JPS58189185A - プソラレン誘導体、その製造方法およびプソラレン誘導体を有効成分とする医薬組成物並びに化粧品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 背　　景　　技　　術 本発明は新規なブソラレン誘導体、特にピリド（Ｂ、４
−０　）ブソラレンから成るブソラレンの一官能価誘導
体およびその製造方法に関するものである。本発明はま
たかがる化合物を有効成分として含有する化粧品組成物
および医薬組成物、特に皮膚病の治療薬に関するもので
ある。・紫外線により人間の皮膚に７０クマリン類の光
活性分子即ちプソラレンの活性化による光化学治療が皮
膚科学において急速に進んでいる。これは、世界の人口
の２〜８ｔｓに影響を与えている乾鮮の如き良性の慢性
皮膚病の治療にまた槽水ではあるが特にひどく進む悪性
の皮膚リンパ腫、糸状菌病の如き悪性皮膚病の治療に特
に有効且つ便利な治療法であることは勿論である。この
治療はまた多数の慢性の炎症皮膚病、例えば不定形湿疹
、偏平苔−１点状類乾−１血液透析した人間のそう痒症
の治療並びに光線性皮膚病および白斑のような色素脱失
病に用いられて成程度の成功をおさめてきた。

若干のプソラレン誘導体の製造およびその皮膚病、特に
乾廊の治療への使用が既に提案されている。この分野に
おける従来技術を示す文献には、プソラレンの一官能価
誘導体を含む皮膚病の治療用の医薬組成物に対するフラ
ンス国特許公開第２゜４０５・０６７号がある。この特
許文献は所要に応じて参考にすることができ、これには
プソラレンの４ｓ体および医粟としての使用に関する当
時の知Ｍｋｆｔ詳細に記載しである。

簡単にぎりと、プソラレンは乾−の如き皮膚病の光学治
療に紫外線と一緒に使用される。この治療はＰＵＶＡ　
ｍ僚として知られている。然し最近の研究では、８−Ｍ
ｏＰとして知られている８−メトキシプソラレンおよび
５−ＭｏＰとして知られている５−メトキシプソラレン
の如き若干の二官能価プソラレンは、マウスでは約８６
５ｎｌｌの近紫外４１１範囲の光を照射した後発癌する
ことが知られている。対照的にプソラレンの一官能価誘
導体である８−カルポエトキシプソラレンは、この観点
からは兄全に安全であり、一方乾−をわずらう患者に７
・１シ治療作用を有する。

現在治療に使用されている８−メトキシプソラレンまた
は５−メトキシプソラレンの如きブソラレンは、ＤＮＡ
に交差結合を形成し得る試薬であり、この交差結合は修
復することは困難で遺伝的複製（ｇｅｌｎｅｔｉｃ　ｒ
ｅｐｌ土ｃａｔｉｏｎ　）に誤差を導くことができる。

この性質は、疑もなく動物において高い突然変異誘発作
用を有し、発癌することを説明するものである。従って
上記プソラレンは有効な薬であるが、恐らく人間に連続
使用することに対しては危険である。このことが、光化
学治療が１８〜２０才までの青年に禁ぜられており、５
０才前にはできるだけ少量使用することが試みられてい
る理由である。

化粧学においては、６−メドキシプソラレン（即ち５−
　ＭＯＰ　）の如きプソラレンの誘導体を含み、色素沈
着を刺激する製品は知られている。これ等のものは、太
陽に対する皮膚の保護および／または日焼けに対する化
粧品組成物に用いられる。かかる製品の有する欠点は突
然変異誘発性であることである。

発　　明　　の　　開　　示 本発明はプソラレンの新規な一官能価誘導体を提供する
。これ等の化合物は、医薬として即ち皮膚病の治療の分
野で、更に特に良性または悪性の炎症皮膚病、即ち乾−
１糸状菌病、体質性および接触性皮膚炎、局面性類乾−
１点状類乾鰺、脱毛症、痒疹、偏平苔跡、色素性じん麻
疹並びに光線性成ＩＩＩＩ症の治療に使用される。

皮膚の色糸沈着を刺激する性能を有する本発明の化行物
は化粧品の分野で有用である。

本発明の化合物は、次の一般式 （式中のＲは水素原子、１〜４個の炭素原子を有する低
級アルキル基、好ましくはメチル基または１〜４４１ｆ
ｆｉの炭素原子を有する低級アルコキシ基、好ましくは
メトキシ基を示す）で表わされるピリド−（δ、４−Ｃ
）−ブソラレンまたはピリド−（、ａ、４−ｃ）−フロ
（ｓ、ｇ　−ｇ）クマリンである。

１式の化合物を製造するためには、ヒドロキシ−６また
はヒドロキシ−６−アルキル−７（またはアルコキシフ
）ジヒドロ’−１，Ｉｓベンゾフランアセテートを、カ
ルボキシ−８−ピペリドン−鳴と反応させ、８位および
７位で置換させることができるヘキサヒトｏ　−１，ｇ
、８．４＋９．１０−ビ！Ｊ）−（８，４−〇）７０（
８，ｇ　−ｇ）クマリンを生成し、後者の化合物を芳香
族化反応させ、この間脱水素および８位の置換基の除去
を行う。

以下本発明の方法を更に説明する。

出発物質として、次の一般式 （式中のＲは前記のものと同じものを示す）で表わされ
る化合物を用いることができる。ががる化合物はジャー
ナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
リ、　８６１９　（１９４８）　ｒ７０クマリンズ、８
，８−ジヒドロプソラレンの合成Ｊと題する論文に記載
されている方法により得ることができる。要約すると、
この方法は、随意に２位置がアルキル−またはアルコキ
シ−置換されたレゾルシンを、塩化水素酸と塩化亜鉛の
存在下でクロロアセトニトリルと反応させ、生成物を酢
酸ナトリウムまたは酢酸カリウムで処理し、ヒドロキシ
ベンゾフランを生成し、次いで無水酢酸でアセチル化し
、例えばパラジウム−炭素触媒の存在下で接触還元して
夫々■式のヒドロキシ−６若しくはヒドロキシ−６−ア
ルキル−７（ｉたはアルコキシ−７）ジヒドロ−２，８
−ベンゾフランを得る。

他の出発物質はカルボエトキシ−８−ピペリドン−４で
あり、市場で人手し得る。本発明の方法においては、カ
ルボエトキシ−８−ピペリドン−４自体または１位が、
例えばメチル基で置換された誘導体、好ましくは次式 ％式％ で表わされるベンジル−１−カルボエトキシ−８−ピペ
リドン−１を用いることができる。

本発明の方法の第１工程は、■式の化合物をカルボエト
キシ−８−ピペリドン一番、特に層成で表わされる化合
物と反応させることより成る。この反応は当業者にはペ
ヒマン合成として知られている（オルガニック・レアク
ションズ、■、第１ｊｊ）。

このクマリン合成はβ−ケトエステルを７エノール、特
にポリフェノールに縮合させることより成る。この合成
は酸媒質中で行われる。本発明の場合には、塩化水素ガ
スを含有する酢酸媒質が好ましい。最も好ましい酸媒質
は約６重ｉ１％の乾燥塩化水素ガスを含有する酢酸であ
る。反応は常温で行なうのが好ましい。温度を上げる理
由はなく、温度を上けると一般に収率が低下する。次い
で反応を数日間かきまぜ乍ら続ける。このようにして７
５％またはそれ以上の収率が得られる。この第１工程に
より７位で置換されまた８位で随意に、好ましくはベン
ジル基により置換されたヘキサヒドロー１．２，８，４
，９，１０ピリド（８１４−０１−フロー　（Ｌ２−９
　）クマリンが得られる。後者の場合中ｍＪ体は次の一
般式 （式中のＲは前記のものと同じものを示す）で表わされ
る。

前記条件で、ヒドロクロリド形の生成物が直接得られ、
対応する項基を遊離させる心安はない。

かえってこの方法により、改善された収率でヒドロクロ
リドを直接処理することができる。本発明の方法の第２
工程は、芳香族化反応から成り、この反ふしで脱水素お
よび８位の置換基の除去が行われる。反応は溶媒中で高
活性の脱沓素剤、好ましくはパラジウム炭素、例えば１
０チパラジウムー戻素の存在ドで何う。溶媒は還流下で
存在する試薬に対し不粘性に維持し乍ら操作し得ること
が心間品名）で市販されているデカヒドロナフタレンま
たをまジフェニルエーテルである。

このようにして１式のピリド（８，４−Ｃｌプソラレン
が得られる。

後記実施例１−４に１式のプソラレンの新規な誘導体の
製造方法について詳細に説明する。１式の化合物は皮膚
病および皮膚の苦痛、更に特に良性または悪性の炎症皮
膚病、即ち乾−１糸状陶病、体質性および接触性皮膚炎
、局面性類乾癖、点状類乾跡、脱毛症、痒疹、偏平苔癖
、色素性じん麻疹並びに色索沈層疾病および光線性皮膚
症の治療に製薬上有用である。

１式のＥ記誘導体は、ＰＵＶム治療により皮膚病を治療
する際に極めて有用である光線生物学的特性を有する。

本発明の化合物による皮膚病の治療は、１式の化合物の
有効量を経口的または局部的に投与し、患者に近紫外Ｉ
ａ範囲の光線を照射することから成る。

現在局部投与するために、治療に有効な化合物を約０．
１〜２電童慢含有する軟膏また−ま溶液を使１（（シ得
ることを確めた。約０．５血を係の濃度力（好ましい。

本発明において軟膏または溶液用賦形剤としては、現在
使用されており当業者に良く知られてしＡる賦形剤を用
いることができる。かかる賦形剤の例＋ｉ１．７エー　
７７−　（Ｓｃｈ：１ｅｆｅｒ　１等によりｌ−Ａｒｃ
ｎｉｖ、ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ　ｊ　＋　１９
７６　）に記載されている。

また本発明の化合物を他の組成物、溶液またＧま魅禽Ｇ
こ混入させることも可能であり、或し）は芳香、着色剤
、サン−７イルター　１　ｓｕｎ　ｆｉｌｔｅｒ　）ま
たは防舖削並びに現在使用されている他の化合物を副加
することもロエ能である。また２種以上の感光剤または
光保護剤を混合することができる。

０．５〜２　’ｆ／＠の分電を経口投与するのが好まし
い。

上述のｕｕ　−＜　、本発明の化合物による皮膚病の治
療は、はぼ８２０〜ａ　ｓ　Ｏｎｍの波長から成る範囲
の近紫外線（ＵＶＡ　ｌを照射することを含む。以下に
説明するように、各治療における。１１１＋ま１＆籾５
〜１０　ＪＡｎ”の範囲とすることができる。　しめ）
し短時間２０　ＪＡ−までの範囲の線量を用し）ること
かできる。

本発明の化合物は皮膚の色素形成を刺激する性質を有す
ることにより化粧品に用いることができる。本発明は、
外用に適する賦形剤と混合して皮膚の色素形成を生せし
めるため、本発明の少なくともｌ橿の化合物の有効量を
含有する化粧品組成物を包含する。かかる組成物の賦形
剤は当業者によく知られており、梃に詳細に記載する必
要はない。本発明の化合物には５−　ＭＯＰを含有する
化粧品組成物に対し既に提案されているものと同様の賦
形剤を使用することができる。本発明の化粧品組成物は
、クリーム、ローション、オイル、スプレー形態および
外用のすべての他の製品の形態にすることができる。本
発明の化合物は、かかる組成物におけるサン・フィルタ
ーまたはスクリーンと併用することができる。本発明の
化粧品組成物における１助成分の使用量は絶対的のもの
でなく、−図する用途により変えることができる。一般
に組成？ｌしこズ・１して０．Ｏ１〜０．５束＠Ｓが適
当な分量である。

本発明の＃ｒ現な化合物は、次の特性をすべて有する； ｍ泊抑制作用を生ずる、核酸との評価し得る光ハξ嘉乙
；ｒ−ｔ； ＤＮＡにおける父差結合の誘導がない；ＤＮＡ［オける
一付ｊ’Ｊ（Ｊ　（Ｉｎ０ｍ０−ａｄｄｉｔｉｏｎ　ｌ
のみの誘導、これによりＤＮＡおよびＲＮＡの合成が停
止する； 僅かなｉｓ性性用用このため紅斑が全く生じないか、僅
かしか生じない； かなりの発癌の危険を含むＰＵＶＡ治療に現在使用され
ている二官能価フロクマリンと対照的に突然ｆ異誘発力
が小ざい。

実施例１ 化合物■、但しＲ−Ｈ（２，５Ｑ、　　１４　ｍｍｏｌ
ｌとベンジル−１−カルボエトキシ−δ−ピペリドン−
４ヒドロクロリド（Ｎ式１　（４９，１８，５ｆｆｉｍ
Ｏｌｌの混合物および６慢の乾燥塩化水素ガスを含有す
る２５１１ｔの水冷酢酸溶液を周囲温度で５日間かきま
ぜた。生成した沈殿物を遠心方式で抽出し、酢酸で洗浄
し、然る後乾燥した。融点が２８４〜２８６°Ｃである
ヒドロクロリド（■式；　Ｒ−Ｈ１８，７Ｅｌ　（７６
％）を得た。

このヒドロクロリド８１０ｇと水２０ｇＬｔとの懸濁液
を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液により中和した。０．
５時間かきまぜた後、沈殿物を遠心方式で抽出し、水洗
し、乾燥し、ついでエタノール中で再結晶させて融点が
１６８〜１６５°Ｃの結晶２０６ｇ９を得た。

ＮＭＲ（０ＤＯ１３、δｐｐｍ　、　６０ＭＨｚ　）　
２．７８（４Ｈ。

ブロード８．１と２におけるＯＨ，）　ｉ　８．１５　
Ｉ　２Ｈ、ｔ　、　Ｊ−８，５Ｈｚ＋　１０におけるＯ
Ｈ，）　ｒ　８．４（２Ｈ，ブロードＳ、４におけるＯ
Ｈ，ｌ；３．６５（２Ｈ，ｓ、　ＯＨｇ−０６Ｈ５１；
　４．５Ｂ　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　−８，５Ｈｚ、９にＪ６
けるＯＨ２１＋　ａ、ｓａ　（ｌ　Ｈ２ｓ、Ｈ７）ｉ　
７．１６　ｆ　６Ｈ、ブロードＳ　＊　０６Ｈ５−ＣＨ
２およびｆ（ｌｌｌ。

分析チ（Ｃ２□Ｈ１９ＮＯ８）計算値：　０　、７５．
６５　ｉ　Ｈ。

５．７４　　ｉ　　Ｎ　、　　４．２０実鹸１直　：　
　Ｇ　、７５．２９　　ｉ　　Ｈ，５，６５ｉ　　Ｎ　
、４，１６　。

実施例２ この化往吻を、前記実施例１に記載した操作方法に従っ
て製造した。

ａ、９０９　（２０ｍ　ｍｏｌ　）の化合物（Ｎ式、Ｒ
−Ｏｋ１８）および５．９９　（２０ｍ　ｍｏｔ　）の
ピペリドン（ｌ１１氏］を出発切電として、５．８５９
　＜　１５ｍｍ０ｔ。

７５チ）のヒドロクロリド（Ｎ式、Ｒ−ＣＨ８、融点２
６０℃）を得た。

遊離した塩基をエタノール中で晶出させた。融点は２　
（１８”Ｃであった。

ＮＭＲ（０ＤＯｚ３．δｐｐｍ　、　６０ＭＨｚ　）　
２．２５＋　８Ｈ。

８．７におけるＯＨ３）　ｉ　２．’１７（４Ｈ、ブロ
ードＳ。

ｌおよび２におけるＯＪ　）　ｉ　８．２８　（２Ｈ、
ｊ、Ｊ−８，５）Ｉｚ、　１０における０）Ｉｓ）　；
　８．５　（２Ｈ，ブロードＳ、４におけるＣＩ（ｓ＋
寥１３．７０　（２Ｈ、ｓ　。

０ＨＩ−０６Ｈ５）　ｉ　４．６６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　
−８，５Ｈｚ　、　９におけるＯＪ　）　ｉ　７．１１
８　（ＩＨ、ｓ、Ｈｌｌ　）　ｉ　’１．８５（５Ｈ、
Ｓ　、０６Ｈ５−ＯＨｇ　）。

分析’４　（０，、Ｈ，□Ｎｏｎ　）計算値０　、７６
．０６　ｉ　）ｉ。

６．０５　　ｉ　　Ｎ　、４．０８ 実験値０　、７５．９２　ｉ　Ｈ、６，１２＋　Ｎ、　
４．２ｇ。

実施例８ 実施例１で得たヒドロクロリド２．８８９　（６，８１
ｍ　ｍｏｔ）と８０−のジフェニルエーテルとの懸濁液
を２．１　ｇ（７）　１０　Ｓ　Ｐｄ１０　（Ｐｄ１０
　ｉ　”ラジウム−炭素）の存在下５時間還流下で加熱
した。

パラジウム−炭素を熱ｐ過し、６−の熱ジフェニルエー
テルで洗浄した。冷却後５００−のヘキサンを添加した
。得られた沈殿物（５７Ｂ　−ｐ　）を遠心力式で抽出
し、ヘキサンで洗浄し、然る後乾燥した。

塩１ヒメチレン／アルコール混合物８７５＋１９（２ｓ
％）で２回晶出した後、無色針状で融点２８４〜２８８
”Ｃの化合物を得た。

パラジウム−炭素を塩化メチレンおよび熱アルコールで
０Ｃ＃することにより更に９５ツの生成物を得た。

ＮＭＲ（ＣｏＣ３ｔＢ　、δｐｐｍ　、　１００）［Ｈ
ｚ）　６．９０　（Ｉ　Ｈ。

ｄ　Ｘ　ｄ　１Ｊ−ｚ、ａ　Ｈｚ　、Ｊ−〇−２Ｈｚ　
＋　Ｈｌｇ　ｌ　ｉ　７．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−ＩＨｚ
ｌＨ７）ｉ７．７８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−２，１３Ｈ２＋Ｈｇ　　）ｉ７．９５　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−５，５Ｈｚ　、Ｈ，１ｉ８ＪＯ（］Ｈ，（１，Ｊ
−０，４Ｈ２，Ｈ□、）；　８．９５　（ＩＨ、ｄ　、
Ｊ−５，５Ｈｚ　、Ｈｇ　）　ｉ９．７５　（Ｈ，８，
Ｈ４）。

分質チ　（Ｃ１４Ｈ１７ＮΩ８　）計算１直　：　　Ｃ
３、７０，８９ｉＨ、２，９７；Ｎ　、　５．９１ 実験値：　ｃ　、　？０．７９蟇）１　、８．０６　ｉ
　Ｎ　、　５．９１実施例会 り）クマリン（１式、Ｒ−ＣＨ，ｌ化合物１ｂ上記ビリ
ドプソラレンを実施例８に記載した如く製造した。実施
例２で製造したヒドロクロリド８９　（７，８８ｍｍ０
４　）がら９２８ツの生成物を得た。この生成物をＯＨ
，０１２１０，Ｈ，ＯＨ混合物で２回晶出した後、融点
２７２〜２７４℃の塩基４８７シ（２５チ）として得た
。

ＮＭＲ（０ＤＯｔ８．δｐｐｍ　、　１００　ＭＨｚ　
）　２．６５（８Ｈ，ｓ、７における０Ｈ８）　ｉ　６
．８７　＋　ｌＨ，ｄ、　Ｊ−２，２Ｈｚ　ｔ　Ｈｌ（
１）　ｉ　　フ、７４　（ＩＨｌｄ　、Ｊ　−２−２Ｈ
ｚ　−Ｈｇ）ｉ　７−９８　（Ｉ　Ｈｒ　ｄ　ｅ　Ｊ−
ａ、５　Ｈｚ　ａ　Ｈｇ　）ｉ８．１５　（ＩＨ，８。

Ｈｌｌ　）　：８−９２　（ＩＨｅ（ｌ　ｌＪ　−５−
５Ｈｚ　、ａ、　）；　９．５６（ＩＨ，ｓ、Ｈ，）。

分析％　（０１５Ｈ，Ｎｏ、　）計算値；　０　、７１
．７１　ｉＨ、Ｃ６１；　Ｎ、　５．５７ 実験値：　０，７１．５８；　Ｈ，８，６９；Ｎ、　６
．６８本発明の新規な化合物は、化粧品におけるおよび
医薬としてのこれらの活性を評価するために試験に供し
た。

治療および化粧品への使用に関して重要な性質を構成す
る本化合物の一官能価構造は、光化学および光生物学の
２系列の実験により確められてきた。

化汁物１ａとｌｂは同様の分光特性を有するが、これは
ブソラレンに関して著しく異なる。第１吸収ｓ１移（λ
＋ｎａｘ　＞　８８０Ｈｍ）はｉｌｌ　６５　ｎｍで比
較的高い分子吸収係数を有する。

浴液内で遊離した化合物１ａは紫外線照射下２７　ｋＪ
／ｍ”の入射Ｓｔまで良好な光化学的安定性を有する。

化合物１ａとＤＮＡとの相当量の錯化の立証は、吸収お
よび放射の分光分析法より得られた。ＤＮＡにおけるこ
の化合物の溶解度はアルコールと水との混合液における
同化合物の溶解度よりも著しく大きい（少なくとも１０
倍は大きい）。

熱変性−偵元実験を、ＵＶＡ　（２７Ｋｊ／ｍ”までの
入射線献）の存在下で化合物１ａにより変性された［）
ＮＡに対して行い、未復元率】００％の値が得られたｃ
Ｏｔって、この化付物はＤＮＡに対して二付加（ｂｉａ
ｄｄｉｔｉｏｎ　）を誘導させることができないのは明
らかである。

された酵母突然変異体の使用 二官能価フロクマリンの光付加によりＤＮＡの塩基に対
し交差結合および一付加が誘導されることが知られてい
る。一官能価フロクマリンでは後者の反応だけが起こる
。

実験を行なうために、以下の性質を有する酵母突然変異
体ＰＳＯ２を使用した。

（ａ）　　この突然変異体は野生タイプの酵母よりも著
しく敏感であり、この野性タイプの酵母から二官能価フ
ソラレン（「麦酒酵母菌におけるプソラレン誘導体の光
付加に対して高感度であるＰＳＯ突然変異体の単離およ
び特性決定」ジュー。ニー、ビー、ヘンリフニスおよび
イー、モウスタッチ。

Ｇｅｎｅｔｉｃｓ　９５．２７８〜２８８　（１９８０
）　）および他の交差結合剤、例えば二官能価のナイト
ロジエンマスタード（フロクマリン（ＰＳＯ）の光付加
に対して敏感である酵母突然変異体における−および二
官能価アルキル化剤により誘導される変異誘発、オー、
カッシャーおよびイー、モウスタッチ。

ミューテイショ＞　Ｒｅｓ、　８４．８７〜４７　（１
９８］　）またはマイトマイシンＣの光付加の致死作用
を生ずる。

（１））　　この突然ｆ！ｉ４体は、野性タイプのもの
と比較して８−カルポエトキシプソラレンタイプの一宮
症価プソラレンの光付加に対して、または−官能側のマ
スタードに対して相対的に低感度がある。

同様に、ＰＳＯ２は２５４　ｎｍにおける紫外線放射に
対して、または生物学的に有用なａｔで交差結合を生ず
ることなく　ＤＮＡにおいて糸状体および分解の病変を
本来的に生じさせることが知られている電離線に対して
野生タイプと同程度の感度を有する。

（Ｃ）　　ＰＳＯ２突然変異体は、交差結合の修復の際
にＤＮＡの糸状体間にブロックされることが生物学的に
示された。（「核およびミ）コン計゛リア酵母ＤＮＡに
おける８−メトキシプソラレン光誘導交差Ｍ台の連線；
野性タイプと修復不足菌株の比較」、エヌ、マガナシュ
ベンケ、シエー、ニー、ビー。

ヘンリクエス、アール、チアネットおよびイー。

モウスタッチ、　Ｐｒ’ｏｃ、Ｎａｔ／、Ａｃａｄ、Ｓ
ｃｉ、　（１９８１）　）。

このブロッキングは特定なものである。この理由は、Ｐ
ＳＯ２突然変異体が、野性タイプのように、ＤＮＡに光
誘導される一付加を修復するからである。

換ｄすれば、ｐｓｏｇ突然変異体が薬剤に対し致死作用
のある野性タイプよりも一層敏感であることが示される
場合、この薬剤はＤＮＡの交差結合をかかる薬剤が二官
能価化合物であるように生成させることができると推論
できる。他方、ＰＳＯ２突然変異体が所定薬剤に対する
野性タイプと同程度に敏感である場＠には、かかる薬剤
により交線結合が起こらず、従ってこの薬剤は一官能価
タイプであると結論を下すことができる。

ＰＳＯ２突然変異体は生成物１ａおよびｌｂの光付加に
対して野性タイプと同程度の敏感であることが見出され
る。突然変異体は一付加病変を修復する能力を野性タイ
プと同程度有するので、一官能価タイプが新規な生成物
であることは明らかである。また新規の生成物が酵母菌
に対して極めて光反応性であることも４４認された。

化学検定 前述の結補の正当性を生体内生化学分析によって確認し
た。実際に、野生タイプの細胞のＤＮＡを、１　（１−
５Ｍ　Ｕ）’ａＬにおいて生成物１ａ、　ｌｂで処理し
ａ　６５　ｎｍにて２回照射した後すぐに抽出した（８
０チと５９にの生存率）。核ＤＮＡとミトコンドリアＤ
ＮＡをこう配置１１＆の塩化セシウムで分離後、ＤＮＡ
を均一な大さぎの部分となるように分解しく８−メトキ
シプソラレンに対し１分子当り平均１個の交差結＠）、
変性させ復元させた。ＤＮＡが交差結合をざむ場合、こ
れ自身を復元し、単鎖ＤＮＡからこう配ｒｌｋ　ｌｔｉ
　４こよって分離できる二Ｍｇが存在することが分った
。他方、ＤＮＡがひとつも交差結合を含まない揚台、復
元後単鎖のままである。生成物ｌａ、　Ｉｔ）を用いる
実験で観察されたのは後者の場合であった。同じ条件で
行った８−メトキシプソラレンを用いた対照実験は交差
結合した二康ストランドＯＮＡを示す。使用した技術の
詳細は上記Ｐｒ０Ｃ，Ｎａｔ７．　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ　
（ＵＳＡ　）　＋　１９８１１および［３−カルボエト
キシブソラレンおよび８６５　ｎｍの照射によって処理
されたＤＮＡの鏡開の交叉結合の不在」エヌ・マガナー
シュウエンク、ディー・了ベルベック、ジエー・ニー・
ピー・ヘンリクス。

およびイー・ムスタッチ、　Ｏ，Ｒ，ムｃａｄ、ｓｃｉ
、Ｐａｒｉｓ２９１．２０７〜２１０（１９８０）を参
照する。

要するにＰＳＯ２突然変異体および生体内で処理した細
胞のＤＮＡの直接的試験を用いると、明らかに生成＠　
ｌａ、ｌｂは一官能価タイプである。

光生物活性の検出のため、麦酒酵母菌の単細胞成熟核系
は極めて有用であることがわかった。実際、この光生物
活性は致死作用の誘導、「小コロニー」の細胞質突然変
異の誘発（ミトコンドリアＤＮＡの損傷）および核突然
変異の自発（逆および正）によって規定された。実験を
、下記文献に従って常法で行った。

ディー、アイルベック。イー、ビサグニ、イー。

マウスタラ−ｔ−、Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、
ＡＯｔ＆５１８゜４６４　（１９７８１； ディー、アベルベルク、イー、モウスタッチ。

Ｍｕｔａｔｉｏｎ　Ｒｅｓ、８８，１８８　（１９〕９
）；ディー、アイルベック。イー、マウスタッチ。

Ｐｈ０ｔＯＣｆ１８［１，Ｐｈ０ｔＯｂｉＯ１，８１，
４７５＋　　１９８０　　）ｉわよびディー、アペルベ
ツク、ニス、アベルベツク。

ｘ　７　、　タｋ　、　Ａｃｑｕａ、　ｌ　Ｆａｒｍａ
ｃｏ、　８６．４９２（１９８１）。

酵Ｆ＃番こおける致死作用の誘導（即ち、細胞のコロニ
ー形成目しカの抑制を誘発すること）に関する試験にお
いて、８６６ｎｍ（ＵＶＡＩで照射し、等モルｆＩａ度
＋５ＸＩＯ−’Ｍ）を使用すると、化合物１ａ（実施例
８）はＰＵＶＡ　ｆｔ３ｍに広く用いられている二１６
ヒ価剤である８−メトキシプソラレン（８−ＭＯＰ　）
の活性に近い活性を示すことが観察された。

５ＸｌＯ−’Ｍの噛＃に関して作製した生存曲線では、
化合物１ａ（実施例８）およびｌｂ（実施例４）は８−
　ＭＯＰよりも夫々２．５倍および５倍大きいＩａ＠生
存活性を肩することが示された。従って、同じ生存率を
得るためにはＵＶＡの、ｍｔを化合物１ａおよび１ｂの
場合には８−ＭｏＰの場合よりも２．５〜５倍少なくし
なければならない。等モル部層（５ＸｌＯ−’Ｍ）では
、化合物１ｂは白斑および乾−の光化学治療に用いられ
る４１５’１８−　’）　’）メチルプソラレン＋　４
．５’、８−　ＴＭ６Ｐ　）の活性に近い活性を示した
（エム、ニー、パサク、シェー。

ニー、パリッシュ、ティー、ビー、フイッッパトリック
、　ｎ　Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、Ｓｏ、８６，４７８〜
４９１　（１９８１１参照）。更に、水に対する化合物
１ａおよび１ｂの溶解度はＬ５’＊８−　）リメチルプ
ソラレンの１ｍ解度と同程度である。

化合物１ａおよび１ｂは、酸素の存在により致死損傷を
誘導することに対する酵母の光カ学活性に及ぼさないこ
とは重要なことである。この点に関して、これら化合物
は８−　ＭＯＰおよび４，５′−ジメチルアンゲリシン
（４ｔ３’−ＤＮＡ）のような７０クマリンに匹敵する
が、８−カルボエトキシプソラレン（８−ＣＰｓ　）と
は異なる。生体内ＤＮＡに対する化合物１ａおよび１ｂ
の光親和性は８−　ＭＯＰのそれよりも夫々約１０倍お
よび２００倍大あり、従って一官能価７０クマリンｓ　
−ｃＰｓの光親和性よりも著しく高い。

細胞質突然変異の誘発を生存物の作用として考え６　’
４８．７’ソラレンの一官能価誘導体である化合物１ａ
および１ｂは、生存物１ｏチにおいて５０チを越える細
胞質突然変異の誘発率を示す。

核突然変異（逆および正突然変異）の誘発を前述の方法
に従って測定した。化合物１ａまたは１ｂが５’　Ｘ　
１０−”　Ｍの濃度で存在する際、麦酒酵母菌の単相哨
（ｈａｐｌｏｉｄ　５ｔｒａｉｎ　）におけるＨｉｓ十
復帰は、８−ＣＰＳで処理した後に観察された復帰より
も低速度で、従って同じ生存率に対して８−ＭｏＰおよ
び４　＊　ｂ：　８−　ＴＭｅＰ二官能価の薬剤で処理
した後に観察された速度よりも極めて低速度で誘導され
た。

正突然ｆ異の誘発力、即ち耐力ナバニン方向への突然変
異の誘発力の分析から同じ結論に達した：ＬＩＶＡ襟鍍
の関数として、５Ｘ１０−５Ｍにおいて８−ＣＰｓで得
られる結果に匹敵する結果が化合物１ａおよびｌｂ　（
５Ｘ　ＩＭ’Ｍ　）で得られた。生存部分のａｎヒとし
では、化合物１ａおよびｌｂは８−ＯＰｓおよび二官能
価化合物の８−ＭｏＰおよび＋、５’。

ｓ　−ＴＭｅＰよりも著しく突然変異誘発性が低い。

新規なフロクマリンの治療上の効果を、ポルディン等が
１１７７２手Ｇこ他のフロクマリンで既に示したように
細胞合成を抑制するそれらの能力から再度評価した（エ
フ、ポルディン、エフ、バッシケッテイオヨびエル、ム
サジョ、　ｇｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ　２８　、　ｌ　４
８（１９７２））。

培養中の２人の人間の繊維芽細砲菌橿（ＧＭ　ｔｏ０３
およびＪａ・・・）でＤＮＡ、ＲＮムおよび蛋白資の合
成における化合物１ａおよびｌｂの感光剤効果を、８−
メトキシプソラレン（ｓ　−ＭＯＰ　）および８−カル
ボエトキシプソラレン（８−ＯＰａ　）の効果と比較し
た。

１０％の子牛の血清を含むノーグル培養基の最小量を有
するペトリ血で培養した細胞を、成長の指数位相（ｅｘ
ｐｏｎｅｎｔｉａｌ　ｐｈａｓｅ　）に独特である先駆
物質により印を付した。合成割合を、酸沈酸性物質に混
入した放射性先駆物質を測定することにより評価した（
ニス、ノセンティニ＋　Ｂｉｏｃｈｉｍ。

Ｂ１０ｐｈｙｓ　、　、　ＡＯｔａ　５　Ｓす、１６０
（１９７８１参照）。

これら種々の７０クマリンによる人の繊維芽細胞の光感
作により、ＵＶＡ　ｉ量（８ｆ１５ｎｍ）１７）関数と
してＤＮＡおよびＲＮムの合成が減する結果を得た。

化合物１ａおよび１ｂは同程度の抑制能力を有する。こ
れら化合物は、用いた実＃ｉＩｔ条件下では８−ＭｏＰ
よりも蟻かに、かつｓ　−ＯＰＳよりも著しく強力であ
った。すべての生成物において、ＲＮム合成の抑制は同
じ照射線瞳に対してはＤＮＡ合成の抑制よりも僅かに弱
かった。他方、蛋白質の合成は僅かしか影響を受けなか
った。

結繊として、上記結果より化合物１ａおよび１１）がＤ
ＮＡに関して８−　ＭＯＰの光感作よりも著しく大きく
、かつ４．５Ｓ８−　）リメチルプソラレンの場合に近
い元感作を壱することが示された。「小」細＠實突然変
異の誘発（ミトコンドリアＤＮＡの損傷）および核突然
変異の誘発における結果から、２檜の化合物が一官能価
的にＤＮＡと光反応し、即ちこれら化合物１ａおよび１
ｂはＤＮＡにおいて交差結合をル成４−ることかできな
いことが示された。

上記結厳は、細胞培養において本発明の新規な化８′＠
の反Ｊｗ殖効釆（ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｙ
　ｅｆｆｅｃｔ　）を測定する試験により確認した。

２撞の一官能価化合物１ａおよび１ｂの光生物活性を試
験管内のホ乳類の細胞で試験して、これらの反増殖効果
を測定した。この効果を、二官能価フロクマリンである
８−メトキシプソラレン（ｓ　−ＭＯＰ　）の場合と比
較した。

中国ハムスターＶ７９の細胞の複相ａ檜を使用した。

生存細胞に対する化合物の作用（即ち、反増殖効果）を
、細胞のコロニー形成能力を抑制するこれら化合物の効
力を測定することにより決定した。

用いた技術はシー、エフ、アルシン）（１９７７）に記
載されているものである（シー、エフ、アルシン）、　
「Ｖ７９中国ハムスターの細胞で試験した突然ｆｅｄ発
性」、ビー、ジュー。キルベイ、エルセピア−／ノース
・ホランド・バイオメディカル・プレスにより１９７７
年に発行された突然変！！％誘発性試験の＋１ｍ　（Ｍ
ｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ　Ｔｅ５ｔ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒ
ｅ　１のハンドブックの１７５〜１９２貞）。

化合物１ａおよび１ｂの反増殖効果を５　Ｘ　ｌ　０−
６Ｍの濃度について測定した。２６５　ｎｍのＵＶム放
射はｇ００〜８２００　Ｊ／Ｃ−の範囲であった。放射
のない状態で化合物】ａまたは１ｂに対する生存細胞の
減少を観察した。

化合物の反増殖効果を比較研究するために、ｌＯチの生
存をのこすリビング線量ＬＤ１．を決定した。

ＬＤｌｏの値は化合物１ｂおよびｌａに対して夫々５４
０および］　８００　Ｊ／Ｃ−であった。従って、化合
物ｌｂは化合物１ａよりも著しく効果的であるが、両者
共に相当大きな感光性を有する。

Ｐ［ＪＶＡ冶療に広く用いられている二官能価フロクマ
リン、８−　ＭＯＰと比較した場合、５　Ｘ　］　０−
’Ｍの同じ帽１こおいてＬＤｌｏは８８００　Ｊ／ｃ−
であった。

このことにより、化合物１ａおよび１ｂは共に一官Ｍｅ
１曲ではあるが、８−ＭｏＰと比較して更に高い反増殖
効果を有することが確められた。

現任光化学的（ＰＵＶＡ）治療に使用されているフロク
マリン、即ち８−ＭｏＰおよび４　、　ｓ’、　ｓ　−
ＴＭｅＰと比較した揚台、新規の化合物１ａおよび１ｂ
の反ＪＩＭ着効果は、二官能価フロクマリンのその効果
に匹敵するが、突然変異誘発性および発癌性の危険は二
頁能両フロクマリンよりも低かった。従つて、これら新
規な化合物は同様の既知化合物の光治療活性よりも大い
に興味あるかかる活性を有する。

また、化合物１ａおよびｌｂの臨床上および治療上の活
性を人の皮膚で測定した。

ｌＯ＃ＩＰの化合物１ａおよびｌｂを、商品名Ｒｏｅヒ
ドロセリンとして市場で入手し得る純粋なラノリン２９
に希釈した。なお、このＲＯＯヒドロセリンは６０℃に
加熱すると液化する。

先ず、この局所調剤を通常の人の皮膚（前腕）で試験し
た。１０μ９　／ｃ−量の１ａおよび１ｂの化合物を皮
膚表面にＢ　ｃｍの直径で円状に塗布した。

この２檀の化合物を皮膚上で２時間そのままにして、皮
膚への十分な浸透を確保した。２時間経過後１紫外線Ａ
を５　Ｊ／Ｃ−で２箇所の試験部分に照射したが、これ
らの照射ｓｉｔでは早発または映発の紅斑は観察されな
かった。同じ実験を、紫外線Ｂ放射のすべてを除くため
にガラス板を通して２０　Ｊ／Ｃ−の照射で２回繰り返
した。かかる条件下では照射７２時間後に僅かに紅斑が
現われた。

僅かに明らかであるこの紅斑は１８日日間−た。

写真を６８目にとったが、更に反射光血量計（ｒｅｆｌ
ｅｃｔｉｖｅ　ｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐ
ｈｉｃ　）の研究を行い、緩祭すべき紅斑帯域における
毛細血管の心収縮期の脈を倍加させた。紅斑および反射
充血ｔｇｔの結果は化合物１ａおよび１ｂに関してすべ
て一双した。これら紅斑の生長中、剥離または局部桶は
なかった。かかる試験により、化合物１ａおよび１わは
８−カルボエトキシプソラレンが存在しない条件下では
極めて緩徐に紅斑が形成されることがオ）かった。紅斑
は、治療上の処置で一般に用いられている照射線繊の２
倍の線量の場合にだけ現われた。

また化合＄１ａおよび１ｂを同じ賦形剤中で高炎症局面
性類乾鮮につき試験した。これ等の２種の化合物を直径
３　Ｃｎ＋の表面に塗布した。第８の表■収−は賦形剤
のみを塗布した。化合物１ａおよびｌ　Ｄ　（／、）塗
布菫は３０μｇ／Ｃ−であった。化合物およびラノリン
だけを照射２＃間前に塗布した。照射−一は最ｆＪＪ　
５　Ｊ／／ｃ−で、処理を２日毎に、史に特に毎月曜日
、水曜日および金曜日の朝繰返し行った。

第４の処置から化合物１ａおよびｌｂを塗布した部分で
鱗片状物の僅かな減少が観察され、浸透の減少が明らか
になった。この際かかる差を写真に記録することはでき
なかった。化合物１ａおよび１ｂで処置した部分の完全
な白色化が１０回目の処置で全線量５０　Ｊ／ｃ−を照
射した後得られた。

この白色化は実際には化合物１ａおよびｌｂで処置した
部分では同じ速さであった。ラノリンだけで処置した部
分は未変化のままであった。治療中、化合物１ａおよび
ｌｂで処置した部分では紅斑または二次的影響は観察さ
れなかったが、２つの部分、特に化合物１ｂで処置した
部分においては色素沈着過度が見出された。

ＵＶＡ照射照射２前闇前合物１ａおよび１ｂを８０μ９
Ａ−塗布するこの治療試験を、８人の患者に対して実施
した。第１および第２の場合化合物１ｂは化合物１ａよ
りおだやかで一層良好であり、特に−ノー色素沈着が行
われることを確かめた。第８の場合化合物ｌｂだけによ
り乾癖の完全な白色化が得られ、化合物１ａは見出し得
る乾癖治療剤としての作用をもたなかった。従って化合
物ｌｂはＰＵｖムの１０回処理の特に短い経過期間後、
即ち全線１Ｉｔ５０　Ｊ／ｃ＋ｍ！の照射後化合物１ａ
より優れた乾−治療剤としての作用を肩した。

８−メトキシブソラレンと化合物】ｂの乾−治療剤とし
ての効果を比較する第２の治療試験を８人の患者に対し
て行った。ｓ　−ＭＯＰと化合物１ｂのｍ度は、従来の
治療試験に用いられてしλる賦形剤と同じ賦形剤中１０
１モルであった。両方の調剤を、同じ局面性類乾−上の
直径３　ｃｍ＋の２個所円形部分に塗布し、１回の治療
当り最高１０　Ｊ／ｃＪになるまで紫外線照射量を漸次
増して同じ操作で照射した。これ等の８人の患者に対し
て化合物ｌｂは８−メトキシプソラレンより一層有効で
あることを確かめた。１人の患者は試験期間の終了ｔｔ
ｔｚに治療せず、８−メトキシブソラレンで処置した部
分における急速な悪化が観察されたが、化合−＠　ｌ　
ｂで処置した対応する部分は実際にはこの期間中悪化は
しなかった。従ってこの追加の治療試験により化合物１
ｂは８−メＹキシプソラレンより−１−効果があり、処
置後悪化は８−メトキシプソラレンの場合より化合物１
ｂの場合には遅いことがわかった。

化合物１ａおよび１ｂの色素沈着性を０．５１の濃度で
正常の皮膚につき試験した。８人の正常な人につき、す
べて１４０　Ｊ／ｃ−の全ＵｖＡ４１′１ｊＬで照射し
た後、化合物１ｂで試験した際目視し得る色素沈着が観
察された。他方化合物１ａでは８人の内２人だけに殆ん
ど目視し得ぬ極く僅かな色素沈着が生じた。従って化合
物１ｂの色素沈着性は化合物１ａより優れているようで
ある。

結局、化合物１ａおよび１ｂは、局部的に１１ｉ布する
場合、乾―治療剤としての良好な作用を肩する。化合物
１ｂは濃度および照射を正確に同じ味件下で使用した８
−メトキシプソラレンより一層有効であることが示され
た。化合物１ａおよびｌｂは色素沈着性を有し、化合＠
Ｉｂは化合物１ａより色素沈着性が一層大である。最後
に化合物１ａおよび１ｂは人間の治療に通常使用されて
いる照射条件下で紅斑を形成することがない。更に化合
物１ａおよび１ｂは、上述の如く、８−カルボエトキシ
ブソラレンより突然変異誘発性が低い。

ｑ日進（ｆ３遼による最も良好な結果は化合物１ｂの場
合に得られた。従ってこれ等の新規な化合物は、４べて
の乾ｍ恵者の光化学治療に有効に使用することがでさ、
子供に対する光化学治療の場合にも何効に便用すること
ができる。この子供に対する治療のｑｆ能性は、現在子
供に実際に使用し得る治療が少いので、特に興味がある
。

＃規な化合物１ａ８よび１ｂはこれ等化合物の色素沈着
作用により化粧品に使用することができる。

メデイカール 同　　千哩士　　杉　　村　　興　　作−卵１ｈ第１頁
の続き ０発　明　者　ルイ・デュバートル フランス国７５０１４パリ・アベニ ュ・デュ・プレシデン・コティ １ ０発　明　者　ジャクリーン・ジャンヌ・千ロフランス
国９１１９０ジフーシュ ルーイベット・アモ・ド・リベ ット・バ・イ６ ０発　明　者　ディートリッヒ・アベーベックフランス
国９４２４０ライ・し・ロ ゼ２・アベニュ・デュ・ジエネラ ・ド・ガーレ２ビス ０発　明　者　ドラ・パラドプル フランス国７８５３０ビューク・リ ュ・アルベール・カミュ１６ ０発　明　者　ジョセリン・ブレ フランス国９２２６０フオンテナイ ・オ・ロゼ・リュ・ア・ネイツ ０発　明　者　ポール・ビグニ フランス国７５０１４パリ・リュ。

ラカゼ８ ｏ発　明　者　マリア・ニーベ・シュウエンケフランス
国９１１９０シフ・シュル ・イベット・レジデンス・デュ ・シャドー・ド・クルセル２ ０発　明　者　エテルエステ・ムスタキフランス国９１
１２０パレショー・ クロｅデジレ・ニュメロ１９ ＠発明者　　シルパーツ・ノセンチー二フランス国７５
０１０パリ、リュ。

フィリップ・ド・ジラール３２ ０発　明　者　フランソワ・ザブラ フランス国９２１６０アントニイ・ リュ・ベルボー４８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　次の一般式 （式中のＲは水素原子、ｌ−４個の炭素原子を有する低
   級アルキル基または１−４個の炭素原子を有する低級ア
   ルコキシ基を示す）で表わされるピリド（８，４−０１
   −プソラレンまたはピリド（８，４−０１フロ（８，ｇ
   　−９）クマリン。 ＆　低級アルキル基がメチル基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ＆低級アルコキシ基がメトキシ基である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４　Ｒ基が水素原子またはメチル基である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ａ　次の一般式 （式中のＲは水素原子、ｌ−４個の炭素原子を有する低
   級アルキル基または１−４個の炭素原子を有する低級ア
   ルコキシ基を示す）で表わされるピリド（８，４−０）
   プソラレンまたはピリド（８，４−０）フロ（８，５−
   ））クマリンを製造するに肖り、 ヒドロキシ−６およびヒドロキシ−６−アルキル−フジ
   ヒドロ−１Ｉ８−ベンゾフラン並びにヒドロキシ−６−
   アルコキシ−フジヒドロ−２，８−ベンゾフランから成
   る群から選ばれてたｌ檜を、カルボエトキシ−８ピペリ
   ドン−会と反応させて８位および７位で置換させること
   ができるヘキサヒドロ−１，２，８，４，９゜ｌＯピリ
   ド（８，４−Ｃ）フロｔａｎｇ−１１クマリンを得、 一ヒ記クラリンを芳香族化反応させ、この間脱水素およ
   び８位のＩｔ挾基を除去することを特徴とするピリド（
   ８，４−Ｃ）ブソラレンまたはピリド（２１，４−Ｃ）
   ７０（８，ｊｌ　−９）クマリンの製造方法。 ＆　出発物質が次の一般式 （式中のＲは前記のものと同じもの゛を示す）で表わさ
   れる化合物からなる特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７　出発試薬が次式 で表わされるベンジル−１カルボエトキシ−８ピペリド
   ン−６であり、 次の一般式 （式中のＲは前記のものと同じものを示す）で表わされ
   る中間生成物を生成する特許請求の範囲第６項記載の方
   法。 ＆　第１工程を酸媒質中で行う特許請求の範囲第６項記
   載の方法。 ９、　第１工程を塩化水素ガスを含有する酢酸媒質中で
   実施する特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、　　芳香族化反応を脱水素剤の存在下溶媒中で行
   う特許請求の範囲第５ＪＪ！記載の方法。 １１　　溶媒媒質をジフェニルエーテルおよびデカヒド
   ロナフタレンから成る群から選び、脱水素剤がパラジウ
   ム−炭素から成る特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １龜　次の一般式 （式中のＲは水素原子、１〜４個の炭素原子を有する低
   級アルキル基またはｌ−４個の炭素原子を有する低級ア
   ルコキシ基を示す）で表わされるピリド（８，４−０）
   −ブソラレンまたはピリド（δ、４−　ｃ　）フロ（ａ
   、ｚ−９）クマリンの製ｊｓＬ有効な盪を有効成分とし
   、これと製薬上許容し得る賦形剤から成る医薬組成物。 ｌａ　製薬上許容し得る賦形剤が局部投与に適し、軟膏
   または溶液から成る特許請求の範囲第１ｇ項記載の医薬
   組成物。 １４　　有効成分の製薬上の有効量が組成物の約０．１
   〜２重ｔｓである特許請求の範囲第１ｊｉ項記載の医薬
   組成物。 １６　　有効成分の製薬上の有効量が組成物の約０．５
   電ｔチである特許請求の範囲第１４項記載の医薬組成物
   。 ｌａ　　急性および穏やかな炎症皮膚病、即ち乾鰺、糸
   状函病、体質性および接触性皮膚炎、局面性類乾−１点
   状類乾鰺、脱毛症、痒疹、偏平苔鰺、色素性じん麻疹お
   よび色素沈着疾病並びに光線性皮膚症の少くとも１つよ
   り成る皮膚の苦痛を治療するための特許請求の範囲第１
   ８項記載の組成物。 １？、　　次の一般式 （式中のＲは水素原子、ｌ−４個の炭素原子を有する低
   級アルキル基または１〜４　ｉｌｌの炭素原子を有する
   低級アルコキシ基を示す）で表わされるピリド（８，４
   −Ｃ）−プソラレンまたはピリド（８，４−０）フロ（
   ８，５−９）クマリンの内の少くとも１禰を有効成分と
   して金山して成ることを特徴とする化粧品組成物。 ｌ＆　有効成分が全化粧品組成物に対して約０．Ｏ１〜
   ０．５　ＴＭ瞳チの分量で存在した特許請求の範囲第１
   ７項記載の化粧品組成物。