CH393364A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acétanilide - Google Patents

Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acétanilide

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CH393364A
CH393364A CH7294759A CH7294759A CH393364A CH 393364 A CH393364 A CH 393364A CH 7294759 A CH7294759 A CH 7294759A CH 7294759 A CH7294759 A CH 7294759A CH 393364 A CH393364 A CH 393364A
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Oxley Peter
William Bristow Norman
Rosindale Housley John
Woolfe Gerald
Charles Wilmshurst Eric
Fraser James
Harrison Williams Georg Alfred
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Boots Pure Drug Co Ltd
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Description


  



  Procédé de préparation de nouveaux dérivés de   l'acétanilide   
 La présente   invention'a pomr objet un procédé    de préparation de nouveaux dérivés de   l'acétaniMde      thérapeutiquement    utiles, répondant à la formule :

  
EMI1.1     
 dans laquelle   R'représente    un radical alcoyle d'au moins 4 atomes de carbone,   alcényle    d'au moins 4 atomes de carbone, aryle (à l'exception du radical phényle non   substikué), aralcoyle, aralcényle,      alcoxy-    alcoyle, un radical   cycloaliphatique,    aryloxyal  çoyie,      aryloxyalcényle,    aryloxyaryle, un radical   hété-       rocyolique, hétérocycloalcoyle, hétérocycloalcényle,    ou le   radical-R2COOR3    dans lequel R2 est un.

   reste alcoylène, arylène, cycloalcoylène, arylène-dioxydialcoyle, ou un noyau hétérocyclique   disubstitué    et R3 est le radical 4   (dichloracét-N-méthylamido)    phényle, le radical R' pouvant porter un ou plusieurs substituants halo,   mitro, amino, acylammo, alcoyie,    alcoxy, acyle et   méthanesulfonyle.   



   Les composés répondant à la formule générale ci-dessus se sont   montrés doués de propriétés inté-      ressantes en tant qu'ambicides.   



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que   l'on    estérifie du   4-hydroxy-dichloracét-N-mé-      thylanilide    par traitement avec un agent acylant apte à introduire dans la molécule le   groupement-COR !.   



  Par exemple, on peut faire réagir un sel de métal alcalin du   4-hydroxy-diohloracét-N-méthylanilide    avec un halogénure d'acide de formule générale   R4COX    dans laquelle R4 représente un radical   al-    coyle d'au moins 4 atomes de carbone,   alcényle    d'au moins 4 atomes de carbone, aryle   (à    l'exception du radical phényle non substituà), aralcoyle, aralcényle,   alcoxyalcoyle,    un radical   cycloaliphatique, aryloxy-    alcoyle,   aryloxyalcényle,    aryloxyaryle, un radical hé  térocyclique, hétérocycloalcoyic, hétérocyoloalcényle    ou le radical-R2-COX dans lequel R2 est tel que défini ci-dessus et X est un halogène.



   On peut également faire réagir du 4-hydroxy  dichloracét-N-méthylanilide en prés, ence d'un    agent de fixation d'acide, avec un halogénure d'acide de   form, ule R4COX,    dans laquelle R4 et X sont tols que définis ci-dessus.



   On peut également faire réagir du   4-hydroxy-di-      chloracét-N-méthylanilide    avec un. anhydride d'acide répondant soit à la formule générale   (R5CO)    20 dans laquelle   R5    représente un radical alcoyle d'au moins 4 atomes de carbone,   alcényle      d'au moins.    4 atomes de carbone, aryle (à l'exception du radical phényle non substitué), aralcoyle, aralcényle, un radical cy  cloaliphatique, aryloxyalcoyie, aryloxyalcenyle,    aryl  oxyaryle,    un   radical hétérocyclique, hétérocydoa ! l-    coyle,   hétérocycloalcényle soit à la formule générale   
R2 (CO)

   20 dans laquelle R2 est tel que   déifioi ci-    dessus.



   On peut également faire réagir du   4-hydroxy-      dichloracét-N-méthyl-anilide    avec un acide de formule générale R6COOH dans laquelle R6; représente soit un radical alcoyle d'au moins 4 atomes de carbone,   alcényle    d'au moins 4 atomes de carbone, aryle   (à    l'exception du radical phényle non substitué), aralcoyle,   aralcényle,      alcoxyalcoyle,    un radical cyclo  aliphatique, ajyloxyalcoyie, aryloxyalcenyle, aryloxy-    aryle, un radical hétérocyclique, hétérocycloalcoyle,   hétérocycloalcényle soit    le   Tadical-R2COOH dans    lequel R2 est tel que défini ci-dessus, en présence d'un agent de condensation tel que la dicyclohexylcarbodiimide,

   la diméthylcyanamide ou l'acide tétraphosphorique.



     L'activité amibicide    des composés de formule générale I ci-dessus, a été démontrée sur les, animaux de la façon suivante : la technique est en substance celle décrite par Jones An als of Tropical Medicine   and      Parasitology,    1946, 40, 130). Elle consiste à inoculer des trophozoïdes de E.   hystolytica    dans le caecum de rats récemment sevrés.

   Dès le jour suivant l'inoculation, on administre par tube stomacal cinq doses quotidiennes du médicament essayé à ohaque individu   d'un    groupe de rats et on sacrifie les animaux un jour après la   d'ose finale.    On examine le caecum de chaque rat   microscopiquement et    macro  scopiquement    et on évalue le degré d'infection des rats selon une échelle arbitraire. Le degré moyen   d'infection (  D.    M. I.    )    est alors   calculé pour cha-    que groupe. On considère un composé comme présentant une activité.   amibicide    prometteuse lorsque le     D.    M. I.   du groupe traité est inférieur à la moitié de celui d'un groupe témoin non. traité.

   Avec des médicaments à haute activité, les rats sont complètombent débarrassés des amibes et le          D.    M. I.   est nul. Les tests initiaux d'orientation ont montré que le groupe préféré de composés comprend les esters du   4-hydroxyZichloracét-N-móthylanilide avec des    acides carboxyliques un noyau   hétérocy-    clique ou un groupe   aryloxy,    par exemple le   furoate    de   4-hydroxy-dichloracét-N-méthylanilide    ;

   une   com-      paraison    directe a montre que ce dernier est t approximativement quatre fois plus actif que le 4-hydroxy  dichloracét-N-méthylanilide et daux fois    plus actif que le   4-benzoyloxy-N-méthyl-dichloracétanilide.   



   Du point de vue clinique, l'amibiase existe tant sous la forme aiguë que sous la forme chronique, et seule la forme chronique a été combattue par le 4hydroxy-dichloracét-N-méthylanilide et les esters décrits dans les brevets britanniques 767148 et 794762.



  On a découvert maintenant que le membre du groupe préféré de composés de formule générale I ci-dessus qui a été choisi pour les essais cliniques, soit le 2  furoate    de   4-hydroxy-dichloracét-N-méthylanilide,    présente non seulement une activité accrue contre l'amibiase chronique, mais se montre également actif contre la forme aiguë de la maladie, qui peut être complètement guérie par administration de   furoate    de 4-hydroxy-dichloracét-N-méthylanilide à la dose de 20 mg/kg/jour pendant 10 jours. La dose totale peut varier à partir de   15      mg/kg/jou. r,    et est de pré  férence    de 20-40 mg/kg/jour.

   Cette dose peut être présentée sous forme d'unités pouvant contenir de   100    à   1000    mg de produit actif, les unités étant administrées de préférence en doses divisées tout le long du jour, par exemple en trois ou quatre fois par jour.



   Exemple 1
 Pour préparer les   2-furoate    de   4-      acét-N-      méthylamido)    phényle, on   ajoute lentement    13,   7 g    de chlorure de 2-furole à une solution agitée de 23, 4 g de   4-hydroxy-dichloracét-N-méthylanilide    dans 50 ml de pyridine sèche, en refroidissant. à l'eau pour maintenir la température en dessous   de 250    C. On agite le mélange réactionnel pendant encore 40 minutes puis on le dilue avec   400 ml d'eau glacée contenant      100 mg    d'hydrosulfite de sodium.

   On recueille le produit par filtration et on lé recristallise dans de l'alcool à 95    /o.    On obtient ainsi le   2-furoate    de 4  (dichloracét-N-méthylamido)    phényle sous forme d'un solide cristallin fondant à 112, 5-114 C (Trouvé : C = 51, 2 ; H = 3, 4. C14H11Cl2NO4 cor  respond    à C = 51, 2 ; H   =    3, 35    /o).   



   En procédant de manière semblable, on prépare les esters suivants : 4-méthoxy-phénoxyacétate de 4-(dichloracét-N-mé  thylamido)    phényle, p. f. 93-94,   50    C. (Trouvé : C   =    54, 6 ; H = 4, 4. C18H17Cl2NO5 correspond à C= 54, 2   ; H = 4,    3    /o).       phénoxyacétate de 4- (dichloracét-N-méthylamido)    phényle, p. f.   108-109     C. (Trouvé : C   = 55,    3 ; H = 4, 0. 17H15Cl2NO correspond à C   = 55,    4 ; H =   4,    1%).



     2-thénoate    de   4-(dichloracét-N-móthylamido) phényle,    p. f. 134-135 C. (Trouvé : C = 49, 1 ; H = 3, 0.



  C14H11Cl2NO3S correspond à C = 48, 8 ; H    =    3,   2  /o).   



     ss      naphtoxyacétate    de 4-(dichloracét-N-méthylamido) phényle, p. f.   121-122     C. (Trouvé :   C = 60,    4 ; H = 3, 7. C21H17Cl2NO4 correspond à C   = 60,    3 ; H = 4, 1%).



     2-chlorophénoxyacétate    de   4-(dichloracét-N-méthyl-    amido) phényle, p. f.   102-104     C. (Trouvé : C = 50, 5 ; H   = 3,    1.   Cl7Hl4CIBNO4    correspond à C = 50, 7 ; H   = 3,    5    /o).   



     4-méthylphénoxyacétate    de   4-(dichloracót-N-méthyl-    amido) phényle, p. f.   69-710    C. (Trouvé : C = 56, 6 ;
H = 4, 4. C18H17Cl2NO4 correspond à C = 56, 55 ;
H = 4, 45 %).   a-(2-méthylphénoxy) propionate    de   44dichloracot-N-      méthyl-amido)    phényle, p. f.   107-1080    C. (Trouvé :
C = 57, 7 ; H   = 5,    2. C19H19Cl2NO4 correspond à
C = 57, 6 ; H = 4,8%).



     5-bromo-2-furoate    de 4-(dichloracét-N-méthylamido) phényle, p. f.   101-1030    C. (Trouvé : C = 40, 9 ; H = 2, 4. C14H10BrCl2No4 correspond à C = 41, 3 ; H = 2,   5  /o).   



   Exemple 2
 En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en cristallisant cinq fois dans l'alcool, et une fois dans le benzène, puis en dissolvant dans de l'acétone et on précipitant'avec de la   solution NaOH    N glacée et en cristallisant finalement dans de l'alcool à 95 %, on obtient le   4-nitro-phénoxyacétate    de 4-(dichlor  acét-N-méthylamido) phényle,    p. f.   133-135     C.



  (Trouvé : C   = 49,    5 ; H = 3, 6.   Ct7Ht4C12N206    cor  respond    à C   = 48,    9   ; H =    3, 4   e/o)    
 Exemple   3   
 En procédant comme décrit à l'exemple 1 mais en
 recueillant le produit huileux brut par extraction au   
 chloroforme, en lavant la solution chlorofofmique   
 avec de l'acide sulfurique N/2, de la solution aqueuse
 de bicarbonate de sodium et de   l'eau,    en séchant la
 solution sur du sulfate de magnésium anhydre et en
 chassant le chloroforme par distillation, et en cris
   tallisant    le résidu dans de l'alcool à   95       /o,

      on obtient les produits suivants sous forme de solides cristallins :   y-phénoxybutyrate    de   4-(dichloracét-N-méthylamino)    phényle p. f.   61-62"C. (Trouvé    : C = 57, 8 ; H   =    5, 0.



  C19H19Cl2NO4 correspond à C   =    57, 6 ; H = 4, 8    /o).      



  3-chloro-phénoxyacétate de 4-(dichloracétvNméthyl-    amido) phényle, p. f.   80-81oC. (Trouvé    : C = 50, 6 ;
H = 3, 8.   Cl7Hl4Cl3NO4    correspond à C = 50, 7 ;
H = 3, 5    /o).      



  2-phénoxybenzoate de 4-(dichloracét-N-méthylamido)    phényle, p. f.   92-930    C. (Trouvé : C = 61, 1 ; H = 4, 0. C22H17Cl2NO4 correspond à C = 61, 4 ; H = 3, 95    /o).   



   Exemple 4
 Pour préparer le nicotinate de   4- (dichloracét-N-      méthylamido)    phényle, on ajoute 32, 5 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinyle à une solution agitée de 45 g de   4-hydroxy-dichlo. racét-N méthylanilide    dans   140    ml de pyridine sèche. Après avoir agité pendant 90 minutes, on ajoute de l'eau glacée au mélange réactionnel et on isole le produit comme à l'exemple 1. On obtient ainsi le   nicotinate    de   4- (di-      chloracét-N-méthylamido) phényle    sous forme de solide cristallin fondant à   167-1700    C. (Trouvé : C   =      53,    4 ; H   =    3, 5 ; N = 8, 6.

   C15H12Cl2N2O3 correspond à C = 53, 1 ;   H = 3,    5 ;   N = 8, 3  /0).   



   De manière semblable on prépare le   picolinate    de 4-(dichloracét-N-méthylamido)phényle, p. f. 130131  C (Trouvé : C = 53, 1 ;   H =    3, 7.   Ct5Ht2C12N203    correspond à C = 53, 1 ; H = 3, 5   ID/o).   



   Exemple   5   
 Pour préparer   l'isonicotinate    de 4-(dichloracét
N-méthylamido)phényle, on ajoute 6, 4 ml de chlorure de benzène sulfonyle à une solution de 12, 3 g d'acide nicotinique dans 50ml de pyridine sèche, la   température s'élevant à 650    C. On agite la solution à   450    C pendant 15 minutes puis on la chauffe à   900 C.    On ajoute lentement à la solution agitée, une solution de 11, 7 g de   4-hydroxy-dichloracót-N-mé-      thylanilide    dans   20    ml de pyridine sèche, et on agite à   90O    C pendant encore 30 minutes.

   On refroidit la solution, on la coule dans 300   ml    d'eau glacée et on filtre pour séparer le produit brut, que l'on cristallise deux fois dans de l'alcool à   95' /o.    On obtien. ainsi   l'isonicotinate    de 4-(dichloracté-N-méthylamido)phényle fondant à   125-1260C. (Trouvé    : C = 53, 0 ;   H =    3, 3. C15H12Cl2N2O3 correspond à C = 53, 1 ;
H = 3,5%).



   On prépare de manière semblable rester suivant :   2-furylacrylate    de 4-(dichloracét-N-méthylamido)phé
 nyle,   p.    f.   115-117"C. (Trouvé    : C = 54, 4 ; H = 3, 6.



   C16H13Cl2NO4 correspond à C = 54, 2 ; H = 3,   7  /o).   



   Exemple 6
 Pour préparer   l'a-phénoxyisobuty. rate    de   4- (di-   
   chloracét-N-méthylamido) phényle,    on ajoute lente
 ment   11,      7 g    de   4-hydroxy-dichloracét-N-méthylani-    lide à une solution de 10 g de chlorure   d'a-phénoxy-      isobutyryle    dans 50 ml de pyridine sèche et on maintien, le mélange à environ   200    C pendant 20 heures.



  On coule le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau glacée, on sépare le produit brut par filtration, on le lave à l'acide sulfurique dilué et à l'eau et on le
 cristallise dans du méthanol. On obtien. ainsi l'a-phé  noxyisobutyrate    de   4- (dichlora acét-N-méthylamido)    phényle sous forme de solide cristallin fondant à 85
 86 C (Trouvé : C = 57, 5 ; H = 4, 6   ; N = 3,    6.



     C19H19Cl2NO4 correspond à C = 57,6; H = 4,8 ;
N = 3,5 %).   



   Exemple 7
 En procédant comme décrit à l'exemple 6, mais en cristallisant deux fois le produit brut dans un mélange de chloroforme et de méthanol, on obtient le coumarilate de 4-(dichloracét-N-méthylamido)phényle sous forme de solide cristallin fondant à 151-153  C.



  (Trouvé : C = 57, 4 ;   H =    3, 4 ; N = 4,   0.   



  C18H13Cl2NO4 correspond à C = 57,1 ; H = 3,4;
N = 3,7 %).



   Exemple   8   
 En procédant comme décrit à l'exemple 6, mais en extrayant le produit gommeux à l'éther, en lavant la solution éthérée avec de l'acide sulfurique 5 N, de l'eau et de l'hydroxyde de sodium 2 N, en évaporant le solvant au bain-marie et en cristallisant le produit gommeux dans du méthanol, on obtient   l'a-phénoxy-      p, ropionate    de   4-(dichloracét-N-méthylamido) phényle    sous forme de solide cristallin fondant   à 61-620    C.



  (Trouvé : C   =      56,    6 ; H = 4, 45 ; N =. 3, 7.



     C1RH17CL2NO4 correspond à C = 56,    55 ; H = 4, 45 ;
N = 3,7%).



   Exemple 9
 En procédant comme décrit à l'exemple 8, on obtint, sous forme de gomme, les esters suivants :   α-phénoxy-n-butyrate    de   4- (dichloracét-N-méthyl-    amido) phényle. (Trouvé : C = 57, 9 ; H = 5, 2 ; N = 3, 9. C19H19Cl2NO4 correspond à C = 57, 6 ; H = 4, 8 ; N = 3,   5  /0).      a-phénoxy-n-valerate    de 4-(dichloracét-N-méthylamido) phényle. (Trouvé : C = 58, 8 ; H = 5, 2.



  C20h21Cl2No4 correspond à C = 58, 5 ; H = 5, 1%).   a-phénoxy-n-hexanoate    de   4- (dichloracét-N-méthyl-      amido) phényle. (Trouvé    : C   = 59,    6 ;   H =    5, 25.



  C21H33Cl2NO4 correspond à C   = 59,    4 ; H = 5, 4%). 



   Exemple   10   
 Pour préparer le   ss-phénoxypropionate    de   4- (di-      chloracét-N-méthylamido)    phényle, on ajoute 9, 3 g de   ohlorure de thionyle à une suspension agitée    de 12, 9 g d'acide   5-phénoxy-propionique dans 50    ml d'éther sec, et on   maintient le mélange à environ    200 C pendant 16 heures en milieu. anhydre. On chasse le solvant par   distillation à 20 C    sous pression réduite et on dissout 11, 85 g du résidu gommeux dans 60 ml de pyridine sèche. On ajoute à la solution une solution de 15 g de   4-hydroxy-dichlor-      acét-N-móthylanilide    dans de la pyridine sèche.

   On coule le mélange réactionnel dans de l'eau et on recueille le produit avec de l'éther et on le cristallise comme décrit à l'exemple 8. On   obtient ainsi    le   ss-      phénoxypropionate    de   4- (dichloracét-N-méthylamido)    phényle sous forme de solide cristallin fondant à 61  620    C. (Trouvé : C =   56,    5 ; H   =    4, 7.   C18Ht7CL2NO4    correspond à C = 56, 55 ; H = 4, 45 %).



   Exemple 11
 Pour préparer le ss-phénoxypropionate de   4- (di-      chloracét-N-méthylamido) phényle,    on ajoute goutte à goutte, à température ordinaire, 2,   32ml    de chlorure de benzoyle en solution dans 10ml de benzène sec à une suspension agitée de 3, 76   g de ss-phénoxy-      propionate    de sodium en poudre fine dans   40 ml    de benzène sec, et on poursuit l'agitation pendant encore 90 minutes.

   A la solution agitée de l'anhydride mixte
 ainsi formé, on ajoute une solution de 4, 68   g    de   4-hydroxydichloracét-N-méthylanilide    dans 50 ml de   pyridine sèche ot on laisse reposer    le mélange réactionnel pendant environ 16 h, puis on le coule dans 200 ml   d'eau.    On lave la phase aqueuse à l'éther et on
 ajoute l'extrait éthéré à la phase du solvant. On lave les phases organiques réunies successivement. avec de l'acide sulfurique 5 N, de l'eau, de l'hydroxyde de
 sodium 2 N et finalement avec de l'eau. On les sèche
 sur du sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvan. par distillation.

   On cristallise le résidu doux fois dans du méthanol aqueux et on   obtient    ainsi le   p-      phénoxypropionate    de   4H      (dichloracét-N-méthylamido)    phényle sous forme de solide cristallin fondant à
   60-610    C. Une     Mischprobe      de ce produit avec celui préparé à l'exemple 10 fond également t à 60
   610    C.



   Exemple 12
 Pour préparer le tétrahydro-2-furoate de   4- (di-      chloracét-N-méthylamido) phényle,    on ajoute 11,   2 g    de   dicyclohexyl-carbodiimide à    un mélange chaud de
 6, 27 g d'acide tétrahydro-2-furoïque, 12, 6 g de 4hydroxy-dichloracét-N-méthylanilide et   100 ml    de
 chlorure de méthylène et on laisse reposer le mélange pendant la nuit à   200    C. On ajoute au mélange 1 ml d'acide acétique glacial et,. au   bout d'une, heure,    on
 filtre la solution et on lave le filtrat avec de la solution aqueuse de carbonate de sodium N, do la solution d'hydroxyde de sodium 2 N glacée et de l'eau.



   On la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore jusqu'à obtention d'une huile que   l'on    dissout dans un mélange à volumes égaux de benzène et d'éther de pétrole à   60-800    C. On refroidit la solution à   00    C pendant trois heures, on la filtre et on l'évaporé jusqu'à formation d'une huile que l'on distille sous vide. On obtient ainsi le   tétrahydro-2-fu-    roate de e 4-(dichloracét-N-méthylamido)phényle sous forme   d'une    huile bouillant à 175  C sous une pression de 0, 01 mm Hg. (Trouvé : C = 50, 8 ; H = 4, 5.



  C14H15Cl2NO4 correspond à C   =    50, 6   ; H    = 4,   5  /o).   



   Exemple   13   
 Pour préparer le 3-furoate de 4-(dichloracét-N  méthylamido)    phényle, on ajoute 6,   75 g    de   dicyclo-    hexylcarbodiimide à un mélange chaud de 3,   6 g    d'acide   3-furoïque,    7, 7 g de   4-hydroxy-dichloracét-N-      méthylanilide    et 75 ml de chlorure de méthylène et on lais. se C pondant la nuit.



  On ajoute au mélange 2 ml d'acide acétique glacial et, après avoir laissé reposer pendant 5 heures, on filtre, on lave le filtrat avec de la solution   d'hydro-    xyde de sodium 2 N glacée, puis avec de l'eau, et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant par évaporation et on cristallise deux   fois le. résidu dans de l'alcool éthylique à 95 n/o.   



  On obtient ainsi le   3-furoate    de 4-(dichloracét-N  méthylamido)    phényle sous forme de sel cristallin,   fondant à 105, 5-1070    C. (Trouvé : C   = 51,    5 ; H = 3, 6. C14H11Cl2NO4   correspond à C = 51,    2 ; H = 3,   35  /o).   



   En procédant de manière semblable, on prépare les esters suivants : 4 : 5-dibromo-2-furoate de 4-(dichloracét-N-méthyl  amido) phényle,    p. f.   142-144     C. (Trouvé : C = 34, 8 ; H = 1, 8. C14H9Br2Cl2No correspond à   C =    34, 6 ; H = 1,   85  /o).   



  5-méthyl-2-furoate de   4-(dichloracét-N-méthylamido)    phényle, p. f.   129-131     C. (Trouvé : C   = 52,    1   ; H =    3, 8.   C15Hl3CLN04    correspond à C   = 52,    6 ; H =   3,    ,8%).   y    : y-bis (fur-2-yl)-n-valerate de 4-(dichloracét-N-méthylamido) phényle. (Trouvé : C = 58, 5 ; H = 5, 1.



     CHCINOB correspond à    C = 58, 6 ; H = 4, 7%). a :   a-di- (5-méthylfur-2-yl) propionate    de   4- (dichlor-    acét-N-méthylamido)phényle, p.   f.    105-106 C.



  (Trouvé : C = 58, 3   ; H = 5,    0. C22H21Cl2NO5 cor  respond    à C = 58, 6 ;   H      =      4,    7%).



   Exemple 14
 En procédant comme décrit à l'exemple   1,    sauf que l'on dissout le chlorure d'acide dans de l'acétone avant de l'ajouter à la solution de   4-hydroxy-dichlor-      acét-N-méthylanilide dans la pyridine,    on obtient le   quinaldate    de   4- (dichloTacét-N-méthylamido) phényle    sous   forme de solide cristallin, fondant à 143-145     C.



  (Trouvé : C   = 58,    3   ; H =    3, 6. C10H14Cl2N2O3 cor  respond    à C   = 58,    6   H =    3,   6'"/o).    



   Exemple 15
 En procédant comme décrit à l'exemple 14, mais en cristallisant dans. de l'acide acétique, on obtint, sous   forme de solide cristallin, le fu. ran-2, 5-dicarbo-    xylate de   4- (dichloracét-N-méthylamido) phényle,    p. f.



  194-194,   50    C. (Trouvé : C = 48, 6 ; H = 3, 0.



  C24H18Cl4N2O7 correspond à C = 49, 0 ; H = 3, 1    /o).   



   Exemple   16   
 Pour préparer le   pyrazinoate de 4- (dichloracét-N-      méthylamido)    phényle, on ajoute   lentement une solu-    tion de 7, 2 g de chlorure de pyrazinoyle dans 70 ml d;'acétone à une solution agitée de 11,   1 g    de 4-hy  droxy-dichloracét-N-méthylanilide    dans 35 ml   de py-    ridine. On poursuit l'agitation pendant 1/2 heure et on coule le mélange réactionnel dans. 400 ml d'eau.



  On recueille la gomme qui s'est déposée'avec du chloroforme et on lave la solution   ohloroformique    successivement avec de l'acide sulfurique dilué, du bicarbonate de sodium aqueux et de   l'eau.    On sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre, et on l'évapore jusqu'à obtention d'une gomme que   l'on    dissout dans du méthanol. On évapore la solution   méthanolique    et on obtient un solide que   l'on    recris  tallise    dans de l'alcool. On obtient   finalement le py-    razinoate de 4-(dichloracét-N-méthylamido)phényle sous forme de   soli. de cristallin, fon. dant à 115-1170    C.



  (Trouvé : C = 49, 0 ;   H      =    3, 5 ; N = 12,   0.   



  C11h11Cl2N3O3 correspond à C = 49,4 ; H = 3,2 ;
N = 12,4 %).



   Exemple   17   
 Pou. la préparation du   p-phénylène-dioxyacétate    de 4-dichloracté-N-méthylamido)phényle, on ajoute une solution de 11, 46 g de chlorure de   p-phénylène-      dioxyacétyle    dans de l'acétone à une solution agitée de 20 g de 4-hydroxy-dichloracét-N-méthylanilide dans 50 ml de pyridine. Après avoir agité 2 heures à température ordinaire, on coule le mélange réac  tionnel    dans de l'eau et on extrait la gomme qui s'est séparée avec du chloroforme.

   On lave la solution    chloroformique successivement à l'eau, à l'hydroxyde    de sodium aqueux, à l'acide sulfurique dilué et à la solution aqueuse de carbonate de sodium, on   la sè-    che sur du sulfate de magnésium anhydre et on   l'éva-    pore à sec. On cristallise le solide dans de l'acide acétique ot on obtient le p-phénlène-dioxyacétate de   4-(dichloracét-N-méthylamido) phényle sous forme    de   solide cristallin, fondant à 153-154"C. (Trouvé    :
C = 51, 4 ; H   = 3,    7.   CsgHClOs correspond à      C = 51, 1    ; H   =3, 65 < '/o).   



   Exemple   18   
 Pour la préparation du   5-nitro-2-furo    ; ate de   4- (di-      chloracét-N-méthylamido)    phényle, on chauffe à reflux 3, 95 g d'acide   5-nitro-2-furoïque    avec 5 ml de chlorure de thionyle pendant   t 24    heures, on ajoute encore   5    ml de chlorure de   thionyle    et on poursuit le chauffage à. reflux pendant encore 8 heures. On distille la solution à siccité, on dissout le chlorure d'acide brut dans de l'acétone et on l'ajoute à une solution agitée de 4, 7 g de   4-hydroxy-dichloracét-N-    méthylanilide dans 20 ml de pyridine.

   On isole le produit et on le purifie comme décrit à l'exemple 1, obtenant ainsi le   5-nitro-2-furoate de 4- (, dichloracét-      N-méthylamido) phényle, fondant à 116-117     C.



  (Trouvé : C   = 45,    1 ; H = 2, 9. C14H10Cl2N2O6 cor  respond    à C   = 45,    0   ; H =    2,   7 10/o).   



   Exemple   19   
 Pour préparer le   S-méthoxycoumarilate    de   4- (di-      chloracét-N-méthylamido).    phényle, on chauffe à reflux pendant 1 heure, 2 g d'acide 5-méthoxycoumarilique avec 10 ml de chlorure   de thionyle,    et on distille jusqu'à siccité. On dissout le chlorure d'acide brut dans 30ml de pyridine sèche, on ajoute lentement 2, 4 g de   4-hydroxy-dichloracét-N-méthylanilide    et on laisse reposer le mélange. réactionnel à température ordinaire pendant 20 heures.

   On isole le produit et on le purifie comme décrit à l'exemple 6, et on   obtient le 5-méthoxycoumarilate    de   4-(dichloracét-N-      méthylamido)    phényle sous forme d'un solide cristallin, fondant à 151-152 C. (Trouvé : C = 55, 5 ;
H = 3, 6.   CtgHigCIsNOg correspond à    C = 55, 9 ;
H = 3,   7  /o).   



   En procédant comme décrit ci-dessus, on prépare les esters suivants : 5 :   7-dibromocoumarilate de 4- (dichloracét-N-méthyl-      amido) phényle,    p. f.   171     C. (Trouvé : C   =    40, 1 ;   H =    2, 0. C18H1Br2Cl2NO4 correspond à C = 40, 3 ;
H = 2, 05 %).   



  7-méthoxycoumarilate de 4- (dichloracét-N-méthyl-    amido) phényle, p. f.   183-1840      C.    (Trouvé : C = 55, 7 ;
H = 3, 8. C10H15Cl2NO5 corresond à C = 55, 9 ;
H = 3,7%).



   Exemple 20
 Pour préparer le   2-furoate    de   4-(dichloracét-N-      méthylamido)    phényle, on agite et. chauffe au bainmarie pendant 24 heures un mélange de 23, 4 g de   4-hydroxy-dichloracét-N-méthylani. lide,    11, 2 g d'acide   2-furoïque    et 55 g d'acide   tétraphosphoriqwe.    On triture le produit visqueux avec de   l'eau,    on broie le solide noir obtenu avec de la solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on lave à l'eau et on essore. On extrait le produit avec de l'alcool bouillant, on filtre et on laisse   cristalliser à 0    C.

   On obtient ainsi, sous forme de solide cristallin, le 2-furoate de 4- (dichlor  acét-N-méthylamido) phényle de      p.    f. de   111-1120    C non déprimé par mélange avec le produit de   l'exem-    ple 1.



   Exemple   21   
 Pour préparer le   4-chlorobenzoate    de   4-(dichlor-      acét-N-méthylamido)    phényle, on chauffe à reflux du  rant    24 heures un mélange. de 11, 7 g de   4-hydroxy-      dichloracét-N-méthylanilide,    7, 82 g d'acide 4-chlorobenzoïque, 7, 0 g de   diméthylcyanamide    et   50 ml    de tétrachlorure de carbone. On refroidit, on lave avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et avec du bicar  bonate    de sodium et on sèche sur du sulfate de   ma,    gnésium anhydre. On évapore la solution et on cristallise le résidu dans de l'alcool.

   On obtient ainsi le   4-chlorobenzoate    de   4- (dichloracét-N-méthylamido)    phényle sous forme d'un solide cristallin dont le point
 de fusion de   97-980    C n'est pas abaissé par mélange
 avec le produit de l'exemple 27.



   En utilisant des méthodes semblables à celles dé  crites    dans les exemples qui précèdent, on peut préparer les composés suivants :
   cinnamate    de   4- (dichloracét-N-méthylamido) phé-    nyle, p. f.   101-102     C. (Trouvé : C = 59, 55   ; H =    4, 2. C18H15Cl2NO3 correspond à C = 59, 35 ; H =    4, 1' /o).



   4-méthoxybenzoate de 4- (dichloracét-N-méthyl-   
   amido) phényle    p. f. 119-121  C. (Trouvé : C = 55, 8 ;
H = 3, 9. C17Hl5Cl2N04 correspond à C = 55, 4 ;
H = 4, 1%),
   phtalate    de   4-(dichloracét-N-méthylamido) phé-    nyle, p. f. 137-138  C. (Trouvé : C = 52, 5 ; H   =    3, 4.



  C26h20Cl4N2O6 correspond à C = 52, 2 ; H   =    3, 3 %).



   3-phénylpropionate de 4-(dichloracté-N-méthyl
 amido) phényle, p. f.   76-770    C. (Trouvé : C = 58, 9 ;   H =    4, 6. C18H17Cl2NO3 correspond à C = 59, 0 ;
H = 4,6%).



   2-acéthylsalicylate de 4-(dichloracét-N-méthyl
 amido) phényle, p. f.   175-1770    C. (Trouvé : C   =    55, 1 ;
H = 3, 9. C18H15Cl2No5 correspond à C = 54, 6 ;
H   =    3, 8 %).
 hexahydrobenzoate de   4-(dichloracét-N-méthyl-    amido) phényle p. f. 76-78, 5  C. (Trouvé : C = 56, 0 ;
H = 5, 7. C16H19Cl2NO3 correspond à C = 55, 8 ;
H = 5, 5 %).
 octanoate de   4-(dichloracét-N-méthylamido) phé-    nyle, p. f.   42-440    C. (Trouvé : C = 56, 7 ; H = 6, 3.



  C17H28Cl2NO3 correspond à C = 56, 7 ; H = 6, 4%).
   a-naphtoate    de   4- (dichloracét-N-méthylamido-    phényle, p. f. 140-141  C. (Trouvé : C   = 61,    6 ; H = 4, 0.   C20Hl5Cl2NO3 correspond à C = 61,    8   ; H =    3, 9%).
 p-toluate de   4-(dichloracét-N-méthylamido) phé-    nyle, p. f. 102,   5-lao      C.    (Trouvé : C = 58, 0 ; H = 4, 3. C17H15C2NO3 correspond à C   =    58, 0 ;   H =    4, 3%).



     4-nitrobenzoate    de   4-(dichloracét-N-méthylamido)    phényle, p. f. 145-147  C. (Trouvé : C 49, 9 ; H = 3, 1.



  C16H12Cl2N2O5 correspond à, C   =    50, 2 ;   H =    3, 1%).



   3 : 4-diméthoxybenzoate de 4-(dichloracét-N-mé  thylamido)    phényle, p. f. 156  C. (Trouvé : C = 54, 3 ;
H   =    4, 3. C18H17Cl2NO5 correspond à C = 54, 3 ;
H = 4,   3 10/o).   



   2-chlorobenzoate de 4-(dichloracét-N-méthylamido) phényle, p. f. 108-110    C.    (Trouvé :   C = 51,    2 ;
H = 3, 3. C16H12Cl3NO3 correspond à C= 51, 6 ;
H = 3,2%).



   3-méthoxybenzoate de   4-      dichloracét-N-méthyl-    amido) phényle, p. f. 113-114  C. (Trouvé :   C = 55,    6 ;
H   =    4,   G.    C17H15ClNO4 correspond à C = 55, 4 ;
H   =    4, 1%).
 hippurate de 4-(dichloracét-N-méthylamido)phényle, p. f. 146-148 C. (Trouvé : C = 54, 8 ; H = 4, 0. C18H16Cl2N2O4 correspond à C   =    54, 7 ; H = 4, 05 %).
   décanoate    de   4-(dichloracét-N-méthylamido) phé-    nyle,   p.    f. 47-49 C. (Trouvé : C = 58, 9 ; H = 6, 8.



  C19H27Cl2NO3 correspond à C =   58,    8 ; H   =    7,   0 O/o).   



   3-bromobenzoate de   4-(dichloracét-N-méthyl-   
   amido) phényle, p. f. 108-109     C. (Trouvé ; C = 46, 0 ;
H = 3, 0. C16H12BrCl2NO3 correspond à C = 46, 0 ;
H = 2,   9"/o).   
 sébaçate de   4-(dichloracét-N-méthylamido) phé-    nyle, p. f.   82-830    C. (Trouvé : C = 53, 2 ; H =   5,    0.



  C28H32Cl4N2O6 correspond à C = 53,   0    ; H    =    5, 05%).
   diphénylacétate    de 4-(dichloracét-N-méthylamido) phényle, p. f. 99-101  C. (Trouvé : C = 64, 2 ; H = 4, 6. C23H19Cl2NO3 correspond à C = 64, 5 ; H = 4, 4%).



     2-benzoylbenzoate    de   4-      (dichloracét-N-méthyl-    amido)phényle, p. f.   115-116  C. (Trouvé    : C = 62, 2 ;
H = 4, 0. C23H71Cl2NO. correspond   à C =    62, 4 ;
H = 3, 8 %).
   hexanoate    de   4- (dichloraoét-N-méthylamido) phé-    nyle, p. f.   34-350    C. (Trouvé : C = 54, 2 ; H =   5,    8.



  C15H19Cl2NO3 correspond à C = 54, 2 ; H = 5, 7 %).
 oléate de 4-(dichloracét-N-méthylamido)phényle (huile). (Trouvé : C = 64, 5 ; H = 8,   3.      C27H41CLNO3    correspond à C = 65, 1 ; H = 8, 2 %).
 téréphtalate de   4-(dichloracét-N-méthylamido)    phényle, p. f.   174-1770    C. (Trouvé : C   = 52,    0   ; H =    3,6. C26H20Cl4N2O6 correspond à C = 52,2 ; H = 3,3%).
   laurate    de   4-(dichloracét-N-méthylamido) phényle      p.    f. 52-54  C. (Trouvé :   C    = 60, 5 ; H = 7, 4.



  C21H31Cl2NO3 correspond à C = 60, 6 ; H = 7, 5   10/o).   
 stéarate de   4-(dichloracét-N-méthylamido) phényle    p. f.   65-680    C. (Trouvé : C = 65, 7 ; H = 8, 9 ; N = 3, 0.



  C27H43Cl2NO3 correspond à C = 64,8 ; H = 8,6 ;
N = 2,8%).



   4-méthane-sulfonylbenzoate de   4- (dichloracét-N-      méthy ! amido) phényle,    p. f.   166-1680    C. (Trouvé :
C = 49, 4 ;   H = 3,    7. C17H15Cl2NO5S correspond à
C = 49, 0 ; H = 3,6%).



     4-chlorobenzoate    de   4-(dichloracét-N-méthyl-    amido) phényle, p. f. 98, 5-100  C. (Trouvé : C = 51, 4 ; H = 3, 3. C16H12Cl3NO3 correspond à   C =      51,    6 ; H = 3,2%).   
 a-méthoxypropionate de 4-(dichloracét-N-méthyl-    amido) phényle, p. f. 110-111  C. (Trouvé : C = 48, 9 ;
H = 4, 4. C13H15Cl2NO4 correspond à C = 48, 8 ;
H = 4,7%).



     0-méthylmandélate    de   4- (dichloracét-N-méthyl-      amido) phényle,    p. f.   86-880    C. (Trouvé : C = 56, 7 ;
H = 4, 7 ; C18H17Cl2NO4 correspond à C = 56, 55 ;
H = 4, 55%).   
 méthoxyacétate de 4- (dichloracét-N-méthylamido)    phényle, p. f. 52-54 C. (Trouvé : C = 47, 3 ; H = 4,3. C12H13Cl2NO4 correspond à C = 47,1; H = 4,25%).
 cyclopropane-carboxylate de   4- (dichlaracét-N-      méthylamido)    phényle, p. f.   114-115o    C. (Trouve :
C = 50, 5 ; H   =    4, 6 ; N = 4, 3.

   C13h13Cl2NO3 correspond à C = 50, 1 ; H = 4, 3 ; N = 4, 6   10/o).   
 cyclobutane-carboxylate de   4-    (dichloracét-N-mé  thylamido) phényle,    p.   f.    68-68, 5  C. (Trouvé : C   =    53, 3 ; H   = 5,    0. C14H15Cl2NO3 correspond à C = 53, 2 ; H = 4,7%).
   cyclopentane-carboxylate.    de   4-(diehloracét-N-mé-      thylamido) phényle,    p. f. 57-58 C. (Trouvé : C = 54, 0 ; H = 5, 2. C15H17Cl2NO3 correspond à C = 54, 2 ; H =5,1%).



   3, 4-dichlorobenzoate de 4-(dichloracét-N-méthylamido) phényle,   p.    f.   113.-1140    C. (Trouvé : C =   47,    4 ;
H = 2, 7. C10H11Cl4NO3 correspond à C = 47, 2 ;
H = 2, 7%).
   phénylglyoxylate    de   4- (dichlorac6t-N-m6thyl-      amido) phényle,    p. f.   87-880    C. (Trouvé : C =   56,    1 ;
H = 3, 5. C17H13Cl2NO4 correspond à C= 55, 7 ;
H = 3,55%).
   éthoxyacetate    de   4- (dichloraoét-N-méthylamido)    phényle, huile bouillant à   1670    C sous 2, 5 x   10-3mmHg. (Trouvé    : C = 48, 9 ;   H =    4, 9.



  C13H15Cl2NO4 correspond à C = 48, 8 ; H   =    4,   7    %).

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un composé de formule générale : EMI7.1 dans laquelle R'représente un radical alcoyle d'au moins 4 atomes de carbone, alcénle d'au moins 4 atomes de carbone, aryle à l'exception du radical phényle non substitué, aralcoyle, aralcényle, alcoxyalcoyle, un radical cycloaliphatique, aryloxyalcoyle, aryl oxyalcényle, aryloxyaryle, un radical hétérocyclique, hétérocycloalcoyle, hétérocycloalcényle, ou le radical -R2COOR3 dans lequel R2 est un Teste alcoylène, arylène, cycloalcoylène, arylène-dioxydialcoyle,
    ou un noyau hétérocyclique disubstitué et R8 est le radical 4- (dichloracét-N-méthylamido) phényle, le rradical R' provant porter un ou plusieurs substituants halo, nitro, amino, acylamino, alcoyle, alcoxy, acyle et mé- thane sulfonyle, caractérisé en ce que l'on estérifie du 4-hydroxy-dichloracét-N-méthylailide par traitement avec un agent acylant apte à introduire dans la molé cule le groupement-COR'.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la. revendication, caractérisé en ce que l'agent acylant est un halogénure d'acide de formule générale R4COX dans laquelle R4 représente un radical alcoyle d'au moins 4. atomes de carbone, alcényle d'au moins 4 atomes de carbone, ! aryle à l'exception du radical phényle non substitué, aral- coyle, aralcényle, un radical cycloaliphatique, aryl- oxyalcoyle, aryloxyalcényle, alcoxyacoyle, aryloxyaryle, un radical hétérocyclique, hétérocyoloalcoyle,
    héterocycloalcényle ou le groupe-R2-COX dans lequel R2 est t un radical acloylène, arylène, cycloalcoylène, arylènedioxydialcoyle ou un noyau hétérocycli- que disubstitué et X est un halogène, la réaction étant effectuée on présence d', un agent de fixation d'acide.
    2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent acylant est un anhydride d'acide de formule générale (R6CO) 2O ou RR (CO) 20 dans laquelle RS. représente un radical alcoyle d'au moins 4 atomes de carbone, alcényle d'au moins 4 atomes de carbone, aryle à l'exception du radical phényle non substitué, aralcoyle, aralcényle, alcoxyalcoyle, un radical cycloaliphatique, aryloxyalcoyie, aryloxyaicé- nyle, aryloxyaryle, un radical hétérocyclique, hétéro- cycloalcoyle, hétérocycloalcényle et R2 est un radical alcoylène, arylène, cyoloalcoylène, arylènedioxydi- alcoyle ou un noyau hétérocyclique disubstitué.
    3. Procédé selon la. revendication, caractérisé en ce que le 4-hydroxy-dichloracét-N-méthylanilide est présent sous forme de sel de métal alcalin ou alca- lino-terreux.
    4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent acylant es, t un acide de fommule géné- rale R''COOH dans laquelle R6 représente un radical alcoyle d'au moins 4 atomes de carbone, alcényle d'au moins 4 atomes de carbone, aryle à l'exception du radical phényle non substitué, aralcoyle, aralcé nyle, alcoxyalcoyle, un radical cycloaliphatique, aryloxyalcoyle, aryloxyalcényle, aryloxyaryle, un radical hétérocyclique, hétérocycloalcoyie,
    héterocycloalcé- nyle ou le groupe-R2COOH dans lequel R2 est un radical alcoyiène, arylène, cycloalcoyiéne, arylènedi- oxydialcoyle ou un noyau hétérocyolique disuibsdtué, la réaction étant effectuée en présence d'un agent de condensation.
    5. Procédé selon la sous-revendication 4, carac térisé en ce que l'agent de condensation est l, a dicy- clohexylcarbodiimide.
    6. Procédé selon la sous-revendication 4, carac- térisé en ce que l'agent de condensation est l'acide tétraphosphorique, 7. Procédé selon la sous-revondication 4, carac térisé en ce que l'agent de condensation est la dliné- thylcyanamide.
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