ
ステルとして憾酸エステル基またはそれらの塩への転化
できるダルーグの全量ヲ含ム。

実施的３ 夾厖丙１のａ）およびｂ）の段階に記載の方法に、基づ
いて、アクリル酸−含むユニットの５モル績度−を含む
共重合体を製造する。共重合体は、反応混合物の４８重
瀘チに対応する硫紋重で、実施Ｍ１Ｏｅ）ＲＰｉ−に基
づいて、酸性鎖酸エステルに転侠せしめる。

収１（：ＪＩＡ）：９５％、アクリル酸−含むユニット
またはそれらのナトリウム塩の５モル濃度−、ビニルア
ルコールスルフェートユニｙ）１７’ｊｔｊ：ソｔＬら
のナトリウム塩の４．５モル−におよび１００％までの
ビニルアルコールユニットを含む共重合体。

実施列４ 憾咳を反応混合物の６０電ｔ％に対応する菫で用い、反
応時間を４８時間にすることを除いて、実施■３に記載
の操作（方法）で行なう。

収量（率）：８０％、ビニルアルコ−シス／ｌ／フェー
トエステルユニットまたはそれらのナトリウム塩１３−
１５モル＃度−を会む共重合体。

５ｊ！７８的５ ＃ＪＩ４整された共重合体がアクリル酸モノマーの代ｐ
にメタアクリル酸モノマー５モルｍ度−を含み、Ｗ改を
反応混合物の７２重瀘−に対応するｋｔ用いることを除
いて、実施例１に記載の操作（方法）によって行なう。

収ｔ（４Ｓ）：８５％、メタアクリル酸−含むユニット
またはそれらのナトリウム塩の５モル磯に−、ヒニルア
ルコールスル７ｍ−）エステルユニ、トまたはそれらの
ナトリウム塩０２７モル績に−およヒ１ｏ　ｏ　ｓ＊で
ビニルアルコールユニｙ）を含む共電合体。

特許出願人 リヒｐ　−ゲｅオン　ペノエスゼテイ　ゾヤールアール
、チー。

特許出願代理人 弁理士　青　木　　　朗 弁理士　西　舘　和　之 弁理士　石　１）　　敬 弁理士　山　口　昭　之 第１頁の続き ０発　明　者　イストバン・ホルバテ ハンガリー国ブダペスト１ナペ ジ・ウッツア３３ ０発　明　者　ミクラス・ロウ ハンガリー国ブダペスト７チャ ルハト・ウツツア９ ０発　明　者　力タリノ・チョモル ハンガリー国ブダペスト４ニア ル・ウツツア９９ ０発　明　者　エゴン・カルパティ ハンガリー国ブダペスト１１クリ ステイナ・クルト３５ ＠発明者　　ラスロスポルニイ ハンガリー国ブダペスト１１サボ ルチャ力・ウツツア７ ０発　明　者　ラヨス・キスファルディ□　ハンガリー
国ブダペスト２リア ド・ウツツア６／ビー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（メタ）アクリルａｔたはそのエステルから誘導さ
   れた一般式（１） ％式％（１） （式中、Ｘは水素原子もしくはメチル基であシ、Ｙは水
   素である） で表わされるユニット、一般式（２） ％式％ で戒わされるユニ、ト、一般式（ω （式中　Ｚ／は水素である）で表わされるユニ。 トおよび統計的配置において、共重合化の条件下に一般
   式（Ｉ）、（２）および（１１）で表わされるユニット
   から生成し九−末端化ユニットを旨んでなる共電合体お
   よび医殖として許容されうるそれらの塩として、前記ユ
   ニットに加えて一般式■ （式中、人はカチオンであシ、アルカリ金Ｉ１４′４ｂ
   シ〈はアルカリ土類金属である）で表わされる二ニット
   および／ま九は一般式（Ｖ） （式中、ムおよびＸは前記定−通シである）′ｃ表わさ
   れるユニットを含んでなる臘。 ２、（メタ）アクリル酸またはそのエステルから＃４さ
   れた一般式（１） ％式％（１） （式中、Ｘは水Ｘ原子またはメチル基であシ、Ｙは水嵩
   である）で六わされる構造ユニット、一般式（２） ％式％ で表わされる構造ユニ、ト一般式（Ｉｔ）Ｏ１２ （式中、ｚ′は水素である）で表わされるｍ造ユニ、ト
   および対応する鎖−末熾化ユニツＦを含んでなバそして
   ５０から３０００までのム合匿を有する共電合体ま九は
   医薬として許容されつるそれらの臘、活性成分として、
   １つもしくはそれ以上のべ桑として活性な成分および／
   または慣ガ的な担体と混合することを含んでなる医薬組
   成物。 ３、共ム合体活性成分の凰合政が５０から２５０までの
   間である特許請求のｍｉｌ！ｌ第２項紀第２医紀組成物
   。 ４、（メタ）アクリル酸またはそのエステルから妨害さ
   れた一般式（り −ｃＨ２−ｃ−（１） ｏｏｙ （式中、Ｘは水嵩原子またはメチル基であシ、Ｙは水嵩
   である）で表わされる構造ユニ、ト、一般式（至） −５ｏ３ｎ で嵌わされる粥造ユニ、ト、一般式（ｋｌ）Ｏ１２ （式中、ｚ′は水嵩である）で表わされる構造ユニｙ）
   および対応する一一末肩化ユニ、トを含んでなシ、そし
   て５０から３０００までの重合度を有する共重合体また
   はそれらの塩、担体および／ま木は史に付加剤と混合か
   らｍＩＡ！されるコーティング物質ま友は組繊−適合桶
   薇物質。 ５、（メタ）アクリル酸またはそのエステルから酵導さ
   れた一般式（１） ％式％ （１） （式中、Ｘは水素もしくはメチル基であシ、Ｙは水素で
   ある）で表わされるユニット、一般式（２）で表わされ
   るユニ、ト、一般式（ｎ） （式中、２′は水素である）で表わされるユニ、トおよ
   び統計的配置において、共重合化の条件下に、一般式（
   Ｉ）、（２）および（］Ｉ）で表わされるユニットから
   生成した鎖末端化ユニットを含んでなる共重合体および
   医薬として許容されりるそれらの塩として、前記に加え
   て、一般式（転） （式中、Ａはカチオンである）で表わされる績−メンバ
   ーユニット、および／または一般式（■（式中、ムおよ
   びＸは前配定−通如である）で表わされる餉−メンバー
   ユニットを含んでなる共重合体を製造するに当たシ、一
   般式（Ｉｍ）ＣＨ２＝　Ｃ（１島） ｃｏｏｙ’ （式中、ＸおよびＹ／は前記定義通シである）で表わさ
   れるモノマーを一般式（Ｉｌｍ） ｚ （式中、２はエステル保護基として、よ如低級アルカン
   カルメキシル鍍、ホルミル基、アセチル基。 ハロアセチル基、トリフロロアセチル基、ゾロピオニル
   基、ま九は１チリル基であ夛、もしくは、エーテル保護
   基として、よシ低いアルキル基、アラルキルＩｈａｔ＠
   ｒｔ−ブチル基またはベンジル基である）で衆わされる
   ヒドロキシル基土で保譲さレタビニルアルコールモノマ
   ーと共重合化スル段階、および一般式（Ｉｍ）で表わさ
   れるモノマーから誘導された鎮−メンバーの２〜２５モ
   ル濃Ｉｆｓを含む得られた共重合体から保護基を除去す
   る段階および一般式（１）および（１１）　（式中、Ｙ
   および２は水素である）で表わされる鎖メンバーから調
   製された共重合体を、一般式（１１）の鎖メンバーに関
   連して２−１００−内に対応する酸性硫酸エステルに転
   換する段階、および所望ならば一般式（Ｉ）、（至）お
   よび（ｎ）〔一般式（至）で表わされるユ井、トは５−
   ４０モル磯度−置で存在する〕で表わされるユニｙ）お
   よび鎖−末端化ユニットを含んでなる得られた生成物を
   、一般式（転）および／または（Ｖ）（式中、Ｘおよび
   Ａは前記定義通シである）で表わされるユニットもまた
   存在する、−医薬として許容されうるそれらの塩に転換
   する段階を含んでなる製法。