JPS5825664B2

JPS5825664B2 - グアニジノカプロン酸エステルの製法

Info

Publication number: JPS5825664B2
Application number: JP5801079A
Authority: JP
Inventors: 邦夫永田; 清範横越; 真西村; 道雄渡辺
Original assignee: PAAMAKEMU AJIA KK
Current assignee: PAAMAKEMU AJIA KK
Priority date: 1979-05-14
Filing date: 1979-05-14
Publication date: 1983-05-28
Also published as: JPS55151549A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式（式中Ｒはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す）で
表わされるε−グアニジノカプロン酸エステルの新規な
製法に関する。

式Ｉのε−グアニジノカプロン酸エステル及びその酸付
加塩は優れた抗カリクレイン作用を有し、医薬として有
用な化合物である。

従来この種の化合物の製法としては、例えば下記の方法
が知られている。

（１）次式（式中ｍは３〜５の数を示す）の化合物とアルコールと
を脱水縮合させる方法（特公昭４７−２１９７７号公報
参照）、（２）次式の化合物を酸クロライドとなし、各種フェノール類と反
応させる方法（特公昭４９−２１０７号公報参照）、（３）次式％式％（式中ｎは３〜５の数を示し、Ｒは前記の意味を有する
）の化合物をシアンアミド又はＳ−メチルチオ尿素と反
応させる方法（特公昭５０−２４９４号公報参照）。

しかしこれらの方法は副反応の危険があり、また悪臭が
発散されるなどの問題があり、工業上必ずしも満足しう
る方法ではなかった。

本発明者らはこれらの問題を解決するため鋭意研究した
結果、一般式％式％（式中Ｒはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す）で
表わされるε−アミノカプロン酸エステルを、水の存在
下に一般式％式％（式中Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、
アルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置
換されていてもよいフェニル基、アルキル基又は水素原
子を示す）で表わされるカルボニルシアナミド化合物と
反応させることにより、一般式（式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされるε−グア
ニジノカプロン酸エステルを有利に製造しうろことを見
出した。

本発明方法によれば、簡単かつ経済的な手段で式Ｉの化
合物が高い収率及び良好な純度で得られる。

式■の出発物質及びこれに対応する式■の目的物質にお
いて、基Ｒのアルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基
、ヘプチル基等、好ましくはＣ５〜Ｃ７−アルキル基が
あげられる。

式■における基Ｒ１は水素原子のほか、アルキル基とし
ては、例えばＣ１〜Ｃ２０−アルキル基があげられる。

基Ｒ及びＲ１のフェニル基は反応条件下で不活性な置換
基もしくは原子、例えば水酸基、・・ロゲン原子、カル
ボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基等
により置換されていてもよい。

式■の化合物は、例えばε−アミノカプロン酸ハロゲニ
ドを弐Ｒ−ＯＨ（Ｒは前記の意味を有する）で表わされ
る化合物又はそのアルカリ金属塩と反応させることによ
り製造できる。

大苗の化合物は、例えばジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ第７７巻５４４０〜５４４１頁
（１９５５年）に記載の方法により製造できる。

式■及び式■の化合物は、それぞれ遊離塩基又は酸付加
塩の形で本発明方法に用いることができる。

本反応は水の存在下に行われる。

式■の化合物、式■の化合物及び水は等モル量で又は少
なくとも１種の成分を過剰に用いて反応させることがで
きる。

本反応は、少なくとも１個の水酸基を有するヒドロキシ
化合物、例えばアルコール類例えばメタノール、エタノ
ール、プロパツール、ブタノール等、グリコール類例え
ばメチルグリコール、エチレンクリコール、フロピレン
クリコール、ジエチレンクリコール等又はクリコールの
モノエステルもしくはモノエーテル等の存在下に行うこ
とが好ましい。

ヒドロキシ化合物を用いる場合には、本反応は下記反応
式により示すことができる。

なお式中のＲ及びＲ１は前記の意味を有し、Ｒ２はヒド
ロキシ化合物の残基を意味する。

また反応溶媒として、例えば下記のものを用いることも
できる。

ケトン類例えばアセトン、メチルエチルケトン等、エス
テル類例えば酢酸メチル、酢酸エチル等、エーテル類例
えばエチルエーテル、プロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、トリオキサン等、芳香族炭化水素
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等、サラニジメチ
ルスルホキシド、ジメチルスルホアシド、ピリジン、ジ
クロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素等０１種又は
２種以上の混合物。

過剰の水又はヒドロキシ化合物を反応媒質として用いる
こともできる。

本反応は触媒としての塩基の存在下に行うことが特に有
利である。

無機塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等、有機塩基としては、例え
ばアミン好ましくは三級アミン例えばトリエチルアミン
、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン等
、ならびにアルカリ金属アルコラード例えばメタノール
、エタノール等のナトリウム塩又はカリウム塩が用いら
れる。

本反応は一般に室温ないし用いられる溶媒の沸点まで、
好ましくは３０〜１５０℃の温度で、加圧、減圧又は常
圧において実施することができる。

本反応は約１〜２４時間で終了する。

目的物質は常法により単離、精製されるが式Ｉの化合物
は塩基性を示すので無機酸及び有機酸との酸付加塩を形
成することにより分離精製を容易に行うことができる。

酸としては例えば塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、硼酸、炭酸
等の無機酸ならびにベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、修酸、酢酸、酒石酸、マロ
ン酸等の有機酸が用いられる。

式■の化合物の製造例防湿コンデンサーを備えたフラスコにアセチルクロライ
ド７２ｍ１を入れ、激しく攪拌しなからε−アミノカプ
ロン酸の結晶５．４１を加える。

混合物を一１０℃以下に氷冷し、五塩化燐９．２２を加
え、水冷下に２０分間攪拌したのち水浴を除き、次いで
室温で７時間攪拌する。

再び氷冷し、五塩化燐４グを加えて２０分間攪拌したの
ち室温で６時間攪拌する。

同様にして水冷下に五塩化燐２．６１を加えて２０分間
攪拌したのち室温で６時間攪拌する。

反応終了後、エーテルで抽出すると、ε−アミノカプロ
ン酸クロライド・塩酸塩が淡黄色半流動性物質として得
られる。

ε−アミノカプロン酸クロライド・塩酸塩０．２モルに
ヘキシルアルコール０．２２モル及びテトラヒドロフラ
ン５００ｍ１を加え、５〜６時間還流下に加熱する。

テトラヒドロフランを真空中で留去し、残有に水８００
ｍ１を加え、５％苛性ソーダ溶液でｐＨ７〜８に中和し
、エーテルで数回抽出してエーテルを留去すると、ε−
アミノカプロン酸ヘキシルエステルの粗結晶が得られる
。

この粗結晶はさらに精製することな（本発明方法に用い
ることができるが、例えば次のようにして酸付加塩に導
いて精製することができる。

粗結晶を水２００ＴＬｌ及びｐ−）ルエンスルホン酸４
５グと共に２時間穏やかに煮沸し、氷冷したのち結晶を
沢取すると、融点９４〜９６℃の純粋なε−アミノカプ
ロン酸ヘキシルエステル・ｐ−）ルエンスルホン酸塩７
０グ（収率９０．５％）が得られる。

前記と同様にして、ヘキシルアルコールの代わりに他の
アルカノール、アルアルカノール又はフェノール類ある
いはこれらのアルカリ金属塩を用いると、対応するε−
アミノカプロン酸エステルが得られ、これを常法により
酸付加塩に導くことができる。

式■のカルボニルシアナミドの製造例Ｅ３
アセチルクロライド１０．：ｌ、トリエチルアミン２０
．６Ｐ及びベンゼン６０ＴＬｌを氷冷しながらシアナミ
ド４．２１を加える。

徐々に加温し３０〜４０℃で８時間攪拌したのち、６０
〜６５℃の温度で２．５時間攪拌して反応を終了させる
。

内温を室温に戻し、水２００ｍ１を加えて攪拌し、水層
部を分別する。

ベンゼン層から真空蒸留によりベンゼンを除去し、残有
に石油エーテル６０１ｒＬｌを加えて溶解し、再び真空
蒸留により石油エーテルを留去すると、油状のアセチル
シアナミドが得られる。

屈折率ｎＤ１．４２３゜同様にして次表に示すカルボニルシアナミドが得られる
。

実施例１ ε−アミノカプロン酸ヘキシルエステル２１．５グ、ベ
ンゾイルシアナミド１７グ及びエタノール２５０ｍ１の
混合物を還流加熱しながら約２〜２．５時間でエタノー
ルを完全に除去する。

固体状となった内容物に水２００ｒｒＬｌを加えて２時
間４０〜５０℃で攪拌してペースト状となす。

これに３２％苛性ソーダ水溶液４２ｍ１を加え、２〜３
時間還流・加熱したのち、温時瀝過し、涙液に再び３２
％苛性ソーダ溶液１３０ｒｆＬｌを加え、６０〜６５℃
で６時間攪拌する。

次いでベンゼン各１５０ｍ１で３回抽出し、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸２３グを溶解したメタノール６０ｍ１を加
えて２時間還流する。

氷冷して得た結晶をエタノールから再結晶すると、次式で表わされるε−グアニジノカプロン酸ヘキシルエステ
ル・ｐ−）ルエンスルホン酸塩の白色結晶３５．４ｆ？
（収率８２．５％）が得られる。

融点１０８〜１１０°Ｃ８元素分析値：Ｃ２０Ｈ３５Ｎ３ｏ５として３同様に
して、次表に置換基Ｒで示す化合物が製造される。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式％式％（式中Ｒはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置換
されていてもよいフェニル基又はアルキル基を示す）で
表わされるε−アミノカプロン酸エステルを、水の存在
下に一般式％式％（式中Ｒ１ハハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、
アルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基により置
換されていてもよいフェニル基、アルキル基又は水素原
子を示す）で表わされる化合物と反応させることを特徴
とする、一般式（式中Ｒは前記の意味を有する）で表わ
されるε−グアニジノカプロン酸エステルの製法。