JPS5823683A - 置換ベンゾフランの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゾフランおよび２．２−ジヒドロベンゾフ
ランにおいて、随意に２位に−・口ｒｌまたは低級アル
キルの置換基を有し、随意に置換基を持つフェニル置換
基を３位に有し、ベンゾ環のｊ、ｌ、ｔたは７位に低級
アルカン酸基あるいはその塩、エステルまたはアミドの
置換基を有し、ベンゾ環に結合している上記低級アルカ
ン酸基の炭素に随意に置換基を有し且つベンゾ環に随意
に置換基を有する上記ベンゾフランおよびコ、３−ジヒ
ドａペン！フランの製造法に関する。

本発明の化合物は消炎剤であるか、あるいけ消炎側合成
のための中間体である。フェニルおよび酢酸の両方の置
換基をもつある種のベンゾフラン誘導体は当業界で公知
である。これに関してはＪ、Ｎ、　　チャツタ−シアの
種々の著者を参照されたい。しかし、これらの化合物は
化合物の複素環式フランにアルカン酸置換基を持ってお
り、ベンゾフラン分子のベンゾ部分に５は置換基を含ん
でいない。その上、先行技術の化合物の７ラン環のコ位
および３位は共にフェニルおよび酢酸置換で相互に交換
できるように置換されている。しかもこれら先行技術の
化合物は公知の用途がなく、特にこれら化合物が薬剤と
して活性であるというｉ１′載は見られない。

本発明によれば式ｉの７群の化合物が提供される。

上記式Ｉ中、ｚはヒドロキシル、低級アルコキシ。

−ＮＨＯＨｔたは−ＮＨＮ〜であシ； Ｒ１は水素ま九は２個以下の縦素原子を含むアルキルで
あり　：　Ｒ２は水素であるか、また＃ｉＲ１と共に一
〇Ｈ，を形成し；Ｒ３およびＲ４Ｆｉ水素であるか、あ
るいは低級アルキルであり、Ｒ３とＲ４とが炭素−炭素
結合を形成する場合ＦｉＲ５は一口ｒンであってもよい
ことになっておシ、イおよびＹ２　に低級アルキルであ
るか、あるいけ−緒に環式基−（ＣＨ２）、−、−（Ｃ
Ｈ２）、−、−（ＣＨ２）２０（ＣＩ−１２）２−また
ｕ　　　　　　　ＣＭ。

＝　　　　　−（ＣＨｇ）２　Ｎ（ＣＨｇ）１−管形成
しｅ　Ｙ’　ｈ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ノ、ニトロ、ジ低級アルキルアミノを九はヒドロキシル
であり　：　ｖ’　ｕ低級アルキル、ハロゲノ、低級ハ
ロアルキル、低級アルコキシ、低級ハルアルコキシ、ニ
トロ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級
アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニルまたは
ヒドロキシルであシａｍ／ｒｉλ〜３であシ：ｎはθ〜
λであシ；ｐはＯ−λであり且つｒは０−１である。Ｒ
１およびＲ２が結合している縦素原子はベンゾフラン構
造の６位または７位に置換することが好ましい。

本発明はまた酸形化合物（２がＯＨである化合物）の製
薬上受答できる塩をも含んでいる。本明細書中で用いる
１低級０という用語ＩＩｉ≠個以下の炭素原子を含む基
を意味する。

本発明の酸形化合物およびその製薬上受容できる塩は酸
を製造するための中間体として有用である。多くの場合
、エステルおよびアミドは生体内で活性酸に変化するよ
うであり、従って酸自体の薬剤活性を与える。その上、
エステルおよびアミドは酸とは異なる物理的性質（例え
ば溶解性）を持っている。かかる多種の物理的性質のた
めに、薬剤化合物の吸収、血液輸送、その他を変化させ
て栽化合物である酸の生物学的有効性を最高度に発揮さ
せることができる。また、公知のように、長鎖脂肪酸は
生体内で２個以下の炭素原子を持つ低級酸に分解される
。かくして７−ベンゾフラン酪酸はほとんどの哺乳類で
対応する７−ベンゾフラン酢酸と代紺的に等価であると
考えられる。対応する３−ヒドロキシ酪１ＩＩＦｉ中間
体であり、従って代謝的には酢酸（２個炭素原子の少な
い）Ｋ等価である、 本発明の化合物において、「は好ましく＃′ｉｏ〜本発
明の付加的な好ましい化合物の群はフラン積上のフェニ
ル置換基が置換基を持たないかあるいけハロ置換基（特
に弗素または塩素であり、弗素が最も好ましい）を有し
；ｐがＯであシ；且つｎが０またＦｉ／（ｎ＝Ｏが最も
好ましい）である化合物である。Ｒ５が水、素であるこ
とも好ましい。

Ｒ２が水素であり且つＲ１が水素でない本発明の化合物
では、Ｒ１が結合している炭素原子は不斉炭素原子であ
る。この場合、本発明の化合物は一般にラセミ混合物の
形で存在する。これらラセミ混合物の分割は公知の多数
の方法で行なうことができる。例えば、ラセき混合物の
中には混晶としてで社なく共融混合物として沈殿させる
ことができ、従って速かに分離することのできるものか
あシ、かかる場合には往々にして選択的に沈殿させるこ
とができる。しかし、もつと普通の化学的分割法の方が
はるかに好ましい。この方法によりラセミ混合物から光
学的活性な分割剤との反応によってジアステレオマーが
生成する。かくして光学的に活性な塩基をカルＩキシル
基と反応させることができる。生成したジアステレオマ
ー間の溶解度の差違から一方の形のものを選択的に結晶
させ、この混合物から光学的に活性な酸を再生すること
ができる。しかし、第３の分割方法が非常に有望である
。この方法は選択的酵累反応を用いる生化学的方法の／
りである。かくして、ラセミ酸を不斉オキシダーゼまた
はデカルがキシ２−ゼ形に処理し、他の形を変化させず
に置くことができる。さらにもつと魅力的な方法はラセ
ミ混合物の／りの誘導体に対してヒドロリアーゼを用い
て選択的に１つの酸の形を生成させることである。かく
して酸のエステルまたはアきドはエステラーゼの作用に
よ〕、選択的に左右像の７つが酸化されて他は変化せず
に残る。

遊離酸を（ｄ）およびＶ）の左右像に分割する場合、消
炎活性は１１とんど完全に／方の異性体にあるこトカワ
カル。α−メチル−３−７エニルー７−ペンゾフラン酢
酸ではこの活性作用のあるのは（ｄ）異性体すなわち（
＋）異性体である。遊離酸の所望の異性体は上述の分割
法のいずれか、にょって製造することができ、出発原料
として遊離酸を用いることが好ましい。例えば遊離酸の
アミドまたは塩ジアステレオーーｔｔキニンプルシン、
シンコニノン。

シンコニン、ヒトｑキシヒドロインダミン、メンアルア
ミン、モルフイン、α−フェニルエチルアミン、フェニ
ルオキシナフチルメチルアミン、キニジン、ｔ−７エン
チルアミン、ストリキニンのような光学的活性アミン、
リシン、アルギニン、アミノ酸エステルなどのような塩
基性アミノ酸によって生成させることができる。同様に
して、遊離酸のエステルジアステレオマーｉｆルネオー
ル、メントール、コーオクタノールなどのような光学的
活性アルコールで生成させることができる。特に好まし
いのはシンコニノンの使用の場合であり、この場合には
容易に分解できるジアステレオマー塩が得られ、この塩
を次にア七トンのような溶媒に溶解し、大気圧で結晶が
現われるまで溶媒を蒸発させ、混合物を室温に冷却して
さらに結晶化させ、それによって２つの左右像を分陰す
ることができる。例えば、この場合、石油エーテルおよ
び希塩酸のような無機溶媒間で塩を抽出してｄｉ！ｌ！
をｄ塩から回収することができる。

次に分割形の遊離酸の誘導体を通常の方法で製造するこ
とができる。これらの誘導体は一般に同じ化合物のラセ
ミ体の誘導体よシ活性が強い。結局、これら化合物の生
物学的活性形は実質的にもう１つの形は含んでおらず、
これが本発明のもう１つの面である。活性形は一般にｄ
形であるが。

活性の強い方の形の絶対旋光度および旋光度の符号は置
換基によって変わる可能性があり、各化合物は生物試験
を行なってそれらの相対活性度を決めねばならない。

Ｒ１と８２とが一諸にメチレン基（＝ＣＨ２）管形成し
ている本発明の化合物はすべて中間体、とじて有用であ
るが、生物活性のあるものもある。

本発明の化合物は多段階合成工程によシ製造される。こ
れらの工程では置換フェノールから出発し且つ置換ベン
ゾフラン誘導体を製造するのが最も便利である。次にこ
の置換ベンゾ７：７ン紡導体を反応させてベンゾ壌土に
脂肪族のＭ仙鎖を与える。当業者はこれらの工程の多く
の変化が可能であることに気付くであろう。次に、置換
ベンゾフラン誘導体を得るために有用ないくつかの方法
について説明する。温度は℃で示しである。Ｗ、Ｑ、Ａ
「　などのような種々の残基は特にことわらない限シ一
定である。

１東と この方法は次のように示すことができる。

＾ ■　　　＾「 ここでＷは集糸、塩素、沃素またはメチルでありＱは水
素または低級アルキルであシ、＾「　は式ｌの場合と同
様Ｃ６Ｈ３−ｒ−ＹＦである。

段階（１）の反応体は一般に当業で公知である。反応体
の等モル飯またにフェノールの過剰を塩基（一般にアル
カリ金属炭酸塩のような無機の弱塩基）の存在下で反応
させる　例えばグライム（ｇｌｙｍ＠）　、テトラヒド
ロフラン、エタノール、ピリジンなどのような溶媒を使
用し且つ不活性雰凹気を使用することができる。反応は
約ｊＯ°から還流温度までの温度で行なわれる、代襲の
化合物は抽出または溶出クロマトグラフィーのような通
常の方法で単離する７Ｗが・・口ｒンである化合物ｎは
公知である。

段階（２）でＦｉ弐■の化合物をポリ燐酸中で加熱して
環化する。弐厘の公知の化合物は反応混合物を水で希釈
してｆ過または抽出することにより容易に分離し且つ単
離することができる。

Ｑ＝Ｈの場合、環化段階で注意をしないと＾「が環の３
の位置から−の位置へ転位する可能性がある。生成物の
構造は紫外線吸収スペクトルて確められる。３−フェニ
ル誘導体は２２ｇＮＬＰ　　およびコｊ≠ｍμにそれぞ
れ感が約、２ｊ、０００および■ ここで＾ｌｋは低級アルキルである。段階（１）および
（２）は方法＾の段階（１）および（２）と本質的に同
じである。段階＜１）の反応は一般に公知の反応体を使
用する。式■の化合物は公知である。

】」Ｌ（ ■ ここでＨａｌ　Ｆｉ塩素、臭素または沃素である。この
方法を用いる場合、Ｒ５およびＹ３　ｕ−Ｃａｒンであ
ることはできない。また＾ｒＦｉ）・口ｒンで置換され
ていない。段階（１）では、ベンゾフランをキノリンの
ような溶媒中でシアン化纂−銅と反応させる。

段階（２）はニトリルとメチルグリニヤール試薬との反
応である　段階（３）では、メチルケトンを例えばウィ
ルｒロット反応でカルがン酸に変える。

ＵＪ−引 段階（１）の反応体は公知の化合物であシ、エタノール
中でナトリウムエトキシドのような塩基で容易Ｋｍ化し
て対応するベンゾフランＶになる。この式■の化合物は
抽出によシ単離される段階（２）で社、酸性を九社塩基
性条件下でエステルの酸への加水分解を行なう。別法で
は、Ｗがメチルの場合、加水分解社好ましくはメチル基
を機業で公知のような遊離基条件の下でＮ−プロムスク
シンイさドで臭素化した後、アルカリ金属シアン化物と
反応させてシアンメチル誘導体にすることによｐ行なわ
れる。

段階（３）の脱カルＩキシル反応は機業で用いられてい
る公知の方法のいずれか（例えば銅触媒の存在下にキノ
リン中で加熱すること）により行なわれる。

＾「 Ｙ５　　は水系、低級アル中ル、低級アルコキシ。

八日ｒンｔたはジアルキルアミノである基ＲＣ１４ＣＯ
２Ａｊｋは本方法の反応体ではヒドロキシ基に対してオ
ルトの位置にあることはできない。段階（１）では、方
法＾の段階（１）ですでに述べ良ようにフェノキシ酢酸
エステルが生成する。

段階（２）では、方法＾の段階（２）で述べたように環
化が行なわれ新規の中間体ｌが得られる。Ｙ５　　が水
嵩の場合、ベンゾ環の基−０ＣＨ２Ｃｏ、＾ｔｋのλつ
のオルト位のいずれかの位置で衰化が起こることができ
、これらλつの位置が均等でない場合、λつの異なる異
性体生成物が生じる。これらの異性体は溶出クロマトダ
ラフイー、ガスクロマトグラフィー、分別結晶などのよ
うな通常の方法で分離される。

成層、■、■およびｌの中間体はすべて３位にアリル置
換基を４クペンゾ７２ン核を含んでいる。

これらの中間体鉱次にベンゾ壌土に上で定義した的とす
る次の合成工程に用いられる。

式−の化合物は酸性を九は塩基性条件の下で加水分解す
るとベンゾ参上の基が（Ｈ＜００１４　　である１　　
′ Ｒ′ 他の式Ｉの化合物になることができる。ｔた、式■の化
合物は酸性または塩基性触媒を用いる方法のような機業
で公知の方法を用いてエステル交換を行なうことができ
る。式■の化合物は塩化チオニルおよび五塩化燐のよう
な通常の試薬との反応によシカノ・がン酸ハロｒン化物
に変えることができる。このカルビン酸・・ロダン化物
は次にアミド、エステル、塩または＆に変えることがで
きる。

ベンゾフラン中間体を式Ｉの化合物、特にカルビン酸に
変える合成工程をさらに次に示す。

段階（１）　Ｆｉ公知のグリニヤール試薬の製造法のい
ずれかで行なうことができる。溶媒としてはテトラヒド
ロフラｙが好ましい。段階（２）はホルムアルデヒドと
の標準グリ’＝ヤール反応の後酸性にしてアルコールを
生成する方法で行なうことができる。

段階（３）ではヒドロキシルを・・ログンで置換しなけ
ればならないが、この段階は画業で公知のいずれかの方
法１例えは−・ロダン化水素酸、ハロダン化燐酸または
・・ロダン化チオニルとの反応、あるい社メシレートマ
九はトシレートへの転化によ〕行なうことができる。反
応は好ましくは不活性溶媒（例、ｔばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなど）中で、塩化チオニルと任意の適当な
温度で行なうことができるが、特に好ましくはベンゼン
中で反応が実質的に終了するまでｌｊ１ｍ温度で行なう
ことができる。

段階（４）の反応社機業で公知のいず′れかの方法で・
・ログンをシアンで置換することによって行なわれる。

適当な無機シアン化物１例えばシアン化ナトリウム、シ
アン化カリウムなどをジメチルスルホキシド、ジメトキ
シ７２ン、アセトｙ、アル羽−ル水溶液などのような不
活性溶媒中で反応させる。−例として、アセトン−エタ
ノール−水混合物中で、反応が実質的に終了するまで、
適当な温度（例えば反応混合物の還流温度）でシアン化
カリウムと反応させる。

段階（５）の反応は画業で公知の種々の方法のいずれか
Ｋよるニド４リルの加水分解であシ、すなわち酸性を九
は塩基性加水分解であり、好ましくはエタノール中にお
けるアルカリ金属水酸化物による塩基性加水分解である
。

Ａｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａｒ段
階（１）では、公知のグ９　＝ヤール縮合型の反応条件
の下でグリニヤール試薬をアルファケトエステル、好ま
しくはピルビン酸エチルと反応させる。

段階（２）ではいずれかの画業で公知の手段によって加
水分解１行なう。段階（３）　１ｉ当業で公知のいずれ
かの脱水操作によ□って行なうことができる。

段階（４）は例えばパラジウム、活性炭上の／′Ｐラジ
ウム、白金、ラネーニッケル、酸化白金などの触媒上で
の還元のような画業で・公知の方法による接触還元であ
シ、この還元は好ましくは中程度の水素圧（Ｑ、３３／
ｊ〜１Ａ２ＩＩ印／ｄ）の下で、低級アルカノール、芳
香族化合物、テトラヒトＣフラン、酢酸、ジオキサンな
どのような不活性溶媒中において、０℃から系の還流温
度までの適当な温度（好ましくは室温）で反応が実質的
に終了するまで行なわれる。

方ｊＬ± Ａｒ 段Ｎ　（１）ではベンゾフランを・・ロダ７化剤と反応
サセる。今の所Ｎ−ブロムスクシンイミドが好ましい。

側鎖の−・ロダン化を促進する遊離基条件が所要であり
、例えばステアリン酸コノ々ルトおよび第三ｆｆルヒド
ロペルオキシドを触媒複合物として使用することができ
、且つ強力な可視光線源も通常有用である。

段階（２）のシアンによるノ・口ｒンの置換は方法Ｆの
段階（４）記載のようにして行なうことができる。

段階（３）のエステルの加水分解は画業で公知の方法で
行なわれる。

段階（４）のエステルとニトリルの同時加水分解Ｌエタ
ノール中でのアルカリ金属水酸化物による激しい加水分
解によって行なわれる。

段ｆｉｌ（５）の選択的脱カルがキシル反応はキノリン
−ピリジン混合物中で約１モルの二酸化炭素が発生する
まで加熱することによって行なわれる。

段階（６）は方法００段階Ｏ）記載のようにして行なわ
れる。

段階（７）のニトリルの加水分解一方法Ｆの段＃（５）
記載の方法で行なわれる。

＾「　　　　　＾ｒ　　　　　　　＾「ここでＲＦｉエ
ステルたはエチルである段階（１）ではソーダアきド、
水素化ナトリウム、リチウムＮ、Ｎ−ジアルキルアミド
などのよう・・−な強塩基の作用によりベンゾフラン酢
８エステルを反応性の陰イオン性中間体に変える。この
陰イオン性中間体は単離せずに段階（２）に用いるっ段
ＩＩ　（２）では、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジメ
チルスルホキシドなどのような不活性ｆ＃媒中で。

−１０°から還流温度までの適当な温度で１反応が−　
実質的に終了するまで、臭化メチル、沃化メチル、臭化
エチルのようなハロダン化アルキルと反応させることに
よ、ジアルキル化を行なう。

段階（１）では、方法１の段階（１）記載のようにして
アニオン性中間体を製造する。段階（２）では、方法１
の段階（２）記載のようにしてアル中ル化を行なう。

段階（３）の加水分解は方法Ｆの段階（５）記載のよう
に行なう。

段階（１）ハ機業で公知の方法によるアルファー・・口
酢駿第三ブチル、アルファーノ＼ロデロ♂オ／ＩＩ第三
ブチルまたはアルツアーハロ酪酸第三ブチルのグリニヤ
ール反応である。段階（２）は公知の酸性または塩基性
条件下におけるエステルの加水分解である、 方法し この方法では、ｐ５は水素またはアルキルでなければな
らない。この還元は方法Ｇの段階（４）のようにして行
なわれるが、よシ長時あるいはより激しい条件が必要で
ある。本方法の一例は溶媒としてエタノールのような低
級アルカノールを用い、触媒を使用する。公知の技術（
例えば活性炭上の・母ラジウムの存在下にデカリン中で
のカロ熱）を利用する上記反応に匹敵する脱水素反応を
用いて本発明の化合物を製造することもできる。

方法Ｍ 段階（１）では１．２位を分子状ハロゲノでハａＪｆン
化するがこのハ？ｒｙ化は不活性溶媒中で行なうことが
好ましい。好ましいハロゲノは塩素または臭素である。

段階（２）は側鎖のハロダン化であシ、方法Ｈの段階（
１）記載のようＫして行なう。段階（３）は方法Ｆの段
階（４）記載のようにして行なわれる、段階（４）Ｆｉ
方法Ｆの段階（５）の方法を用いて行なうが。

この場合酸性条件を用いることが好ましいう＾ｒ 段階（１）では、マロ／酸ジアルキルを水素化ナトリウ
ムのような強塩基で旭理した後、好ましくけエタノール
中テ、ハロメチルー３−アリールベンゾフランと反応さ
せる。段階（２）では、公知の方法（例えば乾いた固体
反応体を１ｓｏ−，２ｏｏ０に加熱すること）によシ脱
カルがキシル反応が容易に行なわれる。

Ｙ３　　が水素でない場合の本発明の化合物は上述の方
法Ａ〜Ｎによシ、田発フェノール中に置換基を導入する
ことＫよって、あるいＵＳ業者に明らかなような適当な
中間体の反応によって製造することができる。弐！の構
造の１つの置換基からもう１つの置換基への他の変化は
これらの化合物の製造のための付加的方法を構成する。

従って当業者に公知の方法により、Ｙ３　　はもう１つ
のＹｐに変化させ且つ（あるいは）＾ｒ　はもう７つの
＾ｒに且つ（あるいは）Ｒ５はもう１つのＲ５に変化さ
せることができる。このような変化−の例としてハ、ハ
ロｒン化、ニトロ化、ニトロ基のアきンヘの還元、ヒド
ロキシ基およびアミンのアルキル化ナラヒにスルフィ　
ドのスルホキシドへの酸化カ含まれる。

本発明の化合物の薬理学的活性を御］定し且つ試験する
ため、商業者が知っている種々の検査を用いて動物実験
、例えばカラギーナンまたはプラデイキ品ンで誘起され
たねず−みの足の浮腫試験、紫外線誘起紅斑の抑制試験
（モルモット）、ねずみの佐薬関節炎試験、ランダルー
セリット試験、無痛覚活性に対する身悶え試験などを行
なう。ねすみの足の浮腫試験の主な参考文献り次の通）
である。

／、　アダムキエウィッッ他、０ａｎａｄ、Ｊ、ＢＩＯ
Ｃｈｅｍ。

ＰｈｙｓＪｃ、　３３　：　３３２、／りｊｊ；２　セ
リエ、Ｂｒ１ｔ、Ｍ＠ｄ、Ｊ、２　：　／　／　２り、
１５７ｔｉ−タ：および ３　ウィンター、Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐｅｒ、８１
ｏ１．Ｍｅｄ。

／／／”、Ｊ−ｊ≠、／り乙λ。

モルモットの紅斑試験に関する主な参考文献は次の通シ
である。

／、　クイルヘルミ、ｓｃｈｗ＊＋ｚ　、Ｍｅｄ、Ｗｓ
ｃｈｒ　。

７り”、ｊ７７　　：／り≠り、および２　ウィング−
他、＾ｒｃｈ　、　Ｉｎｔ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ。

ＪＪ差＝コロ１．／りｓｒ 本発明の化合物は高置の抗炎症活性を有し、関節炎およ
び抗炎症活性を有する薬物によって治療が有効であるこ
とがわかっている類似症状の治療に有効である。その上
１本発明の化合物は有用な程度の下熱および鎮痛作用を
有する。これらの用途に対して１本発明の化合物は通常
、錠剤またはカプセルで経口投与されるが、最適用量は
使用する特別な化合物および治療しようとする病気の種
類および容態によって異なる。本発明の化合物は経口投
与することが好ましいが、非経口投与することもでき、
あるいは生薬で用いることもできる。

本発明の化合物は基準試験の１つま九Ｆｉλつ以上にお
いて活性を示す。好ましい化合物は上に挙げ九試験の１
つにおいて、１０Ｏダ／峻ま九はそれ以下の用量で活性
であシ、最も好ましい化合物はこれらの試験の７つまた
はλつ以上においてフェニルブタシンに匹敵するかある
いはそれ以上の活性を示す。

次の実施例及び参考例は本発明の方法をさらに説明する
喪めに示すものでるり、決して本発明の範囲を限定する
ためのものではない。実施例及び参考例は大部分、フラ
ン環が不飽和の化合物に関するものであるが、フラン環
が飽和している（Ｒ３およびＲ４が水素である）化合物
も意図していることはいうまでもない。融点は補正を行
なっておらず、温度は℃であシ、圧力は−Ｈｇ　　で示
しである。

参考例／ 方法Ａ１段階（１） グライムＣ／６００ｄ）中のλ−ブロムフェノールＣｌ
ｌ００１１．２．３モル）および戻酸カリウム（≠７０
ｇ、３．≠６モル）の混合物に臭化フェナシル（グア！
１１．Ｊ、、３・１モル）ｔ−望素雰囲気中で加え、混
合物を攪拌しながらｆｌｆＮ、温度に加熱し。

ｇ時間還流を続ける。いくらか固体が存在する。

液体部分をデカンテーシＭｙした後、蒸発乾固する。こ
の蒸発残留物をベンゼン中で沸騰させた後ｆ遇する。

デカ／テニ７ヨン後に残留する固体釜残は数回熱ベンゼ
ンで抽田し、このベンゼン抽用＃は前のベンゼンｒ液、
と合わせる。冷却したベンゼン液にヘキサンを加え、第
１回の生成物収量を得る。次にある程度蒸発して第２回
の生成物収量を得る。

得られた白色固体は融点／／ＪＬ！−／／ｊ−℃のアル
ファー（λ−プロムツェノキシ）アセトフェノンである
。

参考例！ 方法＾、段階（２） ／Ｉｌｌ燐酸（４Ａ２００１１　）と実施例／で得九ア
ルファー（λ−ブロムフェノキシ）アセトフェノン〔Ｊ
Ｐｔｇ、２０３モル〕とを約内温ｌλＱ−／２ｊ℃で参
時間加熱し、よく攪拌する。次に反応混合物を氷水（全
容的ｉｔ）中に攪拌しながら注ぎ込み、白色固体の懸濁
液を得る。固体を集めて水洗し、希水酸化ナトリウムの
冷溶液で洗った後、洗液が中性になるまで水洗する。固
体をヘキサンから再結晶すると融点７コー７弘℃の７−
プロムー３−２エニルベンゾ７ランの白色結晶が得られ
る。

７−メチル−３−７工ニルペンゾ７ランハ約１０℃で７
〜２時間所要のアセトフェノンを積比することによって
得られる。最適の温度と時間は存在する他の置換基によ
って異なる。

参考例１およびコ記載の方法＾の一般的方法で製造され
るこの型のその他の新規中間体には次のものがある。

７−−ｆロム−ｊ−（≠−フルオルフェニル）ペンゾフ
ラ／、融点ｇ７−タ／Ｃ。

７−プロムー３−（３−１０ルフエニル）ベンゾフラン
、融点７フー７り℃。

７−ブロム−ｊ−（≠−クロルフェニル）ベンゾフラン
、融点１ｌｔ−ｉｉ’ｙ℃。

７−７”ロムーλ−メチルー３−フェニルベンゾフラン
、融点Ａｔ−７２℃。

７−クロル−３−フェニルベンゾフラン、１Ｉｌｉｉ！
ｉ１点７よｊ−７ｊｐ、１℃。

７−ｆロム−ｊ−（λ−クロルフェニル）ベンゾ７９ン
、融点７７−１０℃。

７−プａム−１−１＋ルー３−フェニルベンゾフラン、
融点≠ｔｒ−ｊｏ℃。

！ 方法Ｇ、段階（１）および（２） 乾燥マグネシウム削〕屑（≠６．λｆ／、／、９２ａ＝
ル）、無水テトラヒドロ７ラン（，２００１ｄ）、Ｍつ
化メチル（／１／）および参考例コで得た７−プロムー
３−フェニルベンゾフランの一小部分（全ＪＬ４’Ａ！
７．９．／、７１モル）を乾いた反応器に入れる。グリ
ニヤール反応が開始するのを見た後、残シのベンゾフラ
ン（／ｌのテトラヒドロフランで希釈して）をおだやか
な還流が続くのに十分な速さで／、５時間にわたって徐
々に加える。さらに７１分間加熱を続けた後、混合物を
冷却させる。

無水テトラヒドロ７ラン（３ｔ）中のピルビン酸エチｋ
ｃｌＩ００１１．ｊ、＠ｊ％ル）ｔ−−Ｊ’ＯＣＫ冷却
し、これに、反応温度を一３１Ｃ以五に保ちながら上の
グ９　＝ヤール混合物を徐々に加える。

混合物をよく攪拌しながら７時間かけて室ａまで温度を
上ける。次に混合物を還流温度に加熱し、７時間還流を
続ける。混合物を真空中で蒸発し、約／、　ｊ　ｔにす
る。この濃縮液に濃塩酸Ｃ２Ｃ２０Ｏ）および氷と水の
混合物／、　ｊ　ｔを加える。有機相を分離し、水相を
ジクロルメタンで一回抽出する。

有機相とこれらの抽出液を合わせ、この溶液を飽和食塩
水で洗った後、乾燥し、真空中で濃縮する、！：、　主
トしてλ−ヒドロキシーλ−Ｃ７−Ｃ３−フェニルベン
ゾフラン）３ノ０ロピオン酸エチルからなる沖釣／ｌを
得る。

この油を３ｔの２ｊ慢エタノールと２００１１の水に溶
解し、この混合物を還流温度に加熱する。

これに水酸化カリウム（２３２１１）を水（≠００ｄ）
に溶解した＃Ｉ液を約１時間かけて加える。こ／ の混合物を３．ｊ時間還流温度に保った後、約へ容にな
るまで濃縮し、残留物を冷水（／、　ｊ　ｔ　）中に注
入する。この濁った混合物をノエチルエーテル（７００
Ｒ１ずつ）で抽出する。

水相を過剰の希塩酸中に注入し、混合物を冷却して、塩
酸で酸性にする、固体を濾過して集め熱湯で数回洗い１
次に石油エーテルで洗う。得られた白色固体はλ−ヒド
ロキシーλ−Ｃ７−＜３−フェニルベンゾフラン）〕ク
ロピオン酸でアリ、融点は／／、２．３−−／／７℃で
ある。

参考例３記載の一般的方法で製造される本発明のもう７
つの新規化合物はλ−とドルキシ−２−（７−［３−（
λ−メチルフェニル）ベンゾフラン〕）デロピオノ酸、
融点／ｌｌ、−／、６Ａ、ｊ−Ｃである。一般にヒドロ
キシ酸は得られ圧型＼の形で直接次の段階に用いること
ができる。

参考例弘 方法Ｇ９段階（３） ）　ル：ｃ　ｙ　（３１）　中ノ乾’Ａｆｃ２−ヒト・
コキシーλ−Ｃ７−Ｃ３−フェニルベンゾフラン）〕！
ロピオン酸（３３７１１、／、　／２モル）を窒素雰囲
気中で・母う−トルエンスルホン酸水和物Ｃ７０ｇ　）
およびハイドロキノ７Ｃ／１１　）で還流はせながら処
理して、水をディーンースタークトラッ！中に共沸させ
て除去する。３時間還流し九重、反応混合物を冷却し、
ヘキサンで希釈し、水浴で冷却する。固体生成物を濾過
によって集め石油エーテルで洗つ死後、エタノール水溶
液で洗うと、融点／りよｊ−１５’ざ、ｔ’ｃの２−〔
７−（３−フェニルペンシフ２〕）〕アクリル酸が得ら
れる。

参考例≠記載の一般的方法によって製造されるその他の
本発明の新規化合物には次のものが含まれる。

、２−（’７−’（，２−／チルー３−フェニルベンゾ
フラン）〕アクリル酸、４１１点／♂ｏ−１ｔｉｃ２−
（７−［：３−（≠−クロルフェニル）ベンゾフラン〕
）アクリル酸、　融点／　７５−／♂１℃ コー（７−［ｊ−（，２−クロルフェニル）ペンゾフラ
／〕Ｉアクリル酸、融点１ｔｙ−１９０℃ ２−　（７−Ｃ３−（ｊ−クロルフェニル）ペンゾフラ
／〕）アクリル酸、油状 ２−（７−（ｊ−（≠−フルオルフェニル）ベンゾフラ
ン〕）アクリル酸７融点２０’Ａ−２０４℃ 実施例１ 方法Ｇ、段＃（４） λ−〔７−（３−ツエニルペンゾフラン）〕アクリル酸
（弘Ｏｇ％ｏ、ｉｚモル）を゛温エタノール（７タＯｄ
）に溶解し、活性炭上担持・ぜラノウム（３ｇ）を加え
る。初圧ユｇ／　２　Ｉｖ／ｃｄの水素ガスを用いて還
元を行なう。混合物を濾過した後、真空中で蒸発乾固す
るっ残留物をベンゼン（２２ｊ−）に溶解し、へΦサン
で希釈して冷却する。生成した固体を濾過して集め、ヘ
キサン−ベンゼン混合物から再結晶する。得られ九白色
結晶は融点／　ｌ、　７．３−　／　ｌｒ　ｒ、　ｓ　
ｃの２−（７−（ｊ−７二二ルベンゾフラン）〕グノロ
オン酸である。

分析：　　　　　　　＄Ｃ％Ｈ Ｃ１？’１４０３としての計算値ニアＡ、７　　　よ３
実側値ニア７、／　　　ｊ：３ 実施例／記載の一般的方法で製造される本発明の他の新
規化合物には次のものがある。

λ−［７−（２−メ＋ルー３−フェニルベンゾフラン）
］］ノロピオン酸、融点１ｔｉｔ−ｉ≠７℃λ（７−（
ｊ−（≠−クロルフェニル）ベンゾフラン〕）ノロピオ
ン酸、融点／参〇−７≠ｌＣ ２−４７−Ｃ３−＜３−クロルフェニル）ベンゾフラン
〕）グ′ロピオン酸、融点／ｊＯ−７！ｒ７　℃ ２−（７−（ｊ−（≠−フルオルフェニル）ベンゾ７う
７’３にプロピオン酸、融点ｉｔ＊ｚ−／７／、！ＦＣ λ−（７−（ｊ−Ｃ２−クロルフェニル）ベンゾフラン
〕）ノロピオン酸、融点／１９−／りＯ，ＳＣ 参考例！ 方法Ｆ１段階（１）および（２） 乾いたマグネシウム削り屑（／、２．λｊｉＯ，に％ル
）、無水テトラヒドロフラン（ｊＯν）、ヨウ化メチル
ＣＯ，ｊｌｌｌ）および少量の７−プロムー３−（弘−
フルオルフェニル）ぺ／シフラン（全量で／３μｇ、０
．≠６毫ル）を乾いた反応器に入れる。グｙ−ヤール反
応が開始するのを観察した後、さらにｚｏｏｗｔのテト
ラヒドロフラノをＵ［］え、次いで残りのベンゾフラン
をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解した溶液を
おだやかな還流状態を保つのに十分な速さで１時間かけ
て加える。

混合物をさらに１時間加熱した後、加熱をやめるっノ譬
うホルムアルデヒド（≠／、’ｌ−９，／、３１モル）
（五酸化燐上で乾燥し九）を約ｌｔＯ℃で解重合させな
がら、ホルムアルデヒド蒸気を攪拌しているダ９ａａヤ
ール反応混合物中および混合物上に通じるっ反応は発熱
度一応であり、おだやかな還流が起こる。反応が終了し
た時、混合物を１の容積に濃縮してから氷水上に注ぐ、
ジエチルエーテル（ｒｏｕｔ＞を加え九重、濃冷６Ｎ塩
酸Ｃ２１０１１１１）を徐々に加える。この混合物をジ
エチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗し且つ飽和食塩
水で洗い、乾燥した後、真空中で蒸発すると油が得られ
る。

この油を無水アルコール＜１ｉｏｔｘｉ）に溶解し。

濃塩酸Ｃ４１１１）’に加える。この混合物を還流温度
に加熱ＬＡ２．ｊ時間還流を続ける。混合物を真空中で
蒸発した後、残留物をジエチルエーテルに溶解し、この
溶液を水および飽和食塩水で洗い、乾燥した後濃縮して
黄褐色の油を得る。３−Ｃｌ１−フルオルフェニル）−
７−（ヒドロキシメチル）ベンゾフランであり、精製し
た生成物の融点はざｌ−ｔり℃である。

参考例！記載の一般的方法で製造される本発明のその他
の新規中間体化合物には次のものがある。

７−とドロ中ジメチルー３−フェニルベンゾフラン、融
点７４−７７℃は７−ブロム−３−フエ二ルペ／ノフラ
ンｔ＆Ｕ７−クロル−３−フェニルベンゾフランのいず
れかから製造することができる。これらの粗製中間体は
直接次の段階で有利に用いることができる Ｊし１彰Ｊ一 方法Ｆ、段階（３） ３−（≠−フルオルフェニル）　−’、’　−（ヒト１
」キシメチル）ベンゾフラン（／　／　Ｏｉ　、　０．
≠ｊモル）をベンゼン（２Ｊｊｌｌ／）に溶解し、これ
を還流している塩化チオニル（／１０１１Ｌｔ）に―々
加える。ガス発生が止むまで加熱を続ける。４剰の塩化
チオニルとベンゼンとを真空中で除去する　この場合塩
化チオニルの除去を助けるため追加のぺ／ゼンを加えな
がら除去する。残留物は褐色油で７−りＨｋｌｆルー３
−（ＩＩ−フルオルフェニル）ベンゾフランである。

参考例７ 方法Ｆ２段階（４） ７−クロルメチル−ｊ−（弘−フルオルフェニル）ベン
ゾフランＣｌ３０．３ｇ、０．１０モル）をｙ＊　トン
ｃ７ｊＯｄ）とｘｐｉ−ｂｃ３００ｍｌ）とに溶解した
溶液にシアン化ナトリウム（３９３＆、０．３０モル）
を水（／ｊＯｄ）に溶解した溶液を加える−１この混合
物をｊ時間還流温度に熱する。次に混合物を真空蒸発さ
せて濃縮する。残留物をノクロルメタンに溶解し死後、
水で完全に洗い、乾燥し念後真空中で蒸発濃縮する。油
状残留物をシクロヘキサンから２回再結晶した後、＃ｌ
出クロマトグラフィーに用いるケイ酸オグネシウム７０
７７上に析出させ、このケイ酸型カラムの≠００９上で
クロマトグラフィーを行なった。ヘキサン、ベンゼン−
ヘキサン（／；≠）、（／：／）およ■３二コ）で溶出
した後ベンゼンで溶出し。

々ンゼン分画中に所望の生成物７−シアンメチル−ｊ−
（≠−フルオルフェニル）ベンゾフランが得られる。

参考例７記載の一般的方法で製造されるその他の新規中
間体化合物には次のものがある。

７−シアンメチル−３−フェニルベンゾフラン。

融点／／θ−／／／℃ ７−シアンメチル−３−（ｔ−ｐロルフェニル）ベンゾ
フラン、融点１ｏｔ−ｉｘｏ℃ 参考例ざ 方法Ｆ１段階（５） 水酸化カリウム（♂ｔＳ、≠２９）、７−シアンメチル
−３−（≠−２ルオルフェニル）ベンゾフラン（≠ｒ、
ＩＩｌ、０．／り≠モル）およびりｊチエタノール（！
００１ｄ）を混合し、窒素雰囲気中で／晩還流温度で加
熱する。次に混合物を真空中で蒸発濃縮し、水で希釈し
、ジエチルエーテルで抽出するっ水相をｒ過した後、塩
酸を徐々に７１０えて酸性にする、濾過して固体を集め
、水性エタノールＣ１，Ｊ−９＞から脱色炭処理を行な
って再結晶すると黄色結晶となる。エタノール−石油エ
ーテル混合物（約ｊニア）からもう１度再結晶すると融
点１６ター／７０℃の黄色結晶１．．３−（≠−フルオ
ルフェニル）−７−ベンゾフラン酢酸が得うれるっ 分析：　　　　　　　　　　　％Ｃ％ＨＣ工、Ｈ工、Ｆ
０３としての計算値　　７／、ｌ　久／実測値　　７／
、０　　３．１ 紛考例♂記碌の一般的方法で製造される本発明のその他
の新規化合物には次のものがある。

３−ツボニル−７−ぺ／シフラン酢酸、８点１ｌＡｊ−
／≠≠Ｃ ３−フェニル−！−（／シフラン酢酸、ＭＡ／３／、Ｊ
−１３２℃ ３−フェニル−７−（ｊ−メトキンベンゾフラン）酢酸
、融点／６／−／乙コ℃ ３−フェニルー６−ベンゾフラン酢酸、融点／弘３−／
弘弘℃ ３−フェニル−７−（ｊ〜メチルベンゾフラ／）酢酸、
融点７３≠−１３ｊ℃ （２−メチル−３−フェニルベンゾフラン）−６−酢酸
、融点ｌり７−／りｔ℃ ｊ−（≠−メトキシ７エ二ル）−Ａ−ペンツフラン酢酸
、融点／４３−／Ａ参℃ ３−（ＩＩ−メチルフェニル）−６−ベンノフラン酢酸
、融点／１ｌＺｊ−／ｊ乙℃ ｊ−（≠−フルオルフェニル）−４−ベンゾフラン酢酸
、融点／３’／−／３；λ℃−３−（≠−クロルフェニ
ル）−７−に７ノフラン酢酸、融点／Ａ？−／７０．Ｊ
″Ｃｔ−酢酸および６−酢酸はエステルヲ用いて。

方法ＥＫより製造した、 参考例り 方法Ｌ ３−フエ二〜−７−〈／：／フラン酢酸Ｃ２，ｊｌｉ。

ｏ、ｏｉモル）をブラウン水素添加装置中で木炭上担持
ノ４ラジウムを触媒とし、エタノールを溶媒として水素
ガスで還元する。水素の吸収が止んだ後、反応混合物を
沢過し、その後で１液を真空蒸発して白色固体を得る。

ベンゼン−ヘキサン混合物から再結晶して融点／　／　
０．３−／　／　／、３１Ｑの２，３−ジヒドロ−３−
フエニルーフーペ／ソフラン＃酸の白色結晶を得る。

分析：　　　　　チＣ９６Ｈ Ｃ工。Ｈ１４０３としての計算値＝　７よ６よｉｓ実測
値　：　７ｊ７よ６ 参考例ｌ０ ｊ−（７−（３−フェニルベンゾフラン）〕ｆａピオン
酸（−２，Ｉ　ｊ　Ｊｉ’　ｖ　Ｏ，／　０７　モル）
　ｆｉ−熱クロ”　ホルムニ溶Ｍ　Ｌ、シンコニン（／
、７ｍｇ。

０．００に９モル）のクロロホルム溶液にシロえる。こ
の透明溶液を次に水蒸気浴上で窒素流の下で濃縮する。

アセトンおよび少量のジエチルエーテル（全量的≠Ｑｔ
ｎｌ）を加える。この溶液を冷却し、沈殿を集めるＣ１
．７１．融点／≠／−／≠乙、ｊＣ）。

この沈殿を最少量（約≠ｊＩＩＬｌ）の沸騰アセトンに
溶解する。全容積を３！Ｉｌｌに減少し、ｌ晩装置した
後冷却する。固体を集める。／、　ＩＩ−≠ｇ、融点ｌ
弘とよ一／≠７℃。アセトンからもう１回再結晶すると
融点／弘ター／ｊ／Ｃ、クロロホルム中の比旋光度−４
４６°の白色結晶／、　、２１．／ＬＪが得られるうさ
らに１回アセトンから再結晶すると融点／ｊ／、Ｊ−／
３２、ｊ℃、比旋光度−≠／、ｊ０の結晶／、　０３１
１が得られるっジエチルエーテル中で希塩酸と攪拌する
ことによって融点／ｊ１．ｊ−／６／℃、比旋光度＋ｊ
ｔ０　の遊ｍｅａｏ、ｓｙが得られる。ベンゼン−〇−
ヘキサン混合物（乙＃＋７：、２Ｒ１）から再結晶後、
融点／３７−／１，２．℃、〔α）５３−＋３ざ０（ク
ロ。ホルム）の（＋）−２−（７−（ｊ−フェニルベン
ゾフラン）〕プロピオン酸Ｏ１μｏｐが得られる。

分析：　　　　　　ｖｂｃ　ｑｂＨ Ｃ工？”１４０３　　としての計算値ニア１．．７　　
よ３実測値ニア１．．７　５．３ Ｊ１０Ｌｍム 方法Ｎ ？　ｅｌ　７酸ジエチｋ（／、２．７１１．０．０７７
モル）ｆ　ｘ　ｐノール（≠（７ｍ）に溶解し、水素化
ナトリウム＜０．０７９モル）で処理する３７−クロル
メチル−３−フェニルベンゾフラン（ｉｏ、ｏｉ。

０．０３り６モル）を加え、混合物を還流温度に加熱し
、ＩＯ時間還流温度に保つ。勢容の水とジエチルエーテ
ルを加え、エーテル抽出液を真空中で蒸発する。残留物
をエタノールに溶解し、水酸化カリウム（０，９）を加
え、混合物を水蒸気浴上で加熱する。黄色固体が急速に
生成するがｌ晩加熱を続ける。溶液を真空中で蒸発濃縮
し死後、尋容の水とジエチルエーテルを加える。エーテ
ル層を水洗し、乾燥後蒸発乾固する。残留物を（ンゼン
から再結晶して融点１７ター／１０℃の３−フェニル−
７−ペンゾフランメチルマロンａｔｔ得る。

３−フェニル−７−ペンゾフラニルメテルマロン酸（／
、♂９）を油浴で／ｌＯ℃に加熱して乾燥する。約７０
分間ガスを発生させる。残留物をベンゼン−メタノール
混合物から再結晶すると融点／　４　／、　ｊ　−／乙
λ、ｔＣの３−〔７−（３−７エニルペンゾフラン〕〕
！ロビオン酸が得られる。

分　　析　　：　　　　　　　　　　　　　　　　％Ｃ
チＨＣよ３’１４０３としての計算値：　　７Ａ、７　
　よ３実測値：　　７Ａ、７　　よ３ 膚」」シらＬ λ−（７−（Ｊ−（２−クロルフェニル）ベンゾフラン
〕）デｎピオン酸をメタノールに溶解し、等モル量の水
酸化ナトリウムで処理する。包囲温度で２時間攪拌後、
反応混合物を真空中で蒸発乾固して融点２２９−２３／
℃の２−４７−〔３−（２−１０ルフエニル）ベンゾフ
ラン〕）テロビオｙ酸ナトリウムを得る、 分　　析　　：　　　　　　　　　　　　　　チＣチＨ
０１５８９酬ａｏ２としての計算値：ｌ、０，０　３．
７実測値”、６０．２　　ｌＡ／ 水酸化ナトリウムの代りに他の無機または有機の塩素１
例えば水酸化カルシウム、水酸イヒアルミニウム、トリ
エチルアきンおよびジェタノールアミンを用いて他の塩
を得ることができる１例えば当量ノペンーゾフラン酢酸
と塩化コリ／とをエタノール中で混合することによりコ
リン塩が得られる。

このプリン塩は生成した塩化ナトリウムをｆ過して除去
し、ｒ液を濃縮乾固するかあるいはアセトンまたはへキ
サンで沈殿させるかのいずれかの方法で単離することが
できる。

参考例／３ 方法Ｍ９段階（１）および（２） ７−メ＊ルー３−フェニルベンゾフランヲ室温において
四塩化炭素中で、等モル量の臭素で脱色するまで処理す
る。１合物を濃縮乾固して臭１ヒ水素酸を除去し、四塩
化炭素中に溶解する。この溶液に等モル量のＮ−プロム
スクシンイミドト触媒量の（４７７７９７１モル当り約
／　、９の）ステアリン酸コバルトと第三ブチルヒドロ
（ルオキシドとを加える。混合物を還流温度に加熱し１
反応混合物に直接光輝フラッドライト（ｂｒｉｇｈｔ　
ｂｌｏｏｄｌｉｇｈｔ　）を照射しながら２時間還流を
続ける。混合物を冷却し、濾過してスクンンイミドを除
き。

真空中で濃縮すると粘稠な油が得られ、この油は冷却す
ると徐々に組品して融点１３ｚ−ｉ３ｔｃ（Ｄ２−−ｒ
ロム−７−７”ロムメチル−３−フェニルベンゾフラン
が得られるっ 参考例１≠ 方法Ｍ９段階（３）および（４） λ−フロム−７−プロムメチル・３＋７エニルーペンゾ
フランＣ＃ｊ、ｔｌｌ　、０．０９２モル＞ｔｌｋ少量
のジメチルスルホキシドに溶解した溶液をシアン化ナト
リウム（Ｊ：り９．０．１２モル）をジメチルスルホキ
シド（ｊＯｄ）に溶解した溶液に加え、この混合物をｊ
Ｏ−６Ｏｃで２時間加熱する。

次にこの暗色＠液を氷上に注ぎ、得られた沈殿をｆ遇し
て集める。この生成物は２−ブロム−７−シアンメチル
−３−フェニルベンゾフランである。

３０％水酸化ナトリウム溶液（ｊｊｍＬ！：エタノール
Ｃ１００ｒｄ）との混合物にコープロム−７−／ア゛ン
メチルー３−フェニルベンゾフラン（ｌ。

ｇ、０．０３２モル）を加える。この混合物を還流温度
に加熱し、約／乙時間還流を続けた後、真空中で濃縮す
る。残留物を水で希釈した後、−）エチルエーテルで抽
出（洗浄）する。水層を塩酸で散性にすると沈殿が得ら
れるので、これを濾過して集め、ペンゼ／−ヘキサン混
合液から２回再結晶すると融点／１２−／乙３．ｊ℃の
２−ブロム−３−フェニル−７−ベンゾフラン酢酸が得
うれるっ分　　析　　二　　　　　　　　　　　　　　
−〇　　　％８Ｃ工。Ｈ工、Ｂ「０３としての計算値：
ｊと０３．３実測値：ｊｌｊ　　３．２ 参考例／Ｊ″ 方法Ｅ１段階（３） α−（４４−＃ルポエトキシメチルフエノキシ）アセト
フェノンをｊ倍重量の屑り燐酸中で、　９０℃で３０分
間環化させて３−フェニル−よ−べ／シフラン酢酸エチ
ルを得る、この粗製生成物を蒸留して所望のエステルが
得られる。沸点約／り００１０．０／ｍ　、融点’Ａ３
−４４４−Ｃ１このエステル２７１１をｊ０７６の水酸
化ナトリウム３０１１１を含む２１０−のエタノール中
でｌ晩加熱すると３−フェニル−３−−’ｔ：７ゾフラ
ｙ酢酸が得られる。融点／　３　／、　ｊ　−／　３２
℃（水性エタノールから再結晶後）っ 出発原料として用いた所要のアリールオキシアセト７Ｊ
ノンは参考例／の操作に従って製造される。

上記の操作により、巨つＰ−ヒドロキシフェニルゾロピ
オン酸メチルから出発して、融点９９ｊ−ｉｏｏ℃１７
）Ｊ　−フェニル−よ−ベンゾフランプロピオン酸が得
られる、 参考例１６ ≠０９（７’）！−フェニルー７−ベンゾフラン酢酸を
’ＡＯＯ１ｄのエタノールに溶解した溶液および弘Ｏ−
の硫酸を≠時間還流下に加熱する。この溶液を減圧下に
ある程度濃縮し、氷上に注ぎ、エーテルで抽出する。エ
ーテル層を水洗、乾燥、濃縮し、残留物を蒸留して沸点
／１７−／♂り０１０．／、２−の３−フェニル−７−
ペン！７ラン酢酸エチルが得られる。

分析：　　　　　％Ｃ％Ｈ Ｃｌ８’よ。０３としての計算値：　７７１　　よ７奥
測値：　　７７．０　　５．ざ 同様す方法テ、λ−（７−＜３−フェニル）ベンゾフラ
ニル〕！ロピオン酸エチルを対応する酸から得ることが
できる。

エタノールの代りにメタノールを用いて上のように操作
するか、あるいは３−フェニル−７−ベンゾフラン酢酸
のカリウム塩を過剰の号つ化メ４−にと共Ｋ、ゾメチル
ホルムアミ°ド中で、５ｏ−ｔ。

℃で３０分間加熱することにより３−フェニル−７−ペ
／シフラン酢酸メチルが得られる。

見九九りと ３−フェニル−７−ペ／シフラン酢酸エチル、２．０．
！９．．　　ヒドラノン／ｙを！３１ｄのエタノールに
溶解した溶液を／晩還流温度で加熱する。この混合物を
１１？ｒ　ａし、生成した沈殿を集める、ベンゼンから
再結晶すると融点／Ｊ″♂−１ｓｙｃの３−フェニル−
７−ベンゾフランアセトヒドラジドが得られる。

分析：　　　　チＣ％ＨチＮ ＣｔｓＨｘｔ”２０ｇ　トＩ、Ｃｙ＞計算値：　　７．
Ｌ２　　ｊ、３　１０Ｊ実側値：　　７．２．ｊ　　よ
コ　１０．７参考例／♂ 夕１１１１のメタノール中のよｏｇの３−フェニル−７
−ベンゾフラン酢飯エチル、２．ＡＩのヒドロキシルア
ミン塩酸塩および４．ｊ、９のナトリウムメト中シトの
混合物をｌ晩還流＠度で加熱するっ水と希塩醜を加える
。生成する沈殿を集め、エタノールから再結晶すると融
点／乙３℃（分解）の３−フェニル−７−ベ／ゾフラン
プセトヒドロキサム酸が得られる、 分　　析　　：　　　　　　　　　　　　饅Ｃ％Ｈ＊Ｎ
Ｃよ。Ｈ工、Ｎ０３　としての計算値：　７／、タ　弘
タ　ｊ、２実測値：　　７／、４　　ｊ、／　　よλ参
考例１り ３−フェニル−７−ペン！７ランアセトアミトは対応す
る酸塩化物（酸と塩化チオニルとがらペアーに’ン中で
つくった）とアンモニアトラエタノール中で反応させる
ことくよって得られるっこのものはエタノール水から再
結晶すると融点が／ｌ、ｊ−／乙１ＡｊＴ：であるっ −糺ｍ之 Ｊ−（・７−　（３−フェニルベンゾフラン）〕り〕ｏ
ピオン酸λ−ゾメチルアミノエチル＃よ。ＩのｆｃＩピ
オン酸、Ｌ７ｐの２−りクルエチルツメチルアミン塩酸
塩およ′び３．り９の１リエチルアミンを２１ｄのジメ
チルホルムアミド中で加熱することによって得られる、
生成物はｊＯｔｌのエーテルで希釈し、Ｆ遇してトリエ
チルアミン塩酸塩を除き、且つＪ−１１塩酸中に抽出し
、この抽出液から炭酸ナトリウムで遊離することにょ）
単離される。

このニスデルは油であり、塩酸塩（イソデロノ譬ノール
から再結晶後の融点／♂／ｌ；−／１７Ｃ）として精製
することができる。

分　　析　　：　　　　　　　　　　　　　　　％Ｃチ
ＨチＮＣ２よＨ２３Ｎｏ３旧としての剖算値＝　６７５
　乙、Ｊ”　　３．７集６１１１（１：　　４７＋　　
、４．Ｊ　　ｉｆ参参考２／ ｊ−）二二ｙ−７−，４ンゾフラン酢酸乙、ｏｙｔ３．
１１−９の塩化スルフリルと共に５ｏｔａｔのベンゼン
中で７１分間加熱した後、５１＠で／晩装置すると２−
クロル−３−フェニル−７−ベンゾフラン酢酸が反応混
合物から沈殿する。ベンゼン−ヘキサンから再結晶する
と融点ｉｚｏ、ｚ−ｉｓコ℃となる。

分析値：　　　　　　　　　　　　ｑｂｃ　　　チＨＣ
よ。Ｈ工、ｃｔ、０３としての計算値＝　　６７１　　
まり実測値：　　　４７３　　３、♂ 参考例、２２ コープロムフェノールトアルファーブロムー３、≠−シ
クロルア竜トフェノンとから出発し、滲考例１および２
記値の方法＾を用いて７−ブロム−３−（ｊ、≠−ゾク
ロルフェニル）ベンゾブランが得られる。この化合物は
参考例５〜ｇ記載の方法Ｆを用いることにより融点ｉｓ
ｇ、５−ｉｔｏ℃の３−Ｃ３，ＩＩ−ジクミルフェニル
）−７−ベンゾフラン酢ＨＫＫｉｔ−１６゜参考例２３ ／、Ｏｇのよ一メトキシー３−フェニルー７−′くン／
フラン酢酸を夕ｄの酢酸に溶解した溶液と／ａのｌ／Ｌ
７％＝Ｉつ化水素酸とを７６時間還流温度で加熱して灼
応するよ一ヒドロキシ＠金得る。、この酸は水で沈殿さ
せ、エーテルで抽出し、次に重炭酸ナトリウム溶液で抽
出することＫよって単離されるっベンゼンから再結晶す
ることにより融点／り７．１−　／タタ℃のｊ−ヒドロ
キシ−ｊ　−−／工二ル−７−ヘンシフラン酢酸が得ら
れる。

分　　析　　：　　　　　　　　　　　　　　　チＣｑ
ｂＨＣよ。Ｈ工、０４　　としての計算値ニア／、４　
　弘ｊ実測値：　　７／、／　　ＩＡ乙 参考例２μ 、ｌ−〔７−（２，３−ゾヒドロー３−フェニルペンゾ
フラン）〕プロピオン酸メチル２０９　ｔｊ　０ｔｎｌ
のデカリン中でＪ′９のｊ　Ｉ　Ｐｄ／Ｃと共に２≠時
間加熱することによりλ−Ｃ７−＜３−フェニルベンゾ
フラン）〕プロピオン酸メチルが得られる。

このエステルは蒸留して精製することができ、あるいは
上述のように加水分解してＪ−（７−（ｊ−フェニルベ
ンゾフラン）〕！ロピオン酸にすることができる。

参考例λｊ ニトリル中間体の酸加水分解の一例として、３０ｄの酢
酸中のｊｇの３−フェニル−７−ペンゾフクンアセトニ
トリル、λＯａｌの水および２０１１１の硫酸の混合物
をｌ晩還流温度で加熱、攪拌する。

冷却し、水で希釈すると３−フェニル−７−ペン！フラ
ン酢酸が得られる。これをベンゼン−ヘキサンから再結
晶により精製する。

参考例コロ 方法」１段階（１）、（２）および（３）、２−（７−
（ｊ−フェニルベンゾフラン）〕！ロピオン酸はα−メ
チル化によって４得られるっノ、３９（ｒ）３−フェニ
ル−７−ペンゾフランア竜トニドリルヲ／　！Ｉｌｌの
ダライムに溶解した溶液を／、０当量の水酸化ナトリウ
ムで処理し、混合物を水素の発生が止むまで温める。過
剰量ＣＩＡ０１１＞のミラ化メチルを冷却した上記の混
合物に加え、室温でｌ晩攪拌する。混合物を濃縮し、２
３１４のエタノールおよびｊｌｌのｔｊ慢に開と混合し
、／晩加熱還流させる。通常の方法で処理して所望の酸
を得る。

実施例λ ｊ−［７−（ｊ−フェニルベンゾフラン）〕アクリル酸
は水素化硼素ナトリウムで還元して対応する°プロピオ
ン酸にすることができる。上記アクリル酸のメチルエス
テルｊ９を室温で０．４　ｆ　＃の水素化硼素ナトリウ
ムを含む１．Ｏｙｄのエタノール中で６時間攪拌する　
この混合物を水と希塩酸で希釈し、エーテルで抽出する
。このエステルをエタノール−水酸化ナトリウム水溶液
で加水分解す、６．！：Ｊ−（７−（ｊ−フェニルベン
ゾフラン）〕ゾロピオン酸が得られる。

参考例２７ 参考例ノー２およびｊ−ざ記載の方法によや。

且つα−ブロム−弘−メチルチオアセトフェノン。

α−ブロム−μｍｍメチルスルライニルアセトフェノン
α−ブロム−≠−メチルスルホニルアセトフェノン、α
−ブロム−Ｊ−）９フルオルメチルアセトフヱノンおよ
びα−ブロム−≠−ツメチルアミノアセトフェノンから
出発して、それぞれ次の生成物が得られる。

ｊ−（弘−メチルチオフェニル）−７−ベンゾフラン酢
酸 ３−　（＜４−　メ＋ルスルフイニルツエニル）−７−
ベンゾフラン酢酸 ｊ−（≠−メチルスルホニルフェニル）−７−ベンゾフ
ラン酢酸 Ｊ−（４４−）りフルオルメチルフェニル）−７−ベン
ゾフラン酢酸 ｊ−（≠−ゾメチルアミノフェニル）　−７−−（／シ
フラン酢酸 参考例λｌ 参考例１りの酸塩化物を参考例１９記載のようにアミン
と反応させることにより、次に示す本発明のアミドが得
られる。

参考例、、２り ’２−１ｆ＆−≠−ニドａフェノールハ方法＾（参考例
１および２）によシアーメチル−！−ニトロー３−フェ
ニルベンゾフランに変、ｔらｔする。この中間体をＮ−
プロムスクシンイミドで臭素化すると、２−ブロム−７
−ブロムメチル−よ一ニトロー３−フェニルベンゾフラ
ンが得うれる。これ紘方法Ｆ１段階（４）および（５）
によりコープロム−よ−二トｍ−３−ｙエニルー７−ベ
ンゾ７’）ン酢酸ニ変えられる。

参考例３０ 方法＾およびＦを用い、λ−ブロム〜≠−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノフェノールおよヒ臭化フェナシルから出発
して、ｊ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−ｊ−７エニル
ー７−ペンゾフラン酢酸が得られる。

参考例３１ ３−Ｃ１ｌ−メトキシフェニル）−７−ベンゾフラン酢
酸を！７−冒り化水素酸と７晩加熱、還流すると３−（
≠−ヒトクキジフェニル）−７−ベンゾフラン酢酸が得
られる。

参考例３２ 参考例／、コおよびｊ−ｔの方法を用い５α−ブロム−
≠−トリフルオルメトキシアセトフェノンを出発原料と
して、Ｊ−（＋−）リフルオルメトキシフェニル）−７
−ペンゾフラ７ａｌｌを得ルことができる。

参考例３３ 参考例１３〜ｌｊ記載の方法−を用いて、７−Ｉ　チ＃
　−３−（４Ａ−ニトロフェニル）ベンゾフラン（方法
＾によってつくった）ヲコーゾｏ　ム−３−（≠−二ト
ロフェニル）−７−ベンゾフラン酢酸に変えることがで
きる。

参考例３≠ 参考例／、２および！〜を記載の方法＾およびＦｌｊ−
用い、２−ｆロエー≠−フルオルフェノールおよび臭化
フェナシルを出発原料としてｊ−フルオル−３−フェニ
ル−７−ベンゾフラン酢ｓｔ−得ることができるっ 参考例３ｊ 米国特許第３．≠７♂、０弘Ｏ号記載の方法により。

すなわち３−フェニル−７−（ン／フラ７酢酸ｔトリエ
チルアミンの存在下においてクロルアセトニトリルと反
応させ、とのニトリルを炭酸カリウムの存在下に２．２
−ジメチル−／、３−ジオキソラ／−３−メタノールと
共に加熱し且つ生成したイソノロビリデンジオキシデロ
ビルエステルを加水分Ｍｔ６ととＫより３−フェニル−
７−ベンゾ７う／酢酸のグリセリルエステルが得られる
っ参考例３乙 ３−フェニル−７−ベンゾフラン酢酸のカリウム塩をジ
メチルホルムアミド中でクロルメトキシメタント反応さ
せて３−フェニル−７−ベンゾ７ラン酢酸メトキシメチ
ルが得られるっ 参考例３７ ３−フェニル−７−ペ／シフラン酢酸のカリウム塩をツ
メチルホルムアミド中で酢酸クロルメチルと反応させる
ことによシ３−フェニルー７−ベンゾ７フン酢酸アセト
キクメチルが得られる。

参考例３１ 参考例／、λおよびｔ−ｒ記載の方法を用い。

α−ブロムアセトフェノンおよび２−ブロム−≠−ｔ−
ブチルフェノールから出発して、融点ｌ≠０．３−　／
弘３℃のｊ−ｔ−ブチル−３−フェニル−７−ベンゾフ
ラン酢酸を得ることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式　　！ （上記式！中、Ｒ３およびＲ１は水素であるか。 あるいは−諸に炭素二炭素結合を示し；Ｒ８は水素また
   は低級アルキルであシ、Ｒ３とＲ′とが結合を形成する
   場合はＲ５は・・ロデンであることができ；Ｙ３　　は
   ・・口ｒ／、ニトロま九はジ低級アルキルア２）であり
   ；Ｙ４　　は低級アルキル、ノ、　１２　ｆ　７または
   低級アルコキシであり；ｎはθ〜−であシ；ｐはθ〜λ
   であり且つ「はＯ〜！である）で表わされる化合物を不
   活性溶媒中、水素化硼素アルカリ金属によシ、あるい社
   触媒存在下に水素ガスにより還元して 式　　■ （上記弐■中、Ｒ３，Ｒ＋、Ｒ６、Ｙ３、Ｙ４、ｎ、ｐ
   、ｒ＋’；を前記定義のとおりである） で表わされる化合物を得ることを特徴とする置換ベンゾ
   フランの製造法。