JPS5825663B2 - グアニジノカプロン酸エステルの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中Ｒはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す）で
表わされるε−グアニジノカプロン酸エステルの新規な
製法に関する。

式■のε−グアニジノカプロン酸エステル及びその酸付
加塩は抗カリクレイン作用を有し、医薬として有用な化
合物である。

従来この種の化合物の製法としては、例えば下記の方法
が知られている。

（１）次式 （式中ｍは３〜５の数を示す）の化合物とアルコールと
を脱水縮合させる方法（特公昭４７−２１９７７号公報
参照）、 （２）次式 の化合物を酸ハロゲン化物となし、各種フェノール類と
反応させる方法（特公昭４９−２１０７号公報参照）、 （３）次式 ％式％ （式中ｎは３〜５の数を示し、Ｒは前記の意味を有する
）の化合物をシアンアミド又はＳ−メチルチオ尿素と反
応させる方法（特公昭５０〜２４９４号公報参照）。

しかしこれらの方法は副反応の危険や悪臭発生の問題等
があり、工業上必ずしも満足しうる方法ではなかった。

本発明者らはこれらの問題を解決するため種々研究した
結果、一般式 ％式％ （式中Ｒはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す）で
表わされるε−アミノカプロン酸エステルを一般式 （式中Ｒ１はＲと同じ意味を有し、そのほかアルキレン
基を意味してもよい）で表わされる〇一置換イソ尿素と
反応させることにより、一般式（式中Ｒは前記の意味を
有する）で表わされるε−グアニジノカプロン酸エステ
ルを有利に製造しうろことを見出した。

本発明方法によれば、簡単かつ経済的な手段で式■の目
的化合物が高い収率及び良好な純度で得られる。

式■の出発物質及びこれに対応する式■の目的物質にお
ける基Ｒのアルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基、
ヘプチル基等、好ましくはＣ５〜Ｃ７−アルキル基があ
げられる。

式■の出発物質における基Ｒ１はＲと同じ意味を有し、
そのほかアルケニル基を意味してもよ（、Ｃ１〜Ｃ４−
アルキル基又はフェニル基が好ましい。

基Ｒ及びＲ１のフェニル基は反応条件下で不活性な置換
基もしくは原子、例えば水酸基、ハロゲン原子、カルボ
キシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基等に
より置換されていてもよい。

式■の化合物は、例えばε−アミノカプロン酸ハロゲニ
ドを式Ｒ−ＯＨ（Ｒは前記の意味を有する）の化合物又
はそのアルカリ金属塩と反応させることにより製造でき
る。

式■の化合物は、例えばオーガニック・シンセシス第３
４巻６７頁に記載の方法により製造できる。

式■及び式■の化合物は、それぞれ遊離塩基又は酸付加
塩の形で本発明方法に用いることができる。

式■の化合物及び式■の化合物は等モル量で又は一方の
成分を過剰に用いて反応させることができる。

本反応は水又は有機溶媒の存在下に実施することが好ま
しく、有機溶媒としては、例えば下記の反応条件下で不
活性な溶媒が用いられる。

アルコール類例えばメタノール、エタノール、プロパツ
ール、ブタノール等、ケトン類例えばアセトン、メチル
エチルケトン等、エステル類例えば酢酸メチル、酢酸エ
チル等、グリコール類例えばメチルクリコール、エチレ
ングリコール、フロピレンゲリコール等ならびにこれら
のエステル又はエーテル、エーテル類例エバエチルエー
テル、プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、トリオキサン等、芳香族炭化水素例えばベンゼン
、トルエン、キシレン等、さらにジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等の１種又は２種以上の混合
物。

水とこれらの溶媒との混合物も用いられる。

本反応は常温ないし１００℃で充分に進行し、３０〜６
０℃が好ましい。

本反応は加圧、減圧及び触媒等を特に必要とせず極めて
簡単に行うことができるが、加圧もしくは減圧下に操作
することもできる。

反応時間は通常は１〜２４時間で充分である。

目的物質は常法により単離、精製されるが、式Ｉの化合
物は塩基性を示すので無機酸及び有機酸との酸付加塩を
形成させることにより容易に分離精製することができる
。

酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、硼酸、炭
酸等の無機酸ならびにベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、酒石酸等の有機酸
等が用いられる。

これらの酸付加塩に常法により塩基を作用させると、遊
離塩基の形の式■の化合物が得られる。

式■の化合物の製造例 防湿コンデンサーを備えたフラスコにアセチルクロライ
ド１８２７７１１を入れ、激しく攪拌しなからε−アミ
ノカプロン酸の結晶１３．ｉｙを加える。

混合物を一１０℃以下に氷冷し、五酸化燐２３グを加え
、水冷下に２０〜３０分間攪拌したのち水浴を除き、次
いで室温で６〜７時間攪拌する。

再び氷冷し、五酸化燐１０．２Ｓ’を加えて２０〜３０
分間攪拌したのち室温で５時間攪拌する。

同様にして水冷下に五酸化燐６．２１を加えて２０〜３
０分間攪拌したのち室温で５時間攪拌する。

反応終了後、エーテルで抽出すると、ε−アミノカプロ
ン酸クロライド・塩酸塩が淡黄色半流動性物質として得
られる。

ε−アミノカプロン酸クロライド・塩酸塩０．０２モル
にヘキシルアルコール０．０２２モル及びテトラヒドロ
フラン５０ｍ１を加え、５〜６時間還流下に加熱する。

テトラヒドロフランを真空中で留去し、残有に水１００
ｍ１を加え、２Ｎ−苛性ソーダ溶液でｐＨ７〜８に中和
し、エーテルで抽出すると、ε−アミノカプロン酸ヘキ
シルエステルの粗結晶が得られる。

この粗結晶はさらに精製することなく本発明方法に用い
ることができるが、例えば次のようにして酸付加塩に導
いて精製することができる。

粗結晶を水２０１ｒＬｌ及びｐ−）ルエンスルホン酸４
．４Ｓ’と共に１．５時間穏やかに煮沸し、氷冷したの
ち結晶をｆ取すると、融点９５〜９６°Ｃの純粋なε−
アミノカプロン酸ヘキシルエステル・ｐ−）ルエンスル
ホン酸塩６．７３ｆ（収率８７％）が得られる。

前記と同様にして、ヘキシルアルコールの代わりに他の
アルカノール、アルアルカノール又はフェノール類ある
いはこれらのアルカリ金属塩を用いると、対応するε−
アミノカプロン酸エステルが得られ、これを常法により
酸付加塩に導（ことができる。

式■の〇一置換イソ尿素の製造例 純度９５％以上の結晶シアナミド８．４１にメタノール
１２０ｍ１を加えると、若干の吸熱を伴って溶解する。

次いで攪拌しながら常温で塩酸ガスを理論量の２０〜２
５％過剰になるよう吹き込む。

氷水で内温を１０℃に保持して３時間攪拌下に反応させ
る。

室温で２日間放置すると結晶が析出する。

純度９９％以上を有する０−メチルイソ尿素塩酸塩の結
晶１５．７Ｐ（収率的７１％）が得られる。

融点１３０〜１３１℃。母液を放置すると二次結晶が析
出し、これをメタノールから再結晶するとさらに３．２
１が得られる。

Ｏ−メチルイソ尿素硫酸塩の融点は１１８〜１１９℃で
ある。

同様にしてメタノールの代わりに他のアルコールを用い
ると−１例えば次表に示す化合物が得られる。

実施例 １ ε−アミノカプロン酸ヘキシルエステル２１．５１及び
エチルアルコール１２０ｍ１の溶液にＯ−メチルイソ尿
素８．２ ｒ及びｐ−）ルエンスルホン酸２０．５ｆを
順次加え、３０〜５０℃の水浴上で５時間攪拌する。

反応終了後、室温で放置し、１０時間後に析出した結晶
を沢取し、エーテルで洗浄する。

水−アセトン（１：１）から再結晶すると、ε−グアニ
ジノカプロン酸ヘキシルエステル・ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩の白色結晶３７１（収率８６．３％）が得られる
。

融点１０７〜１０９℃。元素分析値：Ｃ２０Ｈ２Ｓ Ｎ
３ ｏ５Ｓとして同様にして次表に置換基Ｒで示す化合
物が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ％式％ （式中Ｒはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ア
   ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
   されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す）で
   表わされるε−アミノカプロン酸エステルを一般式 （式中Ｒ１はＲと同じ意味を有し、そのほかアルケニル
   基を意味してもよい）で表わされる化合物と反応させる
   ことを特徴とする、一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされるε−グア
   ニジノカプロン酸エステルの製法。