JPH07233065A - ピリリウム塩又はピリリウム類似塩を含む光化学治療薬 - Google Patents
ピリリウム塩又はピリリウム類似塩を含む光化学治療薬Info
- Publication number
- JPH07233065A JPH07233065A JP6250848A JP25084894A JPH07233065A JP H07233065 A JPH07233065 A JP H07233065A JP 6250848 A JP6250848 A JP 6250848A JP 25084894 A JP25084894 A JP 25084894A JP H07233065 A JPH07233065 A JP H07233065A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- group
- compound
- general formula
- unsubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 従来の癌に対する光化学治療薬における問題
を改善し、治療用照射光として６００〜１０００ｎｍ程
度と長波長のものが利用でき、かつ光吸収強度も高く、
効率良い治療を可能とする光化学治療薬を提供するこ
と。 【構成】 ピリリウム、チオピリリウム、セレノピリリ
ウム及びテルルピリリウム等のピリリウム系化合物、ま
たはこれらの塩を光化学治療薬の有効成分として用い
る。
を改善し、治療用照射光として６００〜１０００ｎｍ程
度と長波長のものが利用でき、かつ光吸収強度も高く、
効率良い治療を可能とする光化学治療薬を提供するこ
と。 【構成】 ピリリウム、チオピリリウム、セレノピリリ
ウム及びテルルピリリウム等のピリリウム系化合物、ま
たはこれらの塩を光化学治療薬の有効成分として用い
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ピリリウム、チオピリ
リウム、セレノピリリウム及びテルルピリリウム（以下
ピリリウム系と称する）化合物、並びにこれらの塩から
選択された化合物を有効成分として含む光化学治療薬に
関する。
リウム、セレノピリリウム及びテルルピリリウム（以下
ピリリウム系と称する）化合物、並びにこれらの塩から
選択された化合物を有効成分として含む光化学治療薬に
関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬の分野において、癌の治療は重要な
課題の一つであることは言をまたないところである。癌
の治療法の一つとして光化学治療がある。光化学治療に
関しては比較的早くから研究が行われており、既に１９
７６年には臨床での応用が為されている。光化学治療に
関する文献や特許も数多く出されており、例えば、Ｍｉ
ｃｈａｅｌ Ｊ．Ｍａｎｙａらの総説（Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６，１９８８，３８０−３９１）が
ある。
課題の一つであることは言をまたないところである。癌
の治療法の一つとして光化学治療がある。光化学治療に
関しては比較的早くから研究が行われており、既に１９
７６年には臨床での応用が為されている。光化学治療に
関する文献や特許も数多く出されており、例えば、Ｍｉ
ｃｈａｅｌ Ｊ．Ｍａｎｙａらの総説（Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６，１９８８，３８０−３９１）が
ある。
【０００３】これらの文献や特許によれば、これまで光
化学治療薬として研究され、また、臨床応用されてきた
のはポルフィリン系の化合物がほとんどで、特に臨床応
用されている例としてはヘマトポルフィリン誘導体（Ｈ
ＰＤ）や、ジマトポルフィリン（ＤＨＥ）があげられ
る。なお、日本では、ＤＨＥは日本レダリーからフォト
フィリンの商品名で販売される予定がある。
化学治療薬として研究され、また、臨床応用されてきた
のはポルフィリン系の化合物がほとんどで、特に臨床応
用されている例としてはヘマトポルフィリン誘導体（Ｈ
ＰＤ）や、ジマトポルフィリン（ＤＨＥ）があげられ
る。なお、日本では、ＤＨＥは日本レダリーからフォト
フィリンの商品名で販売される予定がある。
【０００４】これらポルフィリン系の薬剤を用いた光化
学治療法について次に説明する。癌患者（外科的手法を
伴わない場合、原理的に皮膚癌等、体表面近傍の癌に限
られる）に薬剤を投与し、数日（４８〜７２時間）経る
と、正常細胞においては薬剤は大部分代謝されるのに対
して、癌細胞に取り込まれた薬剤はそのまま癌細胞内に
残留したままとなる。この際、残留量の差は数倍から数
十倍である。次に、６００〜７００ｎｍの光を癌細胞
（及びその周辺の細胞）に照射すると、薬剤が残留して
いる癌細胞だけが特異的に死滅し、正常細胞は影響を受
けない。すなわち、副作用の少ない癌細胞特異的な治療
が可能となる。上記ポリフィリン系の薬剤を用いた光化
学治療において、これらの薬剤が癌細胞にのみ残留する
理由は十分には明らかでないが、癌細胞と正常細胞との
血流状態の差、あるいは、リンパ細胞等、免疫系の活性
の差によるものと考えられている。また、光照射によっ
て薬剤が残留している癌細胞が死滅する理由についても
十分には明らかでないが、光照射によって活性化された
薬剤からのエネルギー移動により周辺の酸素が細胞毒性
の強い一重酸素に変化するための考えられている。
学治療法について次に説明する。癌患者（外科的手法を
伴わない場合、原理的に皮膚癌等、体表面近傍の癌に限
られる）に薬剤を投与し、数日（４８〜７２時間）経る
と、正常細胞においては薬剤は大部分代謝されるのに対
して、癌細胞に取り込まれた薬剤はそのまま癌細胞内に
残留したままとなる。この際、残留量の差は数倍から数
十倍である。次に、６００〜７００ｎｍの光を癌細胞
（及びその周辺の細胞）に照射すると、薬剤が残留して
いる癌細胞だけが特異的に死滅し、正常細胞は影響を受
けない。すなわち、副作用の少ない癌細胞特異的な治療
が可能となる。上記ポリフィリン系の薬剤を用いた光化
学治療において、これらの薬剤が癌細胞にのみ残留する
理由は十分には明らかでないが、癌細胞と正常細胞との
血流状態の差、あるいは、リンパ細胞等、免疫系の活性
の差によるものと考えられている。また、光照射によっ
て薬剤が残留している癌細胞が死滅する理由についても
十分には明らかでないが、光照射によって活性化された
薬剤からのエネルギー移動により周辺の酸素が細胞毒性
の強い一重酸素に変化するための考えられている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述し
たポリフィリン系の薬剤を用いた光化学治療はいくつか
の問題点を有する。問題点の一つとして、薬剤を構成す
る化合物自身の吸収波長と治療に用いる光の波長との関
係がある。
たポリフィリン系の薬剤を用いた光化学治療はいくつか
の問題点を有する。問題点の一つとして、薬剤を構成す
る化合物自身の吸収波長と治療に用いる光の波長との関
係がある。
【０００６】すなわち、治療に用いる光の波長として
は、６００ｎｍから近赤外領域の波長が適当とされる。
その第１の理由は生体組織への浸透が必要とされるから
である。例えば、皮膚癌の場合では表面から数ｍｍの光
の浸透が必要とされる。６００ｎｍより短い波長の光で
は生体内の物質による散乱、吸収によって必要な深さま
で光は到達できない。第２の理由として特に赤血球のヘ
モグロビンに対する影響を排除するためである。ヘモグ
ロビンは酸化型で５４０ｎｍと５７７ｎｍ、還元型で５
５５ｎｍに吸収極大を示す。光化学治療に用いる光のエ
ネルギーはかなり強いので５００〜６００ｎｍの光照射
では、ヘモグロビンによって吸収されてしまうだけでな
く、赤血球自体にダメージを与えてしまう。なお、１２
００ｎｍ程度以上に長い赤外領域の波長では光そのもの
による発熱を伴うので望ましくない。
は、６００ｎｍから近赤外領域の波長が適当とされる。
その第１の理由は生体組織への浸透が必要とされるから
である。例えば、皮膚癌の場合では表面から数ｍｍの光
の浸透が必要とされる。６００ｎｍより短い波長の光で
は生体内の物質による散乱、吸収によって必要な深さま
で光は到達できない。第２の理由として特に赤血球のヘ
モグロビンに対する影響を排除するためである。ヘモグ
ロビンは酸化型で５４０ｎｍと５７７ｎｍ、還元型で５
５５ｎｍに吸収極大を示す。光化学治療に用いる光のエ
ネルギーはかなり強いので５００〜６００ｎｍの光照射
では、ヘモグロビンによって吸収されてしまうだけでな
く、赤血球自体にダメージを与えてしまう。なお、１２
００ｎｍ程度以上に長い赤外領域の波長では光そのもの
による発熱を伴うので望ましくない。
【０００７】このように、およそ６００〜１０００ｎｍ
の波長の光が光化学治療に必要とされるにもかかわら
ず、上記従来技術に挙げた、例えばＤＨＥの最大吸収極
大は３６３ｎｍにあり、６００ｎｍ以上の波長領域に最
大吸収極大のわずかに２〜３％の吸収（ε６３０ｎｍ＝
３．６×１０3 ｌ／ｍｏｌ・ｃｍ：Ｗ．Ｒｏｂｅｒｔ
ｓら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８
０，１９８８，３３０−３３６）を示すごく小さな吸収
ピークがあるだけである。従って、現実には非常に効率
の悪い光化学治療を行うことになり、その分薬剤の投与
量を増やしたり、光の照射量を増やす必要が生じ、結果
として副作用が増加したり、装置のコストが上がったり
することになる。
の波長の光が光化学治療に必要とされるにもかかわら
ず、上記従来技術に挙げた、例えばＤＨＥの最大吸収極
大は３６３ｎｍにあり、６００ｎｍ以上の波長領域に最
大吸収極大のわずかに２〜３％の吸収（ε６３０ｎｍ＝
３．６×１０3 ｌ／ｍｏｌ・ｃｍ：Ｗ．Ｒｏｂｅｒｔ
ｓら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８
０，１９８８，３３０−３３６）を示すごく小さな吸収
ピークがあるだけである。従って、現実には非常に効率
の悪い光化学治療を行うことになり、その分薬剤の投与
量を増やしたり、光の照射量を増やす必要が生じ、結果
として副作用が増加したり、装置のコストが上がったり
することになる。
【０００８】これらの問題点を解決するために様々な研
究が行われている。例えば、特開平１−２７５５２８号
公報にはポルフィリン系の化合物に各種の修飾を施し、
吸収を長波長化し、かつ、吸収強度を増大させる方法が
記載されている（最大吸収強度を有する化合物でε６３
０ｎｍ＝２．２４×１０4 ｌ／ｍｏｌ・ｃｍ、この特
許には別に吸収強度のさらに強い化合物の合成方法も記
載されているが具体的な抗腫瘍特性についての記載はな
い）。Ｗ．Ｒｏｂｅｒｔｓらの文献にもε６３０ｎｍ＝
３．８×１０4 ｌ／ｍｏｌ・ｃｍの最大吸収強度を有
する化合物の合成方法が記載されている。
究が行われている。例えば、特開平１−２７５５２８号
公報にはポルフィリン系の化合物に各種の修飾を施し、
吸収を長波長化し、かつ、吸収強度を増大させる方法が
記載されている（最大吸収強度を有する化合物でε６３
０ｎｍ＝２．２４×１０4 ｌ／ｍｏｌ・ｃｍ、この特
許には別に吸収強度のさらに強い化合物の合成方法も記
載されているが具体的な抗腫瘍特性についての記載はな
い）。Ｗ．Ｒｏｂｅｒｔｓらの文献にもε６３０ｎｍ＝
３．８×１０4 ｌ／ｍｏｌ・ｃｍの最大吸収強度を有
する化合物の合成方法が記載されている。
【０００９】しかしながら、より効果的な光化学治療の
ために、更に長波長領域に吸収を有し、また、吸収強度
の強い薬剤の開発が望まれていた。
ために、更に長波長領域に吸収を有し、また、吸収強度
の強い薬剤の開発が望まれていた。
【００１０】また、他の研究として、例えば、日本石油
化学でモノアスバルチルクロリン、浜理薬品工業でフェ
オフォーバイト、旭化成工業でジンクフィリン等につい
ての研究が行われているとの報道等もあるが、いずれも
まだ研究段階であり、また、これらの研究を含むほとん
どのものがポルフィリン系の化合物についての研究であ
り、従って、癌細胞に対する作用機序もほぼ同一であ
る。そのために、癌細胞に対する作用機序の異なる新し
いタイプの薬剤として、光触媒として一般的である二酸
化チタンを光化学治療に応用しようとする研究もある
が、どのように癌細胞に特異的に取り込ませるか、ある
いは、必要とする光が紫外領域であるという難点があ
る。
化学でモノアスバルチルクロリン、浜理薬品工業でフェ
オフォーバイト、旭化成工業でジンクフィリン等につい
ての研究が行われているとの報道等もあるが、いずれも
まだ研究段階であり、また、これらの研究を含むほとん
どのものがポルフィリン系の化合物についての研究であ
り、従って、癌細胞に対する作用機序もほぼ同一であ
る。そのために、癌細胞に対する作用機序の異なる新し
いタイプの薬剤として、光触媒として一般的である二酸
化チタンを光化学治療に応用しようとする研究もある
が、どのように癌細胞に特異的に取り込ませるか、ある
いは、必要とする光が紫外領域であるという難点があ
る。
【００１１】本発明の目的はこれら従来技術の持つ課題
を解決するための全く新しいタイプの光化学治療薬を提
供することにある。
を解決するための全く新しいタイプの光化学治療薬を提
供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明の光化学治療薬
は、下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物を有効成分と
して含むことを特徴とする。
は、下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物を有効成分と
して含むことを特徴とする。
【００１３】
【化１０】 上記一般式［Ｉ］において、
【００１４】
【化１１】 は、複素環を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳｅまたはＴｅであ
る。該複素環としては、ピリリウム環もしくはピリリウ
ム類似環のような５員環及び６員環のものを挙げること
ができる。
る。該複素環としては、ピリリウム環もしくはピリリウ
ム類似環のような５員環及び６員環のものを挙げること
ができる。
【００１５】Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して水素原
子、ハロゲン原子、スルホネート基、アミノ基、スチリ
ル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シ
アノ基、置換もしくは未置換低級アルキル基、置換もし
くは未置換アリール基、置換もしくは未置換低級アルア
ルキル基または置換もしくは未置換シクロアルキル基を
示す。
子、ハロゲン原子、スルホネート基、アミノ基、スチリ
ル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シ
アノ基、置換もしくは未置換低級アルキル基、置換もし
くは未置換アリール基、置換もしくは未置換低級アルア
ルキル基または置換もしくは未置換シクロアルキル基を
示す。
【００１６】Ｒ3は、−Ａまたは−Ｌ−Ａである。Ｌ
は、−Ｌ1−、−Ｌ2−Ｌ3−または−Ｌ 4−Ｌ5−Ｌ6−で
あり、Ｌ1〜Ｌ6はそれぞれ独立して、−（ＣＨ＝ＣＨ）
−、置換もしくは未置換アリール基から誘導される２価
の基、置換もしくは未置換低級アルキレン基または−Ｃ
Ｈ＝Ｒ4−（Ｒ4はオキソ基を有する環構造を示す）を表
わす。置換もしくは未置換アリール基から誘導される２
価の基としては、例えばフェニレン基等を挙げることが
でき、オルト、メタ、パラのいずれの位置で結合するも
のでもよい。低級アルキレン基としては、炭素数が１〜
４の直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基を挙げること
ができ、その置換基としては、例えば−Ｌ−Ａで示され
る基を挙げることができる。オキソ基を有する環構造と
しては、複素環、芳香環、脂肪族環等で少なくともオキ
ソ基を有するものを挙げることができる。
は、−Ｌ1−、−Ｌ2−Ｌ3−または−Ｌ 4−Ｌ5−Ｌ6−で
あり、Ｌ1〜Ｌ6はそれぞれ独立して、−（ＣＨ＝ＣＨ）
−、置換もしくは未置換アリール基から誘導される２価
の基、置換もしくは未置換低級アルキレン基または−Ｃ
Ｈ＝Ｒ4−（Ｒ4はオキソ基を有する環構造を示す）を表
わす。置換もしくは未置換アリール基から誘導される２
価の基としては、例えばフェニレン基等を挙げることが
でき、オルト、メタ、パラのいずれの位置で結合するも
のでもよい。低級アルキレン基としては、炭素数が１〜
４の直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基を挙げること
ができ、その置換基としては、例えば−Ｌ−Ａで示され
る基を挙げることができる。オキソ基を有する環構造と
しては、複素環、芳香環、脂肪族環等で少なくともオキ
ソ基を有するものを挙げることができる。
【００１７】−Ｌ−としては、下記一般式［ＩＩ］、
［ＩＩＩ］、［ＩＶ］、［Ｖ］または［ＶＩ］で表わさ
れる基を好ましいものとして挙げることができる。
［ＩＩＩ］、［ＩＶ］、［Ｖ］または［ＶＩ］で表わさ
れる基を好ましいものとして挙げることができる。
【００１８】
【化１２】 （上記一般式［ＩＩ］中、Ｚは水素原子または置換もし
くは未置換低級アルキル基を表し、ｎは０、１または２
である。）なお、Ｚがアルキル基である場合のその置換
基としては、例えば上述の−Ｌ−Ａで定義される基を挙
げることができる。
くは未置換低級アルキル基を表し、ｎは０、１または２
である。）なお、Ｚがアルキル基である場合のその置換
基としては、例えば上述の−Ｌ−Ａで定義される基を挙
げることができる。
【００１９】
【化１３】 （上記一般式［ＩＩＩ］中、ｎは０、１または２であ
り、Φは置換もしくは未置換ｏ−、ｍ−またはｐ−フェ
ニレン基を表わす。）
り、Φは置換もしくは未置換ｏ−、ｍ−またはｐ−フェ
ニレン基を表わす。）
【００２０】
【化１４】 （上記一般式［ＩＶ］中、Φは置換もしくは未置換ｏ
−、ｍ−またはｐ−フェニレン基を表わす。）
−、ｍ−またはｐ−フェニレン基を表わす。）
【００２１】
【化１５】
【００２２】
【化１６】 上記一般式中のフェニレン基の置換基としては先に例示
したものを挙げることができる。
したものを挙げることができる。
【００２３】一般式［Ｉ］のＲ3におけるＡは、置換も
しくは未置換アリール基、−ＣＨ＝Ｒ5（Ｒ5は、置換も
しくは未置換複素環、置換もしくは未置換のシクロアル
キル基または置換もしくは未置換芳香環を示す）を表わ
す。Ｒ5の複素環としては、
しくは未置換アリール基、−ＣＨ＝Ｒ5（Ｒ5は、置換も
しくは未置換複素環、置換もしくは未置換のシクロアル
キル基または置換もしくは未置換芳香環を示す）を表わ
す。Ｒ5の複素環としては、
【００２４】
【化１７】 （Ｍ及びＮは、それぞれ独立して酸素原子、イオウ原子
または窒素原子を、Ｙ-はアニオンを表わす）等から誘
導された基を挙げることができ、その置換基としては、
例えば、置換もしくは未置換アリール基などを挙げるこ
とができる。また、置換もしくは未置換シクロアルキル
基とは、飽和のものでも、不飽和のものでもよく、例え
ば
または窒素原子を、Ｙ-はアニオンを表わす）等から誘
導された基を挙げることができ、その置換基としては、
例えば、置換もしくは未置換アリール基などを挙げるこ
とができる。また、置換もしくは未置換シクロアルキル
基とは、飽和のものでも、不飽和のものでもよく、例え
ば
【００２５】
【化１８】 等の共鳴系を構成し得るものから誘導された基を挙げる
ことができる。また、置換もしくは未置換芳香環として
はアズレン環を挙げることができる。これらの基の置換
基としては低級アルキル基、置換もしくは未置換アリー
ル基等を挙げることができる。
ことができる。また、置換もしくは未置換芳香環として
はアズレン環を挙げることができる。これらの基の置換
基としては低級アルキル基、置換もしくは未置換アリー
ル基等を挙げることができる。
【００２６】Ｘを含むピリリウム環もしくはその類似環
のＲ1、Ｒ2、Ｒ3が結合していない炭素原子に結合して
いる水素原子は、ハロゲン原子、スルホネート基、アミ
ノ基、スチリル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、カルボ
キシル基、シアノ基、置換もしくは未置換低級アルキル
基、置換もしくは未置換アリール基または置換もしくは
未置換低級アルアルキル基で置換されていても良い。
のＲ1、Ｒ2、Ｒ3が結合していない炭素原子に結合して
いる水素原子は、ハロゲン原子、スルホネート基、アミ
ノ基、スチリル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、カルボ
キシル基、シアノ基、置換もしくは未置換低級アルキル
基、置換もしくは未置換アリール基または置換もしくは
未置換低級アルアルキル基で置換されていても良い。
【００２７】Ｙ-はアニオンを示し、該アニオンとして
は、例えばＢＦ4 -、過塩素酸イオン、ＨＯ3ＳＣＨ2ＣＯ
Ｏ-、あるいは塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオ
ン、フッ素イオン等のハロゲンイオン、又は、脂肪族炭
化水素や芳香族スルホネート等のようなアニオン機能を
有する化合物、更には、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｐｔ、Ｃ
ｏ、Ｐｄ等の遷移金属の錯体イオンなどを挙げることが
できる。
は、例えばＢＦ4 -、過塩素酸イオン、ＨＯ3ＳＣＨ2ＣＯ
Ｏ-、あるいは塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオ
ン、フッ素イオン等のハロゲンイオン、又は、脂肪族炭
化水素や芳香族スルホネート等のようなアニオン機能を
有する化合物、更には、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｐｔ、Ｃ
ｏ、Ｐｄ等の遷移金属の錯体イオンなどを挙げることが
できる。
【００２８】以上挙げた各種の置換基に更に置換される
基がハロゲン原子の場合には、該ハロゲン原子として
は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等を挙げることができる。また、低
級アルキル基は、直鎖状でも分岐状のものでもよく、そ
の炭素数としては１〜４程度のものが好ましい。アリー
ル基としては、例えば、フェニル基等を挙げることがで
きる。アリール基やフェニレン基の置換基としては、例
えば低級アルキル基で置換されたアミノ基（低級アルキ
ルアミノ基）等を挙げることができる。なお、この低級
アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基等がパラ位で置換しているものが好ましい。
低級アルアルキル基としては、上記の置換もしくは未置
換アリール基で置換された低級アルキル基を挙げること
ができる。
基がハロゲン原子の場合には、該ハロゲン原子として
は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等を挙げることができる。また、低
級アルキル基は、直鎖状でも分岐状のものでもよく、そ
の炭素数としては１〜４程度のものが好ましい。アリー
ル基としては、例えば、フェニル基等を挙げることがで
きる。アリール基やフェニレン基の置換基としては、例
えば低級アルキル基で置換されたアミノ基（低級アルキ
ルアミノ基）等を挙げることができる。なお、この低級
アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基等がパラ位で置換しているものが好ましい。
低級アルアルキル基としては、上記の置換もしくは未置
換アリール基で置換された低級アルキル基を挙げること
ができる。
【００２９】一般式［Ｉ］の化合物の中では、Ｘを含む
複素環が、置換もしくは未置換アリール基の２以上で置
換されたものが好ましい。例えばＸを含む複素環が６員
環の場合のそのような化合物としては、（１）Ｘを含む
６員環の２位と４位が置換もしくは未置換アリール基で
置換され、３位、５位及び６位のいずれかがＲ3で置換
されているもの、（２）該６員環の３位と５位が置換も
しくは未置換アリール基で置換され、２位、４位及６位
のいずれかがＲ3で置換されているもの、（３）該６員
環の２位と６位が置換もしくは未置換アリール基で置換
され、３位、４位及び５位のいずれかがＲ3で置換され
ているもの、などを挙げることができる。
複素環が、置換もしくは未置換アリール基の２以上で置
換されたものが好ましい。例えばＸを含む複素環が６員
環の場合のそのような化合物としては、（１）Ｘを含む
６員環の２位と４位が置換もしくは未置換アリール基で
置換され、３位、５位及び６位のいずれかがＲ3で置換
されているもの、（２）該６員環の３位と５位が置換も
しくは未置換アリール基で置換され、２位、４位及６位
のいずれかがＲ3で置換されているもの、（３）該６員
環の２位と６位が置換もしくは未置換アリール基で置換
され、３位、４位及び５位のいずれかがＲ3で置換され
ているもの、などを挙げることができる。
【００３０】一般式［Ｉ］の化合物の具体例としては、
例えば後述の表１に示すものを挙げることができる。更
に、特に好ましい化合物としては、下記一般式［ＶＩ
Ｉ］
例えば後述の表１に示すものを挙げることができる。更
に、特に好ましい化合物としては、下記一般式［ＶＩ
Ｉ］
【００３１】
【化１９】 （上記一般式［ＶＩＩ］中、ＸはＯまたはＳを表わし、
Ｙ-はアニオンを表わす）で表わされる化合物や、下記
一般式［ＶＩＩＩ］
Ｙ-はアニオンを表わす）で表わされる化合物や、下記
一般式［ＶＩＩＩ］
【００３２】
【化２０】 （上記一般式［ＶＩＩＩ］中、ＸはＯまたはＳを表わ
し、Ｙ-はアニオンを表わす）で表わされる化合物を挙
げることができる。
し、Ｙ-はアニオンを表わす）で表わされる化合物を挙
げることができる。
【００３３】上述のように、本発明の光化学治療薬の有
効成分として用いられる化合物は、ピリリウム系化合物
の塩である。ピリリウム系の化合物に関する研究は早く
も二十世紀初頭から行われてきいる。当初は合成法や色
素としての特性についての研究が主であったが、近年に
なってその特異な電子移動特性が注目され、電気光導電
性組成物における増感剤としての研究が行われてきてい
る。また、最近では全く別の分野への応用として抗癌剤
としての研究が行われてきている。例えば、特開昭６４
−５２７１５号公報には、２位、４位及び６位の三置換
型ジメチルアミノフェニル−ピリジル−チオピリリウム
塩が抗癌剤として記載されている。また、特開平１−１
５３６８３号公報には、２，４，６−トリフェニルピリ
リウム、またはチオピリリウム塩のフェニル基のうち少
なくとも二個がジアルキルアミノ基を有している構造物
がやはり抗癌剤として記載されている。なお、特開平１
−１５３６８３号公報に新規化合物として記載されてい
る一般式に合致する化合物は既にＲ．Ｗｉｚｉｎｇｅｒ
らによって合成されている（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ．，３９，５，１９６５）。しかしながら、これら
の公開公報のいずれにも光照射による抗癌活性について
の記載はない。
効成分として用いられる化合物は、ピリリウム系化合物
の塩である。ピリリウム系の化合物に関する研究は早く
も二十世紀初頭から行われてきいる。当初は合成法や色
素としての特性についての研究が主であったが、近年に
なってその特異な電子移動特性が注目され、電気光導電
性組成物における増感剤としての研究が行われてきてい
る。また、最近では全く別の分野への応用として抗癌剤
としての研究が行われてきている。例えば、特開昭６４
−５２７１５号公報には、２位、４位及び６位の三置換
型ジメチルアミノフェニル−ピリジル−チオピリリウム
塩が抗癌剤として記載されている。また、特開平１−１
５３６８３号公報には、２，４，６−トリフェニルピリ
リウム、またはチオピリリウム塩のフェニル基のうち少
なくとも二個がジアルキルアミノ基を有している構造物
がやはり抗癌剤として記載されている。なお、特開平１
−１５３６８３号公報に新規化合物として記載されてい
る一般式に合致する化合物は既にＲ．Ｗｉｚｉｎｇｅｒ
らによって合成されている（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ．，３９，５，１９６５）。しかしながら、これら
の公開公報のいずれにも光照射による抗癌活性について
の記載はない。
【００３４】本発明の光化学治療薬の有効成分として利
用される一般式［Ｉ］の化合物の代表例を後述の表１に
示した。また、その中の更に代表的な化合物についての
吸収波長特性を表２に示した。
用される一般式［Ｉ］の化合物の代表例を後述の表１に
示した。また、その中の更に代表的な化合物についての
吸収波長特性を表２に示した。
【００３５】表２に示した化合物のほぼ全ては、核酸存
在下において、６００ｎｍ以上に最大吸収波長を有し、
またモル吸光係数も５．０〜８．５×１０4 ｌ／ｍｏ
ｌ・ｃｍと大きいので効率の良い光化学治療が可能とな
る。唯一、核酸存在下における最大吸収波長が６００ｎ
ｍ以下である化合物１に関しても６００ｎｍにおいて十
分な吸収強度を有しているためにその治療効率が問題と
なることはない。
在下において、６００ｎｍ以上に最大吸収波長を有し、
またモル吸光係数も５．０〜８．５×１０4 ｌ／ｍｏ
ｌ・ｃｍと大きいので効率の良い光化学治療が可能とな
る。唯一、核酸存在下における最大吸収波長が６００ｎ
ｍ以下である化合物１に関しても６００ｎｍにおいて十
分な吸収強度を有しているためにその治療効率が問題と
なることはない。
【００３６】また、本発明の光化学治療薬においては、
その化学構造における環構造や共鳴構造を変えることに
より吸収波長特性を１０００ｎｍ程度まで自由に変化さ
せることができるので、生体組織のより深部までの治療
にも対応できる。
その化学構造における環構造や共鳴構造を変えることに
より吸収波長特性を１０００ｎｍ程度まで自由に変化さ
せることができるので、生体組織のより深部までの治療
にも対応できる。
【００３７】本発明で利用されるピリリウム系化合物塩
の光化学治療における作用機序は未だ解明されていない
が、本発明者らは既に一般式［Ｉ］の化合物が二本鎖核
酸と相互作用し、それによって核酸染色、細胞染色が可
能であることを発見しており、この二本鎖核酸との相互
作用が一般式［Ｉ］の化合物の光化学治療における作用
機序に関係を持っていると推定される。従って、一般式
［Ｉ］の化合物は、従来のポルフィリン系の化合物とは
本質的に異なる作用機序による癌に対する光化学治療効
果を有するものと考えられる。これは本発明の薬剤がポ
ルフィレン系の化合物とは異なるタイプの癌に対して治
療効果を有する可能性を示している。
の光化学治療における作用機序は未だ解明されていない
が、本発明者らは既に一般式［Ｉ］の化合物が二本鎖核
酸と相互作用し、それによって核酸染色、細胞染色が可
能であることを発見しており、この二本鎖核酸との相互
作用が一般式［Ｉ］の化合物の光化学治療における作用
機序に関係を持っていると推定される。従って、一般式
［Ｉ］の化合物は、従来のポルフィリン系の化合物とは
本質的に異なる作用機序による癌に対する光化学治療効
果を有するものと考えられる。これは本発明の薬剤がポ
ルフィレン系の化合物とは異なるタイプの癌に対して治
療効果を有する可能性を示している。
【００３８】本発明の光化学治療薬を生体（ヒト、及
び、動物）に投与する方法は種々の形態が考えられる。
ひとつの方法は一般式［Ｉ］の化合物を薬学的に許容さ
れる溶剤に溶解させて得た溶液を注射する方法である。
溶剤としては、生理食塩水やその他適当な緩衝液等の水
性溶媒、ジメチルスルホキシド、エタノール等の一般式
［Ｉ］の化合物が可溶な水溶性有機溶媒、あるいは水性
溶媒と水溶性有機溶媒との混合液などを用いることがで
きる。混合液の場合における水溶性有機溶媒の混合比
は、注射液としての特性や安全性を損なわない範囲で、
一般式［Ｉ］の化合物の溶解性や投与部位等を考慮して
適宜選択すれば良い。例えば、５〜５０容量％の割合で
水溶性有機溶媒を含む水性溶媒との混合液が利用でき
る。注射による投与は、静脈、動脈、腹腔、皮下、腫瘍
部等に行うことができる。ただし、水溶性有機溶媒のみ
からなる溶剤を用いた場合は、静脈や動脈以外の部位を
利用する。溶剤中に配合する一般式［Ｉ］の化合物の濃
度は、その溶解性、注射方法、注射部位、投与量によっ
て種々異るが、例えば、０．１ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／
ｍｌの範囲とすることができる。なお、投与量は治療対
象としての生体の病状、治療目的などに応じて適宜選択
される。
び、動物）に投与する方法は種々の形態が考えられる。
ひとつの方法は一般式［Ｉ］の化合物を薬学的に許容さ
れる溶剤に溶解させて得た溶液を注射する方法である。
溶剤としては、生理食塩水やその他適当な緩衝液等の水
性溶媒、ジメチルスルホキシド、エタノール等の一般式
［Ｉ］の化合物が可溶な水溶性有機溶媒、あるいは水性
溶媒と水溶性有機溶媒との混合液などを用いることがで
きる。混合液の場合における水溶性有機溶媒の混合比
は、注射液としての特性や安全性を損なわない範囲で、
一般式［Ｉ］の化合物の溶解性や投与部位等を考慮して
適宜選択すれば良い。例えば、５〜５０容量％の割合で
水溶性有機溶媒を含む水性溶媒との混合液が利用でき
る。注射による投与は、静脈、動脈、腹腔、皮下、腫瘍
部等に行うことができる。ただし、水溶性有機溶媒のみ
からなる溶剤を用いた場合は、静脈や動脈以外の部位を
利用する。溶剤中に配合する一般式［Ｉ］の化合物の濃
度は、その溶解性、注射方法、注射部位、投与量によっ
て種々異るが、例えば、０．１ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／
ｍｌの範囲とすることができる。なお、投与量は治療対
象としての生体の病状、治療目的などに応じて適宜選択
される。
【００３９】本発明の光化学治療薬を経口投与すること
も可能である。経口用としては、公知の種々の形態が利
用でき、例えば、適当な溶剤、基材または賦型剤等を用
いて、溶液、シロップ、錠剤、カプセル剤等の形態で提
供することができる。これらの経口用剤の製造にも公知
の方法を利用できる。経口用剤中に配合する一般式
［Ｉ］の化合物の量もまた治療対象としての生体の病
状、治療目的などに応じて適宜選択されるが、例えば１
〜５０重量％、なかでも５〜２０重量％が望ましい。
も可能である。経口用としては、公知の種々の形態が利
用でき、例えば、適当な溶剤、基材または賦型剤等を用
いて、溶液、シロップ、錠剤、カプセル剤等の形態で提
供することができる。これらの経口用剤の製造にも公知
の方法を利用できる。経口用剤中に配合する一般式
［Ｉ］の化合物の量もまた治療対象としての生体の病
状、治療目的などに応じて適宜選択されるが、例えば１
〜５０重量％、なかでも５〜２０重量％が望ましい。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
【表５】
【００４５】
【表６】
【００４６】
【表７】
【００４７】
【表８】
【００４８】
【表９】
【００４９】
【表１０】
【００５０】
【表１１】
【００５１】
【表１２】
【００５２】
【表１３】
【００５３】
【表１４】
【００５４】
【表１５】
【００５５】
【表１６】
【００５６】
【表１７】
【００５７】
【表１８】
【００５８】
【表１９】
【００５９】
【表２０】
【００６０】
【実施例】以下実施例により本発明をさらに詳しく説明
する。 合成例１ 無水酢酸１００ｍｌと濃硫酸３０ｍｌとを冷却しながら
混合し、得られた混合液をウォーターバスで８０℃に保
ちながら３時間加温した。そこに無水酢酸２０ｍｌ、ｐ
−ジメチルアミノアセトフェノン３０ｍｌを室温下で加
え、その後４５℃に温度を上昇させて２４時間攪拌し反
応させた。この反応液に等量のエタノールを加え、冷却
し、更にヨウ化カリウム水溶液を加えると粗結晶が析出
した。この粗結晶を濾過により回収し、エタノール／エ
ーテルの混合系（容量比、１：４）で再結晶させて、２
−メチル−４，６−ビス−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノフェニル）ピリリウム アイオダイド（表１の化合物
１（ただしＹはＩである））の緑色の結晶を得た。 得られた化合物１（Ｙ：Ｉ）の分析結果 融点：２５４〜２５７℃ ＵＶ／可視（ＣＨ3ＣＮ ε×１０-4）λmax ：４４４
ｎｍ（２．４３）、５５０ｎｍ（８．２４） ＮＭＲ（1Ｈ、DMSO）δｐｐｍ：８．３７３７（１Ｈ、
ｓ）、８．２７２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、
８．１７９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８８
６４（１Ｈ、ｓ）、６．９１１７（４Ｈ、ｔ、ＪAB＝Ｊ
BC＝９．７７）、３．１８２９（６Ｈ、ｓ）、３．１３
４０（６Ｈ、ｓ）、２．６８０９（３Ｈ、ｓ） ＦＡＢ ｍａｓｓ ｍ／ｚ ３３３ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：１６４５、１６１０（ｓ
ｈ）、１５８０（ｓ）、１４９０（ｓ）、１２７０、１
２００、１１６０ 更に、ヨウ化カリウム水溶液の代わりに過塩素酸水溶液
を用いる以外は上記と同様にして２−メチル−４，６−
ビス−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ピリリ
ウムの過塩素酸塩（化合物１（Ｙ：ＣＩＯ4））を得
た。
する。 合成例１ 無水酢酸１００ｍｌと濃硫酸３０ｍｌとを冷却しながら
混合し、得られた混合液をウォーターバスで８０℃に保
ちながら３時間加温した。そこに無水酢酸２０ｍｌ、ｐ
−ジメチルアミノアセトフェノン３０ｍｌを室温下で加
え、その後４５℃に温度を上昇させて２４時間攪拌し反
応させた。この反応液に等量のエタノールを加え、冷却
し、更にヨウ化カリウム水溶液を加えると粗結晶が析出
した。この粗結晶を濾過により回収し、エタノール／エ
ーテルの混合系（容量比、１：４）で再結晶させて、２
−メチル−４，６−ビス−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノフェニル）ピリリウム アイオダイド（表１の化合物
１（ただしＹはＩである））の緑色の結晶を得た。 得られた化合物１（Ｙ：Ｉ）の分析結果 融点：２５４〜２５７℃ ＵＶ／可視（ＣＨ3ＣＮ ε×１０-4）λmax ：４４４
ｎｍ（２．４３）、５５０ｎｍ（８．２４） ＮＭＲ（1Ｈ、DMSO）δｐｐｍ：８．３７３７（１Ｈ、
ｓ）、８．２７２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、
８．１７９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８８
６４（１Ｈ、ｓ）、６．９１１７（４Ｈ、ｔ、ＪAB＝Ｊ
BC＝９．７７）、３．１８２９（６Ｈ、ｓ）、３．１３
４０（６Ｈ、ｓ）、２．６８０９（３Ｈ、ｓ） ＦＡＢ ｍａｓｓ ｍ／ｚ ３３３ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：１６４５、１６１０（ｓ
ｈ）、１５８０（ｓ）、１４９０（ｓ）、１２７０、１
２００、１１６０ 更に、ヨウ化カリウム水溶液の代わりに過塩素酸水溶液
を用いる以外は上記と同様にして２−メチル−４，６−
ビス−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ピリリ
ウムの過塩素酸塩（化合物１（Ｙ：ＣＩＯ4））を得
た。
【００６１】合成例２ 硫化ナトリウム９水和物２０ｇをイオン交換水に溶解さ
せ全量を５０ｍｌとした。この溶液に炭酸水素ナトリウ
ム７ｇを加え溶解させた後、氷冷下、５０ｍｌのエタノ
ールを更に加えてから、室温で３０分間攪拌した。析出
した炭酸ナトリウムを濾別し、２５ｍｌのエタノールで
洗浄し、濾液と洗液を合わせ、約１２５ｍｌの水硫化ナ
トリウムの水・エタノール溶液を得た。
せ全量を５０ｍｌとした。この溶液に炭酸水素ナトリウ
ム７ｇを加え溶解させた後、氷冷下、５０ｍｌのエタノ
ールを更に加えてから、室温で３０分間攪拌した。析出
した炭酸ナトリウムを濾別し、２５ｍｌのエタノールで
洗浄し、濾液と洗液を合わせ、約１２５ｍｌの水硫化ナ
トリウムの水・エタノール溶液を得た。
【００６２】次に、実施例１で得た２−メチル−４，６
−ビス−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ピリ
リウム アイオダイドの０．９２ｇを２０ｍｌのＤＭＳ
Ｏに溶解させ、得られた溶液に先に調製した水硫化ナト
リウムの水・エタノール溶液の５ｍｌを加え、室温下で
５分間攪拌した。攪拌後、ヨウ化水素酸０．７５ｍｌを
加え、更に５分間攪拌した。以下、常法に従って、ジク
ロロメタン抽出、シリカゲルカラム精製を行った後、エ
タノール／エーテル混合液（容量比、１：４）で再結晶
させて、０．７ｇの２−メチル−４，６−ビス−（４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）チオピリリウム ア
イオダイドの結晶（表１の化合物２（ただし、ＹはＩで
ある））を得た。 得られた化合物２（Ｙ：Ｉ）の分析結果 融点：２４６〜２４８℃ ＵＶ／可視（ＣＨ3ＣＮ ε×１０-4）λmax ：４９５
ｎｍ（２．５０）、５８７ｎｍ（４．９５） ＮＭＲ（1Ｈ、DMSO）δｐｐｍ：８．５６７９（１Ｈ、
ｓ）、８．４３２３（１Ｈ、ｓ）、８．２４３６（２
Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２７Ｈｚ）、７．９７８６（２Ｈ、
ｄ、Ｊ＝９．２８）、６．８９５９（４Ｈ、ｔ、ＪAB＝
ＪBC＝９．２８）、３．１７５６（６Ｈ、ｓ）、３．１
１５７（６Ｈ、ｓ）、２．８３２３（３Ｈ、ｓ） ＦＡＢ ｍａｓｓ ｍ／ｚ ３４９ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：１６００（ｓ）、１５６０
（ｓ）、１４６０（ｓ）、１４３０（ｓ）、１３７０
（ｓ）、１２６０（ｓ）、１１６０（ｓ） 更に、ヨウ化水素酸の代わりに過塩素酸水溶液を用いる
以外は上記と同様にして２−メチル−４，６−ビス−
（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）チオピリリウ
ムの過塩素酸塩（化合物２（Ｙ：ＣＩＯ4））を得た。
更に、表１に示す化合物３〜５５をそれぞれ用意した。
表１において、Φはｐ−フェニレン基：
−ビス−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ピリ
リウム アイオダイドの０．９２ｇを２０ｍｌのＤＭＳ
Ｏに溶解させ、得られた溶液に先に調製した水硫化ナト
リウムの水・エタノール溶液の５ｍｌを加え、室温下で
５分間攪拌した。攪拌後、ヨウ化水素酸０．７５ｍｌを
加え、更に５分間攪拌した。以下、常法に従って、ジク
ロロメタン抽出、シリカゲルカラム精製を行った後、エ
タノール／エーテル混合液（容量比、１：４）で再結晶
させて、０．７ｇの２−メチル−４，６−ビス−（４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）チオピリリウム ア
イオダイドの結晶（表１の化合物２（ただし、ＹはＩで
ある））を得た。 得られた化合物２（Ｙ：Ｉ）の分析結果 融点：２４６〜２４８℃ ＵＶ／可視（ＣＨ3ＣＮ ε×１０-4）λmax ：４９５
ｎｍ（２．５０）、５８７ｎｍ（４．９５） ＮＭＲ（1Ｈ、DMSO）δｐｐｍ：８．５６７９（１Ｈ、
ｓ）、８．４３２３（１Ｈ、ｓ）、８．２４３６（２
Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２７Ｈｚ）、７．９７８６（２Ｈ、
ｄ、Ｊ＝９．２８）、６．８９５９（４Ｈ、ｔ、ＪAB＝
ＪBC＝９．２８）、３．１７５６（６Ｈ、ｓ）、３．１
１５７（６Ｈ、ｓ）、２．８３２３（３Ｈ、ｓ） ＦＡＢ ｍａｓｓ ｍ／ｚ ３４９ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：１６００（ｓ）、１５６０
（ｓ）、１４６０（ｓ）、１４３０（ｓ）、１３７０
（ｓ）、１２６０（ｓ）、１１６０（ｓ） 更に、ヨウ化水素酸の代わりに過塩素酸水溶液を用いる
以外は上記と同様にして２−メチル−４，６−ビス−
（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）チオピリリウ
ムの過塩素酸塩（化合物２（Ｙ：ＣＩＯ4））を得た。
更に、表１に示す化合物３〜５５をそれぞれ用意した。
表１において、Φはｐ−フェニレン基：
【００６３】
【化２１】 またはフェニル基を表わす。
【００６４】なお、これらの化合物は以下の公知の方法
により合成した。なお、具体的な反応操作は常法に従っ
た。
により合成した。なお、具体的な反応操作は常法に従っ
た。
【００６５】化合物７は、W.Foerstらの「New Methods
of Preparative Organic Chemistry」、Acad. Press（1
964）に記載の方法に従って、化合物［ｉ］
of Preparative Organic Chemistry」、Acad. Press（1
964）に記載の方法に従って、化合物［ｉ］
【００６６】
【化２２】 を合成した後、これと
【００６７】
【化２３】 （ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンズアルデヒド）とを
反応させて得られた化合物に更に所望のアニオンを反応
させて得た。化合物１７は、化合物［ｉ］と
反応させて得られた化合物に更に所望のアニオンを反応
させて得た。化合物１７は、化合物［ｉ］と
【００６８】
【化２４】 （ｐ−ジエチルアミノスチリルベンツアルデヒド）とを
反応させて得られた化合物に更に所望のアニオンを反応
させて得た。また、化合物［ｉ］を水硫化ナトリウムと
反応させることにより化合物［ｉｉ］
反応させて得られた化合物に更に所望のアニオンを反応
させて得た。また、化合物［ｉ］を水硫化ナトリウムと
反応させることにより化合物［ｉｉ］
【００６９】
【化２５】 を得た後、この化合物［ｉｉ］を化合物７、１７と同様
にして化合物８、１８を合成した。
にして化合物８、１８を合成した。
【００７０】R. WizingerらのHelv. chim. Acta、39、2
17 (1956)に記載の方法に従い、アセトフェノンとアセ
トアルデヒドから以下に示すルート
17 (1956)に記載の方法に従い、アセトフェノンとアセ
トアルデヒドから以下に示すルート
【００７１】
【化２６】 を経て、化合物［ｉｉｉ］
【００７２】
【化２７】 を合成した。この化合物［ｉｉｉ］を原料として、ｐ−
ジメチルアミノベンズアルデヒドとの反応から得られた
化合物に更に所望のアニオンを反応させて化合物５を、
ｐ−ジエチルアミノスチリルベンツアルデヒドとの反応
から同様にして化合物１５を、ｐ−ジメチルアミノ桂皮
アルデヒドとの反応から同様にして化合物９を、
ジメチルアミノベンズアルデヒドとの反応から得られた
化合物に更に所望のアニオンを反応させて化合物５を、
ｐ−ジエチルアミノスチリルベンツアルデヒドとの反応
から同様にして化合物１５を、ｐ−ジメチルアミノ桂皮
アルデヒドとの反応から同様にして化合物９を、
【００７３】
【化２８】 との反応から同様にして化合物１１をそれぞれ得た。ま
た、化合物［ｉｉｉ］を水硫化ナトリウムと反応させる
ことにより化合物［ｉｖ］
た、化合物［ｉｉｉ］を水硫化ナトリウムと反応させる
ことにより化合物［ｉｖ］
【００７４】
【化２９】 を得た後、化合物［ｉｉｉ］に代えて化合物［ｉｖ］を
用いる以外は、化合物５、１５、９及び１１の合成の場
合と同様の方法で、化合物６、１６、１０及び１２をそ
れぞれ得た。
用いる以外は、化合物５、１５、９及び１１の合成の場
合と同様の方法で、化合物６、１６、１０及び１２をそ
れぞれ得た。
【００７５】更に、原料のアセトアルデヒドをｐ−ジメ
チルアミノベンズアルデヒドに代える以外は、化合物
［ｉｉｉ］の合成の場合と同様にして、化合物３のカチ
オン部分を得た後、これに硫化ナトリウムを反応させて
得られた化合物に更に所望のアニオンを反応させ、化合
物４を得た。また、同様にしてｐ−メチルベンズアルデ
ヒとアセトフェノンから化合物［ｖ］
チルアミノベンズアルデヒドに代える以外は、化合物
［ｉｉｉ］の合成の場合と同様にして、化合物３のカチ
オン部分を得た後、これに硫化ナトリウムを反応させて
得られた化合物に更に所望のアニオンを反応させ、化合
物４を得た。また、同様にしてｐ−メチルベンズアルデ
ヒとアセトフェノンから化合物［ｖ］
【００７６】
【化３０】 を得た後、それを水硫化ナトリウムと反応させて化合物
［ｖｉ］
［ｖｉ］
【００７７】
【化３１】 を得た。更に、化合物［ｖ］及び［ｖｉ］をそれぞれｐ
−ジメチルアミノベンズアルデヒドと反応させ、得られ
た化合物に更に所望のアニオンを反応させて化合物１３
及び１４を得た。
−ジメチルアミノベンズアルデヒドと反応させ、得られ
た化合物に更に所望のアニオンを反応させて化合物１３
及び１４を得た。
【００７８】化合物１９、２０及び２１は、化合物
［ｉ］または［ｉｉ］と、化合物１または２のカチオン
部分とを
［ｉ］または［ｉｉ］と、化合物１または２のカチオン
部分とを
【００７９】
【化３２】 と反応させ、得られた化合物に更に所望のアニオンを反
応させて得た。化合物２２、２３及び２４は、化合物
［ｉ］または［ｉｉ］と化合物１または２のカチオン部
分とを、
応させて得た。化合物２２、２３及び２４は、化合物
［ｉ］または［ｉｉ］と化合物１または２のカチオン部
分とを、
【００８０】
【化３３】 と反応させ、得られた化合物に更に所望のアニオンを反
応させて得た。化合物２５及び２６は、化合物［ｉ］ま
たは［ｉｉ］を
応させて得た。化合物２５及び２６は、化合物［ｉ］ま
たは［ｉｉ］を
【００８１】
【化３４】 と反応させ、得られた化合物に更に所望のアニオンを反
応させて得た。化合物２７、２８及び２９は、化合物
［ｉ］または［ｉｉ］と化合物１または２のカチオン部
分とを、トリエトキシメタン［ＨＣ（ＯＣ2Ｈ5）3］と
反応させ、得られた化合物に更に所望のアニオンを反応
させることにより合成した。化合物３０、３１及び３２
は化合物［ｉｉｉ］または［ｉｖ］と、［ｉｉｉ］と
［ｉｖ］と同様の方法によりｐ−ジメチルアミノアセト
フェノンから合成した化合物［ｉｉｉ］と［ｉｖ］のジ
メチルアミノ誘導体と、トリエトキシメタンとを反応さ
せ、得られた化合物に更に所望のアニオンを反応させる
ことにより合成した。
応させて得た。化合物２７、２８及び２９は、化合物
［ｉ］または［ｉｉ］と化合物１または２のカチオン部
分とを、トリエトキシメタン［ＨＣ（ＯＣ2Ｈ5）3］と
反応させ、得られた化合物に更に所望のアニオンを反応
させることにより合成した。化合物３０、３１及び３２
は化合物［ｉｉｉ］または［ｉｖ］と、［ｉｉｉ］と
［ｉｖ］と同様の方法によりｐ−ジメチルアミノアセト
フェノンから合成した化合物［ｉｉｉ］と［ｉｖ］のジ
メチルアミノ誘導体と、トリエトキシメタンとを反応さ
せ、得られた化合物に更に所望のアニオンを反応させる
ことにより合成した。
【００８２】化合物３３〜５５は以下の各反応によりそ
れぞれ合成した。 化合物３３の合成
れぞれ合成した。 化合物３３の合成
【００８３】
【化３５】 化合物３４の合成
【００８４】
【化３６】 化合物３５の合成
【００８５】
【化３７】 化合物３６の合成
【００８６】
【化３８】 化合物３７の合成
【００８７】
【化３９】 化合物３８の合成
【００８８】
【化４０】 化合物３９の合成
【００８９】
【化４１】 化合物４０は、化合物３６の合成で原料を
【００９０】
【化４２】 から
【００９１】
【化４３】 に変更して合成した。
【００９２】化合物４１は、化合物３７の合成で原料を
【００９３】
【化４４】 から
【００９４】
【化４５】 に変更して合成した。
【００９５】化合物４２は、化合物３８の合成で原料を
【００９６】
【化４６】 から
【００９７】
【化４７】 に変更して合成した。
【００９８】化合物４３は、化合物３９の合成で原料を
【００９９】
【化４８】 から
【０１００】
【化４９】 に変更して合成した。 化合物４４の合成
【０１０１】
【化５０】 化合物４５の合成
【０１０２】
【化５１】 化合物４６の合成
【０１０３】
【化５２】 化合物４７の合成
【０１０４】
【化５３】 化合物４８は、化合物４４の合成で原料を
【０１０５】
【化５４】 から
【０１０６】
【化５５】 に変更して合成した。
【０１０７】化合物４９は、化合物４５の合成で原料を
【０１０８】
【化５６】 から
【０１０９】
【化５７】 に変更して合成した。
【０１１０】化合物５０は、化合物４６の合成で原料を
【０１１１】
【化５８】 から
【０１１２】
【化５９】 に変更して合成した。
【０１１３】化合物５１は、化合物４７の合成で原料を
【０１１４】
【化６０】 から
【０１１５】
【化６１】 に変更して合成した。化合物５２の合成
【０１１６】
【化６２】 化合物５３の合成
【０１１７】
【化６３】 化合物５４の合成
【０１１８】
【化６４】 化合物５５の合成
【０１１９】
【化６５】
【０１２０】実施例１ マウス由来の代表的な培養癌化細胞であるＬ−９２９細
胞を１０6個／ｄｉｓｈ（２０ｍｌ）となるようにＥ−
ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ培地に蒔いた。その後、３７℃で
３６時間培養し、化合物１（Ｙ＝Ｉ）を表３の濃度にな
るように添加した後、蛍光顕微鏡を用いて化合物１の吸
収波長に最適な波長範囲５６０〜６１０ｎｍを有する光
を速やかに表３に示す時間照射した。次いで、１２時間
培養を継続した後、細胞の状態を顕微鏡で観察した。表
３に各条件（濃度及び照射時間）における細胞の致死率
を示す。
胞を１０6個／ｄｉｓｈ（２０ｍｌ）となるようにＥ−
ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ培地に蒔いた。その後、３７℃で
３６時間培養し、化合物１（Ｙ＝Ｉ）を表３の濃度にな
るように添加した後、蛍光顕微鏡を用いて化合物１の吸
収波長に最適な波長範囲５６０〜６１０ｎｍを有する光
を速やかに表３に示す時間照射した。次いで、１２時間
培養を継続した後、細胞の状態を顕微鏡で観察した。表
３に各条件（濃度及び照射時間）における細胞の致死率
を示す。
【０１２１】
【表２１】 表３から化合物１は薬剤濃度０．１〜０．５μｇ／ｍ
ｌ、光照射時間１〜５分の範囲で効率良く癌細胞を死滅
させることができることがわかる。また、癌細胞への取
り込みも極めて早い。なお、光を照射しなかった細胞、
および薬剤を投与せずに光照射のみ行った細胞について
は死滅は見られず、継続して培養が可能であった。
ｌ、光照射時間１〜５分の範囲で効率良く癌細胞を死滅
させることができることがわかる。また、癌細胞への取
り込みも極めて早い。なお、光を照射しなかった細胞、
および薬剤を投与せずに光照射のみ行った細胞について
は死滅は見られず、継続して培養が可能であった。
【０１２２】実施例２ 化合物１の代わりに化合物２（Ｙ＝Ｉ）を用い、薬剤濃
度を下記表４に記載の濃度に変更した以外は実施例１と
同様にして薬剤投与と光照射による試験を行い、細胞の
致死率を求めた。照射光の波長範囲は化合物２の吸収波
長範囲のなかから最適な範囲６００〜６５０ｎｍを選択
した。結果を表４に示す。
度を下記表４に記載の濃度に変更した以外は実施例１と
同様にして薬剤投与と光照射による試験を行い、細胞の
致死率を求めた。照射光の波長範囲は化合物２の吸収波
長範囲のなかから最適な範囲６００〜６５０ｎｍを選択
した。結果を表４に示す。
【０１２３】
【表２２】 表４から化合物２は化合物１よりも低濃度で効率良く細
胞死を惹起することがわかる。なお、光を照射しなかっ
た細胞及び薬剤を投与せずに光照射のみを行った細胞に
ついては実施例１の化合物１の場合と同様に死滅は見ら
れず、継続して培養が可能であった。
胞死を惹起することがわかる。なお、光を照射しなかっ
た細胞及び薬剤を投与せずに光照射のみを行った細胞に
ついては実施例１の化合物１の場合と同様に死滅は見ら
れず、継続して培養が可能であった。
【０１２４】実施例３ 化合物１６（Ｙ＝Ｉ）について実施例１、実施例２と同
様の薬剤投与及び光照射試験を行い、細胞の致死率を求
めた。結果を表５に示す。なお、光照射の波長範囲は７
００〜７５０ｎｍである。
様の薬剤投与及び光照射試験を行い、細胞の致死率を求
めた。結果を表５に示す。なお、光照射の波長範囲は７
００〜７５０ｎｍである。
【０１２５】
【表２３】 表５から化合物１６は化合物２とほぼ同様の細胞死効果
を示すことがわかる。また、７２０ｎｍ付近の波長の光
によっての光化学治療効果が示された。なお、光照射し
なかった細胞、及び薬剤を投与せずに光照射のみ行った
細胞については実施例１、２と同様に死滅は見られず、
継続して培養が可能であった。
を示すことがわかる。また、７２０ｎｍ付近の波長の光
によっての光化学治療効果が示された。なお、光照射し
なかった細胞、及び薬剤を投与せずに光照射のみ行った
細胞については実施例１、２と同様に死滅は見られず、
継続して培養が可能であった。
【０１２６】製剤例１ 化合物１（Ｙ＝Ｉ）を、生理食塩水に１ｍｇ／ｍｌの濃
度で溶解させて注射剤を得た。 製剤例２ 化合物２（Ｙ＝Ｉ）を、生理食塩水８０容量％とエタノ
ール２０容量％の混合液に、５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解
させて注射剤を得た。
度で溶解させて注射剤を得た。 製剤例２ 化合物２（Ｙ＝Ｉ）を、生理食塩水８０容量％とエタノ
ール２０容量％の混合液に、５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解
させて注射剤を得た。
【０１２７】参考例１（急性毒性試験） 体重２００ｇ〜４００ｇのヌードラットに表１の化合物
１（Ｙ＝Ｉ）、及び化合物２（Ｙ＝Ｉ）の生理食塩水溶
液を１ｍｇ／ｋｇの投与量となるように下腿静脈より注
射した（それぞれの化合物について２匹のラットを使
用）。注射後、これらのラットを飼育観察したところ、
特に異常は認められず、継続して飼育が可能であった。
１（Ｙ＝Ｉ）、及び化合物２（Ｙ＝Ｉ）の生理食塩水溶
液を１ｍｇ／ｋｇの投与量となるように下腿静脈より注
射した（それぞれの化合物について２匹のラットを使
用）。注射後、これらのラットを飼育観察したところ、
特に異常は認められず、継続して飼育が可能であった。
【０１２８】参考例２（急性毒性試験） 体重２００ｇ〜４００ｇのヌードラットに表１の化合物
１（Ｙ＝Ｉ）、及び化合物２（Ｙ＝Ｉ）のジメチルスル
ホキシド溶液を１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍ
ｇ／ｋｇの投与量となるように腹腔に注射した（それぞ
れの化合物及び条件について２匹のラットを使用）。注
射後、これらのラットを飼育観察したところ、特に異常
は認められず、継続して飼育が可能であった。以上のと
おり、これらの化合物には急性毒性はみられなかった。
１（Ｙ＝Ｉ）、及び化合物２（Ｙ＝Ｉ）のジメチルスル
ホキシド溶液を１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍ
ｇ／ｋｇの投与量となるように腹腔に注射した（それぞ
れの化合物及び条件について２匹のラットを使用）。注
射後、これらのラットを飼育観察したところ、特に異常
は認められず、継続して飼育が可能であった。以上のと
おり、これらの化合物には急性毒性はみられなかった。
【０１２９】実施例４ 体重２００ｇ〜４００ｇのヌードラットを５群（Ａ〜Ｅ
群：各群２匹）に分け、ＡからＤ群のラットには背中の
中央部にヒト胃ガン由来の培養細胞ＫＡＴＯＩＩＩを接
種した。その後１０日間これらのラットを飼育したとこ
ろ、ガン部分の外周部の大きさは平均すると約５ｍｍ×
約５ｍｍ×約３ｍｍ（縦×横×周辺部分からの高さ）と
なった。この時点で、Ａ、Ｂ、Ｅ群のラット（Ｅ群は正
常ラット）に１ｍｇ／ｋｇの投与量となるように表１の
化合物１（Ｙ＝Ｉ）の生理食塩水溶液を下腿静脈より注
射した。次いで、Ａ、Ｃ群のラットのガン部分全体、及
びＥ群ラットの背中の部分（直径５ｍｍ）に紫外部（４
００ｎｍ以下）及び赤外部（１０００ｎｍ以上）をフィ
ルターでカットした白色光を照射した（照射量５０
Ｊ）。その後の各群のラットのガン部分の大きさ（Ｅ群
に関しては正常皮膚の状態）の経時変化を観察した。そ
の結果を表６に示す。
群：各群２匹）に分け、ＡからＤ群のラットには背中の
中央部にヒト胃ガン由来の培養細胞ＫＡＴＯＩＩＩを接
種した。その後１０日間これらのラットを飼育したとこ
ろ、ガン部分の外周部の大きさは平均すると約５ｍｍ×
約５ｍｍ×約３ｍｍ（縦×横×周辺部分からの高さ）と
なった。この時点で、Ａ、Ｂ、Ｅ群のラット（Ｅ群は正
常ラット）に１ｍｇ／ｋｇの投与量となるように表１の
化合物１（Ｙ＝Ｉ）の生理食塩水溶液を下腿静脈より注
射した。次いで、Ａ、Ｃ群のラットのガン部分全体、及
びＥ群ラットの背中の部分（直径５ｍｍ）に紫外部（４
００ｎｍ以下）及び赤外部（１０００ｎｍ以上）をフィ
ルターでカットした白色光を照射した（照射量５０
Ｊ）。その後の各群のラットのガン部分の大きさ（Ｅ群
に関しては正常皮膚の状態）の経時変化を観察した。そ
の結果を表６に示す。
【０１３０】
【表２４】
【０１３１】実施例５ 体重２００ｇ〜４００ｇのヌードラットをＡ’〜Ｅ’群
（各２匹）に分け、表１の化合物１の代わりに化合物２
（Ｙ＝Ｉ）を用いる以外は実施例４と同様にして各ラッ
トの経時変化を観察した。得られた結果を表７に示す。
（各２匹）に分け、表１の化合物１の代わりに化合物２
（Ｙ＝Ｉ）を用いる以外は実施例４と同様にして各ラッ
トの経時変化を観察した。得られた結果を表７に示す。
【０１３２】
【表２５】
【０１３３】実施例４、５から化合物１（Ｙ＝Ｉ）及び
化合物２（Ｙ＝Ｉ）の光化学治療における有効性が示さ
れた。また、これら化合物を投与した正常ラットに光照
射した場合に異常が観察されなかったことから、これら
の化合物と腫瘍細胞との間の親和性と正常（皮膚）細胞
との間の親和性には何らかの差があることが示唆され
た。
化合物２（Ｙ＝Ｉ）の光化学治療における有効性が示さ
れた。また、これら化合物を投与した正常ラットに光照
射した場合に異常が観察されなかったことから、これら
の化合物と腫瘍細胞との間の親和性と正常（皮膚）細胞
との間の親和性には何らかの差があることが示唆され
た。
【０１３４】実施例６ 体重２００ｇ〜４００ｇのヌードラット４匹（Ｘ、Ｙ群
各２匹）の背中の中央部分に実施例４、５と同様にヒト
胃ガン由来の培養細胞を接種した。約３週間飼育を続
け、定着したガンの大きさが平均で約１３ｍｍ×約１３
ｍｍ×約８ｍｍ（縦×横×周辺部からの高さ）となった
ところで、Ｘ群のラットには化合物１（Ｙ＝Ｉ）の生理
食塩水溶液を、Ｙ群のラットには化合物１６（Ｙ＝Ｉ）
の生理食塩水溶液を、各々１ｍｇ／ｋｇの投与量となる
ように下腿静脈より注射した。その後、Ｘ群のラットに
はフィルターで５８０ｎｍ（半値幅２０ｎｍ）に分光し
た光を、また、Ｙ群のラットには同様に７２０ｎｍ（半
値幅２０ｎｍ）に分光した光をそれぞれ照射した。な
お、照射量はそれぞれ１０Ｊであった。照射後１日飼育
を続けた後、腫瘍の壊死の深さを測定した。その結果を
表８に示す。
各２匹）の背中の中央部分に実施例４、５と同様にヒト
胃ガン由来の培養細胞を接種した。約３週間飼育を続
け、定着したガンの大きさが平均で約１３ｍｍ×約１３
ｍｍ×約８ｍｍ（縦×横×周辺部からの高さ）となった
ところで、Ｘ群のラットには化合物１（Ｙ＝Ｉ）の生理
食塩水溶液を、Ｙ群のラットには化合物１６（Ｙ＝Ｉ）
の生理食塩水溶液を、各々１ｍｇ／ｋｇの投与量となる
ように下腿静脈より注射した。その後、Ｘ群のラットに
はフィルターで５８０ｎｍ（半値幅２０ｎｍ）に分光し
た光を、また、Ｙ群のラットには同様に７２０ｎｍ（半
値幅２０ｎｍ）に分光した光をそれぞれ照射した。な
お、照射量はそれぞれ１０Ｊであった。照射後１日飼育
を続けた後、腫瘍の壊死の深さを測定した。その結果を
表８に示す。
【０１３５】
【表２６】 表８の結果から本発明の化合物中の吸収波長の長い化合
物による、より深部までの光化学治療の可能性が示され
た。
物による、より深部までの光化学治療の可能性が示され
た。
【０１３６】
【発明の効果】本発明により従来のポルフィリン系の薬
剤とは全く異なるタイプの薬剤を用いての癌細胞の光化
学治療が可能となった。また、本発明の薬剤の有効成分
として、６００〜１０００ｎｍの波長範囲に最大吸収波
長範囲を有し、かつ、吸収強度も強いピリリウム系化合
物塩を用いることで、効率のよい治療が可能である。更
に、本発明で用いるピリリウム系化合物塩は生体組織に
対する浸透性も良いので、この点においてもより効率的
な治療が可能となる。また、本発明の光化学治療薬にお
いては、上記の波長範囲の種々の波長に最大波長を設定
することが可能であるので、治療に用いる光源の選択に
も有利である。
剤とは全く異なるタイプの薬剤を用いての癌細胞の光化
学治療が可能となった。また、本発明の薬剤の有効成分
として、６００〜１０００ｎｍの波長範囲に最大吸収波
長範囲を有し、かつ、吸収強度も強いピリリウム系化合
物塩を用いることで、効率のよい治療が可能である。更
に、本発明で用いるピリリウム系化合物塩は生体組織に
対する浸透性も良いので、この点においてもより効率的
な治療が可能となる。また、本発明の光化学治療薬にお
いては、上記の波長範囲の種々の波長に最大波長を設定
することが可能であるので、治療に用いる光源の選択に
も有利である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 345/00
Claims (19)
- 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］ 【化１】 （上記一般式［Ｉ］において、 【化２】 は、複素環を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳｅまたはＴｅであ
り、ピリリウム環もしくはピリリウム類似環を示し、 Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原
子、スルホネート基、アミノ基、スチリル基、ニトロ
基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、置換
もしくは未置換低級アルキル基、置換もしくは未置換ア
リール基、置換もしくは未置換低級アルアルキル基また
は置換もしくは未置換シクロアルキル基を示し、 Ｒ3は、−Ａまたは−Ｌ−Ａであり、 Ｌは、−Ｌ1−、−Ｌ2−Ｌ3−または−Ｌ4−Ｌ5−Ｌ6−
であり、Ｌ1〜Ｌ6はそれぞれ独立して、−（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）−、置換もしくは未置換アリール基から誘導される
２価の基、置換もしくは未置換低級アルキレン基または
−ＣＨ＝Ｒ4−（Ｒ4はオキソ基を有する環構造を示す）
を表わし、 Ａは、置換もしくは未置換アリール基、−ＣＨ＝Ｒ
5（Ｒ5は、置換もしくは未置換複素環、置換もしくは未
置換シクロアルキル基または置換もしくは未置換芳香環
を示す）を表わし、 Ｘを含むピリリウム環もしくはその類似環のＲ1、Ｒ2、
Ｒ3が結合していない炭素原子に結合している水素原子
は、ハロゲン原子、スルホネート基、アミノ基、スチリ
ル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シ
アノ基、置換もしくは未置換低級アルキル基、置換もし
くは未置換アリール基または置換もしくは未置換低級ア
ルアルキル基で置換されていても良く、 Ｙ-はアニオンを示す。）で表わされる化合物を有効成
分として含むことを特徴とする光化学治療薬。 - 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2がともに置換もしくは未置
換アリール基である、請求項１に記載の光化学治療薬。 - 【請求項３】 Ｘを含む複素環が、６員環である請求項
１または２に記載の光化学治療薬。 - 【請求項４】 Ｘを含む複素環の２位と４位が置換もし
くは未置換アリール基で置換され、３位、５位及び６位
のいずれかがＲ3で置換されている請求項３に記載の光
化学治療薬。 - 【請求項５】 Ｘを含む複素環の３位と５位が置換もし
くは未置換アリール基で置換され、２位、４位及６位の
いずれかがＲ3で置換されている請求項３に記載の光化
学治療薬。 - 【請求項６】 Ｘを含む複素環の２位と６位が置換もし
くは未置換アリール基で置換され、３位、４位及び５位
のいずれかがＲ3で置換されている請求項３に記載の光
化学治療薬。 - 【請求項７】 少なくとも２以上の置換もしくは未置換
アリール基がＸを含むピリリウム環もしくはその類似環
に一つおきに置換されている請求項１〜６のいずれかに
記載の光化学治療薬。 - 【請求項８】 −Ｌ−が、下記一般式［ＩＩ］、［ＩＩ
Ｉ］、［ＩＶ］、［Ｖ］または［ＶＩ］で表わされる基
である請求項１〜７に記載の光化学治療薬。 【化３】 （上記一般式［ＩＩ］中、Ｚは水素原子または置換もし
くは未置換低級アルキル基を表し、ｎは０、１または２
である。） 【化４】 （上記一般式［ＩＩＩ］中、ｎは０、１または２であ
り、Φは置換もしくは未置換ｏ−、ｍ−またはｐ−フェ
ニレン基を表わす。） 【化５】 （上記一般式［ＩＶ］中、Φは置換もしくは未置換ｏ
−、ｍ−またはｐ−フェニレン基を表わす。） 【化６】 【化７】 - 【請求項９】 一般式［Ｉ］で表わされる化合物が、下
記一般式［ＶＩＩ］ 【化８】 （上記一般式［ＶＩＩ］中、ＸはＯまたはＳを表わし、
Ｙ-はアニオンを表わす）で表わされる化合物である請
求項１に記載の光化学治療薬。 - 【請求項１０】 一般式［Ｉ］で表わされる化合物が、
下記一般式［ＶＩＩＩ］ 【化９】 （上記一般式［ＶＩＩ］中、ＸはＯまたはＳを表わし、
Ｙ-はアニオンを表わす）で表わされる化合物である請
求項１に記載の光化学治療薬。 - 【請求項１１】 Ｘを含むピリリウム環もしくはその類
似環の置換基に更に親水性基が導入されている請求項１
〜１０のいずれかに記載の光化学治療薬。 - 【請求項１２】 薬学的に許容される担体を含む請求項
１〜１１に記載の光化学治療薬。 - 【請求項１３】 薬学的に許容される担体が溶剤である
請求項１２に記載の光化学治療薬。 - 【請求項１４】 一般式［Ｉ］で表わされる化合物を
０．１ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む請求項
１３に記載の光化学治療薬。 - 【請求項１５】 溶剤が生理食塩水である請求項１３ま
たは１４に記載の光化学治療薬。 - 【請求項１６】 溶剤が、水溶性有機溶媒である請求項
１３または１４に記載の光化学治療薬。 - 【請求項１７】 溶剤が、水と水溶性有機溶媒の混合液
を含む請求項１３または１４に記載の光化学治療薬。 - 【請求項１８】 溶剤が、水溶性有機溶媒を５％〜５０
容量％含む生理食塩水である請求項１７に記載の光化学
治療薬。 - 【請求項１９】 水溶性有機溶媒が、ジメチルスルホキ
シドまたはエタノールである請求項１６〜１８のいずれ
かに記載の光化学治療薬。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6250848A JPH07233065A (ja) | 1993-12-27 | 1994-10-17 | ピリリウム塩又はピリリウム類似塩を含む光化学治療薬 |
| EP94309453A EP0659407B1 (en) | 1993-12-27 | 1994-12-16 | Pharmaceutical compositions containing pyrylium compounds, pyrylium salts and process for manufacturing a medicament containing the aforesaid compounds |
| DE69426865T DE69426865T2 (de) | 1993-12-27 | 1994-12-16 | Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Pyryliumverbindungen, Pyryliumsalze und Verfahren zur Herstellung eines Medikaments enthaltend diese Verbindungen |
| SG1996007812A SG55140A1 (en) | 1993-12-27 | 1994-12-16 | Pharmaceutical compositions containing pyrylium compounds pyrylium salts and process for manufacturing a medicament containing the aforesaid compounds |
| DK94309453T DK0659407T3 (da) | 1993-12-27 | 1994-12-16 | Farmaceutiske præparater, der indeholder pyryliumforbindelser, pyryliumsalte og fremgangsmåde til fremstilling af et medika |
| US08/878,125 US6124342A (en) | 1993-12-27 | 1997-06-18 | Pharmaceutical compositions containing pyrylium compounds, pyrylium salts and process for manufacturing a medicament containing the aforesaid compounds |
| US09/343,941 US6242477B1 (en) | 1993-12-27 | 1999-06-30 | Pharmaceutical compositions containing pyrylium compounds, pyrylium salts and process for manufacturing a medicament containing the aforesaid compounds |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33056193 | 1993-12-27 | ||
| JP5-330561 | 1993-12-27 | ||
| JP6250848A JPH07233065A (ja) | 1993-12-27 | 1994-10-17 | ピリリウム塩又はピリリウム類似塩を含む光化学治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07233065A true JPH07233065A (ja) | 1995-09-05 |
Family
ID=26539943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6250848A Pending JPH07233065A (ja) | 1993-12-27 | 1994-10-17 | ピリリウム塩又はピリリウム類似塩を含む光化学治療薬 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6124342A (ja) |
| EP (1) | EP0659407B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07233065A (ja) |
| DE (1) | DE69426865T2 (ja) |
| DK (1) | DK0659407T3 (ja) |
| SG (1) | SG55140A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7897140B2 (en) | 1999-12-23 | 2011-03-01 | Health Research, Inc. | Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents |
| WO2002000642A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method for preparation of an intermediate dye product |
| WO2004002476A2 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Health Research, Inc. | Fluorinated chlorin and bacteriochlorin photosensitizers for photodynamic therapy |
| US7053210B2 (en) | 2002-07-02 | 2006-05-30 | Health Research, Inc. | Efficient synthesis of pyropheophorbide a and its derivatives |
| US20040235032A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Canon Kabushiki Kaisha | PCR amplification method, PCR primer set, PCR amplification product, and method for detection of nucleic acid using the amplification method |
| US20060269907A1 (en) * | 2003-06-04 | 2006-11-30 | American National Red Cross | Decontamination of biological fluids using diphenylpyrilium compounds |
| US7057100B2 (en) * | 2003-06-26 | 2006-06-06 | The J.C. Robinson Seed Co. | Inbred corn line W23129 |
| US7678538B2 (en) * | 2005-05-13 | 2010-03-16 | American National Red Cross | Disinfection of biological fluids using asymmetric cyanine dyes |
| US8540703B2 (en) | 2005-12-23 | 2013-09-24 | Lutronic Corporation | Methods for treating skin conditions using laser |
| WO2007073024A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Max Engineering Ltd. | Method of curing inflammatory acne by using carbon lotion and pulsed laser |
| KR100742973B1 (ko) * | 2006-02-22 | 2007-07-27 | 주식회사 루트로닉 | 지방에 직접 조사되는 지방제거 전용 1444㎚ 파장 발진Ｎｄ:ＹＡＧ 레이저 |
| KR100649890B1 (ko) * | 2006-03-27 | 2006-11-28 | 주식회사 루트로닉 | 접촉 센서를 이용한 레이저 빔 컨트롤 장치 및 컨트롤 방법 |
| US7949536B2 (en) * | 2006-08-31 | 2011-05-24 | Microsoft Corporation | Intelligent speech recognition of incomplete phrases |
| US10941114B2 (en) | 2015-12-21 | 2021-03-09 | University Of Maryland, Baltimore | Small molecule lipid II inhibitors |
| US10961214B2 (en) | 2015-12-21 | 2021-03-30 | University Of Maryland, Baltimore | Small molecule lipid II inhibitors |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3786369A (en) * | 1972-12-27 | 1974-01-15 | Eastman Kodak Co | Laser dye composition |
| US4341894A (en) * | 1978-03-13 | 1982-07-27 | Eastman Kodak Company | Sensitizers for photoconductive compositions |
| US4840784A (en) * | 1982-12-22 | 1989-06-20 | Eastman Kodak Company | Use of pyrylium and thiapyrylium compounds as biological stains |
| US4555396A (en) * | 1982-12-22 | 1985-11-26 | Eastman Kodak Company | Use of pyrylium and thiapyrylium compounds as biological stains |
| US4820630A (en) * | 1984-11-23 | 1989-04-11 | Digene Diagnostics, Incorporated | Assay for nucleic acid sequences, particularly genetic lesions, using interactive labels |
| US4886744A (en) * | 1985-04-25 | 1989-12-12 | Polaroid Corporation | Fluorescent conjugates and biological diagnostic assay system |
| US5011769A (en) * | 1985-12-05 | 1991-04-30 | Meiogenics U.S. Limited Partnership | Methods for detecting nucleic acid sequences |
| CA1273552A (en) * | 1985-12-23 | 1990-09-04 | Michael J. Heller | Fluorescent stokes shift probes for polynucleotide hybridization assays |
| ATE88761T1 (de) * | 1986-01-10 | 1993-05-15 | Amoco Corp | Kompetitiver homogener test. |
| US4774250A (en) * | 1987-04-02 | 1988-09-27 | Dana Farber Cancer Institute | Composition and method for treating differentiated carcinoma or melanoma cells with thiapyrylium dyes |
| JPH01153683A (ja) * | 1987-11-06 | 1989-06-15 | Eastman Kodak Co | アミノ置換チオピリリウム化合物 |
| GB8805849D0 (en) * | 1988-03-11 | 1988-04-13 | Efamol Holdings | Porphyrins & cancer treatment |
| US5162519A (en) * | 1988-03-11 | 1992-11-10 | Efamol Holdings Plc | Porphyrins and cancer treatment |
| JPH0275958A (ja) * | 1988-09-13 | 1990-03-15 | Kao Corp | Ｄｎａ検出法 |
| US5047419A (en) * | 1988-10-24 | 1991-09-10 | Eastman Kodak Company | Photodynamic therapy of glioma or mammary carcinoma using seleno- or telluropyrylium salts |
| US4916127A (en) * | 1988-10-24 | 1990-04-10 | Eastman Kodak Company | Mixed chalcogenide pyrylium salts of a Lewis base |
| US5229297A (en) * | 1989-02-03 | 1993-07-20 | Eastman Kodak Company | Containment cuvette for PCR and method of use |
| GB8902689D0 (en) * | 1989-02-07 | 1989-03-30 | Ici Plc | Assay method |
| CA2033692A1 (en) * | 1990-01-25 | 1991-07-26 | Wilhelm Bannwarth | Energy transfer systems |
| DE69128520T2 (de) | 1990-10-31 | 1998-07-09 | Tosoh Corp | Verfahren zum Nachweis oder Quantifizierung von Zielnukleinsäuren |
| US5994056A (en) * | 1991-05-02 | 1999-11-30 | Roche Molecular Systems, Inc. | Homogeneous methods for nucleic acid amplification and detection |
| JPH06153997A (ja) | 1992-11-27 | 1994-06-03 | Canon Inc | 検出信号増幅による標的核酸の検出方法 |
| JP3247001B2 (ja) * | 1992-12-21 | 2002-01-15 | キヤノン株式会社 | ピリリウム化合物を用いた２本鎖核酸の検出方法、ピリリウム化合物を含有するプローブ及びそれを用いた標的核酸の検出方法、新規ピリリウム化合物 |
| DE69428855T2 (de) * | 1993-09-13 | 2002-05-02 | Canon K.K., Tokio/Tokyo | Bestimmung von Nukleinsäuren durch PCR, Messung der Anzahl von mikrobiellen Zellen, Genen oder Genkopien durch PCR und Kit zu ihrer Verwendung |
| EP0648721B1 (en) * | 1993-10-15 | 1998-07-08 | Fina Research S.A. | Process for the purification of medium-chain olefins |
-
1994
- 1994-10-17 JP JP6250848A patent/JPH07233065A/ja active Pending
- 1994-12-16 EP EP94309453A patent/EP0659407B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 DK DK94309453T patent/DK0659407T3/da active
- 1994-12-16 SG SG1996007812A patent/SG55140A1/en unknown
- 1994-12-16 DE DE69426865T patent/DE69426865T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-18 US US08/878,125 patent/US6124342A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-30 US US09/343,941 patent/US6242477B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0659407T3 (da) | 2001-04-17 |
| SG55140A1 (en) | 1998-12-21 |
| DE69426865D1 (de) | 2001-04-19 |
| US6124342A (en) | 2000-09-26 |
| EP0659407A1 (en) | 1995-06-28 |
| EP0659407B1 (en) | 2001-03-14 |
| DE69426865T2 (de) | 2001-08-02 |
| US6242477B1 (en) | 2001-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0322795B1 (en) | Novel tetrapyrrole aminocarboxylic acids | |
| JPH0688902B2 (ja) | 新規なテトラピロ−ル医薬用組成物 | |
| KR100358273B1 (ko) | 광감작제 | |
| JP3613599B2 (ja) | イミノクロリンアスパラギン酸誘導体 | |
| US6242477B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing pyrylium compounds, pyrylium salts and process for manufacturing a medicament containing the aforesaid compounds | |
| CN113461697B (zh) | 一种二氢卟吩类化合物及其制备方法和用途 | |
| JPH08506566A (ja) | ポルフィリン系イミンの製造方法及び使用方法 | |
| JP2008505937A (ja) | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ｉｄｏ）阻害剤 | |
| EP4635513A1 (en) | Near-infrared photosensitizer that can be activated in slightly acidic tumor environment and preparation method therefor and use thereof | |
| CA1291710C (en) | Tetrapyrrole therapeutic agents | |
| JPH06505475A (ja) | 光力学的療法に直接利用するか、または光力学的療法に適切な光活性色素の合成中間体として利用するポルフィセン誘導体 | |
| CN102895670A (zh) | 水溶性分子靶向卟吩光敏剂及其制备方法 | |
| US20230075925A1 (en) | Non-peripheral quaternary ammonium-modified zinc phthalocyanine and preparation method and use thereof | |
| KR100317473B1 (ko) | 신규의 백금(ｉｖ)착제 및 그 제조방법 | |
| EP2870159A2 (en) | APPLICATION OF ß-FUNCTIONALIZED DIHYDROXY-CHLORINS FOR PDT | |
| JPWO2008102669A1 (ja) | 新規な糖連結クロリン誘導体及びその製造方法 | |
| CN113603698B (zh) | 具有i型光敏反应和光热协同效应的酞菁-奋乃静偶联物与在制药领域的应用 | |
| AU2021362841B2 (en) | Hexadecylammonium group-modified phthalocyanine, and preparation method therefor and application thereof as photodynamic drug | |
| JPH07502975A (ja) | 抗腫瘍及び抗―レトロウィルス剤として有用なアデノシンジホスホリボースポリメラーゼ結合性ニトロソ芳香族化合物 | |
| CN115806566B (zh) | 一种用于克服肿瘤氧异质性分布的硝基还原酶激活的多功能分子前药的制备方法及其应用 | |
| JP7800874B2 (ja) | 分解可能な近赤外光増感剤、並びにその調製方法および使用 | |
| CN118978525A (zh) | 一种基于吩噻嗪光活化标记rna光敏剂及其制备方法和应用 | |
| CN102134244A (zh) | 一种医用光敏剂及其制备方法 | |
| CN112010880A (zh) | 单碘取代bodipy类化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2000044742A1 (en) | Improved sensitizers for use in photodynamic therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040804 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040929 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20040929 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050105 |