JPS5818382A - １０−（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３−イル）−２−フエノチアジンスルホンアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の対象は医薬として特に胃潰瘍および十二指腸潰
瘍の治療に使用することができる１Ｏ−（１−アザ゛ビ
シクロＣ２，２，２〕オクト−６−イル）−２−フェノ
チアジンスルホンアミＶである。

この化合物は次の一般式で表わされる：但しＲは水素原
子または１個から６個の炭素原子乞有するアルキル基ン
表わす。

本発明の化合物はＮ　、　Ｎ−ジメチル−１０−（１−
アゾビシクロ［２，２，２１オクト−６−イル）−２−
フェノチアジンスルホンアミドから合成することができ
る。この出発物質の合成はフランス追加時計７５　２３
３４０　（２，３１８，６３８）中に開示されている。

本発明の製造方法は下記のように表わすことができる４
段階からなる：＝　　乱 ＼／ 尽 式（ＩＩ）中のＭはナトリウムやカリウムのようなアル
カリ金属ン表わす。Ｒ’ＯＭは１個から７個の炭素原子
乞有するアルカリ金属アルコラード２表わす。

千 （ＩＶ） 反応ａ）ン行うため、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１〇−（１−
アゾビシクロ［２，２，２１オクト−６−イル）−２−
フェノチアジンスルホンアミトン溶剤中で例えば、テト
ラヒドロフラン還流下またはイソアミルアルコールのよ
うな高沸点アルコールの還流下またはジメチルスルホキ
シドのような双極性非プロトン溶媒の８０°Ｃ以上の温
度下で、アルコラードと反応させる。有効な方法は１０
０’０のジメチルスルホキシド中でカリウムｔｅｒｔデ
チラートン使用するものである。

ｂ）段階はスルフィネート基ンスルホネート基に酸化す
ることからなる。この反応中に、フェノチアジン環のＳ
原子もスルホキシドに酸化される。

このような反応馨行うためには、少なくとも２当量の強
酸（例えばメタンスルホン酸）馨含む水性媒体中で式ｔ
ｎ＋の化合物？酸化剤で処理する。このためには、スル
フィン酸ンスルホン酸に転化できる公知の酸化剤が使用
される（１９７９年Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ発行
に、　Ｋ＋Ａｎｄｅｒｓｅｎ著Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉ
ｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ’ｈｅｍｉｓｔｒｙ第１巻第
３１７頁ｒスルフィン酸およびその誘導体」乞参照）。

有効な方法は室温で、メタンスルホン酸の存在する水中
でメタ過ヨウ素酸ナトリウムＹ使用するものである。反
応の終りに、水酸化アルカリ金属ＭＯＨＹ便用して反応
混合物ケアルカリ性にし。

最終的に式（ＩＩＩ）の１Ｏ−（１−アずビシクロ〔２
゜２．２〕オクト−６−イル）−２−フェノチアジンス
ルホン酸アルカリ金属塩５−オキシトン得る。

Ｃ）段階は式（Ｉｌｌ）の化合物に塩化チオニル乞作用
させ、フェノチアジン環のスルホキシド官能基馨還元し
てＳ原子に再生し、かつスルホネート基ぞスルホニルク
ロリド基に転化するものである。

不活性溶媒ケ６０〜１５０　’Ｃの温度で便し、好まし
くは触媒としてジメチルホルムアミド用いる。

有効な方法は、ジメチルホルムアミド０．５％〜２％ン
含有するトルエンの還流ン使用するものである。

反応中に放出された塩酸は生成化合物ン塩にし。

最終的に化合物は生成塩化アルカリ金属と混合した塩酸
塩の形態で得られる。この混合物は次の段階に使用され
る。　　□ ｄ）段階では、得られた生成物Ｙ弐Ｒ−ＮＨ２の適当な
アミンの過剰で処理するものである。アンモニアの場合
（即ちＲがＨの場合）は、液体アンモニアはその沸点で
有効に使用される。アルキルアミンの場合（即ちＲがア
ルキルの場合）は、ベンゼンやトルエンのような芳香族
炭化水素のような不活性溶媒中で周囲温度で笑施するこ
とが便利である。

上記の方法で得られた反応混合物乞従来の方法（蒸発、
溶剤による抽出、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等
）で処理して１式（１１の新規化合物ン純粋な状態で単
離する。本発明の製造方法における式（ｎ）、　（Ｉｌ
ｌ）および（財）の化合物もまた新規生成物である。

遊離塩基の形態の式＋１１の化合物は、多分、無機酸ま
たは有機酸な用いて適当な溶媒中でそのような酸の作用
によって付加塩に転化することができるであろう。

次の実施例は本発明の例証であり１本発明？制限するも
のではない。

実施例１：１Ｏ−（１−アずビシクロ［２，２゜２〕オ
クト−６−イル）−２−フェノチアジンスルホンアミド ａ）：１Ｏ−（１−アゾビシクロ［２，２，２１オクト
−６−イル）−２−フェノチアジンスルフィン醒カリウ
ム ジメチルスルホキシドＯＱ　ｍ、／３中のＮ、Ｎ−、ジ
メチル−１０−（１−アゾビシクロ［２，２，２１オク
ト−６−イル）−２−フェノチアジンスルホンアミド４
．’ｌ　５１Ｊの溶液で６０“Ｃに加熱きれタモのにカ
リウムｔｅｒｔブチラード４．４８　、！ｉ’　Ｙ加え
た。

この混合物を攪拌しなから１００’Ｃに１時間加熱した
。周囲温度に冷却後、過剰のカリウムｔｅｒｔデテラー
トン分解するために水ぞ数滴添加した。

溶液をシリカカラム（５００ｇ）上に通して固定した：
溶離剤としてメタノールヶ用いた。最初の分画にはジメ
チルスルホキシドが倉荷されており。

その後から所望の生成物が引き出された。メタノール？
蒸発させ、残留ｖｌ馨エタノール５０ｍＪ中で処理した
。得られた白色結晶？乾燥し、２Ｉの１Ｏ−（１−アゾ
ビシクロ［２，２，２：］オクト−６−イル）　−２−
フェノチアゾンスルフィン酸カリウムン得た。それは２
５０°Ｃ以上で融解した。

Ｉ、Ｒ，スペクトル（ＫＢｒペレット）：９８０および
１０２０ｃＩｒＬ−１（−ｓｏ２−　）ｂＧ　１０−　
（１−アずビシクロ［２，２，２）オクト−６−イル）
−２−フェノチアジンスルホン酸カリウム５−オキシド １Ｏ−（１−アずビシクロ［２，２，２］オク）−３−
イル）−２−フェノチアジンスルフィン酸カリウム８ｇ
、メタンスルホン酸の１．２５Ｎの水溶液３３．３ｍｌ
３．メタ過ヨウ累酸ナトリウム８．６７ｇおよび水３０
０　ｍ１３の混合物ン周囲温度で１６時間攪拌した。反
応の最後に、赤色溶液かられずかな不溶性物質ンろ過除
去した。ろ液に水酸化カリウムン加えてＰＨ＝１１のア
ルカリ性にし。

それから減圧して蒸発させ乾燥した。残留物乞シリカカ
ラム上に固定し、メタノールで溶離した。

溶出分画の溶剤ン蒸発させ、１Ｏ−（１−アゾビシクロ
［２，２，２３オクト−６−イル）−２−フェノチアジ
ンスルホン酸カリウム５−オキシド７．２．１得た。そ
れは２５０℃以上で融解した。

１、Ｒ，スペクトル（ＫＢｒパレット）：１，０２０お
よび１．２００　ｃｒｎ−’　（−８０３−）。

ｃ）　：　１０−　（１−アザビシクロ［２，２，２’
：ｌオクト−６−イル）−２−フェノチアジンスルホン
アミド トルエン１５０ｍ１中の１Ｏ−（１−アザビシクロ［２
，２，２）オクト−６−イル）−２−フェノチアジンス
ルホン酸カリウム５−オキシトロ、６Ｉの攪拌分散液に
、塩化チオニル７ｍ１ｋ　−滴一滴添加した。６０分間
加熱還流した後５０°Ｃに冷却し、それからジメチルホ
ルムアミド２＋ｄｖ）ルエン６０罰中に溶解した溶液乞
−滴−滴加えた。得られた黄色分散液２６０分間加熱還
流し、それから減圧して溶媒および過剰塩化チオニルを
蒸発させた。残留物ケトルエン中に分散しそれからトル
エン乞蒸発さ＋！：た。１Ｏ−（１−アずビシクロ［２
，２，２１オクト−６−イル）−２−フェノチアジンス
ルホニルクロリド塩酸塩と塩化カリウムの混合物からな
る黄色固体７ｇが得られた。

ｄ）このう翫合物１　ｇｖ７３０°Ｃの液体アンモエフ
１３３ｍｇ中に入れた。アンモニア乞ゆっくりと蒸発除
去した。残留物乞クロロホルム５ＱｍＡおよび水５Ｏｍ
ｌ中で処理した。有機相乞デカンテーションし、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、蒸発させた。残留物ケシリカ
カラム上に固定し、メタノールで溶離した。得られた０
、３５ｇ’にイソゾロビルオキシド５解中に分散した。

結晶ン乾燥し。

１Ｏ−（１−アずビシクロＣ２，２，２〕オクト−６−
イル）−２−フェノチアジンスルホンアミド０．３１ｇ
ｖ得た。それは２６０°Ｃ以上で融解した。

実施例２：Ｎ−メチル−１０−（１−アずビシクロ［２
，２，２３オクト−６−イル）−２−フェノチアジンス
ルホンアミド トルエン１５０ｍ１中の１Ｏ−（１−アずビシクロ［２
，２，２’：ｌオクト−３−イル）−２−フェノチアジ
ンスルホン酸カリウム５−オキシド（実施例１に従って
合成される）６．６Ｆの攪拌分散液に塩化チオニル７１
ン一滴−滴添加した。３０分間加熱還流した後、５０℃
に冷却した。それから。

ジメチルホルムアミド２　ｍｅ　’ｉ７トルエン６０−
中に溶解した溶Ｍ、ンー滴−滴加えた。得られた黄色分
散液を６０分間加熱還流し、それから減圧下で溶媒と過
剰塩化チオニル？蒸発させた。残留物？トルエフ１註０ 蒸発除去した。１Ｏ−（１−アザビシクロ〔２。

２、２〕オクト−６ーイル）−２−フェノチアジンスル
ホニルクロリド塩酸塩と塩化カリウムからなる黄色固体
７ｇン得た。

この混合物５．５ｇントルエン１００ｍ１に加えた。

得られた分散液に，攪拌しながら１０重量係メチルアミ
ンのトルエン溶液１ｏｏｍｇｖ　−滴一滴添加した。反
応混合物ン周囲温度で１６時間攪拌し。

それから減圧して溶剤ン除去した。残留物？シリカカラ
ム上に固定し，クロロホルム９答量部とジエチルアミン
１容量部ケ含有する混合液で俗離した。得られた生成物
３．５．９’Ｙアセトニトリル５０ｍｅ中で再結晶した
。最終的にＮ−メチル−１０−（１−アゾビシクロ［２
．２．２）オクト−６ーイル）−２−フェノチアジンス
ルホンアミド２，６ｇン得た。それは２５５°Ｃで融解
した。

薬理上の性質 本発明の式（１１の化合物の分泌抑制作用？、ハイデン
ハイン小胃？取り付けた犬におけるペンタガストリンに
よってシミュレートされた胃液過剰分泌の場合について
測定しＴこ。

ハイデンハイン小胃ケ取り付け、１８時間餌ン与えてな
いモン〃゛レルに、４グ／ｋｇ／時間のペンタガストリ
ンの静脈還流’１６０ｍ１／時間の容量で４時間行う。

小円の分泌液７１５分毎に交換するボトル中へ集める。

還流開始の１．５時間後に、評価化合物ｙｈ００００）
ｆラテンコートカプセルに入れて、経口投与する。５０
％有効投与量（ＥＤ５０）は還流の第２時間口に出る旨
酸に比べて第６時間口中−１：たは第４時間目中に出る
毎時の胃酸７５０％減少させるための投与量を云う。投
与量は塩基形態の化合物として表わす。

１例として、実施例２の生成化合物Ｙ用いて得られた結
果ケ下記の表で示す。

本発明の化合物は強力な胃液分泌抑制剤である。

実施例２の化合物は符に、シメチジンよりも活性である
。

貴注 本発明の化合物の急性毒性ン雄のＣＤよ（テャールズ　
リバー）マウスン使用して経口投与によって測定した。

ＬＤ５ｏはＪ、　Ｊ、ＲＥＥＤとＨ，ＭＵＥＮＣＨ（Ａ
ｍｅｒ。

Ｊ−Ｈｙｇ、１９３８．２７．４９３）の累積方法によ
って６日間歓談して計算する。

本発明化合物はＩ’Ｄ５ｏが３００〜１０００”Ｐ／ｋ
ｇであったのでマウスにおいては比較的無毒性の物質と
して作用するものである。

治療上の使用 本発明の化合物および製薬上容認できるそれ等の塩は十
二指腸潰瘍または胃潰瘍の治療における胃液分泌抑制剤
として錠剤、カプセル、ゲラテンコートぎル、生薬、ま
たは栄養液もしくは注射液の形で人間の治療に使用する
ことができる。

薬量は必要とする効果と投与方法に依存する。

例えば経口投与の場合１作用化置物の投与量は１日５０
〜５００ｆｆｌｙであり、１回１０〜１００１！テある
。

代理人　浅　村　　　皓 外４名

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 （但し、Ｒは水素原子または１個から６個の炭素原子ン
   有するアルキル基２表わす） ン有する１Ｏ−（１−アずビシクロｌ：２．２．２１オ
   クト−３−イル）−２−フェノチアジンスルホンアミド
   。
2. （２）Ｎ、Ｎ−ジメチル−１０−（１−アゾビシクロ［
   ２，２，２１オクト−６−イル）−２−フェノチアジン
   スルホンアミトン溶媒中でアルカリ金属アルコラードと
   反応させ、得られたスルフィン酸塩乞酸性媒体中で酸化
   剤で処理した後水酸化アルカリ金属で塩基性にし、得ら
   れた１Ｏ−（１−アずビシクロ［２，２，２１オクト−
   ６−イル）−２−フェノチアジンスルホン酸塩５−オキ
   シドに塩化チオニルを作用させ、そして１％られたスル
   ホニルクロリドからなる反応混合物ン弐Ｒ−ＮＨ２（但
   しＲは水素原子または１個から６個の炭素原子を有する
   アルキル基２表わす）の化合物と反応させること？特徴
   とする。 式 ン有する化合物の製造方法。
3. （３）　　特許請求の範囲第２項の方法中で得られた１
   Ｏ−（１−アずビシクロ［２，２，２］オクト−３−イ
   ル）　−２−フェノチアジンスルフィｙ［もしくはその
   アルカリ金属塩、または１０−（１−アザビシクロ［２
   ，２，２］オクト−６−イル）−２−フェノチアジンス
   ルホン酸５−オキシドもしくはそのアルカリ金属塩、ま
   たは１０−（、’１−アずビシクロ（２，２，２）オク
   ト−６−イル）−２−フェノチアジンスルホニルクロリ
   ド。
4. （４）式 （但し、Ｒは水素原子または１個から６個の炭素原子ケ
   有するアルキル基ン表わす） ン有する１　０−　（１−アずビシクロ［２，２，２１
   オクト−６−イル）−２−フェノチアジンスルホンアミ
   ドまたは製薬上容認できるその塩からなる。 医薬として特に十二指腸潰瘍および胃潰瘍の治療に使用
   することができる胃液分泌抑制剤。　　“