JPS58185584A - ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−１ａ−Ｃ（２−アミノ−４（３Ｈ）−オ
キンビリド［２、３−ｄ　：）ビリミジン−６−イル）
メチルアミン〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸（５−
デアザ葉酸）、Ｎ−１ａ−［〔（２−アミノ−４（３Ｈ
）−オキンピリト嗜［２゜３−ｄ］−ピリミジン−６−
イル）メチル〕メチルアミン〕ベン／イル１−Ｌ−グル
タミン酸（５−デアザ−ＮＩＱ−メチル葉酸）、Ｎ−（
４−［：２゜４−ノアミノビリ）”［２，３−ｄ〕ピリ
ミノン−６−イル）メチルアミン〕ベンゾイル］−Ｌ−
グルタミン酸（５−デアザアミノツチリン）、Ｎ−（４
〜〔Ｃ（２，４−ジアミノピリドＣ２，３−ｄ〕ビリミ
ノン−６−イル）メチル〕メチルアミン〕ペノゾイル）
−Ｌ−グルタミン酸（５−７’７デメトトレキセート）
を含むピリド’（２、３−ｄ〕ピリミノンの製造に有用
な中間体に関する。本発明はまた、該中間体の使用方法
、新規化合物５−デアザ−Ｎｌ　０−置換アミノプテリ
ンおよび５−デアデーＮ　ｌ　０−置換葉酸、ならびに
かかる新規化合物の製造方法にも関する。

アミノツチリンおよびメトトレキセートのような強力な
ソヒドロ葉酸エステル還元酵素抑制剤は、急性白血病お
よび関連症状の抑止および治療に有用な公知の葉酸拮抗
剤である。これらのアミノツチリンおよびメトトレキセ
ートハ、その主作用機構として、酵素ジヒドロ葉酸エス
テル還元酵素の競合的抑制を有する。ＤＮＡ合成および
細胞再生の過程で、葉酸およびその７，８−ジヒドロ誘
導体は、この酵素によってテトラヒト０口葉酸へ還元さ
れるにちがいない。アミノプテリンやメトトレキセート
のような抗葉酸エステル活性（ａｎｔｉｆｏｌａｔｅａ
Ｃｔｉｖｉｔｙ　）　　を有する化合物は、葉酸および
７゜８−ジヒドロ葉酸の両方の還元を抑制しかつ組繊細
胞再生を妨害する。

葉酸、アミノツチリン、メトトレキセートの数種の型の
キナゾリニル（５，８−ジデアデプテリノニル）アナロ
ーブは、ジヒドロ葉酸エステル還元酵素およびチミジレ
ートシンセターゼ（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ　５ｙｎｔ
ｈｅｔａｓｅ　）　　の両方の抑制剤であると報告され
ている（Ａ、Ｈ，カルバート、Ｔ、Ｒ。

ノヨーンズ、Ｐ、Ｊ、ダーディ、Ｂ、グルゼラコウスカ
、日ＨＭＨＫイン、Ｇ、　Ａ、ティラー、ス、Ｒ，ハラ
ツブ（Ａ、）−１，Ｃａ１ｖｅｒｔ　、　Ｔ、Ｒ，Ｊｏ
ｎｅｓ　、　Ｐ、　Ｊ、　Ｄａｄｙ　。

Ｂ、　Ｇｒｚｅｌａｋｏｗｓｋａ　、　　Ｒ，Ｍ、　Ｐ
ａ１ｎｅ　、　　Ｇ、Ａ、　Ｔａｙｌｏｒａｎｄ　Ｋ、
　Ｒ０＋ａｒｒａｐ　’）、Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｃａ
ｎｃｅｒ　ｓ　　１６５７１３ｒ１９８０：に、Ｊ、ス
カンロン、Ｂ、　Ａ、モロツノ、」、Ｒ，ベルチノ、Ｊ
、　Ｂ、ハイノズ（Ｋ、　Ｊ。

５ｃａｎｌｏｎ　％Ｂ、Ａ、　Ｍｏｒｏｓｏｎ　％Ｊ、
Ｒ，Ｂｅｒｔｉｎｏ　ａｎｄＪ、　Ｂ、　Ｈｙｎｅｓ　
）、Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、＋　１６　、　２
６１（１９７９）；ｏ、ｏ、バード、Ｊ、Ｗ、ベイトカ
ス、Ｊ、クラーク（０，Ｄ、　Ｂｉｒｄ　％Ｊ、Ｗ、　
Ｖａ＋ｔｋｕｓ　ａｎｄＪ、　Ｃ１ａｒｋｅ　）、Ｍｏ
１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　６．５７３（１９７０
）：］。最近、Ｎ−１４−（Ｎ−［（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−６−キナゾリニル）メチル］プロシー２−
イニルアミノ〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸（５，
８−ソデアザーＩＱ−ゾロｉ？ルギル葉ｅ）がチミル−
トシンセターゼの強力な抑制剤として確認された［Ｔ、
Ｒ，ノヨーンズ、Ａ、　Ｈ，カルバート、Ａ、　Ｌ、ツ
ヤツクマン、Ｓ。

ｊ、ブラウン、Ｍ、ジョーンズ、°に、Ｒｏ）１ラツプ
（」。

ＲｌＪｏｎｅｓ　１Ａ、ＨｌＣａｌｖｅｒｔ　ｓ　Ａ、
　Ｌ　Ｊａｃｋｍａｎ　％Ｓ、　Ｊ。

Ｂｒｏｗｎ　％Ｍ、　Ｊｏｎｅｓ　ａｎｄに、Ｒ，Ｈａ
ｒｒａｐ　’）、Ｅｕｒｏｐ。

Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ、１７．１１（１９８１）〕。この
酵素は、ＤＮＡ合成のために所要なチミジンヌクレチオ
ドのトノｚ　（ｄｏ　ｎｏｖａ　）合成を触媒スる。

ピリドＣ２，３−ｄ〕ピリミジン壌系の誘導体の合成は
、Ｗ、Ｊ。イルウィン、ＯｏＧ、ライパリ−（Ｗ、Ｊ、
　　ｌｒｗｌｎ　　ａｎｄ　　Ｄ、Ｇ、Ｗｌｂｂｅｒｌ
ａｙ　　）　　、　Ａｄｖａｎ。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、、　Ｉ　Ｑ、１４
９（１９６９）によって総説されているが、この総説は
１９６８年初頭までの文献を網羅している。この総説に
は多くの方法が報告されているが、との猥系の主な合成
ルートには、種々の試薬による２−アミンニコチン酸の
官能性誘導体の環化〔例えば、Ｒ１に、ロビンズ、Ｇ、
　Ｈ，ヒッチングズ（Ｒｏに、　Ｒｏｂｌｎｓ　ａｎｄ
Ｇ、　Ｈ，Ｈｉｔｃｈｌｎｇｓ　’）、Ｊ、　Ａｍ、　
Ｃｈｅｍ、　５ＯＣ１＋　７７．２２５６（１９−５５
））および４−アミノピリミジンの誘導体と１，３−ジ
カルがニル化合物またはそのマスキング誘導体との反応
〔例えば、Ｓ、Ｓ。

バールパート、Ｂ、　Ｆ、バレンチ（Ｂ、　Ｓ、　Ｈｕ
ｒｌｂｅｒｔａｎｄ　　Ｂ、Ｆ、Ｖａｌｅｎｔｉ　　）
、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ　　、、　　１　１．７０８
（１９６８））が含まれる。４−アミノピリミジンとマ
ロンジアルデヒド誘導体との縮合によるピリド［２，３
−ｄ］ビリミソンの合成は、Ｒ，ヘルネソテイ、Ｆ、マ
ンチニ、Ｃ，Ｃ，７’ライス（Ｒ，Ｂｅｒｎｅｔｔｉ　
、　Ｆ、　Ｍａｎｃｉｎｉ　ａｎｄ　Ｃ，Ｃ，Ｐｒ１ｃ
ｅ　）、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　２７．２８６
３（１９６２’ｌおよびＢ、　Ｓ、バールバート、Ｂ、
　Ｆ、バレンティ（Ｂ、Ｓ。

Ｈｕｒｌｂｅｒｔ　ａｎｄ　Ｂ、Ｆ、　Ｖａｌｅｎｔｉ
　）、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、＋１１．７０８（１
９６８）によって報告されている。５−オキンー（８Ｈ
）−ピリ　ドＣ２、３−ｄ〕ピリミノンの製造方法は、
Ｂ、　Ｈ，リズカラ、Ａ、　Ｄ、プルーム（Ｂ、Ｈ，Ｒ
ｉｚｋａｌｌａ　ａｎｄ　Ａ、Ｄ、　Ｂｒｏｏｍ）、Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ　＋＋　３７．３９８０（１９
７２）によって報告されている。この参考文献は下記の
化合物を記載している。

上記化合物からＮ−（４−Ｃ（２，４−ノアミノ５−オ
キソ（８Ｈ）−ピリド〔２，５−ｄ〕ビビリン−６−イ
ル）メチルアミン〕ぺ／ジイル）−し−ダルタミノ酸（
５−デアザ−５−オキソアミノプテリン）、すなわち式 を有する化合物への転化方法の開発は、Ａ、スリ、− ニバサン、Ａ、Ｄ、ブルーム〔＾、　５ｒｉｎｉｖａｓ
ａｎ　ａｎｄＡ、　Ｄ、　Ｂｒｏｏｍ　）　、　Ｊ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈａｍ、、　４５．３７４６　　（１９８
０）によって報告されている。さらに、ス４クトルデー
タだけで特徴づけられたＮ−［４−［（２−７ミ／−４
（５Ｈ）オキ７−１０−＊ルミルビリド　［２，５−ｄ
］ピリミノン−６−イル）メチルアミン〕ベンゾイル１
−１−グルタミン酸（５−デアザ−１０−ポルミル葉酸
）は、Ｇ。

に、スミス、Ｗ、Ｔ、ミュエラー、Ｐ、Ａ、ベノコビノ
ク、Ｓ、Ｊ、べ／コピツク（Ｇ、に、　Ｓｍ１ｔｈ。

Ｗ、　Ｔ、　Ｍｕｅｌｌｅｒ、　　Ｐ、　Ａ、　Ｂｅｎ
ｋｏｖｉｃ　ａｎｄ　Ｓ、　Ｊ。

Ｂｅｎｋｏｖｉｃ　　ｌ　　　、　　　Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　　　、　　２０　　、　１　２４　１　　
　　［１９８１ＮＣよって報告されている。５−デアザ
葉酸エステルの製造方法は記載されていない。

ピリド［２，３−ｃｌ〕ピリミノンによる細菌性ノヒド
ロ葉酸エステル還元酵素の抑制は、上記Ａｄｖａｎ、　
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、　　参考文献中に
記載さノ１ている。最近、ピリド［２，３−ｄｌビリミ
ノノ１ＴＳ導体が禮乳類ノヒドロ葉酸エステル還元酵素
の強力な脂溶性抑制剤であると、Ｅ、Ｍ、グリプスキー
、Ｓ、リー、Ｃ，Ｗ、ンヶ゛ル、ｏ、ｓ。

ダノチ、ｃ、＾、ニコル（Ｅ、　Ｍ、　Ｇｒｉｖｓｋｙ
、　Ｓ。

Ｌｅｅ、　　ｃ、ｗ、　Ｓｉｇｅｌ、　Ｄ、Ｓ、Ｄｕｃ
ｈ　ａｎｄ　ＣａＡ、　Ｎ１ｃｈｏｌ　）、Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２３．３２７　（１９８０１によ
って報告きれた。この参考文献は、下記化合物を記載し
ている。この環系の他の誘導体の抗高血圧活性が評価さ
れている。かくして、Ｌ、Ｒ，ペネッ　ト　［Ｌ、Ｒ，
Ｂｅｎｎｅｔｔ　　ｌ　　ら゛、　Ｊ　　、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、。

具、３８２１１９８１）け、下記化合物が高血圧ラット
の血圧を降下させると報告している。

５−デアザ葉酸の合成は、Ｄ、Ｔ、ノ・−ストＩ　Ｄ、
　Ｔ、　Ｈｕｒｓｔ　）著〃ビリミノノ、プリン、ゾテ
リノノの化学および生化学入門（Ａｎ　Ｉｎｔｒｏｄｕ
ｃ−ｔｉｏｎ　ｔｏ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａ
ｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆＰｙｒｉｍｉｄ
ｉｎｅｓ、　Ｐｕｒｉｎｅｓ　ａｎｄ　Ｐｔｅｒｉｄｉ
ｎｅｓ　ｌ”、ノヨ／ウイリーア／ドサノズ社（Ｊｏｈ
ｎ　Ｗｉ　ｌｅｙ　ａｎｄＳｏ、ｎｓ、　Ｌｔｄ−１２
３１ｆ　１９８０１に報告されている。２−−ｆ　ｉノ
ー６−ホルミル−５−デアザゾテリノノ−４（３８）−
オン、すなわち式を有する化合物を中間体として用いる
５−デアザ葉酸の合成は、Ｃ，テノゾル、Ｊｒ、、Ｊ、
Ａ、モノゴメリー（Ｃ，Ｔｅｒｎｐｌｅ、　Ｊｒ、　ａ
ｎｄ　Ｊ、　、Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏ−ｍｅｒｙｌ著、ｌ
　ＶＪＴ能性のある抗癌剤の合成（Ｓｙｎｔｈｅ−ｓ＋
ｓ　ｏｆ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ
　Ａｇｅｎｔｓ　）”カンサ一ケモセラビーナ／ヨナル
サービスセンター南部研究所（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　５ｅｒｖｉｃｅ
Ｃｅｎｔｅｒ、　５ｏｕｔｈｅｒｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
　１ｎｓｔｌｔｕｔ＠　Ｉ　　、プロダレスリボート　
（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　Ｒｅｐｏｒｔ　）　８５１１　′
２頁（１９６６）およびプロダレスリボート（Ｐｒｏｇ
ｒｅｓｓ　Ｒｅｐｏｒｔ　）　８６．８〜１０頁（１９
６７）中に提案されている。トリホルミルメタンを含む
縮合反応による５〜デアザ葉酸の合成は、Ｃ１Ｐ、ツエ
ンダＣＣ，Ｐ、　Ｔｓｅｒ＋ｇ）　、ディ丈−テーンヨ
ンアブストラクトＩｎｔ、　Ｂ　（Ｄｉｓｓｅｒｔａｔ
ｉｏｎ　Ａｂ−ｓｔｒａｃｔｓ　Ｉｎｔ、　Ｂ　）、４
０．３７５２（１９８［］）によって報告されている。

このアブストラクトの原論文、ｃ、ｐ、ツエンダ（Ｃ，
Ｐ、　Ｔｓｅｎｇ　ｌ　、複素環式化学の研究（５ｔｕ
ｃｌｉｅｓ　ｉｎ　ＨｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、１７１〜１８５（１９７９）は壕だ、５−
デアザ−２，４−ノアミノゾテリノ／−６−カルピキン
アルデヒドジメチルアセタール、すなわち式 を有する化合物の製造、５−デアザ−６−ホルミルグチ
リンの合成、ならびにこの化合物の、アセチル化５−デ
アザ−６−ホルミルグチリンをＵての５−７′″アザ葉
酸への転化の研究が不成功であったことも記載している
。ピリミノノ中間体の面倒な生成（ｅｌａｂｏｒａｔｉ
ｏｎ　ｌを含む長め反応１＠序を経ての５−７Ｊアザア
ミノプテリンの製造が、Ｅ、Ｆ。

エルスラガー、Ｊ、ダゴル（Ｅ、　Ｆ、　Ｅｌｓｌａｇ
ｅｒ　ａｎｄＪ、　Ｄａｖｏｌｌ　）　、〃ｄ素壌式化
学の講義（Ｌｅｃｔｕｒｅｓｉｎ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）”　、　２．５−９７
、Ｓ−１１９〜Ｓ−１２１（１９７４）に記載されてい
る。

葉酸の５−デアザアナローダ、Ｎ１０−置換葉酸の５−
デアザアナローダ、アミノプテリンの５−０− デアザアナローダ、Ｎ　　置換アミノプテリンの５−デ
アザアナローグ、アミノプテリンのノエチルエステルの
５−デアザアナローダはヒト類表皮癌細ｆ＠　Ａ　２の
成長を抑制し、実験動物の白血病に対して活性である。

本明細書中で言う葉酸の５−テア＋Ｊ’７すＯ−１”、
Ｎ　　−置換葉酸の５−デアザアナローダは下記構造式
（Ｉ）： を有し、本明細書中で言うアミノプテリンの５−′デア
ザアナローダ、Ｎ　−置換アミノプテリンの５−７Ｊア
ザアナローグは下記構造式（■）：（上記構造式（１）
、（ＩＩ＞中、Ｒは水素またはＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ
２４たはＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２二ＣＨＣＨ２
甘たはＣＨ＝　ＣＣＨ２である） を有する。Ｒが水素以外である式（１）、（ロ）の化合
物は′＃規化合物である。

本発明者らは、今回、式（１）、（Ｉｔ）の化合物の製
造に有用な新規中間体を発見した。これらの新規中間体
は構造式（［１１、（［ｌＡｌ、ｆｌｌｌＥｌ）　：（
上記式（ｆｉｌｌ、　　（ＩＩＩＡ）、（ｍｅ）中、Ｙ
はＣＨＯまたはＣＨ２０ＨまたはＣＨ２Ｂｒ　テあり、
ＺＵＣＨ２０Ｈ−ｊたｌｄ　ＣＨ２Ｂｒである）を有す
る。

構造式■： ヲ有スるｐ−アミノベンゾイル−し−グルタミン酸ノア
ルキルの式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩＡ）の
化合物による、それぞれ還元的アルキル化およびアルキ
ル化によって、構造式■： （■） （上記式（■ｌ、〔■）中、Ｒは前に定義したものと同
じであり、Ｒ１は低級アルキル基、すなわち６個“まで
の炭素原子を含むアルキル基である）分有する化合物が
得られる。同様に、式（Ｖｌｌの化合物の式（１１Ｂ）
の化合物によるアルキル化によって、構造式Ｃ■Ａ）： （上記式（■Ａ）中、ＲおよびＲ１は前に定義したもの
と同じである） を有する化合物が得られる。式（■ｌの化合物中のＲが
水素以外である場合には、式（ＩＩＩ）の化合物中のＹ
および式（１１１Ｂ）の化合物中のＺ　ＦｉＣＨ２８ｒ
であることが好ましい。

式（■）、（■Ａ）の化合物は、鹸化によって、それぞ
れ式（ＩＩ）、（１）の化合物へ転化させることができ
る。さらに、式（■）の化合物を、Ｒ。

トラトナー、Ｇ、エリオン、Ｇ、ヒツチング１．０゜７
ヤレ７キン（Ｒ，Ｔｒａｔｎ＠ｒ、　Ｇ、　Ｅｌｏｎ、
　Ｇ、Ｈｌｔｃｈｌｎｇｓ。

ａｎｄ　Ｄ、　５ｈａｒｅｆｋｌｎ　）、Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、　　２９．２６７４（１９７４）記載の
方法により、より苛酷な柔性下で塩基で処理して４−ア
ミン基を加水分解し、式（１）の化合物にすることがで
きる。また、式（ＩＩ　）　（Ｒ＝Ｈ）の化合物を、ナ
トリウムシ了ノ？ロバイドライドの存在下に於てホルム
アルデヒドでメチル化することＫよっても式（ｎ　）　
（Ｒ＝ＣＨ３）の化合物が得られる。式（Ｋ）（Ｒ＝Ｃ
Ｈ５）の化合物は、式（１）（Ｒ＝Ｈ）の化合物をホル
ムアルデヒド−ナトリウムシアノゴロバイドライドの組
合せでメチル化することによっても得られる。

式（Ｉｌｌ）（Ｙ＝ＣＨＯ）の化合物は、構造式（■）
：ｉｎする化合物ケ、構造式（Ｖ）： Ｃ１−１［ｃ）４＝−Ｎ＋（ＣＨ３）２）３　３Ｘ　　
　　（Ｖ）（Ｌ属人（Ｖ）中、Ｘは・・ログノ原子、好
ましくは塩素である） を有するトリホルミルメタンの第四級塩（またはそのカ
ロ水分解誘導体）と反応させることによって製造される
。

トリホルミルメタンの合成は、ｚ、アーノルド、」、ゼ
ムリツ力（Ｚ、　Ａｒｎｏｌｄ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｚｅｍ
ｌ　Ｉｃｋａ　）、Ｃｏ１１．Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　　２５．１３１８（１９６０）
および２．了−ノルド（ｚ、Ａｒｎｏｌｄ　）　、Ｃｏ
１１．　Ｃｚｅｃｈ。

Ｃｈｅｒｒｂ　Ｃｏｍｍｕｎ、、　２６．３０５１　（
１９Ｓ１）に報告されている。かくして、１つの方法で
は、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミドのオキン塩化燐によ
る処理によって得られる錯体（（Ｃ１−１３）　２Ｎ＝
ＣＨＣｔ）十Ｃｔ−とブロモ酢酸との反応によって第四
級塩（恐らく式（Ｖｌ’を得、この第四級塩を炭酸カリ
ウム水溶液で処理してトリホルミルメタンを得る。トリ
ホルミルメタンの単離および精製は困難であり、本明細
１１記載の方法では、中間体第四級塩またはその加水分
解誘導体を使用する。

水中で、環流下に、式（Ｖ）の化合物と２，４゜６−ト
リアミノピリミジン（■）とを縮合させて２．４〜ノア
ミノピリド［２，３−ｄ］ビリミノ／−６−カルポキシ
アルデヒ、ト（（Ｉｎ　）　：　Ｙ＝ＣＨＯ）を得た。

この化合物の構造は、後で実施例８Ｂで説明するように
、ホルミル基をアルカリ性過マンガン酸カリウム酸化し
、４−アミン基ｔｌ−７１１１水分解して公知の２−ア
ミノ−４（３Ｈ）オキソピリド（２，３−ｄ）ビリミジ
ン−６−カルゲン酸（■）を得る方法で確認した（Ｒ，
ベルネツテイ、Ｆ。

マンチニ、ｃ、ｃ、プライス（Ｒ，Ｂｅｒｎｅｔｔｌ、
　Ｆ。

Ｍａｎｃｌｎｌ　ａｒ＋ｄＣ，Ｃ，Ｐｒ１ｃｅ　）、Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈａｍ、　２７゜２８６５　（１９６
２）　＊　Ｏ−Ｍ　、　Ａ　ルヘリー、Ｓ、　Ｇ、コツ
ティス、Ｈ，ティーケルマン（Ｄ、　Ｍ。

Ｍｕｌｖｅｒｙ、　　Ｓ、Ｇ、Ｃｏｔｔｉｓ　　ａｎｄ
　Ｈ，Ｔｌｅｃｋｅｌｍａｎｎ　　）、　　Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｒｒｈ、　２９．２９０３（１９６４）
］。式（Ｖｌ）の基準試料は、後で実施例８Ａで説明す
るように、Ｅ、スターク、Ｅ、プライトライア（Ｅ。

５ｔａｒｋ　ａｎｄ　Ｅ、Ｂｒｅｉｔｍａｉｅｒ　）、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　　２９゜２２０９（１９７
３）記載の方法で合成した２−アミノ−６−メチル−４
（３Ｈ）オキノビリド［２，３−ｄ］ピリミノンのアル
カリ性過マンが７酸カリウム酸化によって製造した。２
，４−ノアミノピリド［２，３−ｄ］ビリミノン壌系で
は、４−アミンぎ亜は容易にアルカリ性７１０水分解を
受けることが確証されている〔Ｒ，トラトナー、Ｇ。

エリオノ、Ｇ、ヒツチ／グズ、０．７ヤレフキン（Ｒ，
Ｔｒａｔｎｅｒ、　　Ｇ、Ｅｌｉｏｎ、　　Ｇ、Ｈｉｔ
ｃｈｌｎｇｓ　ａｎｄ　Ｄ。

５ｎａｒｅｆｋｉｎ　）、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
、　　１９．２６７４　（１９６４））。

縮合反応の機構はわからなりが、式（Ｖ）のホルミル基
または潜在的ホルミル基の２つが４−アミノピリミノン
のエナミ／部分と反応して、水またはツメチルアミンの
いずれかを脱離するに違いない。初期反応は、ビリノン
環の５−位もしくは４−アミノ基のいずれかによる１個
のホルミル基もしくは誘導基の親電子攻撃によるシッフ
塩基の生成と、それに続く得られた単環式中間体の環化
による所望の二環式壇系の生成とを含む。上掲の参考文
献Ｊ、　Ｏｒ　ｇ、　Ｃｈｅｍ、中で、プライス（Ｐｒ
１ｃｅ　）らは、ピリド［：２，３−ｄ］ピリミノ／が
４−アミノビリミノンと電子求引性基を含むマロンノア
ルデヒドとから、温和な条件下で容易に生成されること
を観察している。化合物（Ｖ、）は、電子求引性基で置
換されたマロンノアルデヒド誘導体と考えることができ
る。

／ ７） ／’　” 式（Ｉｌｌ　）　（Ｙ　＝　ＣＨ２０Ｈ）の化合物は、
Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）中で式（Ｉ
ｌ）（Ｙ＝ＣＨＯ’）の化合物を水素化硼素ナトリウム
で還元することによってｌｌｌ造される。

式（ｌｌｌ）（Ｙ二ＣＨ２Ｂ、　）の化合物は、ＤＭＡ
Ｃ中で式（ＩＩＩ　）　（Ｙ　＝　ＣＨ２０８）の化合
物をノプロモトリフェニルホスホランで処理することに
よってａ造される。［Ｊｌ、）９イノ９−１」６Ａ、モ
ンコゞメ１１−（Ｊ、Ｒ，Ｐｉｐｅｒ　ａｎｄ　Ｊ、Ａ
、　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ　）、Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、　　４２．２０８（１９７７）記載の方法
〕。

このことは、対応する２、４−ビス（（）ｌＪ７ｆｆ−
ニルホスホラニリデン）アミン〕誘導体すなわち式（ｌ
ｎＡ　’）の化合物の生成をもたらす。式（［［ｌ　Ａ
）の化合物は、上掲のパイパー、モ／コ゛メリー（Ｐｉ
ｐｅｒ　ａｎｄ　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ）の参考文献に
記載されている方法で式（［［ｌ　）　（Ｙ　＝ＣＨ２
８ｒ）の化合物へ転化させることができる。式（［ｌＡ
）化合物または式（１１）　（Ｙ　＝　ＣＨ２８ｒ　）
の化合物のいずれかをｐ−アミノベノ！イル−し一グル
タミン酸ノアルキル（Ｖ＋）との反応に用いることがで
きるが、実施例３Ｂに示すように、その場で生成される
式Ｃ１１Ａ）の化合物を使用することが好ましい。

式（ｍ　Ｂ　）　（Ｚ　＝　ＣＨ２０８）の化合物すな
わち２−アミノー６−（ヒＰロキシメチル）−４（３１
１）オキノビリドＣ２，３＝ｄ’：ｌピリミノンは、曲
に引用したＲ、トラトナー、Ｇ、エリオン、Ｇ、ヒツチ
ングズ、Ｄ、ツヤレフキンの参考文献に記載されている
方法により、式（ｍ　）　（Ｙ　＝　ＣＨ２０８）の化
合物の４−アミン基を加水分解することによって１１ｆ
ることがＴきる。式（Ｉ［ｌ　Ｂ　）　（Ｚ　＝（、Ｈ
２Ｏ８）の化合物の２−アミノ−６−（ブロモメチル）
−４（３Ｈ）オキンビリド［２，３−ｄｌビリミソン（
（ｍ　Ｂ　）　：　Ｚ＝＝ＣＨ２Ｂ、　）への転化は、
Ｓ、スリニバサン、Ａ、　Ｄ、ブルーム（Ｓ、　５ｒｌ
ｎｌｖａｓａｎ　ａｎｄＡ、Ｄ、　Ｂｒｏｏｍ　）、Ｊ
、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　　４６．１７７７（１９８
１）記載の方法により、三臭化燐による処理によって達
成される。さらに、式（１１Ｂ）（Ｚ　＝　ＣＨ２８ｒ
　）　ノ化合物は、Ｊ、Ａ、モ７ゴメリー、Ｊ、Ｄ、ロ
ーズ、Ｃ，テンプル、Ｊｒｏ、Ｊ、　Ｒ，ノやイパー（
Ｊ、Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ　、　　Ｊ、００Ｒｏ
ｓｅ　、　Ｃ，Ｔｅｍｐｌｅ　。

Ｊｒ　ａｎｄ　Ｊ、Ｒ，Ｐｉｐｅｒ　）著′プテリンノ
ンの化学および生物学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　
Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆＰｔｅｒｉｄｉｎｅｓ　）　”　
（Ｗ、ゾフライダラー（Ｗ。

Ｐｆｌｅｉｃｌｅｒｅｒ　）編、ウオルターＰグルゲタ
−（Ｗａｌｔｅｒ　ｄｅ　Ｇｒｕｇｔｅｒ　）、ベルリ
ン、１９７６、ｐ。

４Ｂ５〕記載の方法により、式（ＩＩＩ　）　（Ｙ　＝
ＣＨ２Ｂｒ）の化合物の４−アミノ基を４８係臭化水素
酸で加水分解することによって製造することができる。

ｐ−Ｃ置換アミン）ベンゾイル−し−グルタミン酸ノア
ルキル（■）は、Ａ、ｌ−１，カルバート、Ｔ。

Ｒ，ノヨーンズ、Ａ、Ｌ、ジャックマン、Ｓ、　Ｊ、ブ
ラウン、に、Ｒ，ハラソゲ（Ａ、Ｈ，Ｃａ１ｖｅｒｔ　
、　　Ｔ、Ｒ，Ｊｏｎｅｓ。

Ａ、Ｌ、　　　Ｊａｃｋｍａｎ　　％　　Ｓ、Ｊ、　　
Ｂｒｏｗｎ　　ａｎｄ　　Ｋ、Ｒ８Ｈａｒｒａｐ　　）
著“腫瘍の予防、検出、キャラクタリゼーションに於け
る進歩、第５巻：ヒトの癌、そのキャラクタリゼーンヨ
ンと治療（Ａｄｖａｎｃｅ　ｉｎ　ＴｕｍｏｕｒＰｒｅ
ｖｅｎｔｉｏｎ　　、　　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　　ａｎ
ｄ　　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　　。

Ｖｏｌ、　５　：　Ｈｕｍａｎ　Ｃａｎｃｅｒ、　Ｉｔ
ｓ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄ　Ｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔ　）“〔Ｗ＋デービス、に＋Ｒ１／％ラッ
プ、Ｇ、スタトホーロス（Ｗ、　Ｄａｖｉｓ　％に、Ｒ
，Ｈａｒｒａｐａｎｄ　Ｇ、　５ｔａｔｈｏｐｏｕｌｏ
ｓ　）編、エクサ−ブタメゾイカ（Ｅｘｃｅｒｐｔａ　
Ｍｅｄｉｃａ　）、アムステルダム、１９８０、Ｉ）−
２７２）　　およびＴ、Ｒ，ノヨーンズ、Ａ、　Ｈ，カ
ルバート、Ａ、Ｌ、ジャックマン、Ｓ、Ｊ、　　ブラウ
ン、Ｍ、ノヨーンズ、に、Ｒ，ノ１ラツゾ（Ｔ、Ｒ８Ｊ
ｏｎｅｓ、Ａ、Ｈ，Ｃａ１ｖｅｒｔ　ＳＡ、Ｌ、　Ｊａ
ｃｋｍａｎ　％Ｓ、Ｊ＋日ｒｏｗｎ　　％　Ｍ、　　Ｊ
ｏｎｅｓ　　ａｎｄ　　Ｋ、Ｒ，Ｈａｒｒａｐ　　）　
　、　Ｅｕｒｏｐ。

Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　ｓ　　１７．１１（１９８１）に
記載されている方法で製造される。

ラネーニッケルを含む７０優酢酸中で式（［１）（Ｙ＝
ＣＨＯ）と水累とによってｐ−アミノベンゾイル−し−
グルタミン酸ジエチル（（Ｖｉ）：Ｒ＝Ｈ、Ｒ，＝　Ｃ
２Ｈ５）　’に還元的にアルキル化することによって、
５−デアザアミノプテリンジエチルエステルが収率３２
チで得られた。包囲温度で、ツメチルスルホキシド−水
混合液中で、エステル基を鹸化することによって、収率
８７悌で５−デアデアミノプテリン（（ｌｌ）、Ｒ＝＋
）を得た。後者の化合物のメチル化は、１）Ｈ６，４の
水溶液中で式（ｕ）（Ｒ＝Ｈ）をホルムアルデヒドとナ
トリウム／アノがロノ・イドライドとで処理することに
よって達成され、収率８５幅で５−デアザメトトレキセ
ート（Ｃ１１）、Ｒ＝　Ｃ１−１３）を得た。式（ＩＩ
　）　（Ｒ＝ＣＨ３）の構造は、後で実施例８Ｃで説明
するように、アルカリ性過マンガン酸力１）ラムＶこよ
る酸化によって、前取て！１２！造された２−アミン−
４（３Ｈ’）オキンビリド［２，３−ｄｌｌｌ」ミノ／
−６〜カルデ／酸（■）を得ること、従って４−アミノ
基または１０−アミン基のいずれ力無にメチル化が起こ
ったことを示すことによって確証すれた。４−アミノ基
のアルカリ性加水分解による５−デアザ−１０−メチル
葉酸（（１）、Ｒ＝ＣＨｓ）の生成によって、４−アミ
ン基のメチル化は考慮から除かれた。

式（１）（Ｒ＝Ｈ）の好捷しい製造ルートは、還流温度
に於ける、水酸化ナトリウム水溶液中での５−デアザア
ミノプテリンジエチルエステル（■）　：　Ｒ＝　Ｈ、
Ｊ　＝　ＩＣ２Ｈ５）の加水分解を含み、４−アミノ基
の置換ならびにエステル官能の加水分解が起こって、収
率７９％で５−デアザ葉酸（（’Ｉ）、Ｒ−Ｈ）が得ら
れた。式（１）（Ｒ＝Ｉ→）の化合物のホルムアルデヒ
ドおよびナトリウムシアノゾロハイドライドによるメチ
ル化によって、収率８４チで５−デアザ−１０−メチル
葉酸（（１）、Ｒ＝　ＣＨｓ　）　２）’ｍられたが、
これは、式（ｎ）（Ｒ＝ｃ＋３）の化合物のアルカリ性
加水分解によって製造される生成物と同一であった。式
（［）（Ｒ＝ＨおよびＣＨｓ　）、式（■）（Ｒ：Ｈお
よびＣＨｓ）、５−デアザアミノプテリンジエチルエス
テルの構造は、元素分析、’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ１質量スペ
クトルデータによって確認された。

式（ｍ　Ｂ　）　（Ｚ＝ＣＨ２Ｂ、　）の化合物とｐ−
アミノベンゾイルグルタミン酸ジエチル（（■）：Ｒ＝
Ｈ％ＲＩ＝　Ｃ２Ｈ５）との反応によってＮ　−（４−
〔（２−アミノ−４（３Ｈ）オキンビリド〔２゜３−ｄ
〕ビリミノン−６−イル）メチルアミノコベンゾイル）
−Ｌ−グルタメート（（■Ａ）：Ｒ＝＝　Ｈ，Ｒ１＝　
Ｃ２Ｈ５）ｔ−得、これ含酸化して式日→（Ｒ＝Ｈ）の
化合物へ転化させた。

式（１）および（■）の化合物は有機酸および無機酸の
両方と薬学的に受容できる塩を生成する。

環生成のための適当な酸の例は、塩酸、硫酸、燐酸、酢
酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リン
ゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸ナトテある。塩は、遊＃塩基形を
、新宅の酸の当量と、常法で接触させることによって製
造される。遊離塩基形は、塩形を塩基で処理することに
よって再生されうる。例えば、塩基の冷水溶液を用いる
ことができる。この目的ＫＦｉ、水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、アンモニア、炭酸水素ナトリウムの冷水溶
液が適している。遊離塩基形は、極性溶媒中への溶解性
のような幾つかの物理的性質が幾らかそれぞれの塩形と
異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的に対し
てそれぞれの遊離塩基形と等価である。

式（１）および（■）の化合物を含有する治療用組成物
は、哺乳類の癌疾病を改善、治療するのに有用である。

治療用組成物の活性成分は、１日につき、体重１４当た
り約５９〜約２００ｍ９の範囲の量で投与されるとき、
移植されたマウスの腫瘍の成長を抑制する。最適な結果
を得るための好ましい用量は、１日につき体重１に＃当
たり約５〜約５０〜であるが、体重的７０４の被検者に
対して全量的３５０ｍｆｉｌ〜約６．５？の活性化合物
を２４時間で投与するような用量単位が用いられる。こ
の用量は、最適な治療効果を得るために調節することが
できる。例えば、毎日数回に分けて投与してもよく、あ
るいは治療状況の急迫によって示されるように投与量を
比例的に減少させてもよい。決定的な実際的利益は、活
性化合物を、経口ルートまたは静脈内ルートまたは筋肉
内ルートまたは皮下ルートのような適宜の方法で投与で
きるということである。

例えば、活性化合物は、不活性希釈剤または同化可能な
食用担体と共に経口投与することができ、あるいは硬殻
または軟殻ゼラチンカプセル中に封入することができ、
あるいは錠剤に打錠することができ、あるいは直接食餌
に添加することかで睡る。経口治療投与用には、活性化
合物を賦形剤と混合し、摂取可能な錠剤、口内用（ｂｕ
ｃｃａｌ　）　　錠剤、トローチ、カプセル、エリキシ
ル、懸濁液、７０ツブ、ウェファなどの形で用いること
ができる。かかる組成物および製剤は、少なくとも３．
１憾の活性化合物を含有しなければならない。組成物お
よび製剤中の６分率は、勿論変化できるが、便宜上、噂
位重量の約２〜約６０チであることができる。かかる治
療上有用な組成物中の活性化合物の１は、適当な用量が
得られるよう々量である。

本発明による好ましい組成物または製剤は、経口投与用
単位剤形が約５〜約２００■の活性化合物を含むように
調製される。

錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは次の成分も含む
ことができる。トラガントゴム、アカシア、とうもろこ
し殿粉、ゼラチンなどの結合剤；燐酸二カルシウムのよ
うな賦形剤；とうもろこし殿粉、馬鈴薯殿粉、アルギン
酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネ７ウムのよ
うな１１１２１清剤；砂糖、乳糖、サッカリンのようが
甘味料、あるいはく・に−ミント、ウィンターグリーン
油、チェリーフレーバーのような香味料を添加すること
ができる。単位剤形がカプセルの場合には、上記の物質
に加えて、液状担体を含有することができる。

コーティングのような、あるいは剤形単位の物理形を変
えるために種々の他の物質が存在することができる。例
えば、錠剤、丸剤、カプセル剤は、シェラツクまたは砂
糖あるいはその両方でコーティングすることができる。

シロップまたはエリキシルは、活性化合物と、甘味料と
しての砂糖と、防腐剤としてのメチルパラベンおよびノ
ロビル・臂うベンと、染料と、チェリーまたはオレンジ
フレーバーのようなフレーバーとを含むことができる。

勿論、単位剤形を作るために用いられる物質は、薬学的
に純粋でありかつ使用される量で実質的に無毒でなけれ
ばなら彦い。また、活性化合物は、維持放出用（５ｕｓ
ｔａｉｎｅｄ　−ｒｅｌｅａｓｅ　）製剤および組成物
に添合することができる。

本発明の活性化合物は、非経口的あるいは腹腔内的に、
も投与することができる。遊離塩基または薬学的に受容
できる塩としての活性化合物の溶液ｔｄ、好−１Ｌ、＜
ｄヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と
混合した水で調製することができる。分散液は、グリセ
リン、液状ポリエチレングリコールおよびそれらの混合
物、ならびに油でも調製することができる。通常の貯蔵
および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖
を防ぐため、防腐剤を含有する。

注射用に適した製剤形には、滅菌水剤またＦｉ懸濁液お
よび注射用滅菌水剤または懸濁液の即時製剤用滅菌粉末
が含まれる。すべての場合に於て、剤形は滅菌されてお
りかつ容易に注射できる程度に流体でなければならない
。注射用製剤は、製造および貯蔵の条件下で安定でなけ
ればならず、また細菌や真菌のような微生物の汚染作用
に抗して保存されていなければならない。担体は溶媒ま
たは分散媒でよく、例えば、水、エタノール、ポリオー
ル（例えばグリセリン、ノロピレングリコール、液状ポ
リエチレングリコールなト）、ソれらの適当な混合物、
植物油を含む。例えば、レシチンのようなコーティング
を用いることにより、また分散液の場合には所要粒度を
保つことにより、また界面活性剤の使用により、適当な
流動性を保つことができる。微生物の作用の防止は、種
々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、ノヤラペン、クロ
ロブタノール、石炭酸、ンルビン酸、チメロサールなど
によって行うことができる。多くの場合、等張剤（例え
ば、砂糖または塩化ナトリウム）を含むことが好ましい
。注射用組成物の持続性吸収は、吸収遅延剤（例えば、
モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン）を組成物中
に用いることによって得られる。

滅菌注射液は、所要量の活性化合物を、上掲の他の種々
の成分と共に適当な溶媒中に混入した後、所要に応じて
か過滅菌して調製される。一般に、分散液は、基本的な
分散媒と上掲のもの中の活性成分以外の所要成分とを含
む滅菌ビヒクル中に稚々の滅菌した活性成分を混入する
ことによって調製される。滅菌注射液調製用滅菌粉末の
場合には。

好ましい８１１１ｍ！！方法は、・活性成分十付加的所
望成分の粉末が紡以て滅菌濾過したそれらの溶液から得
られる真空乾燥および凍結乾燥法である。

本明細書中で用いた“薬学的に受容できる担体″にけ、
任意のかつすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌
剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などが含まれる。薬
学的に活性な物質のためのかかる媒質および薬剤の使用
は、当業界で公知である。通常の媒質または薬剤が本発
明の活性成分と相溶性でない以外は、本発明は治療用組
成物中でのそれらの使用を意図している。本発明による
組成物には、補充活性成分をも混入させることができる
。

投与の容易さおよび均一な用量のために、非経口用組成
物を単位剤形で処方するのが特に有利である。本明細書
中で用いる単位剤形とは、治療される哺乳類被検者のた
めの単位用量として適当な物理的に別個の単位を意味し
、各単位は、所望の治療効果を出すように計算された所
定量の活性物質を、所要な薬学的担体と共に含有する。

単位剤形のための規格は、（ａ）活性物質の独特の特性
および達成されるべき治療効果と、（ｂ）本明細書中で
詳細に説明したような前体的健康が損われる疾病症状を
有する被検生体の病気の治療のためのかかる活性物質の
配合に於ける技術上内肩な制限とによって指令されかつ
直接左右される。

前述したように、主活性成分を、便利でかつ有効な投与
のため、有効量で、単位剤形中の適当な薬学的に受容で
きる担体と配合する。例えば、単位剤形は、約０．１〜
約４００〜、好ましくは約１〜約６０〜の範囲の量の主
活性化合物を含有することができる。比率で示すと、活
性化合物は、一般に、約０．１〜約４００　ｔａｇ／ａ
ｌ担体の比率で存在する。補充活性成分を含有する組成
物の場合には、該成分の通濱の服用量および服用方法を
参照して用量を決足する。

以下の実施例は、本発明を実施するための最良の方法を
示す。

実施例１ ２．４−ノアミノ−６−（カル〆クスアルデヒド（ｃａ
ｒｂｏｘａｌｄｅｉｙｄｅ　）　）　　ピリド（２，３
−ｄ）ピリジン（Ｉｌｌ　：　’／＝ＣＨ０）水浴で冷
却され、攪拌されつつあるＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１１，０ｔ、１５０ミリモル）へ５．ｒ−＋７４化
燐（２７，５１ｎ／！、４６゜０１．６００ミリモル）
を、１５分間にわたって添ＩＪＤした。室温で１時間攪
拌した後、反応混合物をブロモ酢（１（１３，９７，１
００ミリモル）で処理した。得られた溶液ｆｚｒ、塩化
力ルンウム管で保護し、９２Ｃで１０時間卯熱し、真空
中で蒸発乾固した。

層像した油（〜６０ｉ）を水（１０００ｍｌ）に溶解し
、得られた溶液を、５０チ水酸化ナト１ノウムで中和し
てｐＨ７にした。２，４．６−トリアミノ　ビ　リ　　
ミ　　ノ　７（５，ＯＯＰ、　　　４０．　　０　　ミ
　　リ　モ　ル　）の添７ＪＩ］後、浴液を５時間環流
し、ひだ付きＰ紙を通して熱時濾過した。Ｐ液を冷却し
、沈殿した固体ｆ　Ｐ１１！によって楽め、Ｐ２Ｏ５上
で真空乾燥した。

収１２．５ｓｙ（３３チ）。質量ス硬りトル、ｍ　／　
ｅ　１１３９　（ｖｒ＋−）。ＨＰＬＣ（０、１Ｍ　　
ＮＨ４０Ａｃ（ｐＨ５，６）−Ｃｈ１３０Ｈ（９：　１
　））　　は、この生成物の純度が８６優であることを
示した。試料（２０，Ｏｆ＃）を０．１Ｎ　　ＨＣｔ（
１５ｍ／）に溶解し、アセトン（２２５ｆｆｌＺ）で希
釈し、不純な式（Ｉ［）（Ｙ＝ＣＨＯ）の化合物を沈殿
させた。収量９１１ｎ９゜Ｐｔｉを、減圧下で蒸発乾固
し、残留物ｔ’　Ｐ２Ｏ５上で真空乾燥して化合物（■
）（Ｙ＝ＣＨＯ）を得た。

収量、１２８％ｏｍｐ：徐々に暗色化し、３６０℃にな
ったとき白色昇華物を伴って分解。λｍａｘｎｍ　（ｔ
　ｘ　１０−３）　０　、　Ｉ　Ｎ　　ＨＣｌ中−２５
８（１６，４）、３１７（９，１２）、３２６５ｈ（８
，２４）　：ｐＨ７−２６３（１５，０）、３１６（１
０，１）、３４５（１０，８）：０．ＩＮ　ＮａＯＨ中
−２５４（１３，２）、２６７　（１３，５）、３１６
（８，５６）、３７４（１０，０）。　Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
Ｆ３ＣＯ２Ｄ　、　６　ｆｂ　ｗ　／　ｖ　）、９６４
８８％９．７５ｓ（５−ＣＨ，７−ＣＨ）、１０．２１
Ｓ（６−ｃＨｏ）。

分析　ＣＢ８７Ｎ５０”ＨＣｌ”　１．３Ｈ２０として
の計算値：Ｃ５３８，５７：Ｈ，４，５０：Ｎ、２８．
１２゜実測値：Ｃ，３８，４４；Ｈ，４，１５：Ｎ。

２８．１４　。

実施例２ ２．４−ノアミノ−６−（ヒドロキンメチル）ピリド［
２，３−ｄ〕ピリミノン（（■）；”／＝Ｃｌ−１２０
）−１） ２．４−ノアεノビリド（２，３−ｄ〕ピリミノン−６
−カル、ぎクスアルデヒド塩酸塩（２００１％ｌ、０．
８８４ミリモル）のＤＭＡＣ（４０ｍｌ　）溶液ヶ、Ｏ
ＣＫ於て、Ｉ　Ｎ　　ＮａＯＨ（０，８８４１ｎｌ、０
．８８４ミリモル）で処理し、次いで、ＮａＢＨ４（１
６，７〜、０．４４２ミリモル）のＤＭＡＣ（ｉ　＋ｎ
ｌ　）中＠濁液で処理した。この溶液を２５℃で３０分
間攪拌し、高真空丁で蒸発乾固した。残留’ｆｊｌＪ　
ｋ　Ｈ２Ｏ（５ｍｌ　）中に＠　１＠させ、攪拌しなが
ら、６　Ｎ　ＨＣｌでｐＨ３に調節し、５分間攪拌し、
１ＮＮａＯＨでｐＨ７に調節した。濾過によって沈殿を
集め、Ｈ２Ｏで洗い、真空乾燥（Ｐ２Ｏ５）　した。収
量１２１　＋Ｑ　（５１％　）。質量スペクトル、ｍｌ
ｅ１９１（＋−）−ト、８７（Ｍ）＋　（ＤＭＡＣによ
る）、３６　（Ｍ）＋　（ＨＣｌ−による）。λｍａｘ
　ｎｍ（εＸ１Ｏ−５）：０、ＩＮＨＣ６中−２７４（
６゜９１）、３１８（８゜２１）、３３０ｓｈ（７，１
７）、３６２（１，７７）：ｐＨ７−２４８（１８，１
）、２７１（９，８５）、３３８（６，５２）：０、　
Ｉ　Ｎ　　ＮａＯＨ中−２４８（１９，７）、２７１（
１０，３）、３４５（７，１４）。

分析　Ｃ３Ｈ９Ｎ５ｏ・１．１Ｈｃｔ＠ｏ。４（ＣＨ３
）２ＮＣＯＣＨ３としての計算値：ｃ、４３．３２：ｔ
−＋、５．１９：Ｎ。

２８゜４２゜実測値：　Ｃ，４３，４８：　Ｈ，５，２
４：Ｎ、　　２８．　４８゜ 実施例３ Ｎ−［４−（（２，４−ジアミノピリド〔２゜３−ｄ）
ピリミジン−６−イル）メチルアミン］べ／ジイル）−
Ｌ−グルタミン酸ジエチル（（■）：Ｒ＝Ｈ％Ｒ１＝＝
ｃ２＋５　） Ａ、７０％温酢ｆｌｌ　（５９ｍｌ　）　中（Ｄ化合物
ｍ　（’／＝ＣＨ０）（１，４７Ｐ、５．９０ミリモル
）ノ溶ａを２５Ｃに冷却し、ｐ−アミノベンゾイル−Ｌ
　−１”　／Ｌ／　タミ７酸）工ｆル（２、２８？、７
．０８ミＩＪモル）で処理し、ラネーニッケル（６，３
ｙ、湿潤型！！：）の存在下で、２５Ｃ１常圧で、１７
時間水素添加した。混合物を濾過し、触媒を７ｏチ酢酸
（２５ｗε）で洗浄した。濾過および洗液を合わせ、高
Ｊｃ９Ｆで蒸発乾固し、残留物のエタノール浴ｔｉｆ：
２　Ｎ　　Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍｌ　）中へｐし入れた
。

この混合？ｌｔ攪拌して均一な粉末を得、この粉末紫渠
め、水洗、乾燥した。得られた粉末を沸騰エタノール（
４１５ｒａＪ）中に溶解した溶ｇｆ、を熱時戸禰し、真
空中で蒸発乾固した。残留？ｌをＣＨＣｌ３（８５ｔｎ
ｅ　）と共につき砕き、濾過によって渠め、固体を、追
／ＪＤ　ＣＨＣｌ３　（４０ｍｌ　）で洗浄した。この
固体全弊橿エタノール（１４０ｍｌ）中に懸濁した懸濁
液を２０分間攪拌し、冷凍した。生成物を濾過によって
嚇め、ＪＥ仝乾燥（Ｐ２Ｏ５）　した。収量９４５＝ｎ
９（３２％）。ｍｐ、２６２℃〔コフラー″イズパノク
（にｏｆｌｅｒ　Ｈｅ１ｚｂａｎｋ　）　）。質量スペ
クトル、ｍ　／　ｅ　４９６　（Ｍ　＋１　）十。”ｍ
ａｘｎｍ（ｇＸｌｏ−５）：Ｑ、ＩＮ　　ＨＣ６中−２
１８（４２，４）、２８０ｓｈ（１９，３）、３０１Ｊ
（２２，０）：ｐＨ７−２１８（３６，４）、２４９（
２０，２）、２８０ｓｈ（２２，３）、２９７（２３゜
６）、３５５ｓｈ　（６，１０）：０゜ＩＮ　　ＮａＯ
Ｈ中−２４９（２２，０）、２８０（２３，８）、２９
７ｓｈ（２２，５）、６４５（７，２３）。ＩＨ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−δ６、６　優ｗ／ｖ）。

δ１゜１８　ｍ　（ＣＨ３）、２゜０５　ｍ　（Ｃ，ｌ
：！２ＣＨ２ＣＯ）％２、　４５ｔ　（ＣＨ２ＣＯ）、
４　、　０８　ｍ　（ＣＨ２Ｏ）、４゜５２　ｍ　（Ｃ
Ｈ２Ｎ、　　ＣＨＮ　）、６．　５１　ｓ、　７．５１
ｓ（ＮＨ２）、６゜６７ｄ、７．６９ｄ（Ｃ６Ｈ４）、
６　、　７１　ｓ　（ＣＨ２Ｎ、ｈ　）、８．２５ｄ（
ＣＯＮＨ）、８、　４１　ｃ！　（５−ＣＨ，Ｊ＝２．
　０ｌ−１ｚ　　）、８．６６ｄ（７−ＣＨ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ　）。

分析　Ｃ２４Ｈ２９Ｎ７０５としての計算値：Ｃ１５８
゜１７；Ｈ，５゜９０；Ｎ、１９．７９゜実測値：ｃ。

５７．９１　　：Ｈ，６，２４：Ｎ、１９．５５゜涙液
を蒸発し、残留物をエタノールと共につき砕くことによ
って、さらに１２５〜の低純度生成物（ｍｐ　２４６℃
）を得た。

Ｂ、無水ＤＭＡＣ（４ｒｎｌ　）中のトリフェニルホス
フィン（４３０〜、１．６４ミリモル）の溶液を、０℃
に於て、Ｎ２　　下で、臭素（８４μｚ、ｉ、６４ミリ
モル）で嫡々処理した。この溶液を００で１５分間攪拌
し、実施例２で得た化合物（１００〜、０．フロミリモ
ル）で処理し、２５℃で１７時間攪拌し、式（Ｉ［ｌＡ
）の化合物を得た。この溶液Ｔｈｐ−アミノベンゾイル
−し−グルタミン酸ジエチル（１９４〜、０．６０３ミ
リモル）で処理し、２５Ｃで１７時間攪拌後、氷水（４
０ｍｌ　）中へ注入した。得られた溶液（ｐＨ２）　　
を濾過してトリフェニルホスフィンオキノドを除去ｔ、
、５０％ＮａＯＨで１）８６．８に調節し、水浴で冷却
した。■生成物（（■）　：　Ｒ＝Ｈ，Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５
）の沈殿ケ、遠心分離によって果め、水洗し、真空乾燥
（Ｐ２Ｏ５）した。収量１３６＋＋１（７３％）。この
生成物の保持時間（ＨＰＬＣ）　　およびＲｆ値（ＴＬ
Ｃ）は、本ノロ施例の上記Ａにおいて得た分析試料から
得られたものと同じであった。質量スペクトル、ｍｌｅ
４９６（Ｍ　　−ト　１　）＋。

実施例４ メチルアξノ〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸（（１
）：　Ｒ＝　Ｈ） 前実施例で得た生成物（■）（Ｒ＝Ｈ，Ｒ，＝Ｃ５Ｈ５
）（１００ｒｖ１０．２０２ミリモル）ヲ無酸素のＩ　
Ｎ　　ＮａＯＨ（４ｉＪ　）中に＠濁させた懸濁液を、
窒業下、環流温度で４．２５時間攪拌し、６Ｎ　　ＨＣ
ｔでｐＨ３，１の酸性にした。沈殿全戸週によって果め
、真空乾燥した。この固体を１ＮＨＣ６（０゜５ｍ１）
に溶解した溶液を、水（Ｑ、５＋ｎ／）で希釈して濾過
し、水（９＋＋＋／）で希釈し、１ＮＮａＯＨでｐＨ３
，１に調節した。沈ｗｉを濾過によって集め、ＰＨ３，
１の水で洗い、真空乾燥（Ｐ２Ｏ３）した。収量７４〜
（７９％）。ｍｐ　　不定。質量スペクトル、ｍ　／　
ｅ　４４１（Ｍ　＋１　）＋。λ　　ｎｍｍａ× （ｇｘｌＯ’）：０．ＩＮ　　Ｈｃｔ中−２１３（３７
，０）、２８０（２３，９）、２９７５ｈ（２０，６）
、３５０（７，５５）：ｐＨ７−２１６（４０゜８）、
２７８（２４，９）、２９５ｓｈ（２３，８）：０．Ｉ
Ｎ　　ＮａＯＨ中−２４３（２２，９）、２７Ｂ（２４
，［３）、２ｑｓｓｈ（２２，７ハ３４５　ｓｈ　（７
゜５８）。

１ＨＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ２Ｄ　−（６％ｗ／ｖ　）、２
．５６（ＣＨ２Ｃ８２ＣＯ）、２．８２ｔ（ｃ＋２ｏ）
、５．１１ｍ（ＣＨＮ％　Ｃ８２Ｎ　）、　７．８７ａ
、８．１５ｄ（Ｃ６Ｈ５）、８．９８ｓ、９゜１０　Ｓ
　（５−ＣＨ。

７−ＣＨ）。

分析　Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６０６”　１゜１Ｈ２ｏとしての
計算値：Ｃ５５２，２０：Ｈ，４，８６：Ｎ、　　１８
．２６゜実測ｕｉｔ：　　ｃ、　　５２．　００　　：
Ｈ，４，９２：Ｎ、１８゜　５４゜ 実施上ンリ５ Ｎ−（４−［（２，４−ノアミノピリド〔２゜３−ｄ）
ビリミノノー６−イル）メチルアミノ〕べ／／イル〕−
し一グルタミン酸（（ｎ）：Ｒ＝Ｈ） 実施例３で得た生成物、（■）（Ｒ＝Ｈ，Ｒ１＝Ｃ２Ｈ
５）　　（３５９ｍ９　、　０．７２４　　ミ　リ　モ
　ル　）　　をノメチルスルホキンド（１０ｍＪ）中に
溶解した溶液を、Ｎ２　　下で、Ｉ　Ｎ　　ＮａＯＨ（
１，８１ｒｎｌ。

１、　８１　ミｌＪ％ル）で処理し、栓をしたフラスコ
中でＮ２　　下で６時間攪拌し、真空中、＜ｊＯ’ｃで
蒸発乾固した。残留物を水（１８ｍｌ）Ｋ溶解した溶液
を濾過し、ＩＮＨＣ６でｐＨ３，６の酸性にした。沈殿
を濾過によって果め、ｐＨ５，６の水で洗い、真空乾燥
（Ｐ２Ｏ３）した。収量２９７η（８７％）。ｍｐ不定
（２０ｄ℃以上で軟化）。

質量スペクトル、ｍ／ｅ４４０（Ｍ＋１）＋。

λｍａｘ　ｎ　ｍ　　（’　Ｘ　１０　’　）　”　０
−　Ｉ　Ｎ　　ＨＣＺ中−２１８（４０゜５）、２８０
ｓｈ（１６，９）、３００（１８，８）：ｐＨ７−２１
８（３８，５）、２４５（１９，２）、２８０（２３，
９）、２９６ｓｈ　（２２，７）：０−　ＩＮ　　Ｎａ
ＯＨ中−２’４８（２２，０）、２８０（２４，４）、
２９６　ｔｈ　（２２，７）、５４５（７，７５）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ｏＭｓｏ−Ｈ６，６％ｗ／ｖ）、２２．
００ｍ（ＣＨ２Ｃｌ−１２Ｃｏ　）、２．２９　ｔ　（
ＣＨ２Ｃｏ　）、４．５６　ｍ（ＣＨＮ　、　ＣＨ２Ｎ
　）、６．６６ｄ、７．６８ｄ（Ｃ６Ｈ４）、７゜４１
　（ＮＨ２）、８．０４ｍ　（ＮＨ２、ＮＨ，Ｃｏ２Ｈ
）、８゜５２ｄ、ａ、７０ｄ（５−ｃ）（。

７−ＣＨ）。

分析　Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７０５”　１　、９　＋２０とし
ての計算値：Ｃ，ＳＯ。　７２：　　Ｈ，５，２８：Ｎ
、　　２０　　。　７０゜実測１直：Ｃ，５０，８６；
Ｈ，５，４５：Ｎ。

２０、　５０゜ 実施例６ −ｒ　ミノ〕ペンノイル）−し−グルタミン酸（（ＩＩ
）：Ｒ＝ＣＨ３） 化合物（Ｉｔ）（Ｒ−Ｈ）（１００■、０．２１１ミリ
モル）を無酸素の水（５廐）中に懸濁させたセｌ＠液を
、４素丁で、ｌＮＮａＯＨでｐＨ６，４に調節して浴准
葡得、この溶液金３８係＋ｃｈｏ（８３，１μｔ、１．
１４ミｌＪモル）で処理し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ　（
１９，９〜、０．３１７ミリモル）で処理した。この溶
液を、４５分間かかつて１ＮＨＣ４（Ｈ徐々に添／１０
することによってｐＨ６，４に保った。溶液を、Ｎ２　
下で２６時間攪拌し、濾過し、ＩＮＨＣ４でｐＨ３，６
の酸性にした。生成物を、（濾過によって集め、ｐＨ３
゜６の水で洗い、真空乾燥（Ｐ２Ｏ５）　１．た。収量
９７ＩＲ９（９４チ）。

ｍｐ不定（２１７℃以上で軟化しかつ暗色化する）。

質量スペクトノペｍ　／　ｅ　４５４　（Ｍ　＋　１　
）＋。

λｍａｘｎｍ　（ｇＸｌｏ　’）：０．　　Ｉ　　ＨＣ
ｔ中−２２１（３７，１）、３１１　（１９，０）　：
ｐＨ７−２１９（３５゜１）、２４７＠（１８，１）、
３０５（２５，２）　：　０−　Ｉ　Ｎ　　ＮａＯＨ中
−２４９（１９，９）、３０５（２５，０）、３５５ｓ
ｈ（６，１５）。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、（５’Ａ　ｗ　／す、６２
．００ｍ（Ｃす２ＣＨ２Ｃｏ）、２．２８ｔ（ＣＨ２Ｃ
ｏ）、５．１２ｓ（ＣＨ５）、４．３２ｍ（ＣＨＮ）、
４．６６ｓ（ＣＨ２Ｎ　）、６．７８ｄ、７．７２ｄ　
（Ｃ６Ｈ４）、８．３１ｄ（５−ＣＨ）、８．５９ｄ（
７−ｃ＋）。

分析　Ｃ２１Ｈ２３Ｎ９０５”　２Ｈ２０としての計算
値：ｃ２５１゜５３；Ｈ，５，５６：Ｎ、２０．０３．
実測値：Ｃ，５１゜５４；Ｈ，５，４７；Ｎ。

２０゜　３５゜ 実施例７ −Ｎ　−（４−Ｃ［（２−アミノ−４（３Ｈ）−オキ７
ビ！Ｊ　ド［２，３−ｄ］ピリミノン−６−イノｂ）＋
　１１　−一　　−咄　　　　　　−ト１　　　□　　
　−メチル〕メチルアミノ〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタ
ミン酸（（１）：Ｒ＝ＣＨ３） Ａ６式（＋）（Ｒ＝Ｈ）（６０〜、０．１３ミリモル）
の化合物のｇ　４液を、式（Ｉｔ　）　（Ｒ＝ＣＨ，）
の化合物の製造に用いた方法でメチル化した。反応溶液
をｐ遇した後、無酸素水（５ｍｌ　）で希釈し、ＩＮＨ
Ｃ４でｐＨ３，１の酸性にした。生成物を楽め、ｐＨ３
，１の水で洗い、真空乾燥（Ｐ２Ｏ５）シた。収量５３
ｍ９（８４％）。ｍｐ不定。貞奮スペクトル、ｍ／ｅ４
５５（Ｍ＋１　辻。

λｍａｘ　ｎｍ　（ε　Ｘ１Ｏ−３）　　二　　　〇、
ＩＮＨＣｔ　中　−２１５（３５，１）、２８０（１９
，０）、３０６（２０，８）、３５５　ｓｈ　（６、８
５）　：　ｐＨ７−２１６（３８，０）、２７４（１９
，０）、３０６（２７゜６）；０゜ｌＮＮａＯＨ中−２
４２（２２，９）、２７５ｓｈ（１７，４）、３０７（
２５，４）。ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　　、　　５
チｗ　／　ｖ　）、δ２　、　０２　ｍ　（ＣＨ，、Ｃ
Ｈ２Ｃｏ２Ｈ）　、　２゜３５ｔ（ＣＨ２ＣＯ）、３．
０９ｓ（ＣＨ３）、４．３７ｍ（ＣＨＮ　）、４　、　
７３　ｓ　（ＣＨ２Ｎ　）、６．８２ｄ。

７．７５ｃ＋（ｃ６＋４）、８．０３ｄ（５−ＣＩ−１
）、８゜１９　ｄ（ＮＨ）、８．５５ａ（７−ｃ＋）。

分析　Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６０５・Ｈ２０・ｏ、７５Ｈｃｔ
トシテの計算値：Ｃ，５２，１４：Ｈ，５，１６：Ｎ％
１７゜３７゜実測値：Ｃ，５２，１２：Ｈ。

５、　１２：Ｎ、　　１７．　４７゜ Ｂ、化合ｅ＋（ＩＩ　）　（Ｒ＝ＣＨ５）　（５０ｑ）
ｏ溶液を、化合物（１）（Ｒ＝Ｈ）の製造のための実施
例４の方法で加水分解して、収率６４俤で化合物（＋）
（Ｒ＝ＣＨ３）を得た。ＨＰＬＣおよびｕｖデータは、
この生成物が上記＾で製造したものと同一であることを
示した。

実施例８ ２−アミノ−４（３Ｈ）−オキソピリド〔２゜Ａ、　Ｉ
　Ｎ　　ＮａＯＨ（６０ｍ１ｊ中に２−　アミノ−６−
メチル−４（３Ｈ）−オキソピリド〔２，３−ｄ）ピリ
ジン（１７７ｍ９．１．００＜リモル）を溶解した溶液
を、環流温度で、攪拌しながら、０．２Ｍ過マンガン酸
カリウム水溶液を約１時間にわたって添力口した。過剰
の過マ／がン酸カリウムｔｔ伏酸水素ナトリウムで分解
した後、得られた熱混合物ケ、セライトを通して濾過し
た。Ｐ液を、ＨＣｌで〜ｐＨ３に調節し、室温で１８時
間放置した。沈殿した固体（１７０〜）を、濾過によっ
て楽め、２Ｎ　　ＮａＯＨに溶解し、浴ｔｉを冷却して
生成物のナトリウム塩を析出させた。この塩を、（濾過
によって集め、水に溶解し、得られた溶液をＨＣｔでｐ
Ｈ２〜６　に調節した。析出した固体全濾過Ｖこよって
東め、ｐ２ｏ５　　上で真空乾燥した。収量６７１）ｙ
（２９％）　　。　　ｍ　　ｐ　２６５　　Ｃｏ　　Ｈ
ＰＬＣ［０，ＩＭ　　　　Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７）　
　−ＣＨ３ＣＮ　　（９２二　８　）　〕はこの試料が
均一であることを示した。’ｍａｘ　ｎｍ（εｘ１０−
５）：０．ＩＮ　ＨＣｔ中−２１６（３５，９Ｘ２６６
（１４，５）、３０６（６゜７０）、５１５ｓｎ（５，
３５）：ｐＨ７−２１６（２６，８）、２３２ｓｈ（１
７，８）、２８３（１１，４）、３１０ｓｈ（５，９３
）、３２１ｓｎ（５，３７）；０、ｌＮＮａＯＨ中−２
４６（２２，８）、２９２（１０，１）、３３２（７，
２０）。ＩＨ−ＮＭＲ（Ｎａｏｏ、　５　％　ｗ　／　
ｖ　）、δＢ、７６ｄ（７−ＣＨ。

」〜１．５Ｈｚ）、９．０６ｄ（５−ＣＨ）。

分析　Ｃ３Ｈ６Ｎ４ｏ３−０　、６　ＨＣｔ　　として
の計算値：Ｃ，４２，１３：Ｈ，２゜９２；、Ｎ、２４
．５７゜実測値：Ｃ，４２゜０４　：Ｈ，２，８０：Ｎ
。

２４゜　４１゜ 日、上記Ａ記載の方法で２．４−ノアミノピリドＣ２，
３〜ｄ）ビリミジン−６−カルメクスアルｆヒ）’（（
ＩＩ）：Ｙ＝ＣＨＯ）（１８６＃Ｉ９、〜０．９８０ミ
リモル）を処理することによって、４−アミノ基の加水
分解およびポルミル基の酸化が起こって式（■）の化合
物が得られた。収量１５８ダ。電場脱着質量スペクトル
、ｍ／・２０６（Ｍ＋）。この生成物のＨＰＬＣクロマ
トグラム〔共注入（ｃｏ−ｉｎｌｅｃｔ、ｌｏｎ　）　
）　　は、上記Ａで得られた化合物（■）のクロマトグ
ラムト同一であった。

Ｃ，２ｍｌのｌＮＮａ□Ｈ中にＮ−（４−［［：（２゜
４−ノアミノピリド（２，３−ｄ）ピリミノ／−６−イ
ル）メチル〕メチルアミノ〕ベンゾイル）−Ｌ−グルｐ
ミン酸（（（１）；Ｒ＝ＣＨ３）（５，００■、０．０
１０ミリモル）を溶解した溶成をＫＭｎＯ４（１゜６２
９、ａ、ａ１ａｓリモル）で処理し、９５０で６時間７
ＩＩ］熱し、濾過し、Ｉ　Ｎ　ＨＣｔで９Ｈ８に調節し
た。ＨＰＬＣクロマトグラムは式（■）の化合物（収率
〜２２％）および未反応の式（ロ）（日−ＣＨ５）の化
合物（回収率〜５０％）の存在？示した。溶出した化合
物（Ｖｌ）の紫外線スペクトルは化合物（■）の基準試
料の紫外線スにケトルと同一であった。

化合物（１）、（Ｉｔ）、（■）（Ｒ＝Ｈ，Ｒ１＝Ｃ２
Ｈ５）の細胞培養細胞毒性ｒ−夕およびマウスのリン・
ぞ球白血病Ｐ３８８に対する活性全第１表に示す。

第　　１　　表 一一−′− 細胞培養細胞毒性データ８およびマウスのリン・９球白
血病Ｐ３８８に対する活性５Ｐ　３８８ｄ 化　　合　物　　　　ＥＤ巨０μＭ０　　　服用１〜／
榴　チＩＬｓＩ　ｆＲ＝Ｈ）　　　　　　　６．１　　
　１００　　　１７１　［Ｒ＝ＣＨ３１１１，２２００
１１１ｔ　ｆＲ＝Ｈ）　　　　　　０．０１３　　　−
１１　（Ｒ＝ＣＩ−１３１０，００４４９２＠■（Ｒ＝
Ｈ，Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５１０，０５２１１１８メ）　）ｌ／
キセ−）　　　　　０．００１　　　　２　　　　６１
’ａ）ヒト類表皮癌細胞Ａ　２　　Ｒ，１，ケ”　ラフ
、Ｎ、Ｈ。

グリーンペルグ、Ｍ、Ｍ、マクドナルド、　Ａ、Ｍ。

／ニーマツハー１肌」、アざット（Ｒ，１，Ｇｅｒａｎ
。

Ｎ、Ｈ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ、　Ｍ、Ｍ、　ＭａｃＤｏ
ｎａｌｄ、　Ａ、Ｍ。

Ｓｈｕｍａｃｈｅｒ、　ａｎｄ　Ｂ、Ｊ、＾ｂｂｏｔｔ
　）　、カンサーケモテラピーリポーツ（Ｃａｎｃｅｒ
　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｒｅ−ｐｏｒｔｓ　）、
ρａｒｔ　３．　Ｖｏｌ、３　（ＪＥＬ２）、　１９７
１゜ｂ）　　ａｌ参照 Ｃ）プラスチックフラスコ中でｍｌｌ定して、１２日後
にコロニー生成を５０％抑制する濃度。Ｌ。

し、べ４ノド、”２＋　Ｈ，Ｄ、　’７ユイノテイ、Ｎ
、Ｈ，４イル、Ｐ　、Ｗ、アラ／、Ｊ、Ａ、モノゴメリ
ー（Ｌ、ｌ、。

Ｂｅｎｎｅｔｔ、　Ｊｒ、、　Ｈ，Ｄ、　５ｃｈｎｅｔ
ｔｉ、　Ｎ、Ｈ＋　Ｖａｉｌ、　Ｐ。

Ｗ、Ａ１１ａｎ、　ａｎｄ　Ｊ＋Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏｍ
ｅｒｙ　ｌ、　Ｍｏｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　２．４３２（１９６６）。

ｄ）　　１０　　Ｐ　３８　ａｍ胞’ｚｌｌ腔内に接種
Ｌ；ｔｃＤｒ１マウス。４品は、毎日、１〜５日間、腹
腔内へ投与した。

ｅｌ　　１匹Ｖｉ３０日目に生存。

ｆ）　石口、１〜９日間、腹腔的投与。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　構造式 Ｃ上記構造式中、Ｙ　ＶｉＣＨＯまたけＣＨ２０Ｈまだ
   はＣＨ２Ｂｒであり、２はＣＨ２０ＨまたはＣＨ２Ｂｒ
   である）を有する化合物を含むことを特徴とする、葉酸
   の５−デアザアナローブ、Ｎ１０−置換葉酸の５−デア
   ザアナローブ、アミノプテリンの５−フォアザアナロー
   グ、Ｎ１０−置換アミノプテリンの５−デアザアナロー
   ブの製造に有用な中間体。 （２）　　中間体化合物が２．４−ノアミノ−６−（カ
   ルがクスアルデヒド）ピリド［２，５−ｄ］ピリミノン
   である特許請求の範囲第（１）項君己載の中間体。 （３）　　中間体化合物が２，４−ジアミン−６−（ヒ
   ドロキシメチル）ピリドＣ２，３−ａ）ピリミジンであ
   る特許請求の範囲第（１）項記載の中間体。 （４）式： （上記式中、ＲはＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２まだはＣＨ
   ３Ｃ８２ＣＨ２またはＣＨ２＝　ＣＨＣＨ２またはＣＨ
   三ＣＣＨ２である） を有することを特徴とする、Ｎ　１０−置換葉酸の、５
   −デアザアナローブ。 （５）式： （上記式中、Ｒｉｊ　ＣＨ３捷たはＣＨ３ＣＨ２または
   ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２４タｉｊ　ＣＨ２＝　ＣＨＣＨ２４
   たＪｄ　ＣＨ＝ＣＣＨ２である） を有することを特徴とする、Ｎ　１０−置換アミノプテ
   リンの５−デアザアナローブ。 （６）Ｒがメチルであることを特徴とする特許請求の範
   囲第（４）項記載の化合物。 （７）Ｒがメチルであることを特徴とする特許請求の範
   囲第（５）項記載の化合物。 （８）％許請求の範囲第（１）項記載の化合物を、式：
   （−上記式中、ＲはＣＨ３−ｊたはＣＨ３ＣＨ２または
   ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２４たはＣＨ２＝　ＣＨＣＨ２寸たは
   ＣＨ＝ＣＣＨ２であり、Ｒ１は低級アルキル基である）
   を有するｐ−アミノベンゾイル−し−グルタミン酸エス
   テルと反応させることを含むことを特徴とする、葉酸ま
   たはＮ１０−置換葉酸またはアミノプテリンまたはＮ１
   ０−置換アミノプテリンの５−デアザアナローブのシア
   ルキルエステルの製造方法。 （９）Ｒ１がエチルでありかつＲが水素またはメチルで
   あることを特徴とする特許請求の範囲第（８）項記載の
   方法。 ｔｌｌ　　Ｒが水素以外でありかつＹ基および２基がＣ
   Ｈ２８ｒであることを特徴とする特許請求の範、囲第（
   ８）項記載の方法。 ［１１ナトリウムシアノｌロバイドライドの存在下に於
   てホルムアルデヒドとの反応によって５−デアザアミノ
   ゾテリ／をメチル化することを含むことを特徴とする特
   許請求の範囲第（７）項記載の化合物の製造方法。 ＋１２１　　ナトリウムシアノポロハイドライドの存在
   下に於てホルムアルデヒドとの反応によって５−デアザ
   葉酸をメチル化することを含むことを特徴とする特許請
   求の範囲第（６）項記載の化合物の製造方法。 （１３）　　５−デアザメトトレキセートを塩基で処理
   して、５−デアザメトトレキセートの４−アミン基を加
   水分解することを含むことを特徴とする特許請求の範囲
   第（６）項記載の化合物の製造方法。