JPS58213765A - 新規な２−β−Ｄ−リボフラノシルセレナゾ−ル−４−カルボキサミド化合物およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的活性、殊に抗腫瘍活性おＬび抗ウィル
ス活性を有する新規なコーβ−Ｄ−リメフラノシルセレ
ナゾールーグ〜カルボキサｉドヌクレオシドお工びヌク
レオチド化合物並びにそれらの製造方法に関するもので
ある。

発明の背景 人お工び動物における悪性腫瘍の制御は依然として実現
されない目標として残っている。最近中数年の内に悪性
腫瘍に関する理解は重要な進渉をなしたが、しかし悪性
挾患状態の征服はまだ実状されていない。

現在悪性藤瘍におかされ１いる人お工び他の有益な動物
糊の、従来の療法には腫瘍の外科的切開、罹患ＩｖＩ物
の局所放射線速性おＬび動物に対する化学療法剤の投与
による化学療法が含まれている。

悪性ｍ場におかされている患者の相当数の死亡は、−次
ｊ％％　（ｔｈｅ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｔｕｍｏｒ　）　
テはなく、むしろ宿主（ｈｏｓｔ）中の二次位置への一
次鹿劫の転移に帰因する。−次顧瘍が早期に発見される
ならば、通常それ全外科、放射線または化学療法あるい
はそれらの組合せにＬり除くことができる。しかし、こ
れらの−次Ｊ厘瘍の転移コロニーは発見お工び排除が非
常に困難であり、その不成功なＶ堆が依然として重大な
医学上の課題である。

腫瘍は通常良性と悪性に分類される。悪性腫瘍は周囲組
織を侵すことお工び転移に工り遠い位置に転移増殖する
ことの両方の能力に％徴がある。

ある器官は細工ｐ一層転移しがちモめる。この群には肺
臓、脳、肝臓、卵巣お工び副腎が′＃まれる。さらに−
次腫細の外科療法および放射線はともにおる場合に実際
に転移全促進することが予期されている。

現在の癌速性が悪性腫瘍お工びぞの転移をうまく制御で
きないことに鑑み、追加の化学療法剤の必要性がある。

同様に抗ウイルス性感染の制御お工び管理１川の薬剤は
現在利用できるが、しかし臨床的に適用で　　・きるも
のは少な２＜、またそれらは率に眠ボ軛囲で活性である
にすぎない。従ってこの分野においても追加の化学療法
剤の必要性があり、殊に抗ウィルスお工び抗鹿瘍の両活
性を待つ病剤の必要性がある。

本発明の詳細な説明 本発明は新種の化合物お工びそれらの＃！造方法に関し
、その化合物は構造Ｉのコーβ−Ｄ−リボフラノシルセ
レナゾール−ｑ〜カルボキサｉド化化合お工び構造Ｕの
前駆動物備： １ （式中Ｈ０おＬひＲ２はそれぞれ水素あるいはアシル、
殊にベンゾイルまたはＣニーＣよ。アシル、であり、Ｒ
８は水素、アシル（好ましくはベンゾイルまたはＣよ−
Ｃ０ａアシル）あるいは〇１ ｌ−１０−Ｐ− 饅 Ｈ であり；２は−Ｃ（ＮＨｌＩ）Ｓｅあるいはセレナゾー
ル−＋−（低級アルキルまたはアラルキル）−力ルがキ
シラートーコーイルである。）並びにＲ４がホスホノで
あるときのそれらの生理学上許容できる塩である。

本発明の諸口的に好ましい化合物は、次の通りである： λ−β−Ｄ−９がフラノシルセレナジ−ルーダ−カルボ
キサミド、 コー（２、３、、！ｔ−）リーＯ−アセチルーβ−Ｄ−
リボフラノシル）セレナゾール−グーカルがキサミド、 コーβ−Ｄ−υ日？フラノシルセレナゾール−グーカル
ボキサミド　５′−ホスファート、スーβ−Ｄ−！ＪＸ
Ｉ／７ラノシルセレナゾールーダーカルボキサミド　Ｓ
′−ボスファート、ナトリウム塩、 コーＣ２−０−７セチルーβ−Ｄ−リｌフラノシル）セ
レナジ−ルーダ−カルがキサイド、コー（３−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−リゴ７ラノシル）セレナゾール−弘−カ
ルボキサきド、コー（Ｓ−〇−７セチルーβ−〇−りが
７ラノシル）セレナジ−ルーダ−カルボキサミド、ａ−
（，２−０−アセチル−ｊ−−０−ホスホノ−β−Ｄ−
リボフラノシル）セレナジ−ルーダ−カルがキサミド、 ２−（３−０−アセチル−５−ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−
リボフラノシル）セレナジ−ルーダ−カルがキサオド、 ２御（コ、３−ジー０−７セチルーβ−Ｄ−ターフラノ
シル）セレナジ−ルーダ−カルボキサミド、 コー（２，３−ジー０−アセチル−５−ｏ−ホスホノ−
β−Ｄ−りが７ラノシル）セレナゾールーグーカル〆キ
サきド、 ２−　（２−０−ブチリル−β−Ｄ−リボフラノシル）
セレナジ−ルーダ−カルがキサミド１．２−（，２−０
−ベンゾイル−β−Ｄ−リＮフラノシル）セレナゾール
−弘−カルボキサきド、コー（２−〇−ブチリルー５−
Ｏ−ホスホノーβ−Ｄ−りが７ラノシル）セレナジ−ル
ーダ−カルボキサミド、 Ｊ−（２−０−ベンゾイル−５−ｏ−ホスホノ−β−Ｄ
−りがフラノシル）セレナゾール−弘−力ルーキサミド
、 コー（３−０−ブチリル−！−〇−ホスホノーβ−Ｄ　
−ＩＪ　＆フラノシル）セレナゾール−ターカルがキサ
ミド、 コー（３−Ｏ−ベンゾイル−５−ｏ−ホスホノ−β−Ｄ
　−ＩＪ　ｄ＃フラノシル）セレナゾール−ｐ−カルが
キサミド、 ａ−（２，３−ジーＯ−ブチリルー５−ｏ−ホスホノ−
β−Ｄ−リ？７ラノシル）セレナジ−ルーダ−カルボキ
サミド、 コー（コ＃３−ジーＯ−ベンゾイル−５−０−ホスホノ
−β−Ｄ−りがフラノシル）セレナゾール−亭−カルボ
キサミド、 コー（Ｓ−０−ブチリル−β−Ｄ−リボフラノシル）セ
レナジ−ルーダ−カルがキサミド、コー（ｊ−０−ベン
ゾイル−β−Ｄ−リーフラノシル）セレナジ−ルーダ−
カルがキサミド、−一（３−０−ブチリル−β−Ｄ−り
が７ラノシル）セレナジ−ルーダ−カルがキサきド、コ
ー（３−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リ？フラノシル）セ
レナジ−ルーダ−カルボキサきド、コ、Ｓ−アンヒドロ
ー３．ダ、６−トリー〇−ヘンソイル−Ｄ−アロンセレ
ノカルがキサミド、−一（λ、３．ｊ−）ジ−０−ペン
ゾイルーコーβ−Ｄ−リボフラノシル）セレナゾール−
＋−カル？ン敵エテル。

′ＩＩＩＬ後のコつの化合物は構造１の特有のセレナゾ
ールカルがキサミド核の創生に有用な、本祐明の関係に
おけるｆｌｔ　（ｋｅｙ　）化合物の例示である。

化合物、コーβ−Ｄ−りがフラノシルセレナジ−ルーダ
−カルがキサミド、以下ときには化合物／と称する、ｔ
ま重費な生体内抗層Ｍｌ占性お工び１費なガラス器内仇
ウィルス活性を現わすことが示された。

本発明は１つの観点において、温血ＷｄＪ物の患性繍劫
の処置におけるこの化合物おＬび（または）構造Ｉのエ
ステル誘導体を含有する組成物に関する。本発明のこの
観点にＬれば、コーβ−Ｑ−ＩＪがフラノシルセレナジ
−ルーダ−カルがキサイドお工びその関連エステルの抗
腫瘍特性は、活性成分として少くとも／ｌｉｔの構造Ｉ
の化合物を、組成物の全型゛飯を基にして少くとも約０
．１重１憾含有する薬剤組成物の有効曾會温血動物に投
与することに工り利用される。

他の観点において本発明は温鹿動吻のウィルス感染の処
置における化合物／お工び（または）構造１のエステル
誘導体を官有する組成物に関する。

本＠明のこの観点によれば、コーβ−Ｄ−９？フラノシ
ルセレナシールーダ−カルがキサミドおよびその関連エ
ステルの抗ウイルス特性は、活性成分。として少くとも
／１ｆ４１の構造１の化脅智ｔ１組紙物の全ｉｔを基に
して少くとも約７．θ氷匍優會有する薬剤組成物の有幼
麺を温血励騨に投与することにＬり利用される。

本発明の化合物のＲユ、Ｒ８お工びＲ５に対する好まし
いアシル基として％記されるものは、ア七チル、グロピ
オニル、ブチリル、インブチリルおよびベンゾイルでお
る。Ｒ５かホスホノであるとき、好ましい塩として記載
されるものはナトリウム塩、カリウム塩またはアンモニ
ウム塩のようなアルカリ金桐塩お工びアンモニウム塩ま
たは一′換アンモニウム塩である。

好ましくは、Ｒよお工ひＲ３がそれぞれＨ′″ＣあるＮ
Ｏ−Ｐ　− Ｈ であり、ＲよおＬひＲ２がそれぞれＣよ−０８アシルで
あるときにＲ，Ｆｉｃよ−Ｃ８アシルである。

本発明の薬剤組成物は任意の適当な方法で、好ましくは
不活性キャリヤーと配付することができる。好ましくは
、桑畑キャリヤーｒ、ｉＱ剤まｆｃは患濁剤として罹Ｍ
５温血動物に注射にニジ本発明の組成物の過当な礎度の
投与を可能にする工うに退択される。忌性腫瘍が潜伏す
る宿主、腫瘍の種類、１卸瘍の位置にエフ、あるいはウ
ィルス性感染並びに感染の種類および位置に１９、必要
に、ｃ、ｌ１ｌｌ、注射に↓る投与は静脈内、筋肉内、
脳内、皮下または腹腔内であることができる。

あるいは、本発明のｆｆｉ戚物は口腔、眼、局所の１う
な他の径路による投与または坐剤による投与を可能にす
る適当な薬剤キャリヤー中に配合することができる。

アシルＭは酢酸、トリフルオロｎ酸、プロピオン酸、ｎ
−酪酸、イノ酪酸、吉草酸、カッロン酸、ペラルゴン酸
、エナント瞼、カプリン酸、乳酸、アクリル酸、グロパ
ルギル酸、パルミチンに１安息香喰、フタル酸、サリチ
ル酸、ケイ反数お工ひナフトエ酸のような、しかし必ら
ずしもそれに限定式れない直鎖、枝分れ鎖、直換、非自
゛換、飽オｌｆたは芳香＃ｃ酸からなる群から選ぶこと
ができる。

本発明のホスファート化８′９勿については、ホスホリ
ルエステルは遊離酸として、またｒｉ、穆形憑としであ
ることかできる。ホスファート郡分の計容できる塩はア
ルカリおＬびアルカリ土類、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムお工びリチウム；アンモ
ニウム並びにトリアルキルアンモニウム、ジアルキルア
ンモニウムお工ヒアルキルアンモニウム、例えハトリエ
チルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチル
アンモニウム、オクチルアンモニウムお工びセチルトリ
メチルアンモニウム、を會むは換アンモニウム；並びに
セチルピリジニウムからなる群選ぶことができるが、し
かし必らすしもそれらに限定されない。

本発明は他の観点において、前記構造夏を有す名りがフ
ラノシルセレナジ−ルーダ−カルデキサミド化合物の裟
遣方法に関する。その方法には：ａ）　　、２−（−，
３，３−）ジ−０−アシル−β−Ｄ−りが７ラノシル）
セレナジ−ルーダ−カルがン酸アルキルをアンモノリシ
スする、ｂ）２−７ｙ−０−リボフラノシルセレナゾー
ル−ツーカルボキサミドあるい鉱それらのコＩ−。

−アシル、３′−〇−アシルまたはコン、Ｊ／−ジ〜０
−アシル酵導体をホスホリル化する、Ｃ）コーβ−Ｄ−
りがフラノシルセレナジ−ルーダ−カルボキサミドをア
シル化する、 ｄ）、２−（ｊ−０−アシル−２，３−０−イソゾロヒ
リデンーβ−Ｄ−リボフラノシル）セレナジ−ルーダ−
カルボキサミドを脱イソプロビリプレ化する、または ｅ）　　、２−　（ｔ２−０−７シルー　、　３−０−
アシル。

またはツウ３−ジーアジルー５−０−　）リフェニルメ
チルーβ−Ｄ−リボフラノシル）セレナゾール−グーカ
ルボキサミドを脱トリチル化する、 ことが含まれる。

コーβ−Ｄ−９？フラノシルセレナシールーダ−カルボ
キサミド（化合物ｌ）の纏造のためのアンモノリシス反
応はメタノールの工うな過当な俗媒中で行なわれる。反
応条件は、例えば周囲温度および圧力で、好ましくは反
工６が終るまで、室温で例えば約、２ｙ時間のように、
変えることができる。組成物はカラムクロマトグラフィ
ーのＬｌ）な任意の適当な方法で反応混合物から１＄陥
される。

出発り勿貴のアルキル基お工びアシル基は反応中に除去
され、従ってそれらの選択は臨界的ではないので広範に
変えることができる。好ましいアルキル基はＣよ一０８
アルキル基である。好ましいアシル基はアセチル、ｎ−
ブチリルおよびベンゾイルである。

ニーβ−Ｄ−りがフラノシルセレナゾール−亭−カルポ
キサミドＳ′−ホスファート化合吻の装造のためのホス
ホリル化反応は上記化合物／（あるいはそれらのコ′−
０−アシル、３’　−０−７シルまｋはａ′　、３′−
ジー０−アシル訪纒体）お工び塩化ホスボリルの工うな
ホスホリル化剤で、有オ０には低温で、りン鹸トリエチ
ルまたはピリジンおＬびアセトニトリルの工うな過当な
媒餉中で行なわれる。生々に吻ｔまイオン交換クロマト
グラフィーの工つな任意の過当な方法で反応混合物から
４を題される。アシル化は化合物ｌとば無水物まには酸
塩化物のような、好ましくは過剰の、アシル化剤とを、
周囲温度で反応が終るまで反応させることにニジ行なわ
れる。脱イングロビリガン化反応はニー（５−０−アシ
ル−２，３−０−イソプｏ　ヒＩＪデンーβ−Ｄ−りが
７ラノシル）セレナゾール−グーカルボキサミド’ｉ、
　ｆｆ！酸のようなイングロピリデン基を選択的に除去
する過当な脱保護剤で反応が終るまで鍋温で、例えば水
蒸気浴温度で短時間、処理し、生じたＳ′−０−アシル
生成物を浴媒除去お工び残留物のクロマトグラフィー処
理、例えばシリカゲル上酢酸エチル俗媒とクロロホルム
中の２０４ＣＶ／Ｖ＞酢酸エチル溶射剤とを用いる、の
工うな適当な方法によって単離することにエリ行なわれ
る。脱トリチル化反応は同様に、ニー（２−〇−アシル
ー、３−０−アシル−またはコ、３−ジーＯ−アシル−
！；−０−）リフェニルメチルーβ−Ｄ−リボフラノシ
ル）セレナゾール−ｙ−カルボキサミドを、酢酸のよう
なトリチル品を選択的に除去する適当な脱法ｄ剤で処理
し、生じたニーＯ−アシルー１３−０−アシル−または
コツ３−ジ−０−アシルーβ−Ｖ−リボフラノシル）セ
レナゾール−グーカルボキサミドを浴媒除去彼残留生成
物の同様の処理により反応混合物から単離することによ
り行なわれる。

本発明は他の観点において、リボフラノシル七しナゾー
ルーグー力ル？キサはド化合智の装造方法に関し、その
方法には、コｔ　Ｊ　ｔ　！；　−）　リ−０−７シル
ーβ−Ｄ−リボフラノシルシアニドト故体セレン化水素
とをアミノ触媒の任什下に反応させることに工り２が−
に（ＮＨ，）Ｓｓでるる構造層のコ、Ｓ−アンヒドロー
３．ダ、Ａ−１７−０−アシル−Ｄ−アロンセレノカル
謔？キサミド’ｅ　ＩＱ　造することがｔまれる。触媒
はジアルキルアミノピリジン、好ましくはグージメチル
アミノビリジン、であることができる。先に示したよう
に、−９Ｓ−アンヒドロ−３，グ、６−トリー〇−アシ
ルーＤ−７０ンセレノ力ルポキサミドのアシル部分は広
範なアルキルおよび芳４ｉ麩識、好ましくは酢酸または
安息香酸、のいずれであることもできる。

反応は密閉耐圧容器のような圧力谷番中で、周囲一度お
工び圧力で／〜２ダ時間進行させる。セレノカルがキサ
ミドは、過剰のセレン化水素′ｔ−抜き、残領分を抽出
およびクロマトグラフィーにかけることに１９純粋な形
態で得られる。

本発明はなお他の観点において、２．Ｓ−アンヒドロ−
３，’１４−トリー〇−アシルーＤ−アｏン−ｔｒ、ｖ
ノカルボキサミドをブロモピルビン酸低級（Ｃニー０８
）アルキルまたはアラルキル（Ｉ（ＯＣＯＣＯＣＩ−１
，８ｒ　）で壌化し、Ｚがセレナゾール−＋−（低級ア
ルキルまたはアラルキル）カルボキシラートーニーイル
基である構造層のニー（，２，３，５−）ジ−０−アシ
ルーβ−Ｄ−リｄξフラノシル）セレナジ−ルーダ−カ
ルがン絃アルキルまたはアラルキルを得ることを宮むり
？フラノシルセレナシールーダーカルボキサミド化合物
の装造方法に関する。環化反応は低温でアセトニトリル
または低沸点アルコールの１うな過当な俗媒中で行なわ
れる。

本軸明を以下の実施例に工り説明１する。

実施例／ ニーβ−Ｄ−りがフラノシルセレナゾール−グーカルボ
キサミド、化合物ｌ コツＳ−アンヒドロ−３Ｉダ、６−トリー〇−ベンソイ
ル−Ｄ−アロンセレノカルボキサはドａ）　　２ｓＪＩ
５−）ジ−０−ベンゾイル−β−Ｄ−りがフラノシルシ
アニド（ｉｏ、ｏｉ、２１．２４９モル）、クージメチ
ルアイノビリジン（２００ｘｖ　）お工び液体セレン化
水素（Ｎ２′＃。

細気下で凝紬、２０ｔｇ）の混合物を密閉耐圧容器中で
室温で２０時間かきまぜた。セレノ化水素を蒸発させた
。樹色残留物をクロロホルム（２θ０ｍ１）中に俗解し
、ｊ畝次水（３×Ｓθ−）、飽オ［ＪＮａＨＣＵ、（３
ＸＳθ−）次いで水（２×！ｉ　０　ｗｅｌ　）で抗性
した。クロロホルム部分を乾燥（ＭｇＳ（Ｊ−Ｌ、Ｊｌ
ｌｌ：組下で蒸究させ、副題の生成物をフオームとして
はは定１゛的収率で得た。分析純度の最後の生成物はカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中
のＳ係酢酸エチル）にｚｏ得られた。生ｈｘ、＊は生成
物のシリカゲルクロマトグラムに２．３−ツクｃｒｃｌ
ｆ：フトキノンの布エタノール階数を吹きかけアンモニ
アにさらしたとき紫色を呈した。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、Ｓｅに対する計算値：ｃ、３ｇ、？
／；Ｈｅ’ｌ−２／　：Ｎ、Ｊ４４Ｉ：Ｓｅ、／３．デ
ざ。測定値：　Ｃ＊　！；　ｌｒ、ｌｒ　／　：　ｈ　
、　４ｔ、２デ：　Ｎ　＊　２−！；　／　：Ｓｅ、　
　／　３．７　’Ｉ　ａ コ、Ｓ−アンヒドロ−３＊ｌＩ＊ｌ＝−トリー〇−ベン
ゾイル−Ｑ　−７ａンセレノカルぎキサミドと２■モビ
ルピン酸エチルとの反応、おＬびニー（コ、３．Ｓ−）
ソー０−ベンゾイルーＤ−リが７ラノシル）セレナジ−
ルーダ−カルがン酸エチルの合成 り）　アセトニトリル（６θ−］中の２．Ｓ−アンヒト
μｍ３．ダ、６−トリー〇−ベンゾイル−Ｄ−７０ンセ
レノカルがキサミド（Ｓ、！ｉ；　Ｊｉ’　。

７０ミリそル）の溶液を水中で冷却した。アセトニトリ
ル（コ０−）中のブロモピルビン酸エチル（３，θＩ）
を滴下した（１０分）。水浴を除き反応混合物ｔ−Ｘ温
で１時間かきまぜた。溶媒を真をで蒸発させ、残留物を
ａ■重炭酸ナトリウム溶液（１００ｔｄ）で砕き、エチ
ルエーテル（コｘ１００ｗｌ）で抽出した。エーテル部
分會合せて水で仇浄し乾燥（Ｍｇ５０４）　した。ニー
グルを真空で蒸発させ、残留物（シロップ）をクロロホ
ルム中に充填したシリカ’）”Ａ−（３０θＩＩ）カラ
ムに即した。クロロホルム中のＳ憾酢敵エチルで溶離し
副題の生成物を樽だ。すなわち、早移動のニー（２，、
？、ｊ−）ジ−０−ベンゾイルーコーβ−０−リボフラ
ノシル）セレナジ−ルーダ−カルがン敵エチル（コ、５
．９）おＬび遅移動のニー（２，３，！；−トリーＯ−
ペンソイルーコニー−Ｄ−りがフラノシル）セレナゾー
ル−グーカルダンはエチル（ｌθ、＠）カＭ圧下の＃発
俵に礎犀シロップとして単離した。

β異性体のニー【コ、　３．　、！−−）リーＯ−ベン
ゾイルーλ−β−Ｏ−リｄｅ　７ラノシル）セレナジ−
ルーダ−カルが／酸エチルは１元、メタノール中／、０
７憾、〔α］ｏ　＝−、？！、７°、に工ｐ特徴づけら
れる。Ｃｓ、ＩＨｙｔｔＮｃ）ｅｂｅ　　（Ａ　’Ｉざ
、５１）に対する計１ｉ４．櫃：Ｃｓｊ？、、２Ａ；ｈ
、ダ、コＯ；Ｎ　、　２．／　ｂ。測定値：Ｌ；、、ｉ
デ、ダ’ｉ　；　Ｈ＊ダ、コ／；〜、／、ｇ９゜ 化合物／ Ｃ）、２−（コ、３．５−トリー〇−ベンゾイル−β−
Ｄ−ＩＪ＆フラノシル）セレナゾール−１Ｉ−’カルボ
ン酸エチル（，３，２１，５ミリモル）ｔ−メタノール
（１００ｔｄ＞中に溶解し、冷却し、アンモニアで飽和
した（０℃）。七の浴液を圧力ｙ器中で室温で４Ｉｇ時
間かきませた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をりＣｘ
ｃＩホルム（２５ｄ×３）で抽出した。クロロホルム部
分全廃棄した。残留１勿をメタノールの助けを借りシリ
カゲル（１０９＞上に鉄層させ、酢酸エチル中に充填し
たシリカカラムラム（２，ざＸ弘、５−ｃｒＲ）上にに
加えた。カラムをンルペントＥ（Ｉ！ｌｉ！エチル、ｎ
−プロノ（ノール、Ｈ，ｏｎ’：　／：、２；Ｖ／Ｖ；
上層はンルベントＥを与える）で＃離し、主生成物全含
有する均一フラクション（Ｒ１＝０．４ｔＪ、給線Ｅ中
のシリカダルｔｌｃ　）　ｋ捕集した。溶媒を真空で蒸
発させ、残留物としての狭路の生成物を一−グロパノー
ルから結晶化した：＊Ｍの生成物、化合物１１の収倉９
００　ＩＱ　（Ａ　Ｏ優）、融点ｉ、ｙｓ−ｉ３ｔ℃、
残貿物は融点／３／残留３３℃の耐コ収（コＯＯＷ＞を
与えた。

Ｃ，Ｈ，、Ｎ、０．Ｓｅに対する計算１１！Ｅ：Ｃ，、
？、！−、／？：Ｈ，ｊ、？＋：Ｎ、？、／２：Ｓｓ、
Ｊ５．７／、測定値：　Ｃｔ　３　！；、ｔＩ３　：　
Ｈ、３，９’１　：　Ｎ　、　９．０３：　Ｓｅ、　２
！１−、！；！　：　［α］０’＊メタノール中７．θ
７憾、−２コ、−〇。

実施例コ コ−β−Ｄ−ＩＪ＆フラノシルセレナシールーダ−カル
がキサミド　Ｓ′−ホスフＩ−ト、化合物コ塩化ホスホ
リル（コ、θ１１．／３．２ミリモル）、ピリジン（／
、２／１％ｌダ、弘オリモル）お工びアセトニトリル（
コ、ＪＩｉ、３ｔ、７ミリモル）の溶液に水（／！；／
ダ、ざ、ｌＩｉリモル）を注意深く添加した（攪拌にニ
ジ０℃に保った）。ニーβ−Ｄ−リーフラノシルセレナ
ゾールーｑ−カル？キサきド（？コ／ｌｎｙ、３．０ミ
リモル）ｔ−その浴液に加え、反応混合物を０℃でダ時
間かきまぜた。透明な溶液が得られ、それを氷水（、ｒ
Ｏｍ）中へ注加し、ｐＨを濃水酸化ナトリウムで２．０
に調整した。浴液を活性化した木炭（３０１１）のカラ
ムに加え、溶出赦が塩を含まなくなるまでカラムを水で
十分に洗浄した。カラムをエタノール−水−凝水酸化ア
ンモニウム（１０：１０：／）の溶液で溶離し７　　　
′ラクション（各２Ｓ−）を捕集した。表題のヌクレオ
チド生成物、化合物コ、を純粋形態で含有するフラクシ
ヨン（ｔｉｃ、シリカゲル、アセトニトリル−〇、Ｉ　
Ｎ塩化アンモニウム（り：３））を捕集し、真空下に一
発乾燥させた。無水の残留生成物、化合物コ、全水中に
溶解し、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ　）　！；ＯＷ　−
Ｘざ（２０−！；０メツシュ、Ｈ＋形態、１５−）のカ
ラムに通した。カラムを水で洗浄し、ヌクレオチドを含
有する７ラクシヨンを捕集した。その溶液を小容ｔ（５
ｍ７りに請動し、ダウエックス！；０ＳＮ−ＸＩ　（２
θ−ＳＯメツシュ、Ｎａ　形ｉ、ｌ！；ｔｄ）のカラム
に通した。カラムを水で洗浄した。ヌクレオチド會ナト
リウム塩として含有するフラクションを凍結乾燥した。

残留物をエタノールで砕き、テ過に工９捕果し、乾ｍ　
（Ｐ、０゜）シ、モノナトリウム３水和物とじて結晶形
態でニーβ−Ｄ−りがフラノシルセレナゾール−４１−
７Ｊ　Ａがキサ２ド　Ｓ′−ホスフＩ−ト！；ｇＯｗ（
４４コ傷）ヲ得友。Ｃ，Ｈ，、Ｎ、０．ＰＳｅＮａ　＠
３Ｈ８０に対する計算値：Ｃ＊−１３，３Ｊ：ｈ。

３．９θ：Ｎ、４．０！ｒ；Ｐ、ｌｓ、ｌｓ？：Ｓｅ、
／７，０１１゜測定値：　Ｃ＊　２３．０／　：　Ｈ、
３，７１ｓ　：Ｎ　、　、ｌｉ’４Ａ：Ｐ　、　り−０
２：　　Ｓｅ、　　／　　Ａ−３２゜実施例３ ツー＜２．３．！；−）リーＯ−７セチルーβ−Ｄ−り
がフラノシル）セレナジ−ルーダ−カルがキサミド、化
合物３ ニーβ−Ｄ−リｄ１７ラノシルセレナゾールーダーカル
がキサント（／、０９．３−コＳミリモル）、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアｚノビリジン（触媒、ｇｏＩＭ９）お工び無
水酢酸？／ｊｓ／）の混合物を室温で３時間かきまぜた
。溶媒を真空で蒸発させ、水（１０ｍｌ×コ）と共蒸発
させ化合ｇＪＪを白色結晶性生成物として得、それを水
で砕き濾過に工９抽果した。

生成物をエタノールｕｍｔ−含有する水から再結晶し白
色針状結晶′ｆ、得た：収電１．コｙ　＜ｇｓ憾）、融
点／／　７−／　／　ｑ”０゜Ｃ□、Ｈ，、Ｎ１１０８
Ｓｅ　　に対する計３！値：Ｃ，ｌＩ／、、１−ｔｆ：
Ｈ，＋、／？：Ｎ。

Ａ、ｌＩり：　Ｓｏ、　／ざ、ＪＪ、６１１Ｊ定値：Ｃ
，ｌＩ／、ｇθ；Ｈ１４’、３０：Ｎ、４．５ざ：　５
ｅ、　／　７．９？、本発明の対応するコ’ｔＪ’ｓｊ
’−０−アシル化合物は化合物ｌからの手順によって、
化合物ｌを適当な酸無水物と反応が終るまで反応させ、
生成物を純粋形態で単離することにより製造される。

実施９１＋　ｌＩ ！−（、！−−０−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル
）セレナゾール−ｑ−カルがキサミドニーβ−Ｄ−りが
フラノシルセレナジ−ルーダ−カルがキサミドをまずコ
ツ２−ジメトキシプロパン、りＯ憾過塩累酸お工びアセ
トンでイソグロピリデン化してコ′　、３′−ヒドロキ
シルヲ辿択的に保蝕し、次いでＳ′−ヒドロキシルを実
施例３のようにピリジン中の無水酢酸でアセチル化する
とニー（Ｓ−０−アセテルー２．．３−０−イングロピ
リデンーβ−〇−リボフラノシル）セレナゾール−ｌ−
カルがキサミドが得られる。ｇＯ優酢酸で酸感性イング
ロピリｒン２４を選択的に除去し、クロマトグラフィー
により精製するとツー（Ｓ−０−アセチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）セレナゾール−７−カルボキサミドが結
晶性固体として得られる。

実施例Ｓ 、２−　（，２−０−アセチル−β−ｎ−りが７ラノシ
ル）セレナジ−ルーダ−カルがキサきド、お工び２−　
＜３−０−アセチル−β−Ｄ−リゾフラノシル）セレナ
ゾール−ｌ−カルボキサミトビリジン中の一−β−Ｄ−
リがフラノシルセレナジ−ルーダ−カルボキサミドを着
す１モル当量の塩化トリフェニルメチルで、次いで７当
鍵の無水酢酸で順次処理して、！−’−０−）！Ｊアシ
ルした表題の生成物の混合物を得、それはクロマトグラ
フィー精製後に分離した生成物のニー（ツーおよび３−
０−アセチル−ｊ−０−）リフェニルメチルーβ−Ｄ−
りが７ラノシル）セレナジ−ルーダ−カルボキサばドを
純油として与える。−一（２−０〜７セ’Ｆ−ルー５−
０−　ト！Ｊフェニルメチル）−セレナジ−ルーダ−カ
ルがキサきドをｇθ係酢酸で脱トリチル化するとツー（
ニー〇−７セチルーβ−〇−りがフラノシル）セレナジ
−ルーダ−カルボキサミドが結晶性固体として得られる
。

結晶形態の２−　（，７−０−アセチル−β−Ｄ−リポ
フラノシル）セレナジ−ルーダ−カルがキサ２ドは対応
する。ｔ’−０−トリチル化生成物から同様に製造され
る。

実施例６ ツー（，２，３−ジー０−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）セレナジ−ルーダ−カルがキサミドピリジン中
の化合物／を当量の環化トリ７エ二ルメチルで゛処理す
る実施例Ｓの手１１＠に工す製造したツー（、！！ｉ’
−０−）リフェニルメチルーβ−Ｄ−リゴフラノシル）
セレナジ−ルーダ−カルがキサミドをピリジン中の過剰
の無水酢酸で処理する。

生じたコ′、３′−ジーＯ−アセチル生成ｖｔＪを実施
例Ｓのように単離して脱トリメチル化する。反応混合物
をクロマトグラフィー梢袈すると表題の生成物、ツー（
２，３−ジーＯ−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）
セレナゾール−亭−カルボキサミドが純粋形態で硬い気
泡体として得られる。

実施？１１７ ２−　（，５−−０−ブチリル−β〜Ｄ−りがフラノシ
ル）セレナゾール−グーカル４（キサミドお工ひコ−（
３−０−ペンソイル−β−〇−りがフラノシル）セレナ
ゾール−ｑ−カルボキサミドこれらの、ｔ’−酸エステ
ルは、それぞれ化合物／を出発物質として用い実施例ダ
の手１１１に類似する方法で製造される。従って出発物
質をツ′、３′−０−インプロピリデン化し、生じたコ
′、３／−０−イソグロビリデン化合物のＳ′−ヒドロ
キシル基をそれぞれ無水ｎ−酪廠お工び無水安息香酸を
用いてモノアシル化する。敵感性のイングロビリデン基
をざθ４酢酸で選択的に除去し、クロマトグラフィーに
より軸線するとそれぞれ表題の化合物がそれぞれ純粋形
態で得られる。

実施ヤ１１　ｇ ツー（ニーＯ−ブナリルーβ−Ｄ−リボフラノシル）セ
レナゾールーグーカルボキザミド、Ｊ−（２−Ｕ−ベン
ゾイル−β、−Ｄ−リボフラノシル）セレナジ−ルーダ
−カルがキサミド、ツー（、？−０−ブチリルーβ−Ｄ
−りぎフラノシル）セレナゾールーグーカルボキサミド
、２−　（３−０−ベンゾイル−β−〔〕−リボフラノ
シル）セレナジ−ルーダ−カルボキサミトコ−β−Ｄ−
リゴフラノシルセレナゾールのこれらの酸ニスグルは、
それぞれ実施例５　Ｋボした手＋１ｉ１　Ｋ↓り製造さ
れる。従ってピリジン中の化合物／會５’　　−０−ト
リチル化し、生じた（Ｊ　−トリチル化生物を必要に応
じ、無水ｎ−酪酸またね、無水安息香酸でモノアシル化
し、生じたコ′−および３′−〇−アシルー５−ｏ−ト
リチル住成ｖｔＪをクロマトグラフィー相製にかけ分離
されｆｃＪ−（２−お工び３−ｏ−アシル−ｊ−（Ｊ−
）リフェニルメチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）セレナ
ジ−ルーダ−カルボキサミド會純粋ル感で優る。それぞ
れのツー（２−１７ｊは３−０−アシル−５−ｏ−トリ
フェニルメチル）セレナゾール−ｑ−カルボキサミドｔ
ざ０係師敵で脱トリチル化すると対応する表題の生成物
が結晶性固体として祷られる。

実施例タ コ−（２，３−ノー０−ブチリル−β−Ｄ−リボフラノ
シル）セレナゾール゛−ｐ−カルカζキサミドおよびツ
ー（，２，３−ジー０−ベンゾイル−β−Ｄ−ｙボ７ラ
ノシル）セレナゾールーグーカルボキサミド ニーβ−Ｄ−リポフラノシルセレナゾールーグーカルポ
キサミドのこれらのジー鹸エステルは、それぞれ実施例
乙記載の手１１　Ｋ工ってピリジン中で過剰の無水ｎ−
酪酸お↓び無水安息香酸をそれぞれ相いて、２−　（５
−０−）リフェニルメチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）
セレナゾール−Ｖ−カルボキサミドから装造される。

実施例１０ ツー（２−Ｃ）−アセテルー、１−ｕ−ホスホノ−β−
Ｄ−りがフラノシル）セレナゾール−ｑ−カルがキサミ
ド ツー（ｕ−Ｕ−７セチルーβ−ｂ−リボフラノシル）セ
レナゾール−グーカルがキサミドを０℃でリン酸トリエ
チルの存在下に／〜５当景の塩化ホスホリルで処理する
。児全な俗解が侍られた恢齢液を砕氷上に注ぎ、水酸化
ナトリウム浴液でｐｉｉ７に調螢し、クロロホルムで抽
出し、イオン父換（軒側（ダウエックスＡＧ／Ｘｇｓ　
ホルマート）のカラム上に―〈。カラム金まで水で洗浄
し、次いで生成物を傾斜の水−ギ酸で俗離する。純粋生
成物全官有するフラクションをノールして蒸兄乾燥させ
る。残留ｖｌＪをエタノール−水から再粕晶すると表題
の化合物の）Ｍ離ばか結晶性一体として伯られる。

実ｊｈ？１１／／ λ−（ツーＯ−ブチリルー３−ｏ−ホスホノ−β−ｎ−
りが７ラノシル）セレナゾール−グーカルボキサミド、 ツー（２−Ｄ−ベンゾイル−５−０−ホスボッ−β−Ｄ
−リボフラノシル）セレナジ−ルーダ−カルボキサミド
１ ．２−　（３−０−ブチリル−５−０−ホスボッ−β−
［〕−リボフラノシル）セレナゾール−ｑ−カルボキサ
ミド、 ツー（３−Ｏ−ベンゾイル−５−〇−ホスホノーβ−Ｄ
−りがフラノシル）セレナジ−ルーダ−カルボキサミド
、 ツー（２，３−ジーＯ−ア七チルー５−０−ホスホノ−
β−ｎ−りがフラノシル）セレナジ−ルーダ−カルがキ
サミド、 ツー（２，３−ジー０−ブチリル−，３−−ｏ−ホスホ
ノ−β−ｎ−りが７ラノシル）セレナジ−ルーダ−カル
がキサミド１ ．２−（２，３−ジーＯ−ベンゾイル−，５′−０−ホ
スホノ−β−Ｄ−リＭ７ラノシル）セレナジ−ルーダ−
カルざキサミド 純粋形態の表題の化合物は、それぞれ実施例１０に自己
献の手順によって対応するＳ′−ヒドロキシル化合＠ｔ
Ｏ℃でリン酸トリエチルの存在下に塩化ホスホリルで処
功′シ、次いで反応混合物を記載の工うに適当に処理し
て遊Ｍ鍍を結晶性−１体として得ることにエフ装造され
る。

化合物／お↓びコの抗腫瘍性オＵ用を不す例示実ＭＭ例
として次の実施例／２〜／ダが示される。これらの実施
例において化合物の効能は恕性に４ｍ、ルイス（Ｌｅｗ
ｉｓ　）肺癌独、に対する標準試験を用いて実施される
。これらの実施例に用いた試験はｒベロープメンタル　
セラビューティックス　ｌｑ　ｙ　ラム（Ｄｅｖｅｌｏ
ｐｍｅｎｔａｌ　ＴｈｅｒａｐｅｕｔｌｃｓＰｒｏｇｒ
ａｍ　）　、ディビジョン　オツ　カンサー　トリート
メント、ナショナル　カンサー　インステイｆ　Ｗ　−
ツ（Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔ
ｍｅｎｔ。

Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ
　）　ＶＣより行なった。

その試験はその標準プロトコールお工び手順を使用しこ
の機関に工ｐ監督された。全試鯉はグロトコールに準拠
し、全試験ｅユこれらの７’　＋２）コールに規定され
る規準のもとで評価された。以下の代表的実施例はナシ
ョナル　カンサー　インステイチューツのｊ庫膓系スク
リーニングと対照して確認された本発明の例示化合物の
活性を示す。

以下の実施例に対し、略語ＩＰは腹腔内ｋｌＶは靜脈内
全衣わ丁。平均お工び５０優生存期間（ｍｅｄｌａｎ　
ｓｕｗｉｖａｌ　ｔｉｍｅ　）はｆ　　ス／リー＝　ン
／データ　サマリー　、ｓ、１０−プメンタル　七うビ
ューティツクス　プログラム、ディビジョン　オツ　カ
ンサー　トリートメント、ナショナル　ヵンサー　イン
ステイチューツのインストラクションｌダ（改訂ｂ／７
ｇ）で算出される。適切な改訂を富むこのスクリーニン
グデータサマリーの内容は参照にＬり本明細書に組入れ
られる。

以下の例示実施例において、試験の賦形剤効果を排除す
るため、薬剤のためにキャリヤーとして用いた賦形剤を
薬剤処置動物中の賦形剤の便用と同水準で対照動物中へ
注射したＣその中の薬剤を差引）。

ニーβ−Ｄ−υがフラノシルセレナゾール−ｑ−カルボ
キサミド、化合物１１は実施例１２に工りルイス肺癌腫
に約して活性であると示され、ナショナル　カンサー　
インスティチュート試験のＤ　Ｎ　（ｄｅｓｉｇｎ　ｎ
ｅｔｗｏｒｋ）　２規準’ｔ−′ｔｔｆＮｉ来テｍ、ｔ
　＊。

実施例１２にメゴしては８．Ｄ、Ｆ、雄マウスが用いら
れ、ルイス肺＃ｌ！Ｊ肺で攻撃した。試験動物のｓＯ優
生存期間祉適当な対照動物のそれと幻比された。

この規準に基いて化合＠／はＭ効な抗腫瘍剤と思われた
。

実施？ｌ１１２において、ダ０対照動物とＩＯ試験動物
をそれぞれ表１に示した投与量水準で用りた。

対照群および薬剤処置群はともに第０日に１ｖ注射に工
り腫瘍を誘導し、次いで第７日に薬剤処置を開始した。

実施例１コに対して薬剤賦形剤として水を用いた。

実施例／２中の対照群お工び薬剤処ｌｔ群はともに、動
物に第０日にルイス肺癌腫の７０１種子細胞のホモジネ
ートを接種した。実施例１２に対して架剤処１１１．を
幽１日に開始し、化合物／１９日間日に７回与えた。Ｉ
ＡＳ日は薬剤の毒性に帰因する死亡に約する中断日と１
て用いた。この実ｍ？Ｊでは薬剤毒性に帰因する死亡は
なかった。処置の効能は対照動物のＳＯ４生存期間と比
較することに工９決定し、処ｌｉ！を動智／対照動物（
Ｔ／Ｃ）の増　゛加重として示した。

試験期間はｂｏ日日間りｎ、６ｏ日の期間の終りに試験
群中の生存する全動物を治健、非罹患またはＭ１瘍生存
として評価した。

実施例／コ 本実施例において、薬剤試験動物は表１に示した投与量
水準でＩＰ注射した。ＩＯ動物を谷投与量水準で処置し
た。対照動物はＳθ噛死亡日が７９・０日で第２３日を
超えて生存したものはなかった。７Ｓ〜／　ｋｇお工び
１３１８９７Ｋｇの投与創゛水準で処理した動物はすべ
て生存し、３／！ｉ優のＴ　／Ｃ。

並びＫそれぞれ１０中７お１び１０中５の治ｖｋを示し
た。さらに３〜／時の比較的低投与量で／３２優のＴ／
Ｃの達成にエリＮＣＩのＤＮ、２規準を超えた。この投
与１水準でｌ治紘が達成された。

化合物／は配＊、　Ｌ　７’ｃ多（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）
投与ｉｔｔ研ｇにおいて活性な抗腫瘍剤でおると示され
る。

表　　■ り！；　　　　１．０．０　　　／　’？、０　　７／
１０　　　　　．１／！；％ｇｏ　　　　ｉｇ、ｏ　　
　　　　　　ｉ／ｉｏ　　　　　　　ｔｙ係３．３　　
　１ｇ、０　　　　　　　　、ｊ／１０　　　　　　９
１Ｉ４コ０　　　　／ｌ、、０　　　　　　　２／１０
／３　　　１ｈＯ，０！／１０　　　　　３／！ｉ％？
　　　　　１０．’ｌ　　　　　　　　　３／１０６　
　　　ｌコρ　　　　　　　　／／／θ３　　　２ｇ、
９　　　　　　　　／／１０　　　　　　／！ｆ、２４
表１に示す工うに、化合物ｌはルイス肺癌層に対し顕著
な活性を示す。ルイス肺癌層は転移性顧錫糸の凌れた例
である。実地例１２の試験動物お工び対照動物は腫瘍の
ホモジネートで１ｖ接植した。この腫瘍の劇的な発現は
従って肺に見られる。

転移する能力は悪性す瘍を艮性顧劫から付有的に％偉づ
ける特性である。

実施例１３ 本実施例において化合物／をルイス肺繰顧で攻撃された
８、Ｄ、Ｆ０雌マウスで試験した。試験動物のＳＯ憾生
存期間ｔ−適切な対照動物のそれと比較した。この規準
に基いて化合物ｌは表層に示す工う゛に有効な抗紬劫剤
であると認められ友。ＳＯダ／ｋｃ４／、２！ｉ〜／に
９お工びｌコ、５０ダ／ゆの投与量水準で試験１１１１
Ｉ物はすべて生存し、３！；！憾のＴ／Ｃを示し、それ
ぞれ１０中・６、ＩＯＯ２０おＬびｌＯ中ざの治紘が達
成された。

表　１ ．２００　　　１０．７　　ｌｂ、９　　０／１０１０
０　　２０．３　　　　　　Ｊ／１０　　　／２０ＳＯ
６θ、θ　　　　　ｌａ／１０　　３に！、：２ヤ　　
Ａ　Ｏ、０７／／θ　　３ＳＳ／２６θ、Ｏｇ／１０　
　３３３ さらに化合ｑＩＩＪ／をルイス肺楠臓で攻撃したＢ、Ｌ
）、Ｆ０雌マウスを用いたルイス肺生体内マウスモデル
において試験した。結果は表厘に示される。

示したように化合物ｌは低い投与量水準（コダ、１２お
Ｌびｉｙ／ｋｇ）でコ？７優のＴ／Ｃを有し、それぞれ
ＩＯ中９、ＩＯ中９、お工び１０中５の治艙が達成され
た。化合物ｌは３ｍｙ／ｋｇの低投与１で／Ｓ３のＤＮ
、２水準活性（／４θ工り大きいＴ／Ｃ／ｆ−セント）
を達成し次。それらの結果は化合物ｌがマウスにおいて
ルイス肺ＭＭに約する有効な抗ａｍ剤であることを確証
する。

六層 ２ダ、ｏｏ　　ｂｏ、ｏ　　−〇、２　９／１０　　　
コ９７／コ、００６θ、０　　　　？／１０　　　Ｊ？
７４．００　　　６θ、０　　　　　　　　　　　！；
／／θ　　　　　　　２？り３．００　３／、０　　　
０／１０　　　／！；３ｉ、ｓθ　２２．３　　　０／
１０　　　／１０θ、７５２／、７　　　０／１０　　
１０７実施例／ダ 化合物コ、ニー（Ｓ−ホスホノ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）セレナジ−ルーダ−カル？キサオドを実凡例１コに
記載したと同様の方法でルイス肺勅紬活性に関してスク
リーニングした。本実ＲＡ例において８．Ｄ、Ｆ　、雄
マウスをルイス肺陥麺で攻撃した。試験ＭＪ物の平均生
存期間を過歯な対熱動物のそれと比軟しに０この規準に
抽いて化合物λ線有効な抗論場剤であると思われた。こ
の実施例においてＩＯ中／ないしｌｏ中ダの範囲の処置
マウスの治轍が９９７ｋｌｌ〜７！；Ｊｎ９／ゆの範囲
の投与量で得られた、表ｆｆ、／ｊｑ／ゆで処置した生
存マウスは３１Ｓ優のＴ／Ｃ′ｆｔ！Ｌ、コθ中ダ治紘
が達成され友。　　　　　　　　　　１ 表　　■ ７！；　　　／！；、！；　　／９．０　　　／／１０
ＳＯｌコー＆　　　　　　、３／／θ ３３／２．！；　　　　　　３／１０ ２０　　　／２．０　　　　　．２／１０／３　　１．
０．０　　　　　　’Ｉ／１０　　　　　Ｊ／！；？　
　　／、２．３　　　　　　ｉ／ｉ。

６ｎ、０　　　　　０／１０　　　　　／／！；３２０
Ｊ　　　　　　Ｏ／１０　　　　１０９追加の試練にお
いて、化合物ｌお工び化ｔｒ物−の成長抑制効果倉浮遊
細胞培誉において３マウス腫瘍糸に対して測定した。細
胞培養は１０優ウシ胎仔崩消を補給した培地ＲＰＭＩ／
１．３０中ｓｏ、ｏｏｏ細胞／−の密度で開始した。こ
の培地の組成および培養手ノーの詳細は刊行＠記載の方
法に従ツ＊　（Ｇ、　Ｅ、　Ｍｏｏｒｅ、　Ａ、　Ａ、
　Ｓａｎｄｂｅｒｇ　ａｎｄＫ、　Ｕｌｒｉｃｈ、　　
＃遊細胞培養とマウス白血病Ｌ／−７Ｏの生体内お工び
ガラス器内の染色体構造（５ｕｓｐｅｎｓｉｏｎ　Ｃｅ
１ｌ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ａｎ
ｄｉｎ　−ｖｌｔｒｏ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　ｃｏｎ
ｓｔｌｔｕｔｌｏｎ　ｏｆ　ｍｏｕｓｅｌｅｕｋｅｍｉ
ａ、　Ｌ　／　２　／θ）　、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
ｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔ
ｕｔｅ　３　ｂ　、’Ｉ　Ｏ！；　−’Ｉ／Ｓｓ／９１
６　）。培養は９Ｓ優窒気十Ｓ憾ＣＯ，の雰囲気下の静
止浮遊培養において３７度で維持した。

試験化合ｖｔＪは開始のときに処理した培養に硝加され
、絶えず存在した。７２時間後薬剤処ｆＭ培養お工び未
処理対照培養の４ｔθ倍希釈を０．９優ＮａＣ４俗液中
に詞表し、細胞を電子式粒子カウンタ上で数えた。試験
の結果は表■に示される。成長抑制効果はＩＤ５゜姐、
すなわち処理培査中の細胞数を未処理対照培養の細胞数
のＳＯ優に減少するのに要した試験化合物の抑制投薬誦
または１Ｌとして示される。

表　■ 種々の腫瘍細胞系に約するＩＤ、ｏ蝕（Ｍｏｌａｒ）Ｌ
−／２１０　　　　Ｐ３ｇｇ　　　　Ｂよ、黒色腫化合
物７　　ダ、Ｑｘ／（ｆ’　　　２．７×１０−７　３
．！ｉＸ／θ−６化合ｗＪＪ　　　！１−ｇＸ１Ｏ−８
Ａ、ＡＸ１０−８７ＪＸ１０−’これらの結果は化合物
ｌお工び化合物コがともに非常に低い投薬普で代表的な
腫瘍糸の細胞培養において成長を抑掴１することを示す
。この点でｔまＳ′−ホスフＩ−ト（化合物コ）が化曾
吻／ニジ讃れていると思われる。

実施例１５ １具体例において、化合物／ｌよ、Ｓｌｄｗｅｌｌら、
Ａｐｐｌ、Ｍｌｃｒｏｂｉｏｌ八２．２．７９へ　（／
９’７／　）のウィルス評価（Ｖ）（）法にエフＤ　Ｉ
Ｎ　Ａお工びＲへＡの円型の小お工び大ウィルスの両方
に対して清、性を示した。／、Ｏ工り大きいウィルス計
−１ＩＩｌｌは明確な抗ウィルス油性會示す。θ、５−
０．γのウィルス評価は穏やかな抗ウィルス活性を示し
、０．５エクφさいウィルス評価は僅かの抗ウィルス活
性または明らかな抗ウィルス活性のないことを示唆する
。

次に示す結果はＶｅｒｏまたはＨｅＬａ　Ａｌ１胞の単
層金柑イタミクｏ　ｆ　ストｃ〜＋１ｃｒｏｔｅｓｔ　
）　Ｉ　（ＦａｌｃｏｎＰｌａｓｔ　１ｃｓ）グラスチ
ックパネル上の試験に１って得られた。

化合物／の抗ウィルス活性 ウィルスＶｅｒｏ　　ＨｅＬａ　　　Ｖｅｒｏ　　　Ｈ
ｅＬａＲＮＡウィルス Ｐａｒａ　３　　　　　２．Ａ　　　２−２　　　　　
　〆　　　　　／（Ｍｕｍｐ　ｓ　） Ｒｅｏ３　　　　　　／、ｇ　　　２．７　　　　　　
　／　　　　　　ざＶＳＶ　　　　　　　　Ｏ，’ｌ　
　　：２．／　　　　　１０θＯ？ＣｏｘＢ／　　　　
　　／、７　　　／、ｇ　　　　　　１５　　　　１０
Ｃｏｘ　Ｂダ　　　　　０．０　　　；１．３　　　　
１０θ０６ＤＮＡウイルス Ｗ　　　　　　　　２．／　　　２滓３　　　　　２Ａ
ｄ−コ　　　　　−　　／、？ワ ）１ｓＶ−／　　　　　　／、２　　　／、４’　　　
　　　３０　　　　　２Ｈ５Ｖ−２１，！；　　　／、
＆　　　、　　　１０　　　　　’１その結果はｏ　Ｉ
Ｎ　Ａ針工ひＩ（Ｎ　Ａウィルスに幻する艮好な広域ス
ペクトル抗ウィルス活性ｔ′／１４することを示す。Ｄ
ＮＡウィルスの中、代表的なポックスウィルス科、Ｐｏ
ｘｖｌｒ　１ｄａｅ　、　（ワクシニア）およびヘルペ
スウィルス科、Ｈｅｒｐｅｓｖｌｒｌｄａｅ　。

（ＨＳＶ−／　、）ＩｓＶ−１）が最４　抑制サレ７’
ｃ。

最大の活性は代表的なＲＮＡのパランクツウィルス科、
Ｐａｒａｍｙｘｏｖｌｒｌｄａｅ　（Ｐａｒａ−３、ム
ｙブス、ミーズルス）お工びレオウィルス科、 Ｒｅｏｖｌｒｌｄａｅ　、　　（ＲｅＯ−３）に観察さ
れた。優れた抗ウイルス油性はアデノウィルス科、 Ａｃｊｅｎｏｖｌｒｉｄａｅ　、　　（Ａｄｅｎｏ　−
、ｌ　）　、ピコルナウィルス科、Ｐｉｃｏｒｎａｖｌ
ｉｌｄａｅ、　　（Ｃｏｘ日７　、　ＣＯＸ　Ｂ’Ｉ　
）およびラブドウィルス科、Ｒｈａｂｄｏｖｌｒｉｄａ
ｅ、　（ＶＳＶ）のためのＨｅｈａ帷胞で測定された。

その４ＩＩｆ死ｔａ−Ｓらに化合Ｗ／の抗ウイルス油性
が用いたウィルスお工び細胞系に工夛殺ウィルス性（ワ
クシニアに対し）およびウィルス抑制性（Ｐａｒａ−３
お工びｌ−Ｉ　Ｓ　Ｖ　−／　ＶＣ対し）　（Ｄ　Ｉｔ
’ｌｌ　方Ｔ　ｌ）ることを示す。チた化合物ｌの予防
波相はＨＳＶ−／のようにウィルス抑制性種に約しその
抗ウィルス油性Ｉ！：増進することができる。化８物ｌ
は１０θＯｐｉ／１ｎｌｉｉ　（試験した最簡峡度）で
Ｖｅｒｏ。

ＨｅＬａお工びＭＲＣ−，５−細胞に対し無毒性である
。

これらの結果は、さらに、化合物／が非常に低い投薬量
において代表的なウィルスに幻する細施培誉におけるウ
ィルスの細胞変性効果を抑制すること；化合物／が低細
胞毒を示し、水性ａ！負甲に可溶性であることを示す。

以下の代表的な実施例／６〜コ０は異なるキャリヤーを
利用した例示健剤組成物として示される。

これらの実施例中、実施例／６は宿主動物への静脈内ま
たは他柚の注射に通する注射可能吻買中の本うも明の化
合物の使用全示す。実施？１１　／　７　Ｉｔま経ロシ
ロッグ製剤に向けられ、実施例１ｇは経ロカグセル製剤
に、実施例／デは袖口錠剤に向けられる。

実施例２０は本発明の化合物の通幽な全剤中の便用に向
けられる。実施例７６〜２０として成分を列皐し、次に
組成物の陶装方法が示される。

実施例１６ 注射可能Ｑｌｔｔ責 実施例／ｌ、ａ　　化合物／ 化合物／　　　　　　／２．！；１ｕ９−！ｒ００９江
射川水、ＵＳＰ　　　　　適量 化合’ＩＩ／’に水に浴解し、Ｏ１λコｉクロンフィル
ターに通す。濾過した浴液をアングルまた杖バイアルに
加え、密封、滅菌する。

実施例／Ａｂ　　化合物コ 化合物ユ、ナトリウム塩として ｉ２ｓｍｙ−！ｆｏｏｔｎｙ 注射用水、ＵＳＰ　　　　　、ｉ＆借 上配実施例／乙ａＶｃ工り調製した。

実施？１１　／　７ シロップ剤 実施例／７ａ　　化合物１ ．２５０１１＋９宿件成分／Ｓｄシロッグ化合物／　　
　　　　　　　　　２３１１梢装水’　ＵＳＰ　　　　
　　　２００ｍｔチェリーシロッグ、處童または　　１
０Ｏθ一化合＊／を水に浴解し、この浴醜に句やかにか
きまぜながらシロップを〃口える。

実施例／７ｂ　　化曾−コ ／、２Ｓダ活性成分／Ｓ−シロップ 化合物コ、ナトリウム塩として１．２Ｓ、！ｉ！梢製水
、ｕｓｐ、適量または　　　　　　　２００ｄｌチエリ
ーシロツｆ適奮八全ｔ　　　　　　　ｉｏｏｏｍｉｔ上
配実施例／７ａＫ工り調装した。

実施例／ｇ カブセル剤 実施例／ｇａ　　化合物／ Ｓθ〜、／２Ｓｕｖまたは２！；０ｒＲ９化合物／　　
　　　　　　　　　　　　　、！；００＆ラクトース、
ＵＳＰ、熱水、過匍または　　　　　２００１１スゲロ
グツクｘ　（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ　）パウダｌ−ＩＭ　　
　　　　ｌ化会物／とラクトース會増強棒全具えたＶ形
プレンダー中で合わせる。コ分間転回混合し、／分間増
強棒で混付し次いで丹び１分間転同混合する。

次いで配合物の一部ｔステログツクスパウダと混合し、
ナ３０ふるいを通し、配合物の残部に戻して加える。次
いで混合数分ｔ／分間混台し、３０秒間増強棹で混合し
、さらに／分間転回混合する。

５０ダ、１２５■およびコ５０Ｉ９を官有するカプ七ル
のために過当な大きさのカプセルに配合物／４Ａ／ｑ、
３！ｒコ、Ｓ〜または’ｙ　ｏ　ｓ　ｔｔｖ　ｔそれぞ
れ充填する。

実施例ｉｇｂ　　化合物コ ５ｏｒｖ、ｌコ１ＩｖｔｙｃはコＳθ９化合物コ　　　
　　　　　　　　　　５ｏｏｉラクトース、ＵＳＰ、無
水、過蓋または　　　　コθＯｇスゲｐテックス／４ウ
ダＨＭ　　　　　　　　　　　　　３９実施例１ざａ　
Ｋニジ混合、充填する。

実施例／９ 錠剤 ３Ｑｘｙ、１００ｍｇまｆｃはａｓｏｗｖ化合物／　　
　　　　　　　　　　　２！；０　１フーンスターテ、
ＮＦ　　　　　　　　　　　　２００．０１１セルロー
ス、ミクロクリスタリン　　　　　　ダｂ、ｏｉステロ
テックス／ＪＩウダ　ＨＭ　　　　　　　　　　　４’
　、０９精裂水　　適ｉｔまたは　　　　　３００．０
ｇコーンスターチ、セルロースお工び化合物ｌｔ遊星製
ミキサー中に一緒に貧せ、コ分間浪合する。

この配合物に水を加え７分間混合する。生じた混合−を
たな板上に拡げ熱風乾燥話中で１−２４の水分水準が得
られるまで５０℃で乾鋏する。乾燥した混合物を次いで
フイツツミル（日ｔｚｍｉｌｌ）で中間速度でφ１（）
ｌλ８ふるい全通して粉砕する。

その混合物の一部にステロテツクスノ４ウダ會加えす３
０ふるいｔ通し、粉砕混合物に戻して加え、全体ｔ−５
分間ドラム回転に１９混合する。！ｒＯＭ智、ｌコＳ〃
ｌまたはＳＯθ〜を含有する錠剤のために全混合物の７
５０ｗ、３７！；■お工びりＳＯ〜のそれぞれの圧縮東
剤ｆ：適当な大きさのポンチで形成する。

実施例コＯ゛ 坐剤 実施例コθａ　化合物／ ３ｇ当り／２Ｓ〜、２５０９またはＳＯＯ〜化合物ｌ　
　　　　　／λＳ〜　コ５θｍｙ　　ｊ；０θ９ポリエ
チレングリコール１ｓｙｏとポリエチレングリコールざ
θ００を一緒に６０℃で融解し、その融成物中へ化合物
／を俗解する。全体をコＳ℃で過当な坐剤に成形する。

実施例２０ｂ　　化合物コ ３ｇ当Ｆ）／２！；１１？、コＳＯダまたはｓｏｏｗ化
合物２１コＳ９　　コ００〜　ＳＯＯダポリエチレング
リコール　　ｇコ！；Ｎ　　ｑｓｏ〜　６００〜ｇ００
θ 上記実施例：ｌＯａに工ｐＨＪＩ４殺する。

第１頁の続き 優先権主張　０１９８３年２月１５日■米国（ＵＳ）■
４６５２２１ ０発　明　者　プレム・チャンドラ・スリヴアストヴア アメリカ合衆国テネシー州３７８３ ０オーク・リッジ・ジャファー ソン・アベニュー３６６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ハ　構造Ｉお工びＩｌ： （１）　　　　　　　　　　　（１） （式中Ｒ工お工びＲ２はそれぞ−ｊＬＨまたはアシルで
   あり、Ｒ８＆″ＬＨ１アシルまたは　　０　で１ ｆ−１０−Ｐ− 区 Ｈ あり；２は−Ｃ（ＮＨＩａ）Ｓｅ　１　ｆｒニーはセレ
   ナゾール−ター（低級アルキルまたはアラルキル）カル
   ？キシラートーコーイルで４る。）の化合物、お工びＲ
   ，がホスホノであるときのそれらの生理学上許容できる
   塩。 （２２〜β−Ｄ−りがフラノシルセレナゾール−グーカ
   ルがキサミドである、％ＩＶ！Ｆ請求の範囲第／項記載
   の化合物。 （３）２〜（２，３，！−トリー０−アセチルーンー０
   −リボフラノシル）セレナゾール−グーカルがキサミド
   である、特許請求の範囲第７項記載の化合物。 （’ＩＩ　　２−β−Ｄ−りがフラノシルセレナゾール
   −グーカルがキサミド　Ｓ′−ホスフＩ−トである、４
   ！許請求の１ｌｌＩ２１２Ｉ１１第゛／項記載の化合物
   。 （，５１Ｊ−β−Ｄ−りがフラノシルセレナジ−ルーダ
   −カルがキサミド　Ｓ′−ホスフＩ−ト、ナトリウム塩
   である、特許請求の軛ｖ５第１項ｄ已販の化合物。 （６１２−（２−０−アセチル−β−Ｄ−りがフラノシ
   ル）セレナゾール−グーカルボキサイドでめる、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 （７）ｕ−（３−０−アセチル−β−Ｄ−りがフラノシ
   ル）セレナゾール−亭−カルボキサミドである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 （ｇｌ　　２−　（＆　−０−アセチル−β−Ｄ−リボ
   フラノシル）セレナゾール−グーカルボキサミドでおる
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （９）　　クー（，２−〇−アセチルー、３−−ｏ−ホ
   スホノ−β−Ｄ−リボフラノシル）セレナゾール−グー
   カルボキサミドである、特許請求の範囲第／項記載の化
   合物。 （１０）　　２−　（３−ｏ−アセチル−５−ｏ−ホス
   ホノ−β−Ｄ−リボフラノシル）セレナゾール−弘−カ
   ルボキサミドである、特許請求の範囲第／項記載の化合
   物。 （／／）　　クー（ス、３−）−〇−アセチルーβ−Ｄ
   −リポフラノシル）セレナゾール−グーカルがキサミド
   である、％杆鮨求の軛Ｆｌ！Ｕ第７項記載の化合物。 （／Ｊ＞　　、２−（，２、３−ジー０−７−１！チル
   −，５−−０−ホスホノ−β−Ｄ−リボフラノシル）セ
   レナジ−ルーダ−カルがキサントである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 （／３）　　λ−（，２−０−ブチリル−β−Ｄ−リボ
   フラノシル）セレナジ−ルーダ−カルボキサミドである
   、特許請求の範囲第７項記載の化合物。 （／４ｔ）　　コーＣコーＯ−ベンゾイル−β−Ｄ−リ
   ボフラノシル−グーカルがキサミドである、％１・請求
   の範囲第７項記載の化合物。 （／！；）　　２−　（，２−０−ブチリル−、ｔ−０
   −ホスホノ−β−Ｄ−リボフラノシル）セレナジ−ルー
   ダ−カルがキサイドでおる、特許請求の範囲第７項記載
   の化合物。 ｃ／６）　　クー（、，２−０−ベンゾイル−，５−０
   −ホスホノ−β−Ｄ−りがフラノシル）セレナゾール−
   グーカルボキサイドである、特許請求の範囲第／項記載
   の化合物。 （／７）　　２−Ｃ５−０−１−ｙ−リル−ｊ；　−（
   Ｊ　　ｒ　スホノーβ−Ｄ−リボフラノシル）セレナゾ
   ール−クーカルボキサオドである、特許請求の範囲第１
   項ｌピ載の化合物。 （１ｇ）　　２−（３−０−ベンゾイル−，１−ｏ−ボ
   スホノーβ−〇−リボフラノシル）セレナジ−ルーダ−
   カルボキサオドである、特許請求の範囲第／項記載の化
   合物。 （／９）　　−２−（＝２　ｒ　ｊ　−シー　ｕ　−）
   ｆ　’リルー３−Ｑ−ホスホノーβ−Ｄ−リボフラノシ
   ル）セレナゾール−グーカルボキサイドである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 （〃）　　クー（λ、３−ジー０−ベンゾイルー５−〇
   −ボスホノーβ−Ｄ−リボフラノシル）セレナゾール−
   グーカルボキサミドである、特許請求の範囲ｉ！４／墳
   記載の化合物。 （２／）　　、２−（ｓ−ｖ−ブチリル−β−〇−リボ
   ンラノシル）セレ丈ゾールー弘−カルボキサミドである
   、特許請求の範囲第／項記載の化合物。 （，２２）　　２−　（５−０−ベンゾイル−β−Ｄ−
   リボフラノシル）セレナジ−ルーダ−カルがキサミドで
   ある、％計紬求の範囲第／項目己駆の化合物。 （１７）　　２−　（３−０−７”チリル−β−Ｄ−リ
   ボンラノシル）セレナゾール−９−カルボキサミドであ
   る、特許請求の範囲第７項記載の化合物。 （瀝）　　２−（３−０−ベンゾイル−β−Ｄ−リゴフ
   ラノシル）セレナジ−ルーダ−カルボキサミドである、
   特＋７！Ｆ請求の範囲第１項記載の化合物。 （り　　２．！；−７ンヒドｃｒ−３，４ｔ、Ａ−）１
   ）−〇−アシルーＤ−アロンセレノカルがキサミド９で
   ある、％許請求の範囲第／項ｄ己載の化合物。 （ぷ）　ス、Ｓ−アンヒドロー３．’Ｉ、乙−トリー０
   −ベンゾイル−Ｄ−アロンセレノカルボキサミドである
   、特許請求の範囲第２ｓ項記載の化合物。 （，２７）　　２−（２，３，３−トリー０−アシル−
   λ−β−υ−リボフラノシル）セレナシール−ダニカル
   ボン敵アルキルまたはアラルキルである、％ｆｆ訓求０
   軛囲第／項記載の化合物。 ぼ）、２−（コ、３．５−）リーＯ−ベンゾイルーニー
   β−〇−リボフラノシル）セレナゾール−グーカルボン
   鹸エチルでるる、ｔ＋！ｆ計梢求の＄Ｑ囲第、２７項ｄ
   ピ載の化合物。 （２９）　ａ）　　、２−　（２、３、！ｒ　−）ソー
   ０−アシル−β−Ｑ　＋　ＩＪボフラノシル）セレナゾ
   ール−ｌ−カルボン酸アルキルをアンモノリシスする、
   ｂ）−−β−Ｄ−リ〆フラノシルセレナゾールーグーカ
   ルグーサオドあるいはそれらのコ′−〇−アシル、３′
   −０−アシル捷たはコ′。 ３′−ジー０−アシル誘導体をホスホリル化する、 Ｃ）コーβ−Ｄ−リボフラノシルセレナゾール−Ｖ−カ
   ルボキサミドをアシル化する、ｄｌ、２−［５−０−ア
   シル−λ、３−０−イソゾロリデンーβ−Ｄ−リボフラ
   ノシル）セレナゾール−ｌ−カル鱈？キサずド金脱イン
   グロビリデン化する、あるいは ｅ）　　、２−１．２−０−７シル、３−０−７シル、
   またはコ、３−ジーアシル−５−Ｕ−）リフェニルメチ
   ルーβ−Ｄ−リボフラノシル）セレナゾールーグーカル
   ボキザミドを脱トリチル化する； そして生成物を塩または非塩形で単層することを含む、
   特許請求の範囲第１塊記載のリボラノシルセレナゾール
   ーグー力ルポキサミド化合物の製造方法。 （、：ｖ）　　、２−（２１３，！；−ト＋）−０−ぺ
   ７ゾ’（ｋ−β−Ｄ−リボフラノシル）セレナゾール−
   グーカルボン酸アルキルを出発物質として用いる、特許
   Ｉｉ肯求の範囲第２９項記載のアンモノリシス方法。 （３／）　　、２−β−Ｄ−リボフラノシルセレナゾー
   ルーグー力グーキサミドあるいはアシルがアセチル、ブ
   チリルまたはベンゾイルであるそれらの０−アシル誘導
   体を出発物質としで用いる、特許請求の範囲第ユデ項記
   賊のホスホリル化方法。 （、駕）ｌｊ−０−アシル化に要する工ｐ過剰にアシル
   化剤を用いる、特財Ｍ求の範囲第、２９項記載のアシル
   化方法。 （３３）　　アシルがアセチル、ブチリル−＆　ｆｃは
   ベンゾイルである出発吻貴全用いる、特計簡求の範囲第
   −ヲ項記載の脱インプロビリｆン化方法。 （１）　　アシルがアセチル、ブチリルまたはベンゾイ
   ルである出発物質金相いる、特許請求の範囲第２？項記
   載の脱トリチル化方法。 （３３）２．．３．！？−トリー〇−アシルーβ−り一
   りがフラノシルシアニドと液体セレン化水素とをアオン
   触媒の存在下ＶＣ反応させることに工りＺ　カーＣ（Ｎ
   Ｈ２）　Ｓ８　Ｔある構造］のＪ、５−アンヒドロ−３
   ，ダ、乙−トリー〇−アシルーＤ−アロンセレノカルボ
   キサミドをＪＪ！造することを含む、％許紬求の範囲第
   ２７項記載のりポフラノシルセレナゾールーグーカルボ
   キサミド化合物の纏遣方法。 （、％）、２．、！−−アンヒドロー３．４’、乙−ト
   リーＯ−アシル−Ｄ−アロンセレノカルがキシドをブロ
   モピルビン酸アルキルまたはアラルキルで項化し、２が
   セレナゾール−クー（アルキル１足はアラルキル）カル
   ポキシラートーコーイル基である構造ｙの−−（２，３
   ，！；−トリー〇−アシルーβ−Ｄ−りがフラノシル）
   セレナゾール−グーカルボン敵アルキルまたはアラルキ
   ルを得ること金含む、特ｒ−ｆ請求の範囲第９項記載の
   りボフラノシルセレナゾールーグー力ルがキサミド化合
   物の製造方法。 （、？７＋　　％許趙求の範囲第１項記載の化合物のＭ
   動量を活性成分として含有する、副ｔｔＤ　ｉＸｂ吻に
   おけ、る悪性腫瘍の処置用の抗腫瘍性組成物。 （３ｇ）　　活性成分として特許請求の範囲第／項記載
   の化合物を、組成物の全重量を基にして少くとも約０．
   ／重量係含有する薬剤組成物の有＠虻を温血動物に投与
   することをぽむ、温血ＩＬｌＪ物における悪性腫瘍を抑
   制する方法。 （Ｊ？）　　特許請求の範囲第１項目ピ載の化合物の有
   効搦全活性成分として含ｍする、貌面動物におけるウィ
   ルス感染の処置用の抗つィルス件組成吻。 （す）　活性成分とじ一〇吋許請求の範囲第／項記帳の
   化合物を、組成物の全重量を基にして少くとも約０．／
   　ｍ酋憾含有する薬剤組成物の南幼せ會温崩励吻に投与
   することｔ會む、温血動物におけるウィルス感染を処置
   する方法。