JPS58222015A - チトクロムｃ持続放出性組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はチトクロムＣの粉末又は結晶の表面に分子数Ｉ
　Ｘ　Ｉ　Ｄ”〜１×１０７の範囲の腸溶性高分子化合
物で被覆を施してなる経口投与用チトクロムＣ持続放出
性組成物およびその製造法に関する。

チトクロムＣは動・植物細胞、細菌、カビ、酵母などの
中に広く存在し、細胞の呼吸に関与する重要な因子であ
って、ヘムを含むタンパク質である。そして、チトクロ
ムＣは臨床的に細胞における呼吸障害あるいは酸素不足
に基づく疾患、例えば脳血管障害、冠、不全、狭心症、
尿毒症、−酸化炭素中毒、催眠剤中毒、新生児仮死、視
神経症などの疾病およびこれらの後遺症の治療に広く用
いられている薬剤であり、その投与法は主に静脈内ある
いは筋肉内注射のような非経口的径路が行われてきた。

しかし、近年チトクロムＣは従来の生理学的常識に反し
て腸管壁からも徐々に吸収されることが解明され、経口
投与によっても注射に比して有効血中濃度の持続が長く
、その効果も注射剤に比して遜色のない、ことが判明し
てきた。

本発明は経口投与により腸管から徐々に吸収され有効血
中濃度を長時間維持できるチトクロムＣ持続放出性製剤
を開発する目的をもって、腸溶性高分子化合物でその表
面が被覆されたチトクロムＣの新製剤を提供することに
関するものである。

本発明において被覆材として使用される腸溶性高分子化
合物としては、無毒性のものが選ばれることは当然であ
って、例えばフタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチ
ルセルロース、マレイン酸酢酸セルロース、フタル酸プ
ロピオン酸セルロース等のセルロース誘導体又はフタル
酸ポリビ＝ルアルコール、スチレン−アクリル酸共重合
　　　　　　７′体、アクリル酸メチル−メタアクリル
酸共重合体、無水マレイン酸共重合体等の共重合化合物
類があげられる。これらの化合物の分子量は１×１０３
〜１×１０７程度のものである。

上記した腸溶性高分子化合物でチトクロムＣを被覆する
方法としては、例えば次の方法があげられる： （イ）マイクロカプセル化技法。

被覆膜である前記高分子化合物の有機溶媒溶液中にチト
クロムＣ又はその植物油中分散液を分散１　　　　　　
させておき、これに所用の前記高分子化合物の非溶媒を
加えるか、一種の非溶媒の添加に相当する相分離誘起剤
を加えるか、あるいは系の温度を変えることにより高分
子化合物の溶解度の調節をして相分離を行いチトクロム
Ｃの粉末又は結晶に付着、硬化させ、乾燥後顆粒、錠剤
、等に製剤化する。

この際、相分離の起こり方を調節すれば被覆膜の厚さを
加減することができる。

前記した相分副濾過程で使用する有機溶剤は、例えばア
ルコール類、ジオキサン、メチルエチルケトン、アセト
ン、酢酸エチル、酢酸メチル、ノルマルヘキサン、シク
ロヘキサン、トルエン、ペン看ンおよびこれらの混合溶
媒の中より適宜選択、使用することができる。

さらに、相分離誘起剤の例としては、ポリブタジェン、
ポリジメチルシロキサン、フェニルメチルシロキサン、
メタアクリル酸重合体があげられる０ （ロ）前記腸溶性高分子化合物の有機溶媒溶液中にチト
クロムＣの粉末又は結晶を分散、練合し、チトクロムＣ
の粉末又は結晶の周囲を腸溶性高分子化合物の有機溶媒
溶液が完全に取り巻いているのを確認した後、乾燥させ
、さらに適当な賦形剤を加えてさらに練合し、顆粒剤等
の製剤化を施こす。

以下に本発明の実施例の若干を示す： 実施例１ 周心筋より抽出精製したチトクロムＣｌＯ２をオリーブ
油４００ｍ／中に分散し、これをフタル酸ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース１５ｙをジクロルエタン−エタ
ノール（１：　９）　混ＩＪｉｔ１０００ｍ／に溶解し
た溶液に分散させ、数分間攪拌の後、ノルマルへキサ７
５０〜１００　ｍｌヲ加工て相分離を起こさぜ、さらに
数十分間攪拌しチトクロムＣの表面に相分離されたフタ
ル酸ヒドロキンプロピルメチルセルロースが付着してい
る事ヲ確認した後、冷却してノルマルヘキサン４０００
ｙｎｔを加えカプセル膜を硬化する。さらに、これをノ
ルマルヘキサンで洗浄し、ノルマルヘキサンを蒸散して
乾燥し、目的の表面被覆チトクロムＣを得た。

実施例２ 馬心筋より抽出精製したチトクロムＣｌ０ｙをフタル酸
ヒドロキンプロピルメチルセルロース１０ｙをジクロル
メタン−エタノール（１：１）の混合溶媒３０肩／に溶
解した混合溶媒溶液に分散し練合する。完全にチトクロ
ムＣを分散させた後、溶媒を蒸発揮散させ、フタル酸ヒ
ドロキンプロピルメチルセルロースで表面を被覆された
チトクロノ・Ｃを得る。

かくして得られたチトクロムＣに乳糖、コーンスターチ
等を加え常法により顆粒化し、さらに必要に応じてその
顆粒を再度フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スによって被覆することにより持続放出性のチトクロム
Ｃ製剤を得た。

って示される： 実施例１で得られた表面被覆チトクロムＣを従来の方法
により打錠したものの溶出テストをリン酸塩緩衝液（１
）Ｈ６，８）　Ｉ　Ｊを１７！容のビー力に入れて３７
°Ｃに保ち、従来の崩壊試験器を用いて行い、適時に液
をサンプリングして溶出したチトクロムＣ量を測定し、
１錠中の全チトクロムＣ量より溶出率を求めた結果は下
出表１の通りであった（添付図面第１図参照）。

表　　１ 実施例２で得られた持続放出性のチトクロムＣ製剤を−
Ｆ記と同様に処理した溶出率は下出表■の通りであった
（添付図面第２図参照）。

表　　１ さらに、実施例２で得た顆粒を従来の方法で打錠したも
のにつき上記と同様に処理した溶出率の結果は表１１１
で示される（添付図面第６図参照）。

表１１１ かくして、本発明の経口投与用チトクロムＣ持続放出性
製剤は、その腸管内における溶出時間の遅延により従来
品より優れた有効血中濃度の持続時間の延長が期待でき
る効果を有するものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１による本発明錠の溶出率優）曲線、第
２図および第３図はそれぞれ実施例２による本発明の表
面被覆顆粒および開錠の溶出率（チ）曲、線である。 （特許出願人　東宝薬品工業株式会社）（代理人　弁理
士　糟谷　安） め　／Ｉｎ ＶＪＪ　　口

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　主薬チ］・クロムＣの粉末又は結晶の表面に分子量
   Ｉ　Ｘ　１０”〜１×１０７の範囲の腸溶性高分子化合
   物で被覆を施してなる経口投与用チトクロムＣ持続放出
   性組成物。 ２、腸溶性高分子化合物がフタル酸酢酸セルロース、フ
   タル酸フロピオン酸セルロース、フタル酸ヒドロキ／プ
   ロピルメチルセルロース、カルボギシメチルエチルセル
   ロース、マレイン酸酢酸セルロース、フタル酸ポリビニ
   ルアルコール、スチレン−アクリル酸共重合体、アクリ
   ル酸メチル−メタアクリル酸共重合体および無水マレイ
   ン酸共重合体からなる群より選ばれだ１まだはそれ以上
   の化合物である特許請求の範囲第１項記載の経口投り用
   チトクロムＣ持続放出性組成物。 ６　チトクロムＣの粉末又は結晶を水に溶かすことなく
   分子量ｌＸ１０”〜ＩＸ’１０７の範囲の腸溶性高分子
   化合物でその表面に被覆を施こし製剤化することによる
   経口投与用チトクロムＣ持続放出性組成物の製造方法。 ４　腸溶性高分子化合物でチトクロムＣの表面を被覆す
   るに際し、チトクロムＣが分散している腸溶性高分子化
   合物の有機溶媒溶液を相分離誘起操作に付した後に分離
   されたものである特許請求の範囲第６項記載の経口投与
   用チトクロムＣ持続放出性組成物の製造方法。 ５　相分離誘起操作が、腸溶性高分子化合物の非溶媒の
   添加、相分離誘起剤の添加、溶液の温度調節あるいは溶
   液のｐＨ調節による腸溶性高分子化合物の溶解度減少手
   段の中の少なくとも一つよりなる手段である特許請求の
   範囲第３項お工び第４項記載の経口投与用チトクロムＣ
   持続放出性組成物の製造方法。 ６　チトクロムＣが、腸溶性高分子化合物の有機溶媒溶
   剤の有機溶媒を蒸発揮散させることによって分離された
   ものである特許請求の範囲第６項および第４項記載の経
   口投与用チトクロムＣ持続放出性組成物の製造方法。