ES2244367T3 - Composiciones para la administracion por via oral. - Google Patents

Composiciones para la administracion por via oral.

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ES2244367T3
ES2244367T3 ES00103527T ES00103527T ES2244367T3 ES 2244367 T3 ES2244367 T3 ES 2244367T3 ES 00103527 T ES00103527 T ES 00103527T ES 00103527 T ES00103527 T ES 00103527T ES 2244367 T3 ES2244367 T3 ES 2244367T3
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Sam J. Milstein
Evgueni N. Barantsevitch
Donald J. Sarubbi
Andrea Leone-Bay
Duncan R. Paton
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Abstract

Una composición que comprende: (A) al menos un agente biológicamente activo; y (B) al menos un portador que comprende un compuesto que tiene la fórmula Ar-Y-(R1)n-OH donde: Ar es fenilo o naftilo sustituido o no sustituido; Y es -C- o -SO2-; R1 es -N(R4)-R3-C; donde R3 es alquilo C1-C24, alquenilo C1-C24, fenilo, naftilo, alquil(C1-C10)fenilo, alquenil(C1-C10)fenilo, alquil(C1-C10)naftilo, alquenil(C1-C10)naftilo,fenil alquilo C1-C10, fenilalquenilo C1-C10, naftilalquilo C1-C10, y naftilalquenilo C1-C10; R3 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -OH, -SH, -CO2R5, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico, arilo, alcarilo, heteroarilo o heteroalcarilo o cualquier combinación de los mismos; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o alquenilo C1-C4; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o alquenilo C1-C4; y n es de 1 a 5.

Description

Composiciones para la administración por vía oral.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones adecuadas para la liberación oral de fármacos, y en concreto a composiciones en las que se utilizan aminoácidos modificados y derivados de aminoácidos modificados como portadores para agentes sensibles tales como péptidos bioactivos y similares. Los aminoácidos o derivados modificados pueden formar mezclas no covalentes con agentes biológicamente activos que son adecuados para la administración oral a animales. También se describen los métodos para la preparación y para la administración de tales composiciones.
Antecedentes de la invención
Los medios convencionales para liberar agentes biológicamente activos, incluyendo, pero no limitados a, agentes farmacéuticos y terapéuticos, a animales están a menudo severamente limitados por barreras químicas y barreras físicas impuestas por el organismo. La liberación oral de muchos agentes biológicamente activos sería la ruta de elección si no fuera por las barreras químicas y físico-químicas tales como el pH extremo y variante en el tracto gastrointestinal (GI), la exposición a potentes enzimas digestivas, y la impermeabilidad de las membranas gastrointestinales al agente activo. Entre los numerosos agentes que no son adecuados típicamente para la administración oral están los péptidos biológicamente activos tales como la calcitonina y la insulina. Los ejemplos de otros compuestos que están afectados por estas barreras físico-químicas son los polisacáridos y concretamente los mucopolisacáridos, incluyendo, pero no limitados a, heparina, heparinoides, antibióticos; y otras sustancias orgánicas. Estos agentes son rápidamente destruidos en el tracto gastrointestinal por la hidrólisis ácida, las enzimas o similares.
Los métodos anteriores para administrar oralmente agentes farmacológicamente vulnerables han contado con la administración simultánea de coadyuvantes (v.g., resorcinoles y tensioactivos no iónicos tales como polioxietilenoleiléter y n-hexadecilpolietilenéter) para incrementar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales; y con la administración simultánea de inhibidores enzimáticos (v.g., inhibidores de la tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFF) y trasilol) para inhibir la degradación enzimática. Los liposomas también han sido descritos como sistemas de liberación de fármacos para la insulina y la heparina. Ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.239.754; Patel y col. (1976) FEBS Letters Vol. 62, página 60; y Hashimoto y col., (1979) Endocrinol. Japan, Vol. 26, página 337. Sin embargo, se excluye el uso de amplio espectro de los sistemas de liberación de fármacos anteriormente mencionados por razones que incluyen: (1) la necesidad de utilizar cantidades tóxicas de coadyuvantes o inhibidores; (2) la carencia de cargas de bajo peso molecular adecuadas; (3) la escasa estabilidad y el inadecuado tiempo de durabilidad antes de la venta de los sistemas; (4) las dificultades en la fabricación de los sistemas; (5) el fracaso de los sistemas al proteger el ingrediente activo; y (6) el fracaso de los sistemas al promover la absorción del agente activo.
Más recientemente, se han descrito microesferas de polímeros artificiales o proteinoides de aminoácidos mixtos para la liberación de fármacos. Por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.925.673 se describen constructos de microesferas que contienen fármacos así como los métodos para su preparación y uso. Estas microesferas de proteinoides son útiles para la liberación de numerosos agentes activos.
Franssen y col., J. Med. Chem., 1992, 35, 1246-1259 describen proteínas de bajo peso molecular como portadores para el redireccionamiento de fármacos renales.
En GB-A-2095994 se describe una preparación que contiene un promotor de la absorción seleccionado entre derivados de aminoácidos N-acilados o derivados peptídicos N-acilados.
Todavía existe la necesidad en la técnica de sistemas de liberación simples y poco costosos que se preparen fácilmente y que puedan liberar una amplia gama de agentes biológicamente activos.
Compendio de la invención
Se proporcionan composiciones para la liberación oral de agentes biológicamente activos que incorporan aminoácidos modificados, derivados de aminoácidos, péptidos y derivados de péptidos como portadores.
La invención se refiere a una composición que comprende:
(A)
al menos un agente biológicamente activo; y
(B)
al menos un portador que comprende un compuesto que tiene la fórmula:
Ar-Y-(R^{1})_{n}-OH
donde: Ar es fenilo o naftilo sustituido o no sustituido;
Y es --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- o -SO_{2}-;
R^{1} es -N(R^{4})-R^{3} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
; donde:
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{24}, alquenilo C_{1}-C_{24}, fenilo, naftilo, alquil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquenil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquil(C_{1}-C_{10})naftilo, alquenil(C_{1}-C_{10})naftilo, fenil alquilo C_{1}-C_{10}, fenilalquenilo C_{1}-C_{10}, naftilalquilo C_{1}-C_{10}, y naftilalquenilo C_{1}-C_{10};
R^{3} está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, -CO_{2}R^{5}, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico, arilo, alcarilo, heteroarilo o heteroalcarilo o cualquier combinación de los mismos;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
y n es de 1 a 5.
Se prefiere que R^{3} esté sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, -CO_{2}R^{5} o cualquier combinación de los mismos.
Asimismo se prefiere que dicho agente biológicamente activo sea seleccionado entre un péptido, una hormona, una hormona peptídica pequeña, un polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato, un lípido, un plaguicida o cualquier combinación de los mismos.
Adicionalmente se prefiere que dicho agente biológicamente activo se seleccione entre una hormona de crecimiento humana, una hormona de crecimiento bovina, una hormona liberadora de hormona de crecimiento, un interferón, interleuquina I, interleuquina II, insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina, eritropoyetina, factor natrurético atrial, un antígeno, un anticuerpo monoclonal, somatostatina, adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolin sódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), o cualquier combinación de los mismos.
Como realización preferida, dicho agente biológicamente activo comprende un interferón, interleuquina II, insulina, heparina, calcitonina, oxitocina, vasopresina, cromolin sódico, vancomicina, DFO o cualquier combinación de los mismos.
Preferiblemente, dicho agente biológicamente activo es la calcitonina.
Asimismo se prefiere que dicho agente biológicamente activo comprenda heparina.
Dicho agente biológicamente activo comprende heparina de bajo peso molecular.
Además, se prefiere que dicho agente biológicamente activo comprenda hormona de crecimiento humana.
Además se prefiere que la composición descrita antes en forma de dosificación unitaria comprenda adicionalmente:
\hskip0,3cm (C) (a) un excipiente,
(b) un diluyente,
(c) un disgregante,
(d) un lubricante,
(e) un plastificador,
(f) un colorante,
(g) un vehículo de dosificación, o
(h) cualquier combinación de los mismos.
Preferiblemente, la composición descrita antes comprende una tableta, una cápsula, o un líquido.
También preferiblemente, dicho vehículo de dosificación se selecciona entre agua, 1,2-propanodiol, etanol o cualquier combinación de los mismos.
La invención también se refiere a la composición descrita antes para su uso como medicamento.
La invención se refiere adicionalmente a un método para preparar una composición como se ha descrito antes, comprendiendo dicho método mezclar:
(A)
al menos un agente biológicamente activo;
(B)
al menos un portador que comprende un compuesto que tiene la fórmula
\quad
Ar-Y-(R^{1})_{n}-OH
\quad
donde: Ar es fenilo o naftilo sustituido o no sustituido;
\hskip1,2cm
Y es --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- o -SO_{2}-; 
\hskip1,2cm
R^{1} es -N(R^{4})-R^{3} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
; donde:
\quad
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{24}, alquenilo C_{1}-C_{24}, fenilo, naftilo, alquil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquenil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquil(C_{1}-C_{10})naftilo, alquenil(C_{1}-C_{10})naftilo, fenil alquilo C_{1}-C_{10}, fenilalquenilo C_{1}-C_{10}, naftilalquilo C_{1}-C_{10}, y naftilalquenilo C_{1}-C_{10};
\quad
R^{3} está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, -CO_{2}R^{5}, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico, arilo, alcarilo, heteroarilo o heteroaralcarilo o cualquier combinación de los mismos;
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
\quad
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
\quad
y n es de 1 a 5,
\quad
y opcionalmente
\hskip0,3cm (C) (a) un excipiente,
(b) un diluyente,
(c) un disgregante,
(d) un lubricante,
(e) un plastificador,
(f) un colorante,
(g) un vehículo de dosificación, o
(h) cualquier combinación de los mismos.
Asimismo se contempla un método para preparar estas composiciones que comprende mezclar al menos un agente biológicamente activo, con al menos un portador como se ha descrito antes, y opcionalmente, un vehículo de dosificación.
En una realización alternativa, estos portadores no tóxicos se administran oralmente a animales como parte de un sistema de liberación combinando o mezclando los portadores con un agente biológicamente activo antes de la administración. Los portadores también pueden formar microesferas en presencia del agente activo. Las microesferas que contienen el agente activo son administradas después oralmente. También son contempladas por la presente invención las formas de dosificación unitarias que incluyen estas composiciones.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina de salmón con portadores de acetilfenilalanin-aldehído, carbometoxiPhe-Leu-OH, y acetil-Phe-Leu-Leu-Arg-aldehído.
La Figura 2 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina de salmón con portadores de acetil leucin-aldehído, y acetilfenilalanin-aldehído.
La Figura 3 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina de salmón con portadores de acetilfenilalanin-aldehído, y carbometoxiPhe-Leu-OH.
\newpage
La Figura 4 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina de salmón con portadores de acetilfenilalanin-aldehído, acetilLeu-Leu-Arg-aldehído y carbometoxiPhe-Leu-OH.
La Figura 5 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de inyección intraduodenal en ratas utilizando calcitonina de salmón con portadores de acetilfenilalanin-aldehído, y ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico.
La Figura 6 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina de salmón con portadores de acetilfenilalanin-aldehído, N-acetil lisinona, y acetil-Leu-aldehído.
La Figura 7 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de inyección intraduodenal en ratas utilizando calcitonina de salmón con portadores de acetilfenilalanin-aldehído en vehículos de etanol acuoso, dimetilsulfóxido (DMSO), y aceite de oliva, y en vehículo de dosificación de DMSO solo.
La Figura 8 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina de salmón con portador de ciclohexanoil-fenilalanin-aldehído.
La Figura 9 es una ilustración gráfica de los niveles de calcio en suero de rata tras la administración oral de dos niveles de dosificación de una preparación de microesferas de aminoácido modificado conteniendo calcitonina de salmón y una preparación de aminoácido modificado soluble conteniendo calcitonina de salmón tras la dosificación previa con una solución de bicarbonato de sodio.
La Figura 10 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina de salmón con portadores de acetil-Phe-aldehído, actinonina, y carbometoxi-Phe-Leu-OH.
La Figura 11 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina de salmón con portador de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico.
La Figura 12 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina de salmón con portadores de ácido 3-(fenilsulfonamido)benzoico y ácido 4-(fenilsulfonamido)-hipúrico.
La Figura 13 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina de salmón con portadores de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico y ácido 4-(fenilsulfonamido)benzoico.
La Figura 14 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina de salmón con portadores de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico y 4-(fenil-sulfonamido)fenilacético.
La Figura 15 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando interferón \alpha2b (rhIFN) con portador de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico.
La Figura 16 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando interferón \alpha2b con portador de ácido 4-(fenilsulfonamidometil)benzoico.
La Figura 17 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando interferón \alpha2b con portador de ácido 4-(fenilsulfonamido)fenilacético.
La Figura 18 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando interferón \alpha2b con portador de ácido 4-(fenilsulfonamido)hipúrico.
Las Figuras 19 y 20 son ilustraciones gráficas de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas hipofisectomizadas utilizando hormona de crecimiento sola y a dos niveles de dosificación con portador de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico.
La Figura 21 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas normales utilizando hormona del crecimiento con portador de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico.
La Figura 22 es una ilustración gráfica de los resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando cromoglicato disódico con ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico como portador.
Descripción detallada de la invención
Se pueden utilizar aminoácidos y derivados deaminoácidos en forma modificada para liberar oralmente agentes biológicamente activos sensibles oralmente, incluyendo, pero no limitados a, hormonas tales como calcitonina, insulina, y polisacáridos tales como heparina, que no fueran considerados administrables oralmente por diversas razones. La insulina, por ejemplo, es sensible a las condiciones desnaturalizantes del tracto gastrointestinal (GI). Asimismo, la heparina, en virtud de su carga y su naturaleza hidrófila, no es fácilmente absorbida del tracto gastrointestinal. En contraste con los aminoácidos modificados y los derivados de aminoácidos modificados de la presente invención, los aminoácidos libres no modificados no proporcionan protección frente a la degradación en el tracto GI a los agentes bioactivos lábiles.
Las composiciones de la invención sujeto son útiles para administrar agentes biológicamente activos a cualquier animal tal como pájaros; mamíferos, tales como primates y concretamente humanos; e insectos.
Entre otras ventajas proporcionadas por la presente invención se incluye la utilización de sustancias de partida fácilmente asequibles y poco costosas en métodos de coste efectivo para preparar y aislar derivados de aminoácidos modificados. Estos métodos son simples de realizar y son susceptibles de ser aumentados a escala industrial para la producción comercial.
Entre los agentes biológicamente activos adecuados para su uso con los portadores descritos aquí se incluyen, pero no están limitados a, péptidos, y concretamente pequeñas hormonas peptídicas, que por sí mismas no pasan o sólo pasan lentamente a través de la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles de escisión química por los ácidos y enzimas del tracto gastrointestinal; polisacáridos y concretamente mezclas de mucopolisacáridos; carbohidratos; lípidos; o cualquier combinación de los mismos. Entre los ejemplos se incluyen hormona del crecimiento humana; hormona de crecimiento bovina; hormona liberadora de hormona de crecimiento; interferones; interleuquina I; insulina; heparina; y concretamente heparina de bajo peso molecular; calcitonina; eritropoyetina; factor natrurético atrial; antígenos; anticuerpos monoclonales; somatostatina; adrenocorticotropina; hormona liberadora de gonadotropina; oxitocina; vasopresina; cromolin sódico (cromoglicato de sodio o disodio); vancomicina; desferrioxamina (DFO); o cualquier combinación de los mismos.
Adicionalmente los portadores de la presente invención pueden ser utilizados para liberar otros agentes activos tales como plaguicidas y similares.
El término aminoácido según se utiliza aquí hace referencia a cualquier ácido carboxílico que tenga al menos un grupo amino libre incluyendo los aminoácidos de origen natural y sintéticos. Los aminoácidos preferidos son los \alpha-aminoácidos, y preferiblemente son los \alpha-aminoácidos de origen natural aunque los aminoácidos no \alpha también son útiles.
Poliaminoácidos según se utiliza aquí hace referencia a péptidos de dos o más aminoácidos conectados por un enlace formado por otros grupos que pueden estar conectados, v.g., un éster, anhídrido o una conexión anhídrido.
Se pretende que el término péptido incluya dos o más aminoácidos unidos por un enlace peptídico. Los péptidos pueden variar de longitud entre dipéptidos con 2 a polipéptidos con varios cientos de aminoácidos. Ver Chambers Biological Dictionary, editor Peter M. B. Walker, Cambridge, Inglaterra: Chambers Cambridge, 1989, página 215. Entre los péptidos más útiles en la práctica de la presente invención se incluyen dipéptidos, tripéptidos, y pentapéptidos. Los péptidos preferidos son los dipéptidos y tripéptidos. Los péptidos pueden ser homo- o hetero-péptidos y pueden incluir aminoácidos naturales, aminoácidos sintéticos, o cualquier combinación de los mismos.
Se pretende que el término derivados de aminoácidos y derivados de péptidos según se utiliza aquí incluya aldehídos o cetonas de aminoácidos y/o aldehídos o cetonas de péptidos en los que el grupo -COOH ha sido convertido en una cetona o aldehído.
Se pretende que los términos aminoácidos, péptidos, y derivados de los mismos modificados incluyan aminoácidos, derivados de aminoácidos, péptidos y derivados de péptidos que han sido modificados como se describe más abajo acilando o sulfonando al menos un grupo amino libre, con un agente acilante o sulfonante que reaccione con al menos uno de los grupos amino libres presentes.
Los aminoácidos de origen natural preferidos para su uso en la presente invención como aminoácidos o componentes de un péptido son alanina, arginina, asparragina, ácido aspártico, citrulina, cisteína, cistina, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, hidroxiprolina, \gamma-carboxiglutamato, u O-fosfoserina. Los aminoácidos más preferidos son arginina, leucina, lisina, fenilalanina, tirosina y valina.
Los aminoácidos de origen no natural preferidos para su uso en la presente invención como aminoácidos o componentes de un péptido son \beta-alanina, fenilglicina, ácido \alpha-aminobutírico, ácido \gamma-aminobutírico, ácido 4-(4-aminofenil)butírico, ácido \alpha-aminoisobutírico, ácido \varepsilon-aminocaproico, ácido 7-aminoheptanoico, ácido \beta-aspártico, ácido aminobenzoico, ácido (aminometil)-benzoico, ácido aminofenilacético, ácido aminohipúrico, ácido \gamma-glutámico, cisteína (ACM), \varepsilon-lisina, \varepsilon-lisina (A-Fmoc), metioninasulfona, norleucina, norvalina, ornitina, d-ornitina, p-nitrofenilalanina, hidroxiprolina, y tioprolina.
Los aminoácidos que pueden ser utilizados en la composición de la invención además de (A) y (B) definidos antes, tienen la fórmula:
HN (R^{4}) - (R^{2})_{n}-OH
R^{2} tiene la fórmula --- R^{3} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{24}, alquenilo C_{1}-C_{24}, fenilo, naftilo, alquil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquenil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquil(C_{1}-C_{10})naftilo, alquenil(C_{1}-C_{10})naftilo, fenilalquilo C_{1}-C_{10}, fenilalquenilo C_{1}-C_{10}, naftilalquilo C_{1}-C_{10}, y naftilalquenilo C_{1}-C_{10};
Opcionalmente R^{3} está sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, y -CO_{2}R^{5}, o cualquier combinación de los mismos;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
R^{3} está opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos; y
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4}.
Los grupos fenilo o naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos adecuados pero no limitantes de los sustituyentes son alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, tio, o CO_{2}R^{6} donde R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}.
Los derivados de aminoácidos o derivados de péptidos de la presente invención pueden ser fácilmente preparados por reducción de ésteres de aminoácidos o ésteres de péptidos con un agente reductor apropiado. Por ejemplo, se pueden preparar aldehídos de aminoácidos o aldehídos de péptidos como se describe en el artículo de R. Chen y col., Biochemistry, 1979, 18, 921-926. Las cetonas de aminoácidos o de péptidos pueden ser preparadas mediante el procedimiento descrito en Organic Syntheses, Col. Vol. IV, Wiley, (1963), páginas 5-6. Los aminoácidos, péptidos, ésteres de aminoácidos, ésteres de péptidos, y otros reactivos necesarios para preparar estos derivados son fácilmente asequibles de numerosas fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); y Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA).
Los aminoácidos y péptidos son modificados acilando o sulfonando al menos un grupo amino libre, con un agente acilante o sulfonante que reacciona al menos con uno de los grupos amino libres presentes. Entre los ejemplos adecuados, pero no limitantes, de los agentes útiles para modificar aminoácidos y péptidos útiles en la práctica de la presente invención se incluyen agentes acilantes y sulfonantes que tienen la fórmula R^{7} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- X o R^{7}-SO_{2}-X donde R^{7} es alquilo o alquenilo, preferiblemente que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, o aromático que tiene preferiblemente de 6 a 20 átomos de carbono.
El grupo R^{7} puede estar sustituido o no sustituido. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, CO_{2}R^{8} donde R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4}.
Preferiblemente, R^{7} es metilo, etilo, fenilo, bencilo o naftilo. Más preferiblemente, R^{7} es fenilo, o acetilo. X es un grupo eliminable. En una reacción en la que la molécula sustrato es escindida, parte de ella (la parte que no contiene carbono) es denominada normalmente grupo saliente. Ver Advanced Organic Chemistry, 2ª Edición, Jerry March, New York: McGraw-Hill Book (1977), página 187. Entre los grupos salientes típicos se incluyen, pero no están limitados a, halógenos tales como cloro, bromo y yodo.
Entre los ejemplos de los agentes acilantes y sulfonantes para los aminoácidos y péptidos se incluyen haluros de acilo tales como cloruro de acetilo, cloruro de propilo, cloruro de benzoilo, cloruro de hipurilo y similares; haluros de sulfonilo tales como cloruro de bencenosulfonilo, y anhídridos, tales como anhídrido acético, anhídrido propílico, anhídrido benzoico, anhídrido hipúrico y similares. Los agentes acilantes y sulfonantes preferidos son cloruro de benzoilo, cloruro de bencenosulfonilo, y cloruro de hipurilo.
Los compuestos ácidos modificados tienen la fórmula:
Ar-Y-(R^{1})_{n}-OH
donde Ar es fenilo o naftilo sustituido o no sustituido;
Y es --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- o -SO_{2}-, R^{1} tiene la fórmula -N(R^{4})-R^{3} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, donde:
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{24}, alquenilo C_{1}-C_{24}, fenilo, naftilo, alquil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquenil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquil(C_{1}-C_{10})naftilo, alquenil(C_{1}-C_{10})fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{10}, fenilalquenilo C_{1}-C_{10}, naftilalquilo C_{1}-C_{10} y naftilalquenilo C_{1}-C_{10};
R^{3} está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -SH y -CO_{2}R^{5} o cualquier combinación de los mismos;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4}.
Los derivados de aminoácidos y los derivados de péptidos son modificados acilando al menos un grupo amino libre, con un agente acilante que reaccione con al menos uno de los grupos amino libres presentes. Entre los ejemplos adecuados de los agentes acilantes útiles para modificar los derivados de aminoácidos y los derivados de péptidos útiles en la práctica de la presente invención se incluyen agentes acilantes de cloruro de ácido que
tienen la fórmula R^{9} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- X o donde:
R^{9} es alquilo o alquenilo, preferiblemente que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo, preferiblemente que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, o aromático que tienen preferiblemente de 6 a 20 átomos de carbono. El grupo R^{9} puede estar sustituido o no sustituido. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, CO_{2}R^{10} donde R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4}. Preferiblemente, R^{9} es metilo, etilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, fenilo, bencilo o naftilo. Más preferiblemente, R^{9} es fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, o acetilo. X es un grupo saliente. Entre los ejemplos típicos del grupo saliente se incluyen halógenos tales como cloro, bromo y yodo.
Entre los ejemplos de los agentes acilantes para los derivados de aminoácidos y los derivados de péptidos se incluyen, pero no están limitados a, haluros de acilo tales como cloruro de acetilo, cloruro de propilo, cloruro de ciclohexanoilo, cloruro de ciclopentanoilo, y cloruro de cicloheptanoilo, cloruro de benzoilo, cloruro de hipurilo y similares; y anhídridos, tales como anhídrido acético, anhídrido propílico, anhídrido ciclohexanoico, anhídrido benzoico, anhídrido hipúrico y similares. Los agentes acilantes preferidos son cloruro de benzoilo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de hipurilo, cloruro de acetilo, cloruro de ciclohexanoilo, cloruro de ciclopentanoilo, y cloruro de cicloheptanoilo.
Asimismo son adecuados como portadores combinados con los aminoácidos modificados o los derivados de péptidos descritos antes los aminoácidos modificados en el grupo carbometoxi carboxi-metil-fenilalanin-leucina, 2-carboxi-3-fenilpropionil-leucina, ácido 2-bencilsuccínico y una actinonina. Entre los compuestos de actinonina se incluyen actinonina o epiactinonina y los derivados de las mismas. Estos compuestos tienen las fórmulas de más abajo:
1
Los derivados de estos compuestos se describen en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.206.384.
Los derivados de actinonina tienen la fórmula:
2
donde R^{11} es sulfoximetilo o carboxilo o un grupo carboxi sustituido seleccionado entre los grupos carboxamido, hidroxiaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; y R^{12} es un grupo hidroxilo, alcoxi, hidroxiamino o sulfoxiamino.
Los derivados de aminoácidos o los derivados de péptidos modificados pueden ser preparados fácilmente y modificados mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los derivados de aminoácidos modificados de la presente invención pueden ser preparados haciendo reaccionar un único derivado de aminoácido o derivado de péptido o mezclas de dos o más derivados de aminoácidos o péptidos, con un agente acilante o un agente modificador de amina que reaccione con los radicales amino libres presentes en los derivados para formar amidas. El aminoácido o péptido puede ser modificado y con posterioridad derivado, derivado y con posterioridad modificado, o derivados de péptidos simultáneamente, con un agente acilante o un agente modificador de amina que reacciona con los radicales amino libres presentes en los derivados para formar amidas. El aminoácido o péptido puede ser modificado y con posterioridad derivado, derivado y con posterioridad modificado, o simultáneamente modificado y derivado. Los grupos protectores pueden ser utilizados para evitar reacciones secundarias no deseadas como sabrán los expertos en la técnica.
Los aminoácidos modificados y los derivados de aminoácidos modificados de la presente invención también pueden ser preparados haciendo reaccionar aminoácidos individuales, mezclas de dos o más clases de aminoácidos, o ésteres de aminoácidos con un agente modificador de amina que reaccione con los radicales amino libres presentes en los aminoácidos para formar amidas o sulfonamidas. Los aminoácidos y ésteres de aminoácidos son fácilmente asequibles de numerosas fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co., (St. Louis, MO, USA); y Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA).
Por ejemplo, los aminoácidos pueden ser disueltos en solución acuosa alcalina de un hidróxido metálico, v.g., hidróxido de sodio o potasio, y calentados a una temperatura que oscile entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 40ºC, durante un período que oscila entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 4 horas, preferiblemente 2,5 horas. La cantidad de álcali empleado por equivalente de grupos NH_{2} en los aminoácidos oscila generalmente entre aproximadamente 1,25 y aproximadamente 3 mmoles, preferiblemente entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,25 mmoles por equivalente de NH_{2}. El pH de la solución oscila generalmente entre aproximadamente 8 y aproximadamente 13, oscilando preferiblemente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 12.
Después de eso, se añade un agente modificador de amina a la solución de aminoácido mientras se agita. La temperatura de la mezcla se mantiene a una temperatura que oscila generalmente entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 40ºC, durante un período que oscila entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 horas. La cantidad de agente modificador de amino empleado en relación con la cantidad de aminoácidos se basa en los moles de NH_{2} libres totales en los aminoácidos. En general, el agente modificador de amino se emplea en una cantidad que oscila entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2,5 equivalentes en moles, preferiblemente entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,25 equivalentes, por equivalente molar de grupos NH_{2} totales en los aminoácidos.
La reacción se sofoca ajustando el pH de la mezcla con un ácido adecuado, v.g., ácido clorhídrico concentrado, hasta que el pH alcanza entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3. La mezcla se separa al dejarla estar a la temperatura ambiente para formar una capa superior transparente y un producto precipitado de color blanco o blanquecino. La capa superior es descartada y los aminoácidos modificados son recogidos de la capa superior mediante filtración o decantación. Los aminoácidos modificados brutos son disueltos después en agua a un pH que oscila entre aproximadamente 9 y aproximadamente 13, preferiblemente entre aproximadamente 11 y aproximadamente 13. La materia insoluble se separa por filtración y el producto filtrado se seca a vacío. El rendimiento de aminoácidos modificados oscila generalmente entre aproximadamente el 30 y aproximadamente el 60%, y normalmente aproximadamente el 45%.
Si se desea, se pueden utilizar ésteres de aminoácidos, tales como, por ejemplo ésteres metílicos o etílicos de aminoácidos, para preparar los aminoácidos modificados de la invención. Los ésteres de aminoácidos, disueltos en un disolvente orgánico adecuado tal como dimetilformamida o piridina, se hacen reaccionar con el agente modificador de amino a una temperatura que oscila entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente aproximadamente 25ºC, durante un período que oscila entre aproximadamente 7 y aproximadamente 24 horas. Las cantidades de agentes modificadores de aminoácidos utilizadas con relación a los ésteres de aminoácidos son las mismas descritas antes para los aminoácidos.
Después de eso, el disolvente de reacción se separa a presión negativa y la funcionalidad éster se separa hidrolizando el éster de aminoácido modificado con una solución alcalina adecuada, v.g., hidróxido de sodio 1N, a una temperatura que oscila entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 80ºC, preferiblemente aproximadamente 70ºC, durante un período de tiempo suficiente para separar mediante el hidrólisis el grupo éster y formar el aminoácido modificado que tiene un grupo carboxilo libre. La mezcla de hidrólisis es enfriada después a la temperatura ambiente y acidulada, v.g., solución acuosa de ácido clorhídrico al 25%, a un pH que oscila entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2,5. El aminoácido modificado precipita de la solución y se separa por medios convencionales tales como filtración o decantación.
Los aminoácidos modificados pueden ser purificados por recristalización o por fraccionamiento en soportes de columna sólidos. Entre los sistemas disolventes de recristalización se incluyen acetonitrilo, metanol y tetrahidrofurano. El fraccionamiento se puede llevar a cabo en soportes de columna sólidos tales como alúmina, utilizando mezclas de metanol/n-propanol como fase móvil; soportes de columna en fase reversa utilizando mezclas de ácido trifluoroacético/acetonitrilo como fase móvil; y cromatografía de intercambio iónico utilizando agua como fase móvil. Cuando se lleva a cabo la cromatografía de intercambio aniónico, se emplea un gradiente subsiguiente de cloruro de sodio 0-500 mM. Los aminoácidos modificados también pueden ser purificados mediante extracción con un alcohol inferior tal como metanol, butanol, o isopropanol para separar el material que no forma esferas de bajo peso molecular.
Entre los derivados de aminoácidos modificados adecuados se incluyen, pero no están limitados a, N-ciclohexanoil-Phe-aldehído, N-acetil-Phe-aldehído, N-acetil-Tyr-cetona, N-acetil-Lys-cetona y N-acetil-Leu-cetona. Se hace una mención especial del derivado de aminoácido modificado N-ciclohexanoil-fenilalanina-aldehído.
Se hace una mención especial de las composiciones en las cuales el agente biológicamente activo incluye, calcitonina y el portador incluye acetil-fenilalanina-aldehído, carbometoxi-fenilalanina-leucina y acetil-Phe-Leu-Leu-aldehído.
Se hace una mención especial de una composición que incluye 1,5 \mug/ml del agente biológicamente activo calcitonina y el portador incluye 132 mg/ml de acetil-fenilalanina, 33 mg/ml de carbometoxi-fenilalanil-leucina y 25 mg/ml de acetil-Phe-Leu-Leu-Arg-aldehído.
En una realización, los aminoácidos modificados y/o modificados derivados pueden ser utilizados directamente como portador de liberación mezclando simplemente el portador con el ingrediente activo antes de la administración. En una realización alternativa, los aminoácidos modificados pueden ser utilizados para formar microesferas que contienen el agente activo. Los aminoácidos modificados y/o modificados derivados de la invención son particularmente útiles para la administración oral de ciertos agentes farmacológicos, v.g., pequeñas hormonas peptídicas, que, por sí mismas, no pasan o sólo pasan lentamente la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles de escisión química por los ácidos y enzimas del tracto gastrointestinal.
Si los aminoácidos modificados van a ser convertidos en microesferas, la mezcla es opcionalmente calentada a una temperatura que oscila entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50ºC, preferiblemente aproximadamente 40ºC, hasta que el aminoácido o los aminoácidos modificados se disuelven. La solución final contiene entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2.000 mg de aminoácidos modificados por ml de solución, preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 mg por ml. La concentración de ingrediente activo en la solución final varía y depende de la dosificación requerida para el tratamiento. Cuando es necesario, la concentración exacta puede ser determinada, por ejemplo, mediante análisis por HPLC en fase reversa.
Cuando se utilizan aminoácidos modificados para preparar microesferas, otro procedimiento útil es el siguiente:
Se disuelven los aminoácidos modificados en agua desionizada a una concentración que oscila entre aproximadamente 75 y aproximadamente 200 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 100 mg/ml a una temperatura entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 60ºC, preferiblemente aproximadamente 40ºC. La sustancia particulada que queda en la solución puede ser separada mediante medios convencionales tales como la filtración.
Después de eso, la solución de aminoácido modificado, mantenida a una temperatura de aproximadamente 40ºC, se mezcla 1:1 (V/V) con una solución ácida acuosa (también a aproximadamente 40ºC) que tenga una concentración que oscile entre aproximadamente 0,05 N y aproximadamente 2 N, preferiblemente aproximadamente 1,7 N. La mezcla resultante se incuba adicionalmente a 40ºC durante un período de tiempo eficaz para la formación de microesferas, observado mediante microscopía óptica. Al poner en práctica esta invención, el orden de adición preferido es añadir la solución de aminoácido modificado a la solución ácida acuosa.
Entre los ácidos adecuados para la formación de microesferas se incluye cualquier ácido que no
(a)
afecte adversamente a los aminoácidos modificados, v.g., inicie o propague la descomposición química;
(b)
interfiera en la formación de las microesferas;
(c)
interfiera en la encapsulación de microesferas de la carga; y
(d)
interaccione adversamente con la carga.
Entre los ácidos preferidos para su uso en esta invención se incluyen ácido acético, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido málico y ácido maleico.
Al poner en práctica la invención, se puede incorporar un aditivo estabilizador de las microesferas a la solución ácida acuosa o a la solución de aminoácido antes del proceso de formación de la microesfera. Con algunos fármacos la presencia de tales aditivos promueve la estabilidad y/o la dispersabilidad de las microesferas en solución.
Los aditivos estabilizadores pueden ser empleados a una concentración que oscila entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 5% (p/v), preferiblemente aproximadamente el 0,5% (p/v). Entre los ejemplos de aditivos estabilizadores de microesferas adecuados, pero no limitantes, se incluyen goma de acacia, gelatina, metilcelulosa, polietilenglicol, y polilisina. Los aditivos estabilizadores preferidos son goma de acacia, gelatina y metilcelulosa.
En las condiciones anteriores, las moléculas de aminoácido modificadas forman microesferas de tipo matriz hueca o maciza donde la carga es distribuida en microesferas de tipo matriz portadora o cápsula que encapsulan carga líquida o sólida. Si las microesferas de aminoácidos modificados se forman en presencia de una sustancia soluble, v.g., un agente farmacéutico en la solución ácida acuosa mencionada antes, esta sustancia será encapsulada dentro de las microesferas. De este modo, se pueden encapsular sustancias farmacológicamente activas tales como péptidos, proteínas, y polisacáridos así como moléculas orgánicas cargadas, v.g., agentes antimicrobianos, que normalmente tienen una escasa biodisponibilidad por la ruta oral. La cantidad de agente farmacéutico que puede ser encapsulada por la microesfera depende de numerosos factores que incluyen la concentración del agente en la solución encapsulante, así como la afinidad de la carga por el portador.
Las microesferas de aminoácido modificado de la invención son farmacológicamente inocuas y no alteran las propiedades fisiológicas y biológicas del agente activo. Además, el procedimiento de encapsulación no altera las propiedades farmacológicas del agente activo. Se puede encapsular cualquier agente farmacológico dentro de microesferas de aminoácidos. El sistema es particularmente ventajoso para liberar agentes químicos o biológicos que de otro modo serían destruidos o se volverían menos eficaces por las condiciones encontradas en el organismo del animal al cual se administran, antes de que la microesfera alcance su zona objetivo (esto es, el área en la cual se van a liberar los contenidos de la microesfera) y agentes farmacológicos que son escasamente absorbidos en el tracto gastrointestinal. Las zonas objetivo pueden variar dependiendo del fármaco empleado.
El tamaño de partícula de la microesfera juega un importante papel en la determinación de la cantidad de agente activo en el área elegida como objetivo en el tracto gastrointestinal. Las microesferas preferidas tienen diámetros entre aproximadamente < 0,1 micras y aproximadamente 10 micras, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 micras y aproximadamente 5 micras. Las microesferas son suficientemente pequeñas para liberar eficazmente el agente activo en el área elegida como objetivo dentro del tracto gastrointestinal. También se pueden administrar pequeñas microesferas parenteralmente suspendiéndolas en un fluido portador apropiado (v.g., solución salina isotónica) e inyectándolas directamente en el sistema circulatorio, intramuscularmente o subcutáneamente. El modo de administración seleccionado variará, por supuesto, dependiendo del requerimiento del agente activo que se esté administrando. Las microesferas de aminoácidos grandes (> 50 micras) tienden a ser menos eficaces como sistemas de liberación oral.
El tamaño de las microesferas formadas poniendo en contacto el aminoácido modificado con agua o una solución acuosa que contenga los agentes activos puede ser controlada manipulando una variedad de parámetros físicos o químicos, tales como el pH, la osmolaridad o la fuerza iónica de la solución encapsulante, el tamaño de los iones en solución y mediante la elección del ácido utilizado en el procedimiento de encapsulación.
Típicamente, las composiciones farmacológicas de la presente invención se preparan mezclando una solución acuosa del portador con una solución acuosa del ingrediente activo, justo antes de la administración. Alternativamente, el portador y el ingrediente biológicamente activo pueden ser mezclados durante el procedimiento de fabricación. Las soluciones pueden contener opcionalmente aditivos tales como sales de tampón fosfato, ácido cítrico, ácido acético, gelatina y goma de acacia.
Al poner en práctica la invención, los agentes estabilizadores pueden ser incorporados a la solución portadora. Con algunos fármacos, la presencia de tales aditivos promueve la estabilidad y dispersabilidad del agente en solución.
Los aditivos estabilizadores pueden ser empleados a una concentración que oscila entre aproximadamente 0,1 mg y el 5% (P/V), preferiblemente aproximadamente el 0,5% (P/V). Entre los ejemplos de los aditivos estabilizadores adecuados, pero no limitantes, se incluyen goma de acacia, gelatina, metilcelulosa, polietilenglicol, y polilisina. Los aditivos estabilizadores preferidos son goma de acacia, gelatina y metilcelulosa.
La cantidad de agente activo en la composición es típicamente una cantidad farmacológica o biológicamente eficaz. Sin embargo, la cantidad puede ser menor de la cantidad farmacológica o biológicamente eficaz cuando la composición se utiliza en una forma de dosificación unitaria, tal como una cápsula, una tableta o un líquido, debido a que la forma de dosificación unitaria puede contener una multiplicidad de composiciones de portador/agente biológicamente activo o puede contener una cantidad farmacológica o biológicamente eficaz dividida. Las cantidades eficaces totales se administrarán mediante unidades cumulativas que contengan las cantidades farmacológica o biológicamente activas totales del agente biológicamente activo.
La cantidad total del agente biológicamente activo que se va a utilizar puede ser determinada por los expertos en la técnica. Sin embargo, se ha descubierto sorprendentemente que con ciertos agentes biológicamente activos, tales como la calcitonina, el uso de los portadores descritos en la presente proporciona una liberación extremadamente eficiente. Por lo tanto, se pueden administrar al sujeto cantidades inferiores del agente biológicamente activo que las utilizadas en las formas de dosificación unitaria o los sistemas de liberación anteriores, alcanzando todavía los mismos niveles en sangre y efectos terapéuticos.
La cantidad de portador en la presente composición es una cantidad eficaz para la liberación y puede ser determinada para cualquier portador concreto o agente biológicamente activo mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Las formas de dosificación unitarias también pueden incluir excipientes; diluyentes; disgregantes; lubricantes; plastificadores; colorantes; y vehículos de dosificación cualesquiera, incluyendo, pero no limitados a, agua, 1,2-propano-diol, etanol, aceite de oliva, o cualquier combinación de los mismos.
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La administración de las presentes composiciones o formas de dosificación unitarias es oral o mediante inyección intraduodenal.
Ejemplos
La invención se ilustrará a continuación en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación de n-ciclohexanoilfenilalanina-aldehido
Se disolvió éster metílico de fenilalanina (1 g, 0,0046 moles) en piridina 5 ml. Se añadió cloruro de ciclohexanoilo (0,62 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre ácido clorhídrico (1 N) y hielo triturado. La mezcla acuosa se extrajo dos veces con tolueno. Los extractos de tolueno combinados se concentraron a vacío para dar 1,1 g de éster metílico de N-ciclohexanoilfenilalanina bruto.
Se disolvió éster metílico de N-ciclohexanoil-fenilalanina (0,5 g) en dimetiléter de etilenglicol (20 ml). La solución se enfrió a -70ºC y se añadió hidruro de diisobutilaluminio (2,04 ml de una solución 1,5 M en tolueno). La mezcla de reacción resultante se agitó a -70ºC durante 2 horas. La reacción se sofocó mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico 2N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo frío. La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración a vacío proporcionó un sólido de color blanco que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice:
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): 9,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,2 (m, 5H), 4,2 (m, 1H), 3,2 (d, 1H), 2,7 (d, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,6 (m ancho, 4H), 1,2 (m ancho, 6H).
IR (KBr): 3300, 3050, 2900, 2850, 2800, 1700, 1600, 1500 cm^{-1}.
Espec. Masas: M+1 m/e 261.
Ejemplo 2 Preparación de n-acetilfenilalanina-aldehido
Se disolvió éster metílico de N-acetilfenilalanina (4,2 g, 19 moles) en dimetiléter de etilenglicol. La solución se enfrió a -70ºC y se añadió hidruro de diisobutilaluminio (25,3 ml de una solución 1,5 M en tolueno, 39 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -70ºC durante 2 horas. La reacción se sofocó mediante la adición de ácido clorhídrico 2N. La mezcla se extrajo 4 veces con acetato de etilo frío y 4 veces con tolueno. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración a vacío seguida de cromatografía en gel de sílice proporcionó 2,7 g de un sólido de color blanco. El RMN era idéntico al referido en la literatura, Biochemistry, 1979, 18, 921-926.
Ejemplo 3 Preparación de 3-acetamido-4-(p-hidroxi)fenil-2-butanona (n-acetiltirosinona)
Una mezcla de tirosina (28,9 g, 16 mmoles), anhídrido acético (97,9 g, 96 mmoles) y piridina (35 g, 16 mmoles) se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite se destiló a presión reducida para producir 29,9 g de un aceite.
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,2 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,1 (dd, 1H), 2,7 (dd, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (s, 3H).
Ejemplo 4 Preparación de 3-acetamido-7-amino-2-butanona (N-acetil lisinona)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 se convirtió lisina en N-acetil lisinona.
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,1 (d, 1H), 7,8 (m ancho, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,9 (s, 3H) y 1,3 (m ancho, 6H).
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Ejemplo 5 Preparación de 3-acetamido-5-metil-2-butanona (N-acetil leucinona)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 se convirtió leucina en N-acetil leucinona.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): 8,1 (d, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 1,8 (s, 3H), 0,8 (d, 6H).
Ejemplo 6 Modificación de ácido 4-(4-aminofenil)butírico utilizando cloruro de bencenosulfonilo
Se disolvió ácido 4-(4-aminofenil)butírico, (20,0 g, 0,11 moles) en 110 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. Después de agitar durante aproximadamente 5 minutos a la temperatura ambiente, se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (14,2 ml, 0,11 moles) a la solución de aminoácido a lo largo de un período de 15 minutos. Después de agitar durante aproximadamente 3 horas a la temperatura ambiente la mezcla se aciduló a pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico. Esto proporcionó un producto precipitado de color pardo claro que se aisló mediante filtración. El producto precipitado se lavó con agua templada y se secó. El rendimiento de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico fue de 24,3 g (69%). El punto de fusión fue 123-25ºC.
Si fuera necesario, los aminoácidos modificados pueden ser purificados mediante recristalización y/o cromatografía.
Ejemplo 7 Modificación de ácido 4-aminobenzoico utilizando cloruro de bencenosulfonilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, se convirtió ácido 4-aminobenzoico en ácido 4-(fenil)sulfonamido)benzoico.
Ejemplo 8 Modificación de ácido 4-aminofenilbenzoico, ácido 4-aminohipurico, y ácido 4-aminometilbenzoico utilizando cloruro de bencenosulfonilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, se convirtieron ácido 4-aminofenilacético, ácido 4-aminohipúrico, y ácido 4-aminometilbenzoico en ácido 4-(fenilsulfonamido)fenilacético, ácido 4-(fenilsulfonamido)hipúrico y ácido 4-(fenilsulfonamido)benzoico, respectivamente.
Ejemplo 9 Modificación de aminoácidos con cloruro de bencenosulfonilo
Se preparó una mezcla de 16 aminoácidos antes de la modificación química. Los constituyentes de la mezcla se resumen en la Tabla 1. Se disolvieron 65 gramos de la mezcla de aminoácidos (concentración total de grupos
[-NH_{2}] = 0,61 moles) en 760 ml de solución de hidróxido de sodio 1N (0,7625 equivalentes) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió cloruro de bencenosulfonilo (78 ml, 1 eq.) a lo largo de un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó después durante 2,5 horas, sin calentar. Como se producía cierta precipitación, se añadió solución de NaOH adicional (2N) a la solución hasta que alcanzaba un pH de 9,3. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla se aciduló utilizando ácido clorhídrico diluido (38%, 1:4) y una sustancia de color crema precipitó. El producto precipitado resultante se aisló mediante decantación y se disolvió en hidróxido de sodio (2N). Esta solución se redujo después a vacío para dar un sólido de color amarillo, que se secó sobre un liofilizador.
TABLA 1 Composición de Aminoácidos
Aminoácido Peso (g) % de Peso Total Núm. de moles de Núm. de moles
cada Aminoácido (x10^{-2}) de -[-NH_{2}]
Thr 2,47 3,8 2,07 2,07
Ser 2,25 3,46 2,1 2,1
Ala 4,61 7,1 5,17 5,17
Val 4,39 6,76 3,75 3,75
Met 0,53 0,82 0,35 0,35
Ile 2,47 3,8 0,36 0,36
Leu 3,86 5,94 2,95 2,95
Tyr 1,03 1,58 0,56 0,56
Phe 4,39 6,76 0,27 0,27
His 2,47 3,8 1,6 3,2
Lys 4,94 7,6 3,4 6,8
Arg 5,13 7,9 2,95 5,90
Glutamina 9,87 15,18 6,76 13,42
Ácido Glutámico 9,87 15,18 6,70 6,70
Asparragina 3,32 5,11 2,51 5,02
Ácido Aspártico 3,32 5,11 2,50 2,50
Ejemplo 10 Modificación de una mezcla de cinco aminoácidos utilizando cloruro de bencenosulfonilo
Una mezcla de 86,1 g (0,85 moles de NH_{2}) de aminoácidos (ver Tabla 2) se disolvió en 643 ml (1,5 eq.) de solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. Después de agitar durante 30 minutos a la temperatura ambiente, se añadió cloruro de bencenosulfonilo (108 ml, 0,86 moles) en porciones a la solución de aminoácidos a lo largo de un período de 15 minutos. Después de agitar durante 2,5 horas a la temperatura ambiente, el pH de la mezcla de reacción (pH 5) se ajustó a pH 9 con solución de hidróxido de sodio 2N. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Después de eso, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 2,5 mediante la adición de solución acuosa de ácido clorhídrico (4:1, H_{2}O:HCl) y se formó un producto precipitado de aminoácidos modificados. La capa superior se descartó y el producto precipitado de color amarillo resultante se aisló mediante decantación, se lavó con agua y se disolvió en hidróxido de sodio (2N). La solución se redujo a vacío para dar un sólido de color amarillo que se liofilizó durante la noche. El rendimiento de aminoácido modificado bruto fue de 137,9 g.
TABLA 2
Aminoácido Moles de Aminoácido (x 10^{-2}) Moles de [-NH_{2}]x10^{-2}
Valina 7,5 7,5
Leucina 10,7 10,5
Fenilalanina 13,4 13,4
Lisina 21,0 42,0
Arginina 6,0 12,0
Ejemplo 11 Modificación de una mezcla de cinco aminoácidos utilizando cloruro de benzoilo
Una mezcla de 86 g (0,85 moles de NH_{2}) de aminoácidos (ver Tabla 2 del Ejemplo 10) se disolvió en 637 ml (1,5 eq.) de solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. Después de agitar durante 10 minutos a la temperatura ambiente, se añadió cloruro de benzoilo en porciones (99 ml, 0,85 moles) a la solución de aminoácidos a lo largo de un período de 10 minutos. Después de agitar durante 2,5 horas a la temperatura ambiente, el pH de la mezcla de reacción (pH 12) se ajustó a pH 2,5 utilizando ácido clorhídrico diluido (4:1, H_{2}O:HCl) y se formó un producto precipitado de aminoácidos modificados. Después de sedimentar durante 1 hora, el producto precipitado se aisló por decantación, se lavó con agua y se disolvió en hidróxido de sodio (2N). Esta solución se redujo después a vacío para dar aminoácidos modificados brutos en forma de un sólido de color blanco (220,5 g).
Ejemplo 12 Modificación de L-valina utilizando cloruro de bencenosulfonilo
Se disolvió L-valina (50 g, 0,43 moles) en 376 ml (0,75 eq.) de hidróxido de sodio acuoso 2N agitando a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de añadió cloruro de bencenosulfonilo (68,7 ml, 0,38 moles, 1,25 eq.) a la solución de aminoácidos a lo largo de un período de 20 minutos a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente, apareció un producto precipitado. El producto precipitado se disolvió añadiendo 200 ml de solución de hidróxido de sodio 2N adicional. Después de agitar durante 30 minutos más, se añadió solución acuosa de ácido clorhídrico diluido (4:1, H_{2}O:HCl) hasta que el pH de la mezcla de reacción alcanzó 2,6. Se formó un producto precipitado de aminoácidos modificados y se recuperó por decantación. Esta sustancia se disolvió en hidróxido de sodio 2N y se secó a vacío para dar un sólido de color blanco. Rendimiento de aminoácidos modificados brutos = 84,6 g, 77%).
Ejemplo 13 Modificación de éster metílico de fenilalanina utilizando cloruro de hipurilo
Se disolvió Hidrocloruro de Ester Metílico de L-Fenilalanina (15 g, 0,084 moles) en dimetilformamida (DMF) (100 ml) y a esto se añadió piridina (30 ml). Se añadió inmediatamente una solución de cloruro de hipurilo (16,6 g, 0,084 moles en 100 ml de DMF) a la solución de éster de aminoácido en dos porciones. Esta mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Después la mezcla de reacción se redujo a vacío y se disolvió en hidróxido de sodio acuoso 1N. La solución se calentó a 70ºC durante 3 horas con el fin de hidrolizar el éster metílico a un grupo carboxilo libre. Después de eso, la solución se aciduló a pH 2,25 utilizando solución acuosa diluida de ácido clorhídrico (1:3 HCl/H_{2}O). Se formó un producto precipitado de tipo goma y éste fue recuperado y disuelto en hidróxido de sodio 1N. La solución se redujo a vacío para proporcionar 18,6 g de producto de aminoácido modificado bruto (Rendimiento 18,6 g). Tras la recristalización en acetonitrilo, se recuperó fenilalanina modificada bruta (12 g) en forma de un polvo de color blanco. P.f. 223-225ºC.
Ejemplo 14 Preparación de soluciones de dosificación
En un tubo de ensayo se añadieron 568 mg de acetilfenilalanina-aldehído, 132 mg de carbometoxi-fenilalanil leucina y 100 ml de acetil-Phe-Leu-Leu-Arg-aldehído a 2,9 ml de etanol al 15%. La solución se agitó y se añadió NaOH (1,0 N) para elevar el pH a 4,0 ml. La muestra tenía una concentración de portador de 200 mg/ml. Se añadió calcitonina (6 \mug) a la solución. La concentración de calcitonina total era de 1,5 \mug/ml.
Siguiendo un procedimiento similar una segunda solución tenía 668 mg de acetilfenilalanina-aldehído y 132 mg de carbometoxifenilalanil leucina como composición portadora y una tercera solución tenía como portador acetilfenilalanina-aldehído. Cada solución tenía una concentración de calcitonina de 1,5 \mug/ml.
Ejemplo 15 Preparación de composiciones de aminoácido modificado/calcitonina de salmón (a) Preparación de microesferas de Aminoácido Modificado conteniendo Calcitonina de Salmón Encapsulada
La mezcla de aminoácidos modificados, preparada según el Ejemplo 9, fue disuelta a 40ºC en agua destilada (pH 7,2) a una concentración de 100 mg/ml. La solución fue filtrada después con un filtro de 0,2 micras y la temperatura fue mantenida a 40ºC. La calcitonina de salmón (Sandoz Corp., Basil, Suiza) fue disuelta en una solución acuosa de ácido cítrico (1,7 N) y gelatina (5%) a una concentración de 150 mg/ml. Esta solución fue calentada después a 40ºC. Las dos soluciones calentadas fueron mezcladas después 1:1 (v/v). La suspensión de microesferas resultante fue filtrada después con lana de vidrio y centrifugada durante 50 minutos a 1.000 g. El sedimento fue resuspendido con ácido cítrico 0,85N a un volumen de 5 a 7 veces menor que el volumen original. La concentración de la calcitonina de salmón del sedimento resuspendido fue determinada mediante HPLC. Se prepararon microesferas adicionales según el procedimiento anterior sin calcitonina de salmón. Estas "microesferas vacías" fueron utilizadas para diluir la preparación de microesferas de calcitonina de salmón encapsuladas a una suspensión de dosificación final para el ensayo en animales.
(b) Preparación de un Sistema de portador de Aminoácido Modificado Soluble/Calcitonina de Salmón
Se preparó una preparación de dosificación de aminoácidos soluble conteniendo calcitonina de salmón disolviendo la sustancia de aminoácidos modificados en agua destilada (pH 8) a una concentración apropiada. La solución se calentó a 40ºC y después se filtró con un filtro de 0,2 micras. Después se añadió calcitonina de salmón, también disuelta en agua destilada a la solución de aminoácidos modificados antes de la administración oral.
Ejemplo 16 Experimentos en ratas in vivo
Para cada muestra se anestesiaron seis ratas mantenidas en ayunas. Se administró a las ratas, mediante gavage oral, una de las dosificaciones de calcitonina/portador preparadas en el Ejemplo 15. La concentración de calcitonina de cada muestra era de 1,5 \mug/ml. Se administró a cada rata una dosificación de dos (2) ml/kg. Se recogieron muestras de sangre seriamente de la arteria de la cola. Se determinó el calcio en suero sometiendo a ensayo con un Demand® Calcium Kit (asequible de Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, USA). Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 1.
Ejemplo 17
Se prepararon tres muestras que tenían 400 mg/kg de acetil-Leu-aldehído y 10 \mug/kg de calcitonina, 400 mg/kg de acetil-Phe-aldehído y 10 \mug/kg de calcitonina, 200 mg/kg de acetil-Leu-aldehído, 200 mg/kg de acetil-Phe-aldehído y 10 \mug/kg de calcitonina, respectivamente. Las muestras fueron administradas a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados del ensayo se ilustran gráficamente en la Figura 2.
Ejemplo 18
Se prepararon dos muestras que tenían 350 mg/kg de acetil-Phe-aldehído, 50 mg/kg de carbometoxi-Phe-Leu-OH y 3 \mug/kg de calcitonina, 400 mg/kg de acetil-Phe-aldehído, 50 mg/kg de carbometoxi-Phe-Leu-OH y 10 \mug/kg de calcitonina, respectivamente. Las muestras fueron administradas a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados del ensayo se ilustran gráficamente en la Figura 3.
Ejemplo 19
Se prepararon tres muestras que tenían 284 mg/kg de acetil-Phe-aldehído y 66 mg/kg de acetil-Leu-Leu-Arg-aldehído, 50 mg/kg de carbometoxi-Phe-Leu-OH y 3 \mug/kg de calcitonina en propilenglicol, 284 mg/kg de acetil-Phe-aldehído y 66 mg/kg de acetil-Leu-Leu-Arg-aldehído, 50 mg/kg de carbometoxi-Phe-Leu-OH y 3 \mug/kg de calcitonina y 3 \mug/kg de calcitonina, en etanol acuoso, respectivamente. Las muestras fueron administradas a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados del ensayo se ilustran gráficamente en la Figura 4.
Ejemplo 20
Se prepararon tres muestras que tenían 400 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico y 1,5 \mug/kg de calcitonina en propilenglicol, 200 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico, 200 mg/kg de acetil-Phe-aldehído y 1,5 \mug/kg de calcitonina en etanol acuoso, respectivamente. Las muestras fueron administradas a ratas mantenidas en ayunas mediante inyección intraduodenal. Los resultados del ensayo se ilustran gráficamente en la Figura 5.
Ejemplo 21
Se prepararon muestras que tenían 600 mg/kg de acetil-Phe-aldehído y 10 \mug/kg de calcitonina en etanol acuoso, y 3 \mug/kg de calcitonina, 200 mg/kg de acetil-Phe-aldehído, 200 mg/kg de N-acetil lisinona, 200 mg/kg de acetil-Leu-aldehído y 10 \mug/kg de calcitonina. Las muestras fueron administradas a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados de los ensayos se ilustran gráficamente en la Figura 6.
Ejemplo 22
Se prepararon tres muestras que tenían 200 mg/kg de acetil-Phe-aldehído y 3 \mug/kg de calcitonina, en etanol acuoso, dimetilsulfóxifdo (DMSO), y aceite de oliva respectivamente. Adicionalmente se preparó una muestra de 3 \mug/kg de calcitonina en DMSO solo. Las muestras fueron administradas a ratas mediante inyección intraduodenal. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 7.
Ejemplo 23
Se preparó una muestra que tenía 400 mg/kg de ciclohexanoil-Phe-aldehído y 3 \mug/kg de calcitonina en etanol acuoso. La muestra fue administrada a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados del ensayo se ilustran gráficamente en la Figura 8.
Ejemplo 24
Se llevó a cabo la evaluación in vivo en ratas de microesferas de aminoácidos modificados conteniendo calcitonina encapsulada y un sistema de portador de aminoácidos modificados solubles/calcitonina, preparado como se describe en el Ejemplo 16. Se aplicó a las ratas gavage oral con las preparaciones de dosificación oral y se tomaron muestras de sangre a diferentes intervalos de tiempo para las determinaciones de la concentración de calcio en suero.
Se dividieron nueve ratas en tres grupos como sigue:
1.
microesferas de calcitonina: 10 \mug de calcitonina/kg de peso corporal mediante gavage oral (3 ratas);
2.
microesferas de calcitonina: 30 \mug de calcitonina/kg de peso corporal mediante gavage oral (3 ratas); y
3.
sistema de aminoácidos modificados solubles/calcitonina: 30 \mug de calcitonina/kg de peso corporal mediante gavage oral (3 ratas). Se administró a las ratas una dosis previa con 0,7 meq. De solución de bicarbonato de sodio acuoso antes de la administración del sistema soluble.
Se realiza la dosificación mediante gavage oral a las ratas.
Se preparan microesferas de calcitonina inmediatamente antes de administrar la dosis y las ratas del Grupo 1 y del Grupo 2 reciben cada una dosificación apropiada de la suspensión de microesferas. Las ratas del Grupo 3 reciben el sistema de calcitonina no encapsulada/aminoácidos modificados. Se toman aproximadamente 0,5 ml de sangre de cada rata justo antes de la dosificación (tiempo "0") y 1 h, 2 h, y 3 h después de la dosis. Las muestras de sangre se almacenan a -20ºC.
Se analizan los niveles de calcio del suero descongelado de las ratas de los grupos 1-3 mediante métodos convencionales. Los resultados experimentales han demostrado un incremento significativo en la actividad farmacológica (es decir, descenso de los niveles de calcio en suero) cuando se administra oralmente la calcitonina ya sea en forma de producto encapsulado en microesferas de aminoácidos modificados ya sea en una mezcla con aminoácidos modificados en comparación con los niveles basales. Como se muestra en la Figura 9, la solución de aminoácidos modificados solubles que contiene calcitonina de salmón demostraba un incremento significativo en la actividad farmacológica (es decir, disminución de los niveles de calcio en suero) cuando se comparaban con los niveles basales tras la administración oral.
Ejemplo 25
Se prepararon dos muestras que tenían 366 mg/kg de acetil-Phe-aldehído, 33 mg/kg de actinonina y 10 \mug/kg de calcitonina, 366 mg de acetil-Phe-aldehído, 33 mg/kg de carbometoxi-Phe-Leu-OH y 10 \mug/kg de calcitonina, respectivamente. Las muestras fueron administradas a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 10.
Ejemplo 26
Se prepararon dos muestras que tenían 400 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico y 3 \mug/kg de calcitonina, 400 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico y 10 \mug/kg de calcitonina, respectivamente. Las muestras fueron administradas a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 11.
Ejemplo 27
Se prepararon dos muestras que tenían 400 mg/kg de ácido 3-(fenilsulfonamido)benzoico y 10 \mug/kg de calcitonina, 400 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)hipúrico y 10 \mug/kg de calcitonina, respectivamente. Las muestras fueron administradas a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 12.
Ejemplo 28
Se prepararon dos muestras que tenían 400 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico y 10 \mug/kg de calcitonina, 400 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)benzoico y 10 \mug/kg de calcitonina, respectivamente. Las muestras fueron administradas a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 13.
Ejemplo 29
Se prepararon dos muestras que tenían 400 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico y 10 \mug/kg de calcitonina, 400 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)-fenilacético y 10 \mug/kg de calcitonina, respectivamente. Las muestras fueron administradas a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 14.
Evaluación In Vivo de preparaciones de interferón en ratas
Siguiendo el procedimiento descrito aquí se prepararon muestras que contenían los portadores de la invención sujeto, en una solución tampón de hidrocloruro Trizma® (Tris-HCl) a un pH de aproximadamente 7-8, e interferón \alpha2b. El fármaco se administró a los animales mediante gavage oral. La liberación fue evaluada utilizando un análisis ELISA para el interferón \alpha humano.
Ejemplo 30
Se preparó una muestra que tenía 800 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico en solución tamponada y 1.000 \mug/kg de interferón \alpha2b. La muestra fue administrada a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 15.
Ejemplo 31
Se preparó una muestra que tenía 400 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamidometil)benzoico en solución tamponada y 1.000 \mug/kg de interferón \alpha2b. La muestra fue administrada a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 16.
Ejemplo 32
Se preparó una muestra que tenía 800 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)fenilacético en solución tamponada y 1.000 \mug/kg de interferón \alpha2b. La muestra fue administrada a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 17.
Ejemplo 33
Se preparó una muestra que tenía 600 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)hipúrico en solución tamponada y 1.000 \mug/kg de interferón \alpha2b. La muestra fue administrada a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 18.
Evaluación In Vivo de preparaciones de hormona del crecimiento en ratas
Siguiendo el procedimiento descrito aquí se prepararon muestras que contenían los portadores de la invención sujeto y hormonas del crecimiento. El fármaco se administró a los animales mediante gavage oral. La liberación fue evaluada utilizando un análisis ELISA para la hormona del crecimiento.
Ejemplo 34
Se preparó una muestra que tenía 1.000 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico y 1 mg/kg de hormona del crecimiento. La muestra fue administrada a ratas hipofisectomizadas como se describe en el Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 19.
Ejemplo 35
Se preparó una muestra que tenía 500 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico y 1 mg/kg de hormona del crecimiento. En comparación con un grupo de ratas hipofisectomizadas se administraron muestras de hormona del crecimiento sin portador. Las muestras fueron administradas a ratas hipofisectomizadas como se describe en el Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 20.
Ejemplo 36
Se prepararon dos muestras que tenían 500 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico y 6 mg/kg de hormona del crecimiento. Las muestras fueron administradas a ratas normales como se describe en el Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 21.
\newpage
Evaluación In Vivo de preparaciones de cromoglicolato en ratas Ejemplo 37
Siguiendo el procedimiento descrito aquí se prepararon muestras que contenían los portadores de la invención sujeto y cromoglicolato disódico. La muestra, en ácido cítrico 0,085 N y acacia al 0,5%, contenía 200 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico y 50 mg/kg de cromoglicato de disodio. El fármaco se administró a los animales mediante gavage oral. La liberación fue evaluada utilizando el procedimiento descrito por A. Yoshimi en Pharmcobio-Dyn., 14, páginas 681-686, (1992). Los resultados de los ensayos se ilustran en la Figura 22.
Como se ilustra claramente por los datos de los Ejemplos y las Figuras el uso de composiciones de la invención sujeto muestra ventajas significativas para la liberación de agentes biológicamente activos.
Todas las variaciones de la presente invención se les ocurrirán a los expertos en la técnica a la luz de la descripción detallada anterior. Por ejemplo, los poli(aminoácidos) que se forman mediante un enlace diferente de un enlace amida, v.g., una conexión éster o anhídrido, pueden ser transformados y modificados para su uso como portadores según la presente invención.

Claims (14)

1. Una composición que comprende:
(A)
al menos un agente biológicamente activo; y
(B)
al menos un portador que comprende un compuesto que tiene la fórmula:
Ar-Y-(R^{1})_{n}-OH
donde: Ar es fenilo o naftilo sustituido o no sustituido;
Y es --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- o -SO_{2}-;
R^{1} es -N(R^{4})-R^{3} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
; donde:
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{24}, alquenilo C_{1}-C_{24}, fenilo, naftilo, alquil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquenil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquil(C_{1}-C_{10})naftilo, alquenil(C_{1}-C_{10})naftilo, fenil alquilo C_{1}-C_{10}, fenilalquenilo C_{1}-C_{10}, naftilalquilo C_{1}-C_{10}, y naftilalquenilo C_{1}-C_{10};
R^{3} está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, -CO_{2}R^{5}, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico, arilo, alcarilo, heteroarilo o heteroalcarilo o cualquier combinación de los mismos;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
y n es de 1 a 5.
2. La composición según la reivindicación 1, donde R^{3} está sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, -CO_{2}R^{5} o cualquier combinación de los mismos.
3. La composición según la reivindicación 1 o 2, donde dicho agente biológicamente activo se selecciona entre un péptido, una hormona, una hormona peptídica pequeña, un polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato, un lípido, un plaguicida o cualquier combinación de los mismos.
4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho agente biológicamente activo se selecciona entre una hormona de crecimiento humana, una hormona de crecimiento bovina, una hormona liberadora de hormona de crecimiento, un interferón, interleuquina I, interleuquina II, insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina, eritropoyetina, factor natrurético atrial, un antígeno, un anticuerpo monoclonal, somatostatina, adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolin sódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), o cualquier combinación de los mismos.
5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho agente biológicamente activo comprende un interferón, interleuquina II, insulina, heparina, calcitonina, oxitocina, vasopresina, cromolin sódico, vancomicina, DFO o cualquier combinación de los mismos.
6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho agente biológicamente activo es la calcitonina.
7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho agente biológicamente activo comprenda heparina.
8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde agente biológicamente activo comprende heparina de bajo peso molecular.
9. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho agente biológicamente activo comprenda hormona de crecimiento humana.
\newpage
10. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como forma de dosificación unitaria que comprende adicionalmente:
\hskip0,3cm (C) (a) un excipiente, (b) un diluyente, (c) un disgregante, (d) un lubricante, (e) un plastificador, (f) un colorante, (g) un vehículo de dosificación, o (h) cualquier combinación de los mismos.
11. La composición según la reivindicación 10, que comprende una tableta, una cápsula, o líquido.
12. La composición según la reivindicación 10 u 11, donde dicho vehículo de dosificación se selecciona entre agua, 1,2-propanodiol, etanol o cualquier combinación de los mismos.
13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como medicamento.
14. Un método para preparar una composición como se ha reivindicado en las reivindicaciones 1 a 13, comprendiendo dicho método mezclar:
(A)
al menos un agente biológicamente activo;
(B)
al menos un portador que comprende un compuesto que tiene la fórmula
\quad
Ar-Y-(R^{1})_{n}-OH
\quad
donde: Ar es fenilo o naftilo sustituido o no sustituido;
\hskip1,2cm
Y es ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- o -SO_{2}-;
\hskip1,2cm
R^{1} es -N(R^{4})-R^{3}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---; donde:
\quad
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{24}, alquenilo C_{1}-C_{24}, fenilo, naftilo, alquil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquenil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquil(C_{1}-C_{10})naftilo, alquenil(C_{1}-C_{10})naftilo, fenilalquilo C_{1}-C_{10}, fenilalquenilo C_{1}-C_{10}, naftilalquilo C_{1}-C_{10}, y naftilalquenilo C_{1}-C_{10};
\quad
R^{3} está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, -CO_{2}R^{5}, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico, arilo, alcarilo, heteroarilo o heteroalcarilo o cualquier combinación de los mismos;
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
\quad
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
\quad
y n es de 1 a 5,
\quad
y opcionalmente
\hskip0,3cm (C) (a) un excipiente, (b) un diluyente, (c) un disgregante, (d) un lubricante, (e) un plastificador, (f) un colorante, (g) un vehículo de dosificación, o (h) cualquier combinación de los mismos.
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