JPS5823619A - リウマチ様関節炎の治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は関節炎のおよび類似の病訴の治療に関する。

語句「関節炎」は、関節の炎症の発生を叙述す患されて
いる慢性型の関節炎でありそして炎症はしばしばひどい
変形および関節の非可動化を生じる程度になる。過去に
おいて、リウマチ様関節炎゛は例えばコルチソン又は非
ステロイド性抗炎症薬を用いて治療がなされていた。コ
ルチンンは炎症の治療に有効であるがその使用に関し高
い危険率で危険な副作用をも有する。非ステロイド性抗
炎症薬（ＮＳＡ・−ＩＤ’ｓ）による治療は、炎症を緩
和させるのに望まれる程有効ではないことがしばしば判
明している。最も普通のＮ５ＡＩＤはアスピリンであり
、これは非常に高い用量で例えば１日に１６〜１８錠用
いねはならない。

先に以下の事実が見出されている。すなわち、リウマチ
様関節炎の症例において、前液の細網内皮組繊細胞内に
おいてフェリチンとして貯蔵されている滑液膜内の多量
の鉄を除いて低血漿鉄レベルが存在するという事実であ
る。

以下の事実が見出された。すなわち、リウマチ様関節炎
における主な関節の炎症は、フェリチンとは反対に、触
媒遊離鉄の存在下で発生する遊離酸素ラジカルの発生に
より一層悪化するという事実である。

デスフェリオキサミン（ｄｅａｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎ
ｅ　）は鉄中前の治療に長く用いられている鉄キレート
化剤でありそしてまたリウマチ様関節炎を含めて多くの
疾患の鉄代謝の試験に広範囲に用いられてきている。し
かるに、本発明省らは、リウマチ様関節炎の治療におい
て炎症を抑制するためデスフェリオキサミンを使用する
という開示がこれまでなされたことについては知らない
。

驚くべきことに、過当な用量で長期間デスフェリオキサ
ミンを投与するりウマチ様関節炎および類似の疾患の治
療は、関節の炎症を着るしく抑制するということが見出
された。該化合物を少量又は短期間投与すると炎症状態
が一層悪化するということが分かった時はかえって驚く
べきことである。

体内におけるデス７エリ芽キサミンの作用機序に関し伺
らかの理論により束縛されることは欲しないが、以下の
ように考えられる。すなわち、細網内皮組繊細胞内にお
いてフェリチンとして貯えられる過剰の鉄および滑液中
の遊離鉄は、遊離イオンのキレート化が鉄のバランスを
短期間に防害しそして遊離鉄の損失を補償し得る貯蔵フ
ェリチンからの多量の遊離イオンを生せしめるような平
衡状態で存在し：従って遊離鉄は先に示したように関節
の炎症の再燃を生ぜしめ、そして多分この理由のために
デスフェリオキサミンが鉄代藺の研究においてこれまで
用いられてきているかりウマチ様関節灸の治療に対し該
デスフェリオキサミンが用いられなかったという指摘が
存在するのであろう。しかるに、デスフェリオキサミン
を用いた長期治療は、発生した遊離鉄を徐々に摂取（モ
ッゾアッ７’（ｍｏｐｕｐ））Ｌそして炎症の抑制をも
たらす触媒に有効な遊離鉄ｑ量を減少させると考えられ
る。

かくして、本発明はりウマチ様関節炎および関節の炎症
を含めた類似の疾患の治療方法を提供するものであり、
この方法は医薬的に有効な用量で長期にわたりデスフェ
リオキサミンを投与することを含んでなる。

本発明方法は非特異的な単関節炎並びに遊離鉄触媒によ
って惹起された関節の炎症の他の症例の治療に応用でき
る。また、本発明方法は遊離鉄の発生によって誘起され
る他の病訴、例えば最近提示されたように心筋硬塞症の
幾つかの症例に適用できる。

投与されるデスフェリオキサミンの童は、好ましくは１
日当たり１〜１０．９の範囲にある医薬的に有効な量、
例えば１日に１〜５ｇ１好ましくは１日に２〜３９であ
る。

担体と共に又は混合したガスフェリオキサミンを含んで
なる。

更に本発明は、デスフェリオキサミンを、好ましくは三
週間の供与に十分な量含んでなる複数回の投薬形態と共
に支持体を含む、包装の形態にある医薬製剤を提供する
。

本発明の包装中の各投薬形態中に存するデスフェリオキ
サミンの量は、好ましくは１〜１０１１の範囲内、例え
ば１〜５ｇの範囲内、好都合に１−ｉ２〜３１１の範囲
内にある。デスフェリオキサミンの量は、各投薬形態に
おいて異なり、例えば１包装（パック）は、一連の投薬
形態の組合わせがらなり、一形態はデスフェリオキサミ
ン１ｇを含有し、他の形態はデスフェリオキサミン２Ｉ
Ｉおよび続いて５１１まで、デスフェリオキサミンの７
ｇ又は１０ｇまでを含有する。デスフェリオキサミンは
デスフェリオキサミンメシレートの如き凍結乾燥粉末の
形で存在するのが好ましいがりポゾーム製剤の形でも存
在しうる。

デスフェリオキサミンは、幾つかの方法のいずれか一つ
により投与される。静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与
、注入液による筋肉内又は関節内投与は全て適当な方法
であり、関節内および皮下注入が好ましい。注入液によ
る投与には連続ポンプ投与によシ又は分割した用量で、
すなわち１日に２回文Ｆ１３回、毎日１回、毎週１回又
は毎月１回投与する方法がある。有効成分は投与の開始
に先立ち注入溶液中に存するか又は巨丸製剤として注入
され得る。

他の可能な投与方法は、皮膚経由により又はリポゾーム
製剤の使用による。

皮膚経由投与は皮膚透過「デリバリ−システム（アルザ
社）により可能であり、ここにおいては特別の適用によ
り外部的に適用された薬剤は皮膚吸収により疾患関節部
に達する。

デスフェリオキサミン含有製剤は更に通常の担体、賦形
剤および助剤を含有し得る。注入溶液中には、例えば声
調整物質例えば燐酸ナトリウムおよび該溶液に等張性を
付与する物質、例えば塩化ナトリウムが存在し得る。

デスフェリオキサミンの投与期間は疾患の重大性に応じ
て変化するが、通常は少なくとも５日である。慢性の症
例では最初は３週間ないし１力月にわたって投与が行な
われ、もしも慢性炎症が発生しているか又は再発してい
る場合、治療は３力月、６力月又は１２力月の間隔で又
はそれより早く繰り返される。注入溶液による皮下投与
の場合において、最初の３週間の治療に対し、連続的に
５日間毎日数時間にわたって連続投与し、引き続ことが
判明した。

上記投与方法はデスフェリオキサミンを体内に導入する
ためには許容できる方法であるが、活性物質全てが遊離
鉄の部位に達しそしてフェリチンが細網内皮組織の貯蔵
個所内に貯えられるのを確保することはできない。最も
有用な製剤、注入溶液は凍結乾燥したデスフェリオキサ
ミン粉末から使用直前に調製しなければならない。と言
うのは、デスフェリオキサミン水浴液は１週間以上の期
間にわたっては不安定であるからである。

本発明はまたリウマチ様関節炎の治療方法を提供するも
のであり、該方法においてリポゾーム製剤としてデスフ
ェリオキサミンを含んでなる医薬製剤は経口的に又は非
経口的に患者に投与される。

リポゾームは、活性成分を被嚢する、種々の大きさのリ
ポイド小胞である。リポイド壁は１種又はそれ以上の脂
質二重層からなる。適当な脂質は燐脂質であり：それら
は純粋な形で又は他の適当な物質と組み合わせて使用で
きる。水溶液中のデスフェリオキサミンは、明らかに安
定性を失うことなく細網内皮組繊細胞に対し結合力を有
するリポゾームに取り込まれうる。かかる製剤により、
デスフェリオキサミンは細胞内皮組繊細胞に「進む」こ
とができ、そして以下のように確信される。すなわち、
かかる製剤は同じ抗炎症作用に対し投与されるべきデス
フェリオキサミンの量をより少なくすることができる。

と言うのは、活性物質は作用部位に達するまでリポゾー
ム内に保持されるからである。リポゾームは経腸手段又
は非経口的手段により、好ましくは関節内注入又は経口
投与により投与される。各リポゾーム製剤はデスフェリ
オキサミンを０．１〜１２．５１１Ｉｇの範囲で含有し
得る。

血球影内に取り込まれる場合デスフェリオキサミンの投
与Ｆｉまた炎症に対抗するために可能である。

デスフェリオキサミンが、明白な剛作用もなくリウマチ
様関節炎に苦しむ患者において関節の炎症を著るしく減
少させることが見出された。また、非ステロイド性抗炎
症薬と併用した場合明らかに好ましくない相互作用が存
することもなく上記結果が得られることが分かった。か
くして、デスフェリオキサミンはすでに用いられている
非ステロイド性抗炎症薬の代替用として又はその補足物
として使用できる。

以下に本発明の実施例を示す。

デスフェリオキサミン製剤 ■、注入溶液 ａ）凍結乾燥したデスフェリオキサミン（凍結乾燥した
デスフェリオキサミンメシレートの形態にある商標名デ
スフェラール（Ｄｅａｆｅｒａｌ　）のもとて商業的に
入手可能）は注射用水（ＢＰ）　２〜３ｍｌに完全に溶
解され次いで適当な注入液を用いて必要な量とすること
ができた。デスフェリオキサミン１ｇを含有する注入溶
液は上述の如く２本のアンプルを用いて同様に調製した
。また、デスフェリオキサミンの２．９（４本のアング
ルを用いる）、３１！（６本のアンプルを用いる〕、５
Ｉ（１０本のアンプルを用いる）、７＆（１４本のアン
プルを用いる）およびＩＯＩ！（２０本のアンプルを用
いる）を含有する溶液を調製した。好ましい注入溶液は
、標準食塩水、デキストロース、デキストロース食塩水
、血液およびリンダル・ノ・ルトマン液である。

ｂ）デスフェリオキサミン１９を注射水（ＢＰ）ｔｏｍ
ｂに溶解しデスフェリオキサミン１０チ溶液を得る。溶
液を等張にするため十分な塩化ナトリウムを添加した。

かかる溶液は適当な注入溶液で希釈されるか（前述の如
く）、または濃厚又は「巨丸」溶液として使用される。

］、軟膏剤 セチルアルコールアルコール０．４％、羊脂４６チ、白
軟ノ臂ラフ・イン６５％および流動ノ母ラフイン３０％
に対しデスフェリオキサミン５重量％を含有する軟膏を
、セチルアルコール、羊脂、白軟パラフィンおよび流動
パラフィンを共に加熱し次いでデスフェリオキサミンを
配合することを含んでなる公知方法により調製する。

し　リポゾーム シバルミトリル　ホスファチジルコリン、コレステロー
ルおよびステアリルアミンをそれぞれ３．６　：　２．
３　：　１のモル比でクロロホルムに溶解した混合物に
てリポゾームを調製した。この混合物を回転蒸発器内の
丸底フラスコ中で乾燥させた。

フラスコを３７℃の水浴に取りつけそしてデスフェリオ
キサミンメシレートの１０〜１２％水浴液１ａを、ｔＷ
ｉ攪拌機にて同時にかつ定常攪拌させながらフラスコに
ゆっくり添加した。デスフェリオキサミンを含有するり
ポゾームの生成懸濁液を２００　Ｏｒｐｍで・５分間遠
心分離した。上澄液を注意深くピペットでとりそしてリ
ポゾーム小球を生理食塩水に懸濁させた。遠心分離およ
び再懸濁手順を５回繰り返し被嚢されなかったデスフェ
リオキサミン溶液を完全に除去した。注入用にリポゾー
ムは食塩水中に懸濁できる。

他のりポゾーム製剤を、以下に述べる脂質混合物を用い
類似の方法により調製した。記載した略称は次の化合物
を意味する。

ＣＨ＝コレステロール ＤＰ＝ジセチルホスフェート ＤＭＰＣ＝ノミリストイルホスファチジルコリンＤＯＰ
ＣニジオレオイルホスファチジルコリンＤＰＰＣ−ジパ
ルミトイルホスファチジルコリンＰＡ＝ホスファチジン
酸 ＰＣ＝卵ホスファチジルコリン ＰＣＡ　＝卵ホスファチジン酸 ｐｓ＝ホスファチジルセリン ＳＡ＝ステアリルアミン 特に言及しない限り、脂質混合用に用いた溶斎１ハクロ
ロホルムであった。

１、　１．２５７１１のクロロホルムに溶解した６■の
ＤＰＰＣおよび３１１１Ｇｌ）ＰＣＡ ２１０〜１５ｍＪのクロロホルムに溶解し７’ｔ２２．
５■のＰＣおよびＣＨ ３モル比７：１のｐｃおよびＰＡ ４　モル比７：２：ＩＣＩＰＣ，ＣＨおｊ　ヒＰＡ５、
モル比７：２：１のＰｃＸｃＨおよびＳｉ６　モル比７
：２：１のＰＣ，、ＣＨおよびＤＰ７、モル比７：５：
１のＰＣ，ＣＨおよびＰＡ８　モル比７：５：１のＰＣ
ＸＣＨおよびＳｉ２、モル比７　：　５　：　１　（Ｄ
ＤＯＰＣＸＣＨオ！ヒＰＡＩＯモル比７：５：１（７）
ＤＭＰＣＸＣＨオ！ヒＰＡ１１　　モル比８：２のｐｃ
およびＣＨ１２モル比９：２のｐｃおよびＣＨ ３Ｓ　　モル比７：２：１のＤＰＰＣＸＣＨおよびＰＡ
１４、％ル比７　：　２　：　１　（７）ＰＣ，ＣＨ＄
−ｊヒＰｓリポゾームの径Ｆｉ幾つかの場合において遠
心分離により多層のりボゾームから単層のりポゾームま
で変化した。

机下」、白 動物試験 関節の炎症が、下記に示すように種々の認定された方法
でじゃ起されそして投与したデスフェリオキサミンの効
果を調べた。

■、ウレエートによるじゃ起 ラットにおける足敗浮腫をじゃ起させるために結晶ウレ
エー）　（ｕｒｅａｔｅ　）を用いた。１ｋｇ当だシブ
スフエリオキサミンの１■、１０ｒｎＱ１３ｏＩＲＱお
よび６０ｒＫ／の用量を各々別々のラットに投与し、そ
して足前浮腫を２時間後および２４時間後に測定した。

１■／ｋｌ？および１０■／ゆ用量を投与したラットは
罹患した足しの著るしい増加を示したが、一方高い用量
では浮腫抑制に関し顕著な抗炎症効果を示した。

■、カラゲニンによるじゃ起 ラットにおいて足前浮腫をじゃ起するためカラゲニンを
用いた。デスフェリオキサミンの二種の用量、１〜／に
９および６０〜／ゆについて調べた。

１〜／ｋｉｉ＋の用量は延数浮腫に対する効果は発揮さ
れなかったが、６０〜／ｋｌＪ用量では足罷浮腸を著る
しく減少させた。

Ｉｌｌ、　　牛ガンマーグロブリン（ＢＧＧ）によるじ
ゃ起アジュバント関節炎のガンマ−グロブリンモデルを
行ったが、これは炎症を誘発するためフロイト完全アジ
ュバント内のＢＧＧを注入し続いてじや起した浮腫を維
持するため１０日後第二回のＢＧＧの注入を行うことを
含む。

デスフェリオキサミン５０〜／に９を、第二回の注入時
に一層のラットに投与しそして同量を７ないし１４日１
に第二群のラットに投与した。

１０日口の用量は関節炎を一層悪化させたが、一方７な
いし１４日１に用′ＪＩＦｉアジュバント関節炎の炎症
の減少を示したが、それぞれデスフェリオキサミンが投
与されていない対照群のラットと比較した。

■、マイコバクテリアによるじゃ起 マイコバクテリアによりアジュバント関節炎をじゃ起せ
しめた。デスフェリオキサミン３ＯＮｊ／ｋｉｒを、じ
ゃ起抜最初の５日の連続した日の毎日第一群のラットに
投与した。対照群に比較して第一の病変の減少が見られ
た。デスフェリオキサミン３０■／ｋｌ？をじや起抜１
５日ないし１９日の各々の日に第二群のラットに投与し
そして第二の病変に関し効果が見られた。第二群のラッ
トは、対照ラットに比較して第二の病変を抑制しそして
また対照ラットよりも悪化した第二の病変を示す第一群
のラットに比較して抑制を示した。

ヒトに対する試験 １　膝の非特異的単関節炎をもつ一人の患者に、電液吸
引後デスフェリオキサミンを毎日５回筋肉内投与した。

患者がデスフェリオキサミン１ｇを受ける（１時間にわ
たる注入）４日および５日までに毎日デスフェリオキサ
ミンの用量を、増加した。注入したデスフェリオキサミ
ンの全用量は３．５ｇであった。

結果 ａ〕　局所的又は全身的副作用は観察されなかった。

ｂ）注入後３力月続いた膝の浮腫の顕著な減少（先の実
験よりもその軽減がより長い）Ｃ）前液は触媒鉄および
チオノ４ルビツール酸のそれぞれの減少を示した。

ｄ）前液のフェリチンレベルは減少したが、血清中には
変化は見られなかった。

ｅ）注入後３時間内で前液中顕著な白血球増加が見られ
た。

２、活性のりウマチ様関節炎をもつ９人の患者に、皮下
注入によ！ｌ１７〜８時間にわたって３週間（１週間の
み５日処置）毎日デスフェリオキサミンＩｇを投与した
。全患者は試験期間入院した。非ステロイド性抗炎症薬
による治療は試験中続いた。

次の臨床および実験パラメータは１週間目および３週間
目に評価した：リトチー（Ｒｉｔｃｈｉｅ　）指標、朝
強直、グリップ強度、ＶＡＳ痛点、ＦＢＣＸＥＳＲ。

リウマチ性因子、免疫グロブリン、鉄、チオバルビッー
ル酸反応性。

結果 実験パラメーターにおける変化は見出されなかった；し
かしチオバルビッール酸反応性は調べられた患者の焼入
において減少した。１週間の治療後は９人の患者の内８
人は彼らの関節炎の拡大が見られそして１人は脈管炎に
発展し九（これは３週間後は解消した）にもかかわらず
、疾患状態の臨床指標は３週間目に改善がみられた。副
作用は報告されなかった。

％許出願人 チバーガイギー　了クチエンｒゼルシャフト特許出願代
理人 弁理士　青水　朗 弁理士　西舘和之 弁理士　　内　１）幸　男 弁理士　　山　口　昭　之

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、リウマチ様関節炎および関節の炎症を含めた類似の
   疾患の長期にわたる治療に対し医薬的番：有効な投与量
   のデスフェリオキサミン。 ２、　リウマチ様関節炎および関節の炎症を含めた類似
   の疾患の治療に対し１日に１ないし１０９の量で投与さ
   れるデスフェリオキサミン。 ３、　リウマチ様関節炎および関節の炎症を含めた類似
   の疾患の治療に対し１日に２ないし３ｇの菫で投与され
   るデスフェリオキサミン。 ４、投与期間が少なくとも５日である、特許請求の範囲
   第１項から第３項までのいずれかに記載のりウマチ様関
   節炎および関節の炎症を含めた類似の疾患の治療用デス
   フェリオキサミン。 ５、投与期間が少なくとも３週間である、特許請求の範
   囲第１項から第４項までのいずれかに記載のりウマチ様
   関節炎および関節の炎症を含めた類似の疾患の治療用デ
   スフェリオキサミン。 ６、投与が静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、関節内又は
   経皮的投与である、特許請求の範囲第１項から第５項ま
   でのいずれかに記載のりウマチ様関節炎および関節の炎
   症を含めた類似の疾患の治療用デスフェリオキサミン。 ７、投与が９？シーム製剤の形態で経口的又は非経口的
   に行なわれる、特許請求の範囲第１項から第５項までの
   いずれかに記載のりウマチ様関節炎および関節の炎症を
   含めた類似の疾患の治療用デスフェリオキサミン。 ８、デスフェリオキサミンを含有する、リウマチ様関節
   炎および類似の疾患の治療用医薬製剤。 ９、デスフェリオキサミンを含んでなる複数の投薬形態
   と共に支部体を含んでなる包装の形態にある、リウマチ
   様関節炎および類似の疾患の治療用医薬製剤。 １０、少なくとも３週間の供給に対し十分な用量形態を
   特徴する特許請求の範囲第９項記載のりウマチ様関節炎
   および類似の疾患の治療用医薬製剤。