JPS5830302B2 - シンキホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ - Google Patents
シンキホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイ ノ セイゾウホウホウInfo
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- JPS5830302B2 JPS5830302B2 JP49042465A JP4246574A JPS5830302B2 JP S5830302 B2 JPS5830302 B2 JP S5830302B2 JP 49042465 A JP49042465 A JP 49042465A JP 4246574 A JP4246574 A JP 4246574A JP S5830302 B2 JPS5830302 B2 JP S5830302B2
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬理作用をもつ新規な芳香族カルボン酸アミド
誘導体の製造方法に関するものである。
誘導体の製造方法に関するものである。
さらに詳しくいえば本発明は、アレルギーに起因する疾
患の治療薬として有用な、核に分枝状または不飽和状の
置換基をもつケイ皮酸またはヒドロケイ皮酸のＮ−置換
アミドの製造方法に関するものである。
患の治療薬として有用な、核に分枝状または不飽和状の
置換基をもつケイ皮酸またはヒドロケイ皮酸のＮ−置換
アミドの製造方法に関するものである。
これまで、抗原抗体反応により惹起されるケミカルメジ
エータ−の遊離を抑制する抗アレルギー剤としてはジン
ジウムクロモグリケートが知られているが、このものは
経口的に投与した場合全く薬効が奏されないため、その
利用範囲にはおのずから限度があった。
エータ−の遊離を抑制する抗アレルギー剤としてはジン
ジウムクロモグリケートが知られているが、このものは
経口的に投与した場合全く薬効が奏されないため、その
利用範囲にはおのずから限度があった。
したがって、経口投与によっても十分な治療効果が奏さ
れる抗アレルギー剤の開発がこの分野における重要な課
題となっていた。
れる抗アレルギー剤の開発がこの分野における重要な課
題となっていた。
本発明者らは、上記の目的を達成すべく種々研究した結
果、ある種の芳香族カルボン酸アミド誘導体がすぐれた
抗アレルギー作用を有し、しかも経口投与においても十
分な効果を奏しうろことを見出し、先に一般式 （式中のＲは直鎖状低級アルキルまたはアルコキシ基、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素原子または低級アルキル基、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素原子であるかあるいは両者で
化学結合を形成する） で表わされる化合物の製造方法として提案した。
果、ある種の芳香族カルボン酸アミド誘導体がすぐれた
抗アレルギー作用を有し、しかも経口投与においても十
分な効果を奏しうろことを見出し、先に一般式 （式中のＲは直鎖状低級アルキルまたはアルコキシ基、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素原子または低級アルキル基、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素原子であるかあるいは両者で
化学結合を形成する） で表わされる化合物の製造方法として提案した。
しかしながら、この薬理作用をより増強すべくさらに研
究を重ねた結果、上記の一般式中のＲに相当する核置換
基を分枝状低級アルキル基、分枝状低級アルコキシ基、
直鎖状または分枝状低級アルケニル基あるいは直鎖状ま
たは分枝状低級アルケニルオキシ基とすることにより、
抗アレルギー作用を著しく高めうろことを見出した。
究を重ねた結果、上記の一般式中のＲに相当する核置換
基を分枝状低級アルキル基、分枝状低級アルコキシ基、
直鎖状または分枝状低級アルケニル基あるいは直鎖状ま
たは分枝状低級アルケニルオキシ基とすることにより、
抗アレルギー作用を著しく高めうろことを見出した。
本発明６まこの知見に基いてなされたものである。
すなわち、本発明に従えは、一般式
（式中のＲ１とＲ２はそれぞれ水素原子または低級アル
キル基であり、Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素原子であるか
あるいは両者で化学結合を形成し、Ｘの少なくとも１つ
は分枝状低級アルキル基、分枝状低級アルコキシ基、直
鎖状または分枝状低級アルケニル基あるいは直鎖状また
は分枝状低級アルケニルオキシ基で他は水素原子、水酸
基あるいは直鎖状低級アルコキシ基であり、ｎは１また
は２の整数である） で表わされる芳香族カルボン酸の反応性官能的誘導体と
、一般式 で表わされるアミノ安息香酸またはそのエステルと反応
させ、必要に応じ加水分解して核置換エステル基を遊離
カルボキシル基に変え、さらに所望に応じその生成物を
塩に変えることにより、一般式 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４＋Ｘおよびｎは前記と同
じ意味をもつ） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体またはその
塩を製造することができる。
キル基であり、Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素原子であるか
あるいは両者で化学結合を形成し、Ｘの少なくとも１つ
は分枝状低級アルキル基、分枝状低級アルコキシ基、直
鎖状または分枝状低級アルケニル基あるいは直鎖状また
は分枝状低級アルケニルオキシ基で他は水素原子、水酸
基あるいは直鎖状低級アルコキシ基であり、ｎは１また
は２の整数である） で表わされる芳香族カルボン酸の反応性官能的誘導体と
、一般式 で表わされるアミノ安息香酸またはそのエステルと反応
させ、必要に応じ加水分解して核置換エステル基を遊離
カルボキシル基に変え、さらに所望に応じその生成物を
塩に変えることにより、一般式 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４＋Ｘおよびｎは前記と同
じ意味をもつ） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体またはその
塩を製造することができる。
前記一般式（Ｉ）で表わされる芳香族カルボン酸は公知
の化合物であり、文献記載の方法に従って容易に製造す
ることができる。
の化合物であり、文献記載の方法に従って容易に製造す
ることができる。
Ｒ３とＲ４が化学結合を形成するもの、すなわち核置換
ケイ皮酸またはその誘導体の場合は、シス体、トランス
体の異性体があるが、本発明においてはそのいずれも用
いることができる。
ケイ皮酸またはその誘導体の場合は、シス体、トランス
体の異性体があるが、本発明においてはそのいずれも用
いることができる。
この一般式（Ｉ）の芳香族カルボン酸としては４−イソ
プロピルヒドロケイ皮酸、２−．３−、または４−アリ
ロキシヒドロケイ皮酸、２−．３−または４−メタリロ
キシヒドロケイ皮酸、２−２３−２または４−インプロ
ポキシヒドロケイ皮酸、２−．３−、または４−インブ
トキシヒドロケイ皮酸、２−９３−９または４−第二ブ
トキシヒドロケイ皮酸、３−メトキシ−４−インプロポ
キシヒドロケイ皮酸、２−インプロポキシ−４−メトキ
シヒドロケイ皮酸、３−インプロポキシ−４メトキシヒ
ドロケイ皮酸、４−アリロキシ−３メトキシヒドロケイ
皮酸、２−アリロキシ−３メトキシヒドロケイ皮酸、３
−アリロキシ−４−メトキシヒドロケイ皮酸、４−メタ
クロキシ−３メトキシヒドロケイ皮酸、２−メタソロキ
シ−３−メトキシヒドロケイ皮酸、３−メタソロキシ−
４−メトキシヒドロケイ皮酸、４−インブトキシ−３−
メトキシヒドロケイ皮酸、４−第二ブトキシ−３−メト
キシヒドロケイ皮酸、３，４−ジアリロキシヒドロケイ
皮酸、３，４−ジメクリロキシヒドロケイ皮酸なとおよ
び上記ヒドロケイ皮酸と同様の置換基を有するαまたは
β−アルキル置換芳香族飽和カルボン酸や、４−イソプ
ロピルケイ皮酸、２−．３ ’−ｔ または４−アリロ
キシケイ皮酸、２−．３−、または４−アリロキシケイ
皮酸、２−．３−、または４−インプロポキシケイ皮酸
、２−．３−、または４−インブトキシケイ皮酸、２−
２３−または４−第二ブトキシケイ皮酸、３−メトキシ
−４−インプロポキシケイ皮酸、２−インプロポキシ−
４−メトキシケイ皮酸、３−イソプロポキン−４−メト
キシケイ皮酸、４−アリロキシ−３−メトキシケイ皮酸
、２−アリロキシ−３−メトキシケイ皮酸、３−アリロ
キシ−４−メトキシケイ皮酸、４−メクリロキシー３メ
トキシケイ皮酸、２−メクリロキシー３−メトキシケイ
皮酸、３−メタソロキシ−４−メトキシケイ皮酸、４−
イソブトキシ−３−メトキシケイ皮酸、４−第二ブトキ
シ−３−メトキシケイ皮酸、３，４−ジアリロキシケイ
皮酸、３，４−ジメタリロキシケイ皮酸、３−アリル−
４−ヒドロキシケイ皮酸なとおよび上記と同様の置換基
を有するαまたはβ−アルキル置換芳香族不飽和カルボ
ン酸をあげることができる。
プロピルヒドロケイ皮酸、２−．３−、または４−アリ
ロキシヒドロケイ皮酸、２−．３−または４−メタリロ
キシヒドロケイ皮酸、２−２３−２または４−インプロ
ポキシヒドロケイ皮酸、２−．３−、または４−インブ
トキシヒドロケイ皮酸、２−９３−９または４−第二ブ
トキシヒドロケイ皮酸、３−メトキシ−４−インプロポ
キシヒドロケイ皮酸、２−インプロポキシ−４−メトキ
シヒドロケイ皮酸、３−インプロポキシ−４メトキシヒ
ドロケイ皮酸、４−アリロキシ−３メトキシヒドロケイ
皮酸、２−アリロキシ−３メトキシヒドロケイ皮酸、３
−アリロキシ−４−メトキシヒドロケイ皮酸、４−メタ
クロキシ−３メトキシヒドロケイ皮酸、２−メタソロキ
シ−３−メトキシヒドロケイ皮酸、３−メタソロキシ−
４−メトキシヒドロケイ皮酸、４−インブトキシ−３−
メトキシヒドロケイ皮酸、４−第二ブトキシ−３−メト
キシヒドロケイ皮酸、３，４−ジアリロキシヒドロケイ
皮酸、３，４−ジメクリロキシヒドロケイ皮酸なとおよ
び上記ヒドロケイ皮酸と同様の置換基を有するαまたは
β−アルキル置換芳香族飽和カルボン酸や、４−イソプ
ロピルケイ皮酸、２−．３ ’−ｔ または４−アリロ
キシケイ皮酸、２−．３−、または４−アリロキシケイ
皮酸、２−．３−、または４−インプロポキシケイ皮酸
、２−．３−、または４−インブトキシケイ皮酸、２−
２３−または４−第二ブトキシケイ皮酸、３−メトキシ
−４−インプロポキシケイ皮酸、２−インプロポキシ−
４−メトキシケイ皮酸、３−イソプロポキン−４−メト
キシケイ皮酸、４−アリロキシ−３−メトキシケイ皮酸
、２−アリロキシ−３−メトキシケイ皮酸、３−アリロ
キシ−４−メトキシケイ皮酸、４−メクリロキシー３メ
トキシケイ皮酸、２−メクリロキシー３−メトキシケイ
皮酸、３−メタソロキシ−４−メトキシケイ皮酸、４−
イソブトキシ−３−メトキシケイ皮酸、４−第二ブトキ
シ−３−メトキシケイ皮酸、３，４−ジアリロキシケイ
皮酸、３，４−ジメタリロキシケイ皮酸、３−アリル−
４−ヒドロキシケイ皮酸なとおよび上記と同様の置換基
を有するαまたはβ−アルキル置換芳香族不飽和カルボ
ン酸をあげることができる。
本発明方法においてはこれらの芳香族カルボン酸の反応
性官能的誘導体を出発原料として用いるが、このような
ものとしては酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物
、エステルなどのカルボン酸誘導体をあげることかでき
る。
性官能的誘導体を出発原料として用いるが、このような
ものとしては酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物
、エステルなどのカルボン酸誘導体をあげることかでき
る。
これらの反応性官能的誘導体は常法に従って一般式（１
）の芳香族カルボン酸から容易に誘導することができる
。
）の芳香族カルボン酸から容易に誘導することができる
。
たとえば酸ハロゲン化物は無溶媒もしくは適当な有機溶
媒中で芳香族カルボン酸と塩化チオニルのような酸ハロ
ゲン化剤とを数時間加熱することにより容易に得ること
ができる。
媒中で芳香族カルボン酸と塩化チオニルのような酸ハロ
ゲン化剤とを数時間加熱することにより容易に得ること
ができる。
また、混合酸無水物はたとえばクロルギ酸エステルある
いはスルホン酸ハライドとの反応により得ることができ
る。
いはスルホン酸ハライドとの反応により得ることができ
る。
この反応性官能的誘導体は一度反応系から単離してもよ
く、あるいは単離せず連続的に一般式（ＩＩ）のアミノ
安息香酸またはそのエステルと反応させてもよい。
く、あるいは単離せず連続的に一般式（ＩＩ）のアミノ
安息香酸またはそのエステルと反応させてもよい。
一般式（ＩＩ）のアミノ安息香酸はアントラニル酸、３
−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸のいずれでもよ
い。
−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸のいずれでもよ
い。
また、このアミノ安息香酸の代りに、一般式
（式中のＲ５は炭化水素基、置換炭化水素基または異種
原子で中断されることもある環状炭化水素基である） で表わされるエステルを用いることもできる。
原子で中断されることもある環状炭化水素基である） で表わされるエステルを用いることもできる。
この一般式（ＩＩ’）のエステルの例としては、メチル
エステル、エチルエステル、フロビルエステル、クロル
エチルエステル、ヒドロキシエチルエステル、ベンジル
エステル、シクロヘキシルエステル、テトラヒドロピラ
ニルエステルなどがあり、これらは常法に従って加水分
解することにより容易に遊離のカルボキシル基に変える
ことかできる。
エステル、エチルエステル、フロビルエステル、クロル
エチルエステル、ヒドロキシエチルエステル、ベンジル
エステル、シクロヘキシルエステル、テトラヒドロピラ
ニルエステルなどがあり、これらは常法に従って加水分
解することにより容易に遊離のカルボキシル基に変える
ことかできる。
本発明におけるアミド化反応はそれ自体公知の方法に従
って行なうことができる。
って行なうことができる。
たとえば反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いると
きは、不活性溶媒中、塩基性物質の存在下で両者を反応
させることができる。
きは、不活性溶媒中、塩基性物質の存在下で両者を反応
させることができる。
この場合塩基性物質としてはトリエチルアミン、ピリジ
ン、２−．３−ｙまたは４−メチルピリジン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
水素すｌ−ＩＪウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基
が用いられる。
ン、２−．３−ｙまたは４−メチルピリジン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
水素すｌ−ＩＪウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基
が用いられる。
また不活性溶媒としてはクロロホルム、メチレンクロリ
ド、アセトン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、水およびそれらの混合物を用いること
ができる。
ド、アセトン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、水およびそれらの混合物を用いること
ができる。
前記の塩基性物質を用いる代りに一般式（ＩＩ）の化合
物を過剰量すなわち一般式（Ｉ）の化合物に対して倍モ
ル以上用いて反応させてもよい。
物を過剰量すなわち一般式（Ｉ）の化合物に対して倍モ
ル以上用いて反応させてもよい。
本発明方法を好適に実施するには一般式（Ｉ）の化合物
を基準として５〜２０倍量のクロロホルムと２〜１５倍
モルのピリジンの混合液に一般式（４）の化合物を溶解
し、これに一般式（１）の化合物の反能性官能的誘導体
のクロロホルム溶液を冷却し、かきまぜなから滴下した
のち必要に応じ数時間加熱する。
を基準として５〜２０倍量のクロロホルムと２〜１５倍
モルのピリジンの混合液に一般式（４）の化合物を溶解
し、これに一般式（１）の化合物の反能性官能的誘導体
のクロロホルム溶液を冷却し、かきまぜなから滴下した
のち必要に応じ数時間加熱する。
反応生成物は減圧下で濃縮し残留物を必要ならば水酸化
すｌ−ＩＪウム水溶液で加水分解し、次いで塩酸を加え
て弱酸性とする。
すｌ−ＩＪウム水溶液で加水分解し、次いで塩酸を加え
て弱酸性とする。
析出結晶を口取し適当な溶媒から再結晶し目的物を得る
。
。
前記一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ３およびＲ４が水素
原子である化合物、すなわち一般式 （式中のＲ，、Ｒ２，Ｘおよびｎは前記と同じ意味をも
つ） で表わされる化合物は、対応する置換基をもつヒドロケ
イ皮酸を出発原料として容易に得ることができる。
原子である化合物、すなわち一般式 （式中のＲ，、Ｒ２，Ｘおよびｎは前記と同じ意味をも
つ） で表わされる化合物は、対応する置換基をもつヒドロケ
イ皮酸を出発原料として容易に得ることができる。
以上のように縮合反応によって形成された芳香族アミド
化合物は、所望に応じ常法に従って薬理的に許容しうる
塩の形に変えることができる。
化合物は、所望に応じ常法に従って薬理的に許容しうる
塩の形に変えることができる。
たとえば一般式（１）の化合物をアルコール溶液とし、
当量の水酸ナトリウムを含む水溶液を加え、必要に応じ
適邑な時間加温することによりナトリウム塩が得られる
。
当量の水酸ナトリウムを含む水溶液を加え、必要に応じ
適邑な時間加温することによりナトリウム塩が得られる
。
本発明により得られる芳香族アミド誘導体は、抗原抗体
反応に起因する症状に対し、効果的に作用するから、ア
レルギーに基く疾患の治療薬として有用である。
反応に起因する症状に対し、効果的に作用するから、ア
レルギーに基く疾患の治療薬として有用である。
次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。
なお各実施例中の生成物の融点は未補正である。
実施例 １
２−（３’−メトキシ−４′−イソプロポキシシンナモ
イルアミノ）安息香酸の製造 ３−メトキシ−４−インプロポキシケイ皮酸２．５ｇを
塩化チオニル５ｇ１ベンゼン３０ｍ１中で２時間還流す
る。
イルアミノ）安息香酸の製造 ３−メトキシ−４−インプロポキシケイ皮酸２．５ｇを
塩化チオニル５ｇ１ベンゼン３０ｍ１中で２時間還流す
る。
減圧下で濃縮し酸クロライドを得る。
アントラニル酸２ｇをピリジン１．６．＠とクロロホル
ム３０ｍ１の混合物に溶解し、冷却し、かきまぜながら
酸クロライドのクロロホルム溶液を滴下する。
ム３０ｍ１の混合物に溶解し、冷却し、かきまぜながら
酸クロライドのクロロホルム溶液を滴下する。
滴下後２時間５０〜６０℃に加熱する。反応液を減圧下
で濃縮し残留物を氷水中に注ぎ、次いで塩酸で酸性化す
る。
で濃縮し残留物を氷水中に注ぎ、次いで塩酸で酸性化す
る。
析出結晶を口取し、含水アルコールより再結晶し、２−
（３’−メトキシ−４′−インプロポキシシンナモイル
アミノ）安息香酸２．２ｇを得る。
（３’−メトキシ−４′−インプロポキシシンナモイル
アミノ）安息香酸２．２ｇを得る。
融点７６〜７８°ｃｏこのものの特性は次のとおりであ
る。
る。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）
νＣＯ１６８５ｃｍ、−１，１６６０ｍ ’元素分析
値 Ｃ２ｏＨ２，０５ＮとしてＣＨＮ 計算値 ６７．５９ ５．９６ ３．９４実測値
６７．３９ ５，８２ ３．６３核磁気共鳴スペクトル
（ＣＤ３ＣＯＣＤ３，９０ＭＨ２）δ１．３ （ｄ、６
Ｈ・インプロポキシ基めメチル水素）３．９（Ｓ、３Ｈ
・メトキシ基のメチル水素）４．６ （ｇ、ＩＨ・イン
プロポキシ基のメチル水素）６．６５ 、７．６２ （ｇ・２Ｈ−Ｊ二１６Ｈｚ・オレフィン水素）７．０〜
７７ （ブロード、ＩＨ，アミド水素）１１．３
（Ｓ、 ＩＨ，カルボン酸水素）６．９〜９．
０ （ｍ、 ７Ｈ，芳香環水素）上記のように
して得た２−（３’−メトキシ−４′イソプロポキシシ
ンナモイルアミノ）安息香酸１．７７５ｇをエタノール
２０ｍ１に溶解し、これに０．２ｇの水酸化すｌ−ＩＪ
ウムを５ＴＬｌの水に溶解し、この水溶液を加え、３０
分間加温する。
値 Ｃ２ｏＨ２，０５ＮとしてＣＨＮ 計算値 ６７．５９ ５．９６ ３．９４実測値
６７．３９ ５，８２ ３．６３核磁気共鳴スペクトル
（ＣＤ３ＣＯＣＤ３，９０ＭＨ２）δ１．３ （ｄ、６
Ｈ・インプロポキシ基めメチル水素）３．９（Ｓ、３Ｈ
・メトキシ基のメチル水素）４．６ （ｇ、ＩＨ・イン
プロポキシ基のメチル水素）６．６５ 、７．６２ （ｇ・２Ｈ−Ｊ二１６Ｈｚ・オレフィン水素）７．０〜
７７ （ブロード、ＩＨ，アミド水素）１１．３
（Ｓ、 ＩＨ，カルボン酸水素）６．９〜９．
０ （ｍ、 ７Ｈ，芳香環水素）上記のように
して得た２−（３’−メトキシ−４′イソプロポキシシ
ンナモイルアミノ）安息香酸１．７７５ｇをエタノール
２０ｍ１に溶解し、これに０．２ｇの水酸化すｌ−ＩＪ
ウムを５ＴＬｌの水に溶解し、この水溶液を加え、３０
分間加温する。
次いで反応液を濃縮し析出する結晶をエタノール（こ溶
解し、これに適量のイソプロピルエーテルを加え冷却放
置し、析出する結晶を口取し乾燥し、２−（３’メトキ
シ−４′−イソプロポキシシンナモイルアミノ）安息香
酸のナトリウム塩１．４ｇを得る。
解し、これに適量のイソプロピルエーテルを加え冷却放
置し、析出する結晶を口取し乾燥し、２−（３’メトキ
シ−４′−イソプロポキシシンナモイルアミノ）安息香
酸のナトリウム塩１．４ｇを得る。
融点３００℃以上。
実施例 ２
２−（４′−イソプロピルシンナモイルアミン）安息香
酸の製造 ４−イソプロピルケイ皮酸３．８ｇｆピリジン２０ＴＩ
Ｌｌに溶解し、冷却し、かきまぜながらこれにベンゼン
スルホン酸クロリド３．６ｇのピリジン溶液を滴下する
。
酸の製造 ４−イソプロピルケイ皮酸３．８ｇｆピリジン２０ＴＩ
Ｌｌに溶解し、冷却し、かきまぜながらこれにベンゼン
スルホン酸クロリド３．６ｇのピリジン溶液を滴下する
。
滴下終了後、室温中２時間かきまぜ、次いでγントラニ
ル酸メチル２．７５９のピリジン溶液を滴下する。
ル酸メチル２．７５９のピリジン溶液を滴下する。
滴下終了後１．５時間８０〜１００℃に加熱する。
反応終了後反応液を濃縮し、残留物を氷水中にあけ、塩
酸で酸性とする。
酸で酸性とする。
この溶液をクロロホルムで抽出し水洗後、炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液で抽出し、次いてクロロホルム層を水
洗し減圧下で濃縮する。
リウムの飽和溶液で抽出し、次いてクロロホルム層を水
洗し減圧下で濃縮する。
残渣を適量のアルコールに溶解し、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液の適量を加えて加温し加水分解する。
ウム水溶液の適量を加えて加温し加水分解する。
冷却後塩酸で酸性にすると結晶が析出する。
析出結晶ヲロ取しイソプロピルエーテルより再結晶する
と２−（４’〜イソプロピルシンナモイルアミノ）安息
香酸１．６ｇが得られる。
と２−（４’〜イソプロピルシンナモイルアミノ）安息
香酸１．６ｇが得られる。
融点１５３〜１５６°Ｃｏこのものの・特性は次のとお
りである。
りである。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）
ｖｃｏ １６９０ｃＩｒＬ ’、１６６０Ｃｒｎ−’
シＮＨ３３００傭−１ 元素分析値 Ｃ１９ＨＩ９０３Ｎ ＣＨＮ 計算値 ７３．７６ ６．１９ ４．５３実測値
７４，０２ ６．２３ ４．２核磁気共鳴スペクトル（
ＣＤ３ＣＯＣＤ３．９０ＭＨｚ）δ１．２５ （ｄ、６
Ｈ，イソプロピル基のメチル水素）３．０ （ｇ、ｌ
Ｈ，イソプロピル基のメチル水素）６．７５，７．７０
（ｇ、２Ｈ，オレフィン水素）７．０５〜９．０
（ｍ−７Ｈ，芳香環水素）１１．４ （Ｓ、ＩＨ
，カルボン酸水素）上記のようにして得た２−（４’−
イソプロピルシンナモイルアミノ）安息香酸１．５ｇを
エタノール２０ｙｒｔｌに溶解し、これに０．２ｇの水
酸化ナトリウムを５ｍｌの水に溶解した水溶液を加え３
０分間加温する。
シＮＨ３３００傭−１ 元素分析値 Ｃ１９ＨＩ９０３Ｎ ＣＨＮ 計算値 ７３．７６ ６．１９ ４．５３実測値
７４，０２ ６．２３ ４．２核磁気共鳴スペクトル（
ＣＤ３ＣＯＣＤ３．９０ＭＨｚ）δ１．２５ （ｄ、６
Ｈ，イソプロピル基のメチル水素）３．０ （ｇ、ｌ
Ｈ，イソプロピル基のメチル水素）６．７５，７．７０
（ｇ、２Ｈ，オレフィン水素）７．０５〜９．０
（ｍ−７Ｈ，芳香環水素）１１．４ （Ｓ、ＩＨ
，カルボン酸水素）上記のようにして得た２−（４’−
イソプロピルシンナモイルアミノ）安息香酸１．５ｇを
エタノール２０ｙｒｔｌに溶解し、これに０．２ｇの水
酸化ナトリウムを５ｍｌの水に溶解した水溶液を加え３
０分間加温する。
次いで反応液を濃縮し析出する結晶をエタノールに加熱
して溶解し、これに適量のイソプロピルエーテルを加え
冷却放置して析出する結晶を口取し乾燥すると、２−（
４’−イソプロピルシンナモイルアミノ）安息香酸のナ
トリウム塩１．４ｇを得る。
して溶解し、これに適量のイソプロピルエーテルを加え
冷却放置して析出する結晶を口取し乾燥すると、２−（
４’−イソプロピルシンナモイルアミノ）安息香酸のナ
トリウム塩１．４ｇを得る。
融点１９８〜２０５℃。以下同様の操作により下記の化
合物を製造することができる。
合物を製造することができる。
参考例
ラットのホモローガス受身皮フアナフラキシーラットの
レアギン様抗体をジニトロフェノール−アスカリス（Ｄ
ＮＰ−Ａｓｃａｒｉｓ ）および百日咳ワクチンで免疫
したラットにおいて産生させた。
レアギン様抗体をジニトロフェノール−アスカリス（Ｄ
ＮＰ−Ａｓｃａｒｉｓ ）および百日咳ワクチンで免疫
したラットにおいて産生させた。
正常ラットの皮肉に受身的にラットのレアギン様抗体希
釈液を注射して感作させた。
釈液を注射して感作させた。
４８時間後、抗原（ＤＮＰ−Ａｓｃａｒｉｓ ）と色素
、エバンスブールを静脈内へ注射する。
、エバンスブールを静脈内へ注射する。
ラットを抗原チャレンジ後３０分に殺し、皮フを剥離し
、ケミカルメジエータ−の遊離によって惹起された皮フ
反応の程度を漏出色素量によって測定した。
、ケミカルメジエータ−の遊離によって惹起された皮フ
反応の程度を漏出色素量によって測定した。
被験化合物は１％炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し抗原
チャレンジの２時間前に２００ ｍｙ／ｋｇを経口投与
する。
チャレンジの２時間前に２００ ｍｙ／ｋｇを経口投与
する。
被験化合物１個に対して３匹のラットを用いた。
薬効比較化合物として２− （４’−ｎ−プロポキシシ
ンナモイルアミノ）安息香酸（融点１６５〜１６８℃） ２− （４’ −ｎ−プロピルシンナモイルアミノ）安
息香酸（融点１３７〜１４０℃） ２− （３’メトキシ−４′−ｎ−プロポキシシンナモ
イルアミノ）安息香酸（融点１７２〜１７７℃） ２−（４’−ｎ−ブトキシシンナモイルアミノ）安息香
酸（融点１８４〜６℃） を用いた コントロールとしては１％炭酸水素ナトリウム溶液を用
いた。
ンナモイルアミノ）安息香酸（融点１６５〜１６８℃） ２− （４’ −ｎ−プロピルシンナモイルアミノ）安
息香酸（融点１３７〜１４０℃） ２− （３’メトキシ−４′−ｎ−プロポキシシンナモ
イルアミノ）安息香酸（融点１７２〜１７７℃） ２−（４’−ｎ−ブトキシシンナモイルアミノ）安息香
酸（融点１８４〜６℃） を用いた コントロールとしては１％炭酸水素ナトリウム溶液を用
いた。
抑制率は次の式によって計算した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （式中のＲ１とＲ２はそれぞれ水素原子または低級アル
キル基であり、Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素原子であるか
あるいは両者で化学結合を形成し、Ｘの少なくとも１つ
は分枝状低級アルキル基、分枝状低級アルコキシ基、直
鎖状または分枝状低級アルケニル基あるいは直鎖状また
は分枝状低級アルケニルオキシ基で他は水素原子、水酸
基あるいは直鎖状低級アルコキシ基であり、ｎは１また
は２の整数である） で表わされる芳香族カルボン酸の反応性官能的誘導体と
、一般式 で表わされるアミン安息香酸とを反応させ、所望に応じ
その生成物を塩に変えることを特徴とする、−＃式 （式中のＲ，、Ｒ２＋ Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは前記
と同じ意味をもつ） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体またはその
塩の製造方法。 ２一般式 （式中のＲ１とＲ２はそれぞれ水素原子または低級アル
キル基であり、Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素原子であるか
あるいは両者で化学結合を形威し、Ｘの少なくとも１つ
は分枝状低級アルキル基、分枝状低級アルコキシ基、直
鎖状または分枝状低級アルケニル基あるいは直鎖状また
は分枝状低級アルケニルオキシ基で他は水素原子、水酸
基あるいは直鎖状低級アルコキシ基であり、ｎは１また
は２の整数である） で表わされる芳香族カルボン酸の反応性官能的誘導体と
、一般式 （式中のＲ５は炭化水素基、置換炭化水素基または異種
原子で中断されることもある環状炭化水素基である） で表わされるアミノ安息香酸エステルとを反応させ、次
いで加水分解して核置換エステル基をカルボキシル基に
変え、さらに所望に応じその生成物を塩に変えることを
特徴とする、一般式 （式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘおよびｎは前記と
同じ意味をもつ） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体またはその
塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49042465A JPS5830302B2 (ja) | 1974-04-16 | 1974-04-16 | シンキホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49042465A JPS5830302B2 (ja) | 1974-04-16 | 1974-04-16 | シンキホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS50135047A JPS50135047A (ja) | 1975-10-25 |
| JPS5830302B2 true JPS5830302B2 (ja) | 1983-06-28 |
Family
ID=12636810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49042465A Expired JPS5830302B2 (ja) | 1974-04-16 | 1974-04-16 | シンキホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5830302B2 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6097946A (ja) * | 1983-11-01 | 1985-05-31 | Ono Pharmaceut Co Ltd | カルボキサミド誘導体 |
| JPS60116657A (ja) * | 1983-11-30 | 1985-06-24 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アニリン誘導体 |
| JPS60146856A (ja) * | 1983-12-30 | 1985-08-02 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | α−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体及びこの化合物より成る抗アレルギ−剤 |
| JPS60146857A (ja) * | 1983-12-30 | 1985-08-02 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | α−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体及びこの化合物より成る抗アレルギ−剤 |
| JPH0733357B2 (ja) * | 1986-09-30 | 1995-04-12 | 日本レダリ−株式会社 | ケイ皮酸誘導体 |
| DK2035369T3 (da) * | 2006-07-05 | 2014-10-06 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Terapeutiske |
| WO2009079692A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Halogenated analogues of anti-fibrotic agents |
| EP2491030B1 (en) | 2009-10-22 | 2015-07-15 | Fibrotech Therapeutics PTY LTD | Fused ring analogues of anti-fibrotic agents |
| CA3052036A1 (en) | 2017-02-03 | 2018-08-09 | Certa Therapeutics Pty Ltd. | Anti-fibrotic compounds |
| CN110357789B (zh) * | 2018-04-11 | 2022-09-30 | 华东理工大学 | 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5640710B2 (ja) * | 1973-01-18 | 1981-09-22 |
-
1974
- 1974-04-16 JP JP49042465A patent/JPS5830302B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS50135047A (ja) | 1975-10-25 |
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