JPS5826327B2 - ホコウソキユウルイノ ゴウセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の化学式（Ｉ） 〔式中Ｒは次式 の基を表わし、ＳはＯ−１ 水素原子あるいは場合によ 成する事を表わす。

〕１の整数を、Ａ、Ｂは りＡ−Ｂで結合手を形 で表わされる２・３−ジメトキシ−５−メチル６−置換
−１・４−ベンゾキノンの新規な合成法に関するもので
ある。

化合物（Ｉ）は補酵素Ｑとして知られ、特にＡＢが結合
手を形成し、Ｓが９の化合物である２・３−ジメトキシ
−５−メチル−６−ゾカプレニルート４−ベンゾキノン
〔２・３−ジメトキシ５−メチル−６−（３・７・１１
・１５・１９・２３・２７・３１・３５・３９−デカメ
チルテトラコンタシカエン−２−６・１０・１４・１８
・２２ ・２６・３０・３４ ・３８−イール）−１・
４−ベンゾキノン〕は補酵素Ｑ＋ｏと称せられるもので
、生体内において電子伝達系に関与すると共にエネルギ
ー産生に重要な役割を果し医学、薬学的見地より多くの
臨床的効果が期待されるものである。

この補酵素Ｑ＋ｏで代表される７連のキノン化合物の合
成法としては、２・３−ジメトキシ６−メチル−１・４
−ベンゾハイドロキノンまたはその１−モノアシレート
と（イン）デカプレノールまたはその反応性誘導体とを
ギ酸、硫酸、塩酸、燐酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等の
プロトン酸：塩化亜鉛、塩化アルミニウム、三弗化ホウ
素エーテル錯体等のルイス酸あるいはこれらの混合物等
の酸性縮合触媒の存在下に反応させて得られる、縮合生
成物を必要に応じて加水分解操作を施した後酸化して目
的物を得る方法が知られている。

（特公昭３９−１７５１３、同３９−１７５１４、同４
６−３９６７参照）。

しかしこれらの方法は、縮合工程の収率が良くな（・た
め、目的とするキノン化合物の収率は粗生成物でも高々
３０％と非常に低い。

さらに使用する酸触媒は何れも腐食性が強く装置上好ま
しくないのみならず、溶出した金属が生成物を汚染し工
業的に実施するに際し、その不利は免れない。

また前記触媒を使用することによって、得られた反応生
成物から目的生成物を分離するにあたって、中和、抽出
等の操作を要し、更に原料に対して多量の触媒を使用し
、その上それらは反応後に廃棄しなげればならない場合
が多（、コスト上並びに公害上の見地から好ましくなく
、工業的に多くの難点を有している。

この縮合工程の収率向上に関して種々の検討がなされ、
２・３−ジメトキシ−５−メチル−６ハロゲノー１ ・
４−ベンゾハイドロキノン １・４−ジメトキシメチル
エーテルまたは１・４−ジアセテートと次の化学式（ｍ
） 〔式中Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒは前記の意味を表
わす。

−一−−−一部位は半結合−−−一−−一部位は二重結
合である事を表わす。

〕で表わされるπ−アリル型ニッケル錯体を結合させ、
高収率で対応するベンゾ・・イドロキノン体を得る方法
が開発された。

（特開昭４７−２５１３７、同４８−８５５４６）。

しかしこれらの方法では縮合収率に関しては、大きな向
上があったが、πアリル型ニッケル錯体（ＩＩＩ）を調
製する際に用いるＮｉ（ＣＯ）４は、呼吸器系に対し毒
性を示し、またガス状物質であるため、取扱いが煩雑で
工業化が困難である。

本発明者等は、化学式（ｎ）で表わされるキノン化合物
を効率よく得る方法の開発を目的としてキノン化合物の
前駆物質である・・イドロキノン化−Ａ★合物を効率よ
く、しかも工業的に得る縮合工程改善の探索に努力し、
本発明の方法に到達した。

本発明の方法は次の一般式（ｎ） 〔式中ｍは１〜３の整数を、ｎはＯ〜２の整数を表わす
。

但しｍとｎは常にｍ＋ｎ＝３の関係を満足させる。

〕で表わされる２・３−ジメトキシ−６＝メチル−１・
４−ベンゾハイドロキノン １−ボレートに次の一般式
（ｍ） 〔式中Ｒは前記の意味を表わす。

ＸｌあるいはＸ２は、どちらか一方が水酸基、他方が水
素原子であることを表わす。

〕で表わされる（イソ）プレノールまたはその反応性誘
導体またはその反応性誘導体を反応させ、次の一般式（
ＩＶ） 〔式中Ｒ，ｍおよびｎは前記の意味を表わす。

〕で表わされる２・３−ジメトキシ−５一置換−６−メ
チル−１・４−ベンゾハイドロキノン １ボレートとな
す工程（以下、■程イと称す）と得られた化合物（ＩＶ
）に穏和な酸化剤を作用させて次の一般式（Ｉ） 〔式中Ｒは前記の意味を表わす。

〕で表わされるキノン化合物；２・３−ジメトキシ５一
置換−６−メチル−１・４−ベンゾキノンとなす工程（
以下、工程口と称す）からなる。

工程イにおいてボレー） （ｎ’）に反応させる（イソ
）プレノールまたはその反応性誘導体（ＩＩＩ）のモル
比は化合物（ＩＩ）における２・３−ジメトキシ−６−
メチル−１・４−ベンジノ・イドロキノン部分の組成比
、即ちｍに対応する数値である。

反応は無溶媒または反応に不活性な有機溶媒、例エバベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ノルマルヘキサン、シク
ロヘキサン、エチルエーテル、テトラハイドロフラン等
を単独または混合系で用いて行なわれる。

一般に有機溶媒を使用する事は反応を円滑に行なわせし
める点、反応後の処理が容易である点で有利である。

また工程イな行なう方法として、前記した有機溶媒を吸
着溶媒として、化合物（ｎ）または（ＩＩＩ）の一方を
例えば硅酸、シリカゲル、白土、カオリン、硅酸マグネ
シウム（フロリジル）、活性炭、パームチット、天然ま
たは合成ゼオライト、アルミナ、シリカアルミナ、シリ
カマグネシア等の通常の化学操作において使用される吸
着剤に吸着させ、これに他方を、必要ならば前記した有
機溶媒で溶解させて、バッチ法またはカラム法操作で吸
着、接触せしめ反応させる。

反応生成物（ＩＶ）は例えばエチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、クロロホルム、
トリクロロエタン等の脂肪族・・ロダン化炭化水素系溶
媒を単独または混合系を用い吸着剤より抽出または溶出
させる事ができる。

本発明の出発原料である化合物（ＩＩＩ）は２・３ジメ
トキシ−６−メチル−１・４−ベンゾハイドロキノンと
硼酸または硼砂をＪ 、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ 。

Ｓｅｃ、７５．２１３（１９５３）の方法に従って反応
させ赤外部吸収 １３８５ＣｒｒＬ ’ におけるＢ−
０部位の吸収の伸縮よりその生成を確認した。

化合物（ｎ）は水分等に対して非常に不安定なので用時
調整して単離せずに（ＩＩＩ）との縮合反応に移行させ
るのが望ましい。

本発明における（イソ）プレノールまたはその反応性誘
導体としては例えば３−メチルブテン−２−オール−１
・３−メチルブテン−１−オール−３、ゲラニオール、
リナロール、ネロール、ネロリトール、フィトール、イ
ンフィトール、ゲラニルゲラニオール、ゲラニルリナロ
ール、ケラニルファルネソール、ケラニルネロリドール
、ゲラニルゲラニルファルネソール、ソライ・ソール、
デカプレノール、インデカフレノール、ウンデカプレノ
ール、ドデカプレノールまたはそれらアルコール体から
導かれる低級アルキルエーテル体、エステル体ｔたｆｌ
ハロゲン化物を挙げる事ができる。

工程イで得られた化合物（ＩＶ）は単離精製せずに、工
程口に移行させることができる。

工程口における穏和な酸化剤としては、例えば％公昭３
９ １７５１４に記載されている酸化銀、酸化鉛、塩化
第二鉄等を使用する事ができる。

本発明の方法は前述した従来の方法に比較して次の点で
大きな改善があった。

（１）収率の向上 本発明の方法では工程イの縮合効率がよいため最終目的
物であるキノン体（Ｉ）が高収率で得られる。

例えば補酵素Ｑ１ｏでは吸着剤を使用しない場合２２％
またはそれ以上で、吸着剤を使用した場合は４５％また
はそれ以上で純品が得られた。

（ｉｌ）工程数の減少 化合物（ＩＶ ） Ｉｔ増化の工程を要すに直接酸化を
うけて化合物（Ｉ）に変換されるので、鹸化の工程が不
要である。

（ｌｉｉ） 装置等の腐蝕防止、公害防止の効果従来
２・３−ジメトキシ−５−メチル−１・４−ベンゾハイ
ドロキノンまたはその誘導体と（イソ）プレノールまた
はその反応性誘導体との縮合に際しては塩化亜鉛、３弗
化硼素工−テル錯体等の酸性試薬を縮合触媒として用い
ているが、これら酸性試薬は反応装置に対する腐蝕性が
強いので反応装置の材質は耐蝕性のものを使用しなげれ
ばならず、また金属・・ライド等を使用した場合、溶出
する金属イオンが公害の原因となるが、本発明の方法で
はこれら酸性縮合触媒を使用しないためこれらの懸念が
ない。

以上より本発明の方法は従来法に比較して、より工業的
に優れた方法であるといえる。

次に実施例により本発明を説明する。

実施例 １ ２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカフレニル−
ベンゾキノン−１・４の製法 ２・３−ジメトキシ−５−メチル−ベンツハイドロキノ
ン−１・４（１１ｆりと硼酸３６Ｚをベンゼン５０Ｔｒ
Ｌｌに加え加熱する。

共沸混合物を除去した後、ベンセンを留去する。

残留物にトルエン１０ｍ１を加え、５０〜５５℃で加熱
、攪拌下にイソデカプレノール（純度９０％）１４１を
加え更に同一条件で５時間攪拌を継続する。

反応終了後、反応混合物をエチルエーテル２００ｒｎｌ
で抽出し、１−フル抽出液を水洗、アルカリ水洗、つい
で芒硝乾燥する。

このエーテル抽出液に酸化銀６グを加え、攪拌下、室温
で一夜放置する。

反応混合物をｒ過し、ｐ液より溶媒を留去する。

油状残渣１５．９Ｐを得る。

これを５％エチルエーテル含有ｎ−ヘキサンを溶出溶媒
としてシリカゲルクロマトにより精製する。

溶媒を留去して橙黄色油状物質５．４２を得る。

これをアセトンより結晶化し、融点４９℃を示す橙色結
晶を得る。

収量３．９Ｐ（収率２２．６％） 紫外部吸収スペクトル測定値、赤外部吸収スペクトル測
定値、核磁気共鳴スペクトル測定値およびマススペクト
ル測定値により標品と同定された。

実施例 ２ ２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカプレニルー
ペンゾキノンート４の製法 ２・３−ジメトキシ−５−メチルーベンソハイドロキノ
ンート４（１１グ）と硼酸３．６′？をトルエン中で還
流し、共沸混合物を除去した後、トルエンを留去する。

残留物にベンゼン２０ｍ１、ヘキサン３０ｍ１、シリカ
アルミナＮ−６３３Ｈ（日揮化学製品）１７２を加える
。

これを３０℃で加熱攪拌下にデカプレノール（純度９４
％）１４２をｎ−へキサン１０ｍ１に溶解した溶液を３
０分間を要して滴下して加え、更に同温度で４０分間攪
拌を継続する。

反応終了後、吸着剤を戸別し、得られたｐ液を濃縮し、
得られた残渣をエチルエーテル３００ｍ１で抽出し、エ
ーテル抽出液を水洗、アルカリ水洗ついで芒硝乾燥する
。

このエーテル抽出液に酸化銀６１を加え、攪拌下、室温
で一夜放置する。

反応混合物をｐ過しｐ液より溶媒を留去して油状残ｉ１
６．．ｌｌを得る。

これを５％エチルエーテル含有ｎ−ヘキサンを溶出溶媒
としてシリカゲルクロマトにより精製する。

溶媒を留去して橙黄色油状物質１０７１を得る。

このものは薄層および逆層クロマトグラフィーにてモノ
スポットを与えた。

上記油状物質をアセトンより結晶化し、融点４９°Ｃを
示す橙黄色結晶を得る。

収量８．５１（収率４９．２％） 実施例１と同様の各種測定を行ない標品と同定した。

実施例 ３ ２ ・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ゾカプレニル
ーペンゾキノンー１・４の製法 ２・３−ジメトキシ−５−メチル−ベンゾハイドロキノ
ン−１・４． （１１Ｐ ）、硼酸３．６１、デカプレ
ノール（純度９４％）１４２を実施例２に従って反応処
理する。

但し吸着剤としてワコーゲルＣ−２００（和光紬薬製品
）２１’を使用し縮合反応温度は７０℃とした。

融点４９℃の橙黄色結晶を得た。

収量７．７２（収率４４６％） 実施例１と同様の測定を行ない標品と同定した。

実施例 ４ ２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ノナフレニル−
ベンゾキノン−１・４の製法 ２・３−ジメトキシ−５−メチル−ベンゾハイドロキノ
ン−１・４（１［’）、ホウ砂３６２、ソラネソール１
２．６１を実施例１に従って反応処理する。

融点４５℃を示す橙色結晶を得る。

収量４．１′？（収率２５．８％） 実施例１と同様の測定を行ない標品と同定した。

実施例 ５ ２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−フィチル−ベン
ゾキノン−１・４の製法 ２・３−ジメトキシ−５−メチル−ベンゾハイドロキノ
ン−１・４（１８グ）、ホウ酸５．９グ、インフィトー
ル（純度９０％）１１１を実施例２に従って反応処理す
る。

赤色油状物質として目的物を得た。

収量１３３Ｐ（収率８４６％） 実施例１と同様の各種測定を行ない標品と同定した。

実施例 ６ ２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−７レニルーペン
ゾキノンー１・４の製法 ２・３−ジメトキシ−５−メチルーベンゾハイドロキノ
ン−１・４（１８グ）、ホウ酸５．６Ｐ１３−メチル−
ブテン−１−オール−３６１を実施例２に従って反応処
理する。

目的物を濃赤色油状物質として得る。

収量１２１（収率５８．０％） 実施例１と同様の各種測定を行ない標品と同定した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔式中ｍは１〜３の整数を、ｎはＯ〜２の整数を表わす
   。 但しｍとｎは常にｍ＋ｎ＝３の関係を満足させる。 〕で表わされる２・３−ジメトキシ−６−メチルート４
   −ベンゾハイドロキノン１−ボレートに次の一般式 〔式中Ｘ１あるいはＸ２は、どちらか一方が水酸基、他
   方が水素原子であることを表わす。 Ｒは次式 の基を表わし、ＳはＯ〜１１の整数を、Ａ、Ｂは水素原
   子あるＬ・は場合によりｌ−Ｂで結合手を形成する事を
   表わす。 〕で表わされるプレノールまたはイソフレノールを反応
   させ、得られた次の一般式 〔式中Ｒ，ｍおよびｎは前記の意味を表わす。 〕で表わされる２・３−ジメトキシ−５一置換−６−メ
   チル−１・４−ベンゾハイドロキノン １−ボレートに
   穏和な酸化剤を反応させる事を特徴とする、次式 〔式中Ｒは前記の意味を表わす。 〕で表わされる２・３−ジメトキシ−５−メチル６−置
   換−１・４−ベンゾキノンの製造方法。