JPS5822030B2 - Ｎ２− ナフタレンスルホニルアルギニンエステルルイ マタハ ソノサンフカエンノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類をエ
ステル化して抗トロンビン作用を有するＮ２−ナフタレ
ンスルホニルアルギニンエステル類またはその酸付加塩
を製造する方法に関する。

血液凝固阻止薬としてはヘパリン、クマリン誘導体など
が知られており、血栓症等の治療に応用されている。

また血液凝固系に関与する重要なたんばく質分解酵素の
一つであるトロンビンの合成基質あるいは１狙害剤とし
てＮ２− （Ｐ−１−ＩＪルスルホニル）−Ｌ−アルギ
ニン、メチルエステル（以下ＴＡＭＥと称する。

）が知られている。 坤本 本発明者等は抗トロンビ
ン作用を有する化合物を探索した結果 Ｎ２−ナフタレ
ンスルホニルアルギニンエステル類またはその酸付加塩
がきわめて強力な抗トロンビン作用を有することを見出
し、これら化合物の製造法を確立して、本発明を完成す
るに至った。

本発明はこのように有用なＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンエステル類の製法を提供することにあり、こ
の目的は、下記一般式（Ｉ）（上記一般式（、ｆ）中で
Ｒ１およびＲ２はアルキル基を表わす。

）で表わされるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
類またはその塩類を下記一般式（ｎ）Ｐ−ＯＨ（ＩＩ） （上記一般式（ｎ）中で、Ｒはアルキル基、シフロア和
しキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基またはアラルキル基を
表わす。

）で表わされるアルコールでエステル化して下記一般式
＠） （−記一般式（１）中で、Ｒ１およびＲ２は一般式（Ｉ
）で定義したとおりであり、Ｒは一般式（ＩＩ）で定義
したとおりである。

）で表わされるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
エステル類またはその酸付加塩を得ることによって達成
される。

本発明の詳細な説明すると、Ｎ２−ナフタレン。

スルホニルアルギニンエステル類の原料であるＮ２−ナ
フタレンスルホニルアルギニン類は上記一般式（１）で
表わされるが、上記一般式（ｒ）中でＲ１およびＲ２は
、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｔ−。

ブチル基等の通常炭素数１０以下のアルキル基である。

Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類（１）ハアル
ギニンと一般式（ＩＶ） （上記一般式（ＩＶ）中でＲ１およびＲ２は上記一般式
■）で定義したとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表わ
す。

なおナフタレン環におけるハロゲノスルホニル基の位置
は１位または２位であり、アルコキシ基ノ位置はハロゲ
ノスルホニル基が置換シている位置以外であればよく、
例えば４位、５位、６位、７位等である。

）で表わされるナフタレンスルホニルハロアニド類とを
塩基の存在下に反応させることにより、容易に得られる
。

当該反応で通常用いられるナフタレンスルホニルクロリ
ド類トしてはナフタレンスルホニルクロリド類等が挙げ
られ、けた塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化す） ＩＪウム等の無機塩基類；および
トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類が挙げられ
る。

また塩基存在下オメガ位を保護したオルニチンとナフタ
レンスルホニルハロアニド類（ｍを反応させ、ついでオ
メガ位の保護基を切断して、生成するＮ２−ナフタレン
スルホニルオルニチン類ヲ常法でグアニジル化すること
によって得ることもできる。

ナオ、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類のす）
ＩＪウム塩、カリウム塩、酢酸塩、塩酸塩等の塩類も
本発明方法の原料として用いることができる。

上記のようにして得られたＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニン類を次に述べるような方法でエステル化スる
ことにより Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンエ
ステル類またはその酸付加塩が得られる。

（１）Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類トアル
コールを加熱してエステル化する。

この方法では反応速度が小さいので、高温加圧上反応さ
せることが望ましい。

しかしＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類は高温
では分解し易いので注意が必要である。

（２） Ｎ２−ナフタレンスルホニアルギニン類をエ
ステル化触媒の存在下アルコールと反応させる。

エステル化触媒としては塩化水素、臭化水素等のハロゲ
ン化水素；硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、陽イオ
ン交換樹脂等の有機酸および三フフ化ホウ素、塩化アル
ミニウム等のルイス酸が挙げられるが、特に強酸が適し
ている。

エステル化触媒である強酸はＮ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンエステル類に付加して酸付加塩を形成する
。

通常Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンエステル類
１当量に対し、酸１当量が付加するので、エステル化触
媒はＮ２−１−７タレンスルホニルアルギニン類ニ対し
１当量以上使用することが望ましい。

エステル化に使用するアルコールとしては、通常炭素数
１０以下の第１級、第２級および第３級アルコール、通
常炭素数１０以下のシクロアルキルアルコール、通常炭
素数１０以下のハロゲン化アルキルアルコール、通常炭
素数１０以下のアルコキシアルキルアルコール、通常炭
素数１０以下のアルケニルアルコール、通常炭素数１０
以下のアルキニルアルコールまたハ側鎖炭素数が１０以
下のアラルキルアルコール、たとえばメタノール、エタ
ノール、プロパツール イソプロピルアルコール フチ
ルアルコール、ｔ−ｊチルアルコール、アミルアルコー
ル、ヘキシルアルコール、シクロへ−Ｆす／−ル、２−
クロロエチルアルコール、４−クロロエチルアルコール
、メトキシエチルアルコール、エトキシエチルアルコー
ル、アリルアルコール、２−ブテン−１−オール、ベン
ジルアルコール、フェネチルアルコール、１−フェニル
エタノール １−フェニル−１−プロパツール ３−−
ｊチン−１−オール等を挙げることができる。

Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルキニン類ハ当モルのア
ルコールと反応するが、反応速度を上昇させるためには
５モル倍以上アルコールを使用することが望ましい。

また該エステル化反応はベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素；四塩化炭素、クロロホルム、塩
化メチレンなどの塩素化炭化水素；ヘキサン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素；ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテルおよびこれらの混合物等の不活性溶媒
中で行うことができる。

特にベンゼン、トルエン、キシレン、シクロへ午サン、
四塩化炭素、塩化メチレン等の溶媒は水と共沸混合物を
作るので、エステル化反応で生成した水を反応系外に除
去でき、平衡的に有利に反応を進めることができる。

反応温度は使用するアルコールおよび触媒の活性に応じ
て適宜選べばれるが、一般には０°Ｃからアルコールあ
るいは溶媒の沸点までの温度範囲から選ばれる。

反応時間は使用するアルコールおよび触媒の活性ならび
に反応温度によって大きく異なり１０分から１５時間程
度である。

反応終了後アルコールおよび／または不活性溶媒を留去
すると、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンエステ
ル類あるいはその酸付加塩が得られる。

通常エステル化触媒として用いた酸がＮ２−ナフタレン
スルホニルアルギニンエステル類に１当量付加する。

Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンエステル類の酸
付加塩は田を調節することによって、容易にＮ２−ナフ
タレンスルホニルアルギニンエステル類に変えることが
できる。

Ｎ２−１−フタシンスルホニルアルギニンエステル類お
よびその酸付加塩はエーテル、アルコール、アセトン等
の溶媒を組合わせて再結晶することにより、あるいはこ
れをアルコールに溶解して、エーテルを加え再沈澱させ
ることにより精製することができる。

（３） Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類にア
ルコール２よびハロゲン化チオニルを反応させる。

ハロゲン化チオニルとしては塩化チオニルおよび臭化チ
オニルを挙げることができる。

Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類ハ当モルのハ
ロゲン化チオニルと反応するが、反応の完結を期するた
めにはハロゲン化チオニルは２モル以北使用されること
が好ましい。

反応によってハロゲン化チオニルはニロゲン化水素とＳ
０２に分解し、生成したハロゲン化水素はＮ２−ナフタ
レンスルホニルアルギニンエステル類に付加して、通常
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンエステル類のハ
ロゲン酸塩が生成する。

反応温度、反応時間、使用するアルコール類、アルコー
ルの使用量、生成物の分離および精製法に関しては（２
）の方法（エステル化触媒を用いたエステル化法）と同
じである。

（４）Ｎ２−ｔフタシンスルホニルアルギニン類トドジ
アゾメタンとの反応、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアル
ギニン類とジメヂルスルファイトおよびトシルスルホン
酸との反応、およびＮ２−ナフタレンスルホニルアルギ
ニン類トジメチル硫酸との反応によってＮ２−ナフタレ
ンスルホニルアルギニン類のメチルエステルが得られる
。

（５）Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類のアル
カリ金属塩とハロゲン化アルカリを極性溶媒中で反応さ
せることにより、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ン類のアルキルエステルが得られる。

これ以外の方法によってもＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニン類はエステル化され得るが、一般的には（２
）および（３）の方法が使用される。

次に、本発明の方法によって得られるＮ２−ナフタレン
スルホニルアルギニンエステル類の・薬理効果を説明す
る。

既述の通りＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンエス
テル類は抗トロンビン作用を有するが、既知の抗トロン
ビン剤であるＴＡＭＥとＮ２−ナフタレンスルホニルア
ルギニンエステル類の抗トロンビン作用をフィブリノー
ゲン凝固時間を測定して比較した。

試験は次のようにして行った。牛フイブリノゲン（コー
ン フラクション１（Ｃｏｈｎ Ｆ ｒａｃｔｉｏｎ
１ ）、アーマ−（Ａ ｒｍ ｏｕ ｒ ）社製）１５
０〜を４０ｍ１のボレート サライン バッファ（Ｂｏ
ｒａｔｅ ５ａｌｉｎｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７，４）
）に溶解した溶液０．８ ｍｌと０．１ ｍｌのボレー
ト サライン バッファ（対照試料）または試料溶液を
水冷下で混和し、さらに５ ｕｎ ｉ ｔ ｓ／ｍｌ！
のトロンビン（持出製薬■製試薬）０．１ｍｌを水冷下
で添加してよく混和し直ちに２５℃の恒温槽に移す。

恒温槽に入れた瞬間にストップウォッチを始動させ、フ
ィブリン系を認めた時までの時間を測定した。

試料無添加の場合（対照実験）の凝固時間は５〇−５５
秒であった。

実験結果を表−１に示ず。

表−１で凝固時間を２倍に延長する濃度とは、対照実験
での凝固時間５０−５５秒を凝固時間１００−１１０秒
に延長するのに必要な濃度を表わす。

ＴＡＭＥについては、その凝固時間を２倍に延長する濃
度は１１００μＭであった。

なお表−１において、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアル
ギニンエステル類は表中のＲ１ ことによって表わす。

次に本発明を実施例にて具体的に説明するが、本発明は
その要旨を超えない限りこれら実施例に限定されない。

実施例 ｌ Ｎ２−（４，６−シメトキシー２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニンｉ、ｏｇを工’）／ −／ｌ／３
０ＴＬｌに懸濁させた中ヘチオニルクロライドＩＴＬｌ
を除々に加えながら攪拌する。

懸濁溶液は間もなく均一溶液になる。

さらに攪拌しながら４時間還流したのち減圧下でエタノ
ールを留去すると粘稠な油状物質が残る。

２０１ｎｌのエチルエーテルで３回よく洗滌すると無色
粉体のＮ２−（４，６−シメトキシー２−ナフタレンス
ルホニル） −Ｌ −フルギニン エチルエステル 塩
酸塩が９６％の収率で得られる。

元素分析値：Ｃ２ｏＨ２９０６Ｎ４ＳＣｌとしてＣＨＮ 計算値（％ ４９．１３ ５．９７ １１．４６実
験値％ ４８．９６ ６．１５ １１．５２実施例
２ Ｎ２−（６，７−シメトキシー２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニン１．０．９およびｐ−トルエンス
ルホン酸・１水和物１．０ｇにブチルアルコール５ｍｌ
およびベンゼン３０ｒＩＬｌを加え、反応で生成する水
を除去しながら５時間還流した。

減圧下に濃縮し、残留物にエーテルを加えると結晶が析
出する。

この結晶を沢取し数回エーテルで洗滌すると、Ｎ２−（
６，７−シメトキシー２−ナフタレンスルホニル） −
Ｌ−アルギニンブチルエステル・ｐ−トルエンスルホン
酸塩が得られる。

収率９２％、融点１１３〜１１５°Ｃ 元素分析値’ Ｃ２９Ｈ４００Ｑ Ｈ４ｓ２としてＣＨ
Ｎ 計算値（ＯＡ５３．３６ ６．１８ ８．５９実験
値農 ５３．２３ ６．１４ ８．７０次にその
他各種Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンエステル
類を上記実施例の方法に従って合成した。

その結果を実施例１および実施例２の結果と併せて表−
１に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（Ｉ） （上記一般式（Ｉ）中でＲ１，Ｒ２はアルキル基を表わ
   す。 ）で表わされるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
   類またはその塩類を下記一般４１１）Ｒ−ＯＨ（ＩＩ） （上記一般式（Ｉｔ）中でＲはアルキル基、シクロアノ
   財トキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシアルキ
   ル基、アルケニル基、アルキニル基またはアラルキル基
   を表わす。 ）で表わされるアルコールでエステル化することを特徴
   とする下記一般式（１）（上記一般式［）中でＲ□およ
   びＲ２は一般式（１）で定義したとおりであり、Ｒは一
   般式（ＩＩ）で定義したとおりである。 ）で表わされるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
   エステル類またはその酸付加塩の製造法。