JPS58208236A - 糖尿病性腎症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエラスターゼを有効成分として含有す糖尿病性
腎症治療剤に関する。

糖尿病の治療は、最近、精製インスリン製剤やヒトイン
スリンの開発および人工膜の開発など著しい進歩がみら
れるが、現在、一般に行なわれている糖尿病の治療法、
すなわち２食事療法、経ロ血糖降下剤、インスリン皮下
注射の併用では、糖尿病性細小血管症の進展を完全には
防止することができない− ことに、細小血管症のひとつである糖尿病性腎症は、糖
尿病患者の死因の上位を競うもののひとつであり、糖尿
病患者の予後を左右する因子として重視されている。

糖尿病性腎症の成因として最も有力な説は代謝異常説で
あり、腎症を予防するためＫは、根本的には代謝異常の
是正すなわち、糖尿病の完全な克服が必要とされる。し
かし、現時点においては。

人工膜を用いるなどの方法以外には代謝異常の完全な是
正は期待出来ず、したがって、ある程度の代謝異常を余
儀なくした上での腎症の予防が必要となる。従来、下垂
体破壊、腎移植、非ステロイド性消炎剤、抗凝固療法等
が行なわれてきたが。

決定的ともいえる有効な治療法は確立されておらず、最
終的には腎不全への移行例に対し２人工透析が行なわれ
ているのが現状である。

かかる実情にかんがみ２本発明者は糖尿病性腎症の軽減
ないし治療をする薬剤について、特に糖尿病性腎症の臨
床化学的な特徴である蛋白尿および廂清尿素窒素を減少
せしめる薬剤について検討をおこなった。その結果、エ
ラスターゼが尚該目的を達成する薬剤であること知り１
本発明を完成するに至った。

すなわち１本発明の目的は糖尿病性腎症の軽減ないし治
療、特に糖尿病性腎症の臨床化学的な特徴である蛋白尿
および抑清尿素窒素を減少せしめる薬剤を提供すること
である。

エラスターゼは水に不溶性の硬タンパク質エララスチン
を特異的に分解する酵素であり、工業的にはブタ膵臓を
原料として抽出製造される。その特徴は以下のごとくで
ある。

まず２分子量は２５，９００（−次構造によるアミノ酸
配列から求めた値）であり９等電点けｐＨ９，５十０．
５であり、沈降係数Ｓ、。、Ｗは２．６で）、る。また
活性について述べれば、活性中心にはセリン、ヒスチジ
ンが存在し、エラスチン以外に合成基質としてのＮ−α
−ベンゾイル−■、アラニンメチルエステル）、るいは
アセチル−Ｌ−）リアラニンパラニトロアニリドを特異
的によく分解する性質がある。

Ｎ−α−ベンソイル−し−アラニンメチルエステルを基
質として測定した結果によれば、活性至適３− ｐＨは８〜１０．特に８．８付近である。またＮａＣ１
゜Ｋ　Ｃ１、（ＮＨ４）ｔ　ＳＯ４ｙ　ＮａＣＮ　、　
Ｃｕ　ＳＯｓによって活性阻害を受ける。ある種のＮ−
α−ベンゾイルカルボキシ誘導体によっても活性阻害を
受ける。

また生化学的にぽβ−リポプロティナーゼ活性およびリ
ボプロティンリパーゼ活性が認められ。

血清中および組織中の脂質代謝異常を正常化する作用が
ある。従って臨床的には高脂血症、動脈硬化症に伴なう
血清脂質異常の改善に使用される。

また動脈壁自体に対しても作用し、その弾力性。

伸展性を維持促進する。つまり動脈壁変性エラスチンを
除去し、新鮮なエラスチンの生成を促進するとともに、
変性エラスチンへの脂肪の沈着を抑制し、粥状動脈硬化
の発生を阻止する機能を持っているのである。

下記文献１）〜３）を参考のために列挙する。

１）小川相部、吾郷泰弘：　Ｅｌａｓｔａａａの抗動脈
硬化作用に関する形態学的研究１日老医紡、１０：２７
７−２９２　（１９７３） ２）太澤　旭：エラスターゼ（弾性線維分解酵素）４− の抗動脈硬化作用について２日内会誌、５９：２Ｏ−２
９（，１９７０） ３）内藤周幸、東野俊夫、岩渕　勉２石丸芳江。

上杉昌秀、小笠原道夫、大森亮雅、加瀬正夫、木材　仁
。

七理　泰、横山三部：二重盲検法によるエラスターゼの
血清脂質異常改善効果に関する検討、医学のあゆみ、　
８２：８４８−８５９　（１９７２）諸機能を総合すれ
ば、エラスターゼが高脂血症。

動脈硬化症、高血圧症ばかりでなく、糖尿病においても
有効に使用され得ることは明らかである。

例え、ば最近、自然発症糖尿病ＫＫマウスにおいて、エ
ラスターゼにより、基底膜の肥厚婢の腎糸球体にみられ
る形態学的病変が抑制されることが示され、また、自然
発症糖尿病ラットやＮ、８．　Ｙ。

マウスにおいても同様に基底膜の肥厚の増加が抑制され
るのみならず、むしろ基底膜の肥厚が軽減する傾向すら
みられたとの報告がカ〕る。

下記文献４）〜６）をｔ考のために列挙する。

４）及用眞−２柿崎正栄、後藤由夫：膵エラスターゼに
よる自然発症糖尿病ラット腎糸球体基底膜肥厚の抑制、
医学のあゆみ、　　１１１　：　５８３−５８４（１９
７９） ５）加世田延寛：自然発症糖尿病ＫＫマウスの初期腎病
変に対するエラスターゼ効果−電顕による形態学的観察
−２臨床成人病７：１３３−１３９（１９７７） ６）紫田昌雄、河西あつ子、岸　常規、小林快三。

安田文二、久野常治、佐々木　実：自然発症糖尿病Ｎ、
　Ｓ、　Ｙ、マウスの糸球体病変に対するエラスターゼ
の影響、　Ｎｍｇｏｙａ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｓｅｉ、４
３　：　１１１（１９８１） しかしながら、これらの知見はラット、マウス等の動物
の糖尿病における知見であり、ヒト糖尿病において、そ
れに伴って発症する腎症に対してエラスターゼが有効で
あるか否かは知られていなかった。

そもそも糖尿病性腎症における腎の形態学的変化として
、　１９３６年、　Ｋ１ｍｍ５’１ｓｔｉａｌとＷｉ　
１　ｔｏ　Ｗが腎糸球体の結節型硬化病変を認めて以来
、腎糸球体病変が注目され多くの報告がなされており、
ヒト糖尿病の腎糸球体にみられるもっとも早期の形態学
的変化は、糸球体係蹄壁の基底膜の肥厚であるとされて
はいる。

しかしながら、エラスターゼがヒト糖尿病性腎症の臨床
化学的特徴である尿蛋白および血清尿素窒素の減少に有
効であるか否かは知られていなかった。

かかる状況下において１本発明は糖尿病性腎症の治療分
野において新規な知見を開拓したものであり、かつ尚該
腎症において従来より消失困難とされて来た尿蛋白およ
び匍清尿素窒素を治療的に減少させることができるとい
う点においてその有用性ならびに進歩性を認めることが
できるものである。以下に本発明を説明する。

本発明に係る糖尿病性腎症とは糖尿病に伴って発症する
腎症であり、これを精確に定義することは困難であるが
２例えば診断上次に述べる三項目を充足する症例を含む
ものである。しかし２本発明は当該症例に限定されない
。

（１）　　腎炎、ネフローゼ症候群（−次性）などの腎
疾患の既往および、心不全等の腎前件あるいは膀胱炎等
の背後性蛋白尿をきたす病変がなく、持続性蛋白尿を有
すること。

（２）尿沈渣所見に２円柱尿２Ｍｌ尿等の著明な異常を
認めないこと。

（３）持続性蛋白尿に先行し、糖尿病性網膜症を有する
こと。

本発明においてエラスターゼは経口投与される。

また、エラスターゼは経口投与された後腸壁内に吸収さ
れ、門脈及びリンパ管を経て血液へ運ばれる。血清中で
はα、−マクログロブリン及びα、−アンチトリプシン
と結合し、全組織に広く分布して主として肝において代
謝され尿中に排泄される。血中濃度は投与後６時間で最
高値に達し、血中への吸収量を示す崩中濃度曲線下面積
は投与量に比例して増加する。

次に本発明においてエラスターゼの１日の投与量は、糖
尿病性腎症患者１人肖り例えば５，０００〜２０．００
０　ＥＬ、　Ｕ、　（エラスターゼ単位）であり、当該
投与量をもって例えば４〜２０週間連続投与されること
か好ましい。しかし２本発明は特に上記記載範囲に限定
されるものではない。エラスターゼの急性毒性について
は下表に示されるごとくである。

急性毒性　ＬＤ、。（ＥＬ、　Ｕ、　／ｋｇ）またその
他の毒性については、下記の諸実験によって示されるご
とくである。

亜急性毒性 Ｗ　ｉ　ｍ　ｔ　ｅ　ｒ系ラット雌雄に７５０．７，５
００，３７，５００，７５，０００ＥＬ、　Ｕ、／ｋｇ
／日を４週間及びピーグル大雌雄に９００゜４．５ｏｏ
ＥＬ、　ｔｙ、／ｋｇ／日を１２週間連続経口投与した
。

その結果、ラット、ピーグル犬とも一般状態。

血液、尿検査、形態学的観察（肉眼的２組織学的）で特
記すべき異常所見は認められなかった。

慢性毒性 Ｗｉａｔａｒ系ラット雌雄に２，２５０．　５，７００
．　１１，２５０゜２２．５００ＥＬ、　Ｕ、／ゆ７日
を２４週間連続経口投与した。

その結果、−膜状態、血液、尿検査、形態学的観察（肉
眼２組織学的）で特記すべき異常所見は認められなかっ
た。

催奇形性 妊娠マウス及びラットの器官形成期に７５０．７，５０
０゜７５．０ＯＯＥＬ、　Ｕ、／ゆ７日を６日間連続強
制経ロ投力した。その結果、給仕に対する致死２発育抑
制、催奇形性作用及び新生仔の形態的２機能的分化に及
ぼす影響は認められなかった。

本発明治療剤は経口によって投与されるから。

この目的に適合する剤型９例えば、顆粒剤２錠剤。

カフセル剤のごとき経口用固形製剤とすることが好まし
い。固形製剤とするための製造は、製剤技術分野におけ
る通常の賦形剤を用いて常法によりおこなえばよい。従
って例えば、エラスターゼ。

乳糖、でんぷん、セルロースよりなる混合物ニ結合剤を
直接加えるか、あるいは流動床噴霧しながら加えて顆粒
剤となる。さらに得られる顆粒剤をカプセルに充填すわ
ばよい。

本発明の効果を以下に記載する実験例をもって説明する
。

実験例 対象および方法 対象は糖尿病性腎症を有する恵者１３例（男８例。

女５例）で、その詳細は表１に示した。

糖尿病性腎症の診断は２次に述べる３項目すべてを満足
する症例に限ることとした。

（１）腎炎、ネフローゼ症候群（−水性）などの腎疾患
の既往および、心不全等の腎前性あるいは膀胱炎等の腎
後件蛋白尿をきたす病変がなく、持続性蛋白尿を有する
こと。

（２）尿沈渣所見に２円柱尿、血尿等の著明な異常を認
めないこと。

（３）持続性蛋白尿に先行し、糖尿病性網膜症を有する
こと。

以上の対象例に対しエラスターゼを１日当りｉｏ、ｓｏ
。

ＥＬ、Ｕの割合で１２週間投与ｌ−２投与前後における
尿１１− 蛋白の１日排泄量および血清尿素窒素を測定した。

これ以外に参考のために空腹時血糖、血清クレアチニン
、血清脂質（総コレステロール、中性脂肪）を測定した
。

結　　果 結果を表２および図１に示す。

（１）尿蛋白量の変化 表２において、１日尿蛋白排泄量をエラスターゼ投与前
後で比較すると、１３３例中５において、エラスターゼ
投与後、有意の減少を認め、残り８例中６例においても
減少傾向を認める。

（２）　　血清尿素窒素 表２において、血清尿素窒素は１３３例中１例に低下が
みられ、尿蛋白の有意の減少をみた５例中３例でも低下
を認める。

（３）その他 表２におい【、血清クレアチニンは、一部低下した症例
もみられたが、全体としてほぼ不変である。

エラスターゼ投与前後で、空腹時血糖（それぞれ３〜４
回の平均値）の変化をみると、金側におい１３− て有意の変化はみられない。また２図１に示されるごと
く血清総コレステロール、中性脂肪とも（（。

エラスターゼ投与前に異常高値を示した例はなく。

投与後も著明な増減はみられない。

なお２本剤によると思われる副作用は、金側において認
められなかった。

以下に記載する実施例をもって本発明をさらに具体的に
説明する。

実施例１ エラスターゼ（８５ＥＬ、Ｕ／■）１０１およびショ糖
脂肪酸エステルの４００１を軽く研和して均等な粉末と
した。この中にスプレードライド乳糖ｓｏｏ　ｇ、結晶
セルロース４９５ｇ、ＣＭＣカルシウム３００ｇを加え
て混合した。次にステアリン酸カルシウム５ｇを８０メ
ツシユの篩を通してふりかけ均等に混合し、打錠して直
径８ｍｍ、重量１８０■の錠剤を製造し、糖尿病性腎症
治療剤とした。

一１５＝ フタレートである。

実施例２ ノンバレル　　　　　　　　　　　　２．５ｋｇＲＰＣ
−Ｌ　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，５ｋｌ？エタノ
ール　　　　　　　　　　　　適量エラスターゼ（８５
ＥＬ、ｕＡＮ？）　　　　　　　ｏ、＋ｓｋｐショ糖脂
肪酸エステル　　　　　　　　１．５ｋｊ９コーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　　　　２．７ｋ１７ＨＰ　
−５５１，９５ｋｇ アセチルモノグリセライド　　　　　　　　０．２５ｋ
ｇエタノール　　　　　　　　　　　　　適量ノンバレ
ルを遠心流動コーティング装置に負荷し、　Ｉ（ＰＣ−
Ｌのエタノール溶液をスプレーしながら、エラスターゼ
、ショ糖脂肪酸エステルおよびコーンスターチの混合粉
末を撒布して造粒した。

造粒した顆粒にアセチルモノグリセライドおよび１（Ｐ
　−５５のエタノール溶液を同装置を使用してスプレー
コーティング１−１＆溶性顆粒を製造した。

なお、ノンバレルはショ糖とコーンスターチの混合物、
ＲＰＣ−Ｌはヒドロキシプロピル峠ルロース、　）ＩＰ
−５５はヒドロキシプロピルメチルセルロース１６− ４、図面の簡単な説明　　　　　　− 図１は実験例１結果の項に記載の図１に相当する図面で
ある。

特許出願人 工−ザイ株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　エラスターゼを有効成分として含有する糖尿
   病性腎症治療剤