JPS5826882A - 新規な１・４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血圧降下作用を有する下記一般式〔Ｉ〕で示さ
れる新規な１・４−ジヒドロピリジン誘導Ｃ式中Ｒ１は
炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数３〜６のアルコキ
シアルキル基を　Ｒ２は炭素数１〜８のアルキル基又は
アリールアルキル基を表わし、Ａは任意に炭素数１〜３
のアルキル基で置換されていてもよいヘキサメチレン基
を表わす。）従来、１・４−ジヒドロピリジン誘導体と
しては、冠循環又は脳循環改善剤として有用な４−（２
−ニトロフェニル）−２・６−シメチルー１・４−ジヒ
ドロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジメチルエステル
（米国特許第３，６４４，６２７号；以下ニフェジピン
と略す）及び４−（３−ニトロフェニル）−２・６−シ
メチルー１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−７ｆルアミノ）エチルエステル塩酸塩（特公昭５５−
４５゜０７５号、以下ニカルジピンと略す）などが知ら
れている。しかしながら、これらの化合物の血管拡張作
用及び該作用に起因する血圧降下作用は。

それらが顕著となる静注有効量１例えば１０μ？／に４
１においては、３０〜４０分程度の短時間で消滅し。

更に心臓機能の負担増の一つを意味する心拍数の増加現
象を伴うことが報告されている（　Ａｚｚｎｅｉ−ｍｉ
ｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ２２巻１号　３３頁　１
９７２年；同２６巻１２号　２１７２頁　１−９７６年
；束邦医学会雑誌２６巻２号　４８頁　１９７２年）。

従って、長期間にわたる薬物の連用を要する高血圧症及
び心臓血管性疾患などに、これらの化合物を治療薬とし
て用いる場合には、徐放化等の製剤改良、副作用の発現
を高める頻回投与又は他剤との併用が必要とされる。

本発明の課題は血管拡張作用に由来する持続時間の長い
降圧作用を具備し、且つ心拍数の増減能が軽微であシ、
この故に高血圧症及び心臓血管性疾患の治療薬として有
用な前記一般式ＣＩ）で示される１・４−ジヒドロピリ
ジン誘導体の提供にある。

本発明化合物〔■〕は下記式に示すような互変異性体を
包含する。

（式中Ｈ１，Ｒ２，Ｒ３及びＡは前記と同意義。）また
１、４位のニトロフェニル基としては、オルト、メタ又
はバラ位にニトロ基を有するものを含むが、パラニトロ
フェニル基の場合には血圧降下作用の劣化の傾向が認め
られた。

３位のエステル（−ｃｏｏＲ’）としては、メチル。

エチル、ノルマルプロピル、インプロピルもしくはイソ
ブチル等のアルキルエステル又は２−メトキシエチル、
２−エトキシエチル、２−ノルマルプロポキシエチル、
２−インプロポキシエチル。

２−インブトキシエチル、３−メトキシプロピル。

３−エトキシプロピル、２−メトキシプロピル。

１−メチル−２−メトキシグロビル、４−メトキシブチ
ル、４−エトキシブチルもしくは３−メトキシブチル等
のアルコキシアルキルエステルを含む。アルコキシアル
キルエステルの場合には、２−アルコキシエチルエステ
ルが好適テアル。

５位のエステルの−の構成要素であるアルキルでは、メ
チル、エチル、ノルマルプロピル、インプロピル、ノル
マルブチル、イソブチル、ヘキシルもしくはオクチル等
のアルキル基又はベンジル等のアリールアルキル基が４
位又は５位に置換され尼３−ピラゾリルオキシ基を含む
。更に、他の構成要素である任意にアルキル基で置換さ
れていてもよいヘキサメチレン基（−Ａ−）としては、
ヘキサメチレン基、ｌ−メチルへキサメチレン基。

５−メチルヘキサメチレン基、１・６−ジメチルへキサ
メチレン基、２・５−ジメチルへキサメチレン基、３・
４−ジメチルへキサメチレン基、５・５−ジメチルへキ
サメチレン基、１・６−ジエチルへキサメチレン基、３
・４−ジエチルへキサメチレン基、２・２−ジエチルへ
キサメチレン基。

■・６−ジインプロピルへキサメチレン基又は２・５−
ジインプロピルへキサメチレン基等が含まれる。

本発明化合物〔Ｉ〕の代表的な具体例を以下に示す。

〔化合物１〕　１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３・５−ジカル
ボン酸３−メチルエステル５−［６−（５−メチル−３
−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エステル。

（化合物２）　１・４−ジヒドロ−２・６−ジメｆ＃−
４−Ｃ３−＝トロフェニルコピリジン−３・５−／カル
ボン酸３−メチルエステル５−〔６−（５−インプロビ
ル−３−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エステル。

（化合物３）　１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３・５−シカ化
ボン酸３−エチルエステル５−［６−（５−メチル−３
−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エステル。

（化合物４）　１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー
４−　（３−ニトロフェニル）ピリジン−３・５−ジカ
ルボン酸３−インプロピルエステル５−Ｃ６−（５−メ
チル−３−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エステル。

（化合物５）　１・４−ジヒドロ−２・６−ジメ・５−
ジカルボン酸３−（２−メトキシエチル）エステル５−
［６−（５−メチル−３−ピラゾリルオキシ〕ヘキシル
〕エステル。

（化合物６）　■・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー
４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３の５−ジカル
ボン酸３−メチルエステル５−（６−〔５−メチル−３
−ピラゾリルオキシ〕へキシル〕エステル。

（化合物７）　１・４−ジヒドロ−２・６−ジメｆルー
　４−　（３−ニトロフェニル）ピリジ：ｙ−３・５−
ジカルボン酸３−エチルエステル５−［６−（５−イン
プロビル−３−ピラゾリルオキシ）−＼キシル〕エステ
ル。

（化合物８〕　１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３・５−ジカル
ボン酸３−インプロピルエステル５−４６−（５−イン
プロビル−３−ビア　ソリ＃オキシ）ヘキシル〕エステ
ル。

（化合物９）　　１・４−ジヒドロ−２・６−シメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３ｅ５−ジカ
ルボン酸３−イソブチルエステル５−（６−（５−エチ
ル−３−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エステル。

（化合物１０）　１・４−ジヒドロ−２−６−シメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−５−ジカ
ルボン酸３−（２−ノルマルプロポキシエチル）エステ
ル５−［６−（５−エチル−３−ピラゾリルオキシ）ヘ
キシル〕エステル。

（化合物１１）　１・４−ジヒドロ−２・６−シメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３・５−ジカ
ルボン酸３−（２−インブトキシエチル）エステル５−
［６−（５−メチル−３−ピラゾリルオキシ）ヘキシル
〕エステル。

（化合物１２）　１・４−ジヒドロ−２・６−シメチル
ー４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３・５−ジカ
ルボン酸３−インプロピルエステル５−（６−（５−ノ
ルマルブチル−３−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エス
テル。

（化合物１３）　■・４−ジヒドロ−２・６−シメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３・５−ジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−〔６−（５−ノルマル
ブチル−３−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エステル。

（化合物１４）　１・４−ジヒドロ−２・６−シメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３・５−ジカ
ルボン酸３−ノルマルグロビルエステル５−［６−（５
−インプロピル−３−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エ
ステル。

（化合物１５〕　１・４−ジヒドロ−２・６−ジメｆ＃
−４−Ｃ２−ニトロフェニル）ピリジン−３・５−ジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−〔６−〔５−オクチル
−３−ピラゾリルオキシ〕ヘキシル〕エステル。

（化合物１６）　１・４−ジヒドロ−２・６−シメチル
ー４７　（３−ニトロフェニル）　ヒリシン−３・５−
ジカルボン酸３−メチルエステル５−〔６−（５−エチ
ル−３−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エステル。

（化合物■７）　■・４−ジヒドロ−２・６−シメチル
ー４−　（３−ニトロフェニル）ヒリジンー３・５−ジ
カルボン酸３−メチルエステル５−〔６−（５−メチル
−３−ピラゾリルオキシ）−１−メチルノ＼キシル〕エ
ステル。

（化合物１８）　１・４−ジヒドロ〜２・６−シメチル
ー４−　（３−ニトロフェニル）ピリシン−３＃５−ジ
カルボン酸３−メチルエステル５−〔６−（５−ヘキシ
ル−３−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エステル。

（化合物１９）　１・４−ジヒドロ−２・６−シメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）ヒリシン−３・５−ジカ
ルボン酸３−（２−インプロポキシエチル）エステル５
−［６−（５−メチル−３−ピラゾリルオキシ）ヘキシ
ル〕エステル。

次に本発明化合物［１）の薬理学的活性の試験例を示す
。

〈血圧降下作用〉 本発明化合物ＣＩ、１の具体例として上述した化合物の
降圧作用及び該作用の持続時間を、ベントパルビタール
ナトリウム３０巧／ｋｇの静脈内投与により麻酔した成
人を用いて試験した。この試験は５〜６匹の犬を１群と
し、各人の右大腿動脈における血圧及び心拍数を観梅的
に測定することによシ行った。血圧及び心拍数は圧トラ
ンスジューサーＭＰＵ−０，５（日本光電社製）及びパ
ルスレート・タコメーターＲＴ−２（日本光電社製）で
それぞれ測定し、ペン書きオッシログラフＷＩ−３８０
（日本光電社製）で記録して求めた。各化合物の投与は
各化合物を１０％ポリエチレングリコール水溶液に溶解
したものを大腿静脈に注入するととにより行った。投与
量は３μ９７に９及び１０μ？Ａｇに設定した。持続時
間は各化合物の投与後９作用発現時から消滅時までの時
間を測定して求めた。

結果は第１表に示すとおりであった。心拍数は各化合物
の投与前後における１分あたりの心拍数の増減で、血圧
降下作用は各化合物投与後の平均血圧と投与前の平均血
圧との差でそれぞれ表示した。持続時間は分単位で表わ
した。なお２本発明者らが実施したニフェジピン及びニ
カルジピンの心拍数及び血圧降下作用を、比較のために
同表に併記した。

（以下余白） 第１表から明らかなように、各化合物は心拍数の増減が
軽微であり、且つ薬用量に相当する量。

例えば１０μ９　／ｊｃｇでは１．５〜３時間又は３時
間以上もの長時間、良好な血圧降下作用を持続すること
が認められる。第１表に記載した化合物以外の本発明化
合物〔Ｉ〕１例えば後述の製造側記載の化合物も約１．
５時間以上持続する降圧効果が認められた。また、麻酔
した犬を用いて別途に行った血管拡張作用の試験におい
て１本発明化合物（Ｉ）は持続性のある有意な活性を示
した。

本発明化合物［１］は一般式 （式中Ｒ１及びＡは前記と同意義。Ｒ３ば・・ロゲン。

メシルオキシ基、トシルオキシ基又はベンゼンスルホニ
ルオキシ基を表わす。〕で示されるジヒドロピリジン誘
導体と、一般式 （式中Ｒ２は前記と同意義。）で示される５−ピラゾロ
ン誘導体とを、アニオン化試薬及び必要に応じてアルカ
リ金属ヨウ化物を用いて反応させて製造することができ
る（以下これを製造法ｌと略す）。この製法１の反応は
、５−ピラゾロン誘導体（ＩＩＩＩ）とアニオン化試薬
との反応混合物にジヒドロピリジン誘導体［Ｉｌ、　］
を添加することによシ有利に進行する。

アニオン化試薬としては金属ナトリウムもしくは金属カ
リウム等のアルカリ金属、金属カルシウムもしくは金属
マグネシウム等のアルカリ土類金属、水素化ナトリウム
、水素化カリウムもしくは水素化リチウム等の水素化ア
ルカリ金属、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等の
炭酸塩、メタノール、エタノール、グロバノールもしく
はブタノール等のナトリウム又はカリウムアルコキシド
。

又はトリエチルアミン、ピリジンもしくはジメチルアニ
リン等の三級アミンを含む。上述の反応において、アニ
オン化試薬としてアルコキシドを用いる場合には、生成
されるアルコールを可及的に除去すると有利である。ア
ルカリ金属ヨウ化物としてはヨウ化ナトリウム又はヨウ
化カリウムを含む。アルカリ金属ヨウ化物は一般式［Ｉ
Ｄの式中。

ｈ３がヨウ素以外の・・ロゲンであるジヒドロピリジン
誘導体を原料として用いる場合に、上述の反応を促進す
る。

反応比率は、ジヒドロピリジ４誘導体〔■〕１モルに対
し、５−ピラゾロン誘導体［ｍｌを１〜６倍モル、好適
には１〜２倍モルとする。アニオン化試薬の該比率は、
三級アミン以外の上記した該試薬を用いる場合には、ジ
ヒドロピリジン誘導体〔■〕の使用モル比以上であって
５−ピラゾロン誘導体［ＩＩＤの使用モル比以下とし、
三級アミンを用いる場合にはジヒドロピリジン誘導体（
Ｕ）の使用モル比以上とする。

反応溶媒としてはジメチルスルホキシド、Ｎ・Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピ
リジン、ジオキサ／、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
メチルモルホリンもしくは１・２−ジメトキシエタン等
又はこれらの２種以上からなる混合溶媒を使用すること
ができる。反応温度は０〜１８０Ｃの範囲内で設定でき
るが。

１５〜１００Ｃの範囲内が好適である。

上述の反応によシ製造される本発明化合物［Ｉ）は好適
な溶媒による抽串、イオン交換樹脂もしくはシリカゲル
等を担体としだカラムクロマトグラフィー、析出９分別
゛沈殿もしくは再結晶等の又はこれらを適宜に組合わせ
た精製法によりＮＨすることができる。

なお、製造法１においては、一般式 （式中Ｒ’、　Ｒ２及びＡは前記と同意義。）で示され
る化合物が副生成物として得ることができる。

この化合物［ＩＶ）も有用な薬理学的活性１例えば持続
性のある血圧降下作用及び血管拡張作用を示した。

また１本発明化合物〔ＩＤは製造法１以外の下記の反応
式で示される方法によシ製造することもできる。

（製造法２） 〔Ｖ）　　　　　　　（ＶＩ’：１ ［Ｉ） Ａは前記と同意義。）で示される基金表わす。但し、Ｒ
４及びＲ５が同一である場合を除く。〕（製造法３） 〔■〕　　　　　　　〔■〕 〔Ｉ〕 （式中Ｆ（’、　）（２，Ｒ’、　Ｒ’及びＡは前記と
同意義。）（製造法４） 〔■〕　　　　　〔■〕 〔■〕　　　　　　〔Ｉ〕 （式中Ｒ”　”２＊　Ｒ’、　Ｒ５及びＡは前記と同意
義。）製造法２〜４における反応溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、イングロバノール、もしくはブタ７
−ル等のアルコール類、エチレングリコ−＃もＬ＜Ｕグ
ロビレングリコール等のジオール類、メチルセロノルプ
、プロビルセロンルブもしくはエチルセロンルブ等のセ
ロソルブ類、アセトニトリルもしくはプロピオニトリル
等のニトリルミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピ
リジン又はヘキサメチルリン酸トリアミド、又はこれら
の２種以上からなる混合溶媒が使用できる。また反応促
進剤としてはモレキュラーシーブ、ピペリジン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリ
７等を適宜使用できる。反応温度は５０〜１８０Ｃの範
囲内において設定することができる。

これらの方法で製造される本発明化合物〔Ｉ〕は製造法
１に記載した精製法を用いて、同様に精製することがで
きる。

製造法１において、−の原料として使用する前記一般式
〔■〕で示されるジヒドロピリジン誘導体は９式中Ｒ３
がハロゲン、即ち一般式（以下余白） （式中Ｒ１及びＡは前記と同意義を表わし、Ｘはハロゲ
ンを表わす。）で示される化合物である場合には、一般
式 〔式中Ｒ６はＲ１又は一般式−Ａ−Ｘ（式中人及びＸは
前記と同意義。）で示される基を表わす。〕で示される
化合物と、一般式 〔式中Ｒ７はＲ１又は一般式−Ａ−Ｘ　（式中人及びＸ
は前記と同意義。）で示される基を表わす。但し　）（
７はＲ６と同一である場合を除く。〕で示される化合物
とを反応させるか、一般式（ＸＩ）で示される化合物と
アンモニアと、一般式 （式中Ｒ７は前記と同意義。）で示される化合物とを反
応させるか、又は前記した一般式 で示されるニトロベンズアルデヒドと一般式〔Ｍ旧で示
される化合物と、一般式 （式中Ｒ６は前記と同意義。〕で示される化合物とを反
応させる。これら３種類の方法により製造することがで
きる。

上述の各反応において９反応溶媒１反応促進剤及び反応
温度は前記製造法２〜４で記載したそれらと同一のもの
を使用又は設定できる。

一般式〔Ｘ〕で示される以外のジヒドロピリジン誘導体
〔■〕、即ち一般式 （式中Ｒ１及びＡは前記と同意義を表わし　Ｒ８はメシ
ル基、トシル基又はベンゼンスルホニル基ヲ表す。）で
示される化合物は、一般式 （式中Ｒ１及びＡは前記と同意義。）で示される化合物
とメシルクロライド、トシルクロライド又はベンゼンス
ルホニルクロライドとを反応させて製造することができ
る。

反応温媒としては、クロロホルム、ジクロルメタン、酢
酸エチルエステル、酢酸メチルエステル。

Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホ
キシド等又はこれらの２種以上刃・らなる混合溶媒が、
酸除去剤としては、ピリジン、ルチジン、トリエチルア
ミン又はＮ−Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基が使用でき
る。反応温度は一１０〜３０Ｃの範囲内で設定するのが
好適である。

なお、一般式［ＸＶ）で示される化合物は、前記の一般
式［ＸＩ）、　　［罵〕、〔■〕及び〔Ｘ■の式中Ｘで
示されるハロゲンを一水酸基に置き換えた化合物を用い
る以外は、上述した一般式〔Ｘ〕で示される化合物の製
造法と同様にして製造することができる。

製造法ｌにおいて、他の原料として使用する前記一般式
（ＩＩＩ）で示される５−ピラゾロン誘導体は、公知の
５−ピラゾロン誘導体の製造法１例えばＢｅｒｉｃｈｔ
ｅ　Ｄｅｒ　Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ　Ｏｈｅｍｉｓｃｈｅ
ｎ　Ｇｅ−５ｅｌｌｓｃｈａｆｔ　２９巻２５３頁に記
載された方法に準じた方法で製造することができる。

製造法２〜４で使用する原料において、前記一般式〔■
〕で示される化合物は、一般式Ｒ’−０Ｈ（式中Ｒ５は
前記と同意義。）で示される化合物とジケテンとを用い
て、公知のアセト酢酸エステル誘導体の製造法９例えば
、　　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅ−ｍｉｃ
ａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　９７巻１９７８頁１９１０年に
記載された方法に準じた方法で製造することができる。

同じく前記一般式（ＶＩ）及び〔■〕で示される両化合
物は、一般式 （式中Ｒ９は前記のＲ４又はＲ５ｔ−表わす。〕で示さ
れる化合物とアンモニアとを用いて、公知のエナミノカ
ルボン酸エステル誘導体の製造法２例えばＪｏｕｒｎａ
ｌ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　　５ｏｃｉ−ｅｔｙ　６７巻１０１７頁１
９４５年に記載された方法に準じた方法で製造すること
ができる。また。

同じく前記一般式〔■〕で示される化合物は、前記一般
式（ＩＸ）で示される化合物と、一般式ＣＨ３〜Ｃ−Ｏ
Ｈ，、−Ｃ！　−ＯＲ’１１１ ｏ　　　　　Ｑ （式中Ｒ５は前記と同意義。）で示される化合物とを用
いてベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体の公知製造
法９例えばＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　Ｃｏ
−１１ｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　４巻４０８頁１９
６３年に記載の方法に準じた方法で製造することができ
る。

参考例　１ １・６−ヘキサンジオール１４１．８９（１，２０モル
）及Ｕトｕエチルアミン１．０９Ｃ０，０１モル）ｔ−
酢酸エチルエステル６０ｍ１に加熱下に溶解し。

これにジケテン２５．２９（０，３０モル）を滴下し。

１時間加熱還流した。反応液を１５Ｃに冷却し。

次いでこれにベンゼン４ｏｏｍｌを添加し、白色結晶と
して析出した余剰の１・６−ヘキサンジオールを戸去し
た。得られたＦ液を減圧濃縮し、油状のアセト酢酸６−
区ドロキシヘキシルエステル４９．２Ｆを得た。この化
合物４０．！Ｍ’（０，２０モル）ｔメタニトロベンズ
アルデヒド３０．２９（０２０モル）及びβ−アミノク
ロトン酸メチルエステル２３．（１（０，２０モル）と
共にエタノール３００ｍ１Ｋ溶解し、５時間加熱還流し
た。冷後。

エタノールを減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルエ
ステル３００　ｒｎｌに溶解し、これを水１０００ｍ１
で２回洗浄したのち無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
た。この溶液を減圧濃縮後、シリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、固定相の不純物を含まない
分画をベンゼン−酢酸エチルエステル混合液（容量比１
：１）で溶出した。

得られた溶出液を減圧乾固したところ上述した構造式で
示される１・４−ジヒドロ−２中６−シメチルー４−（
３−ニトロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸
３−メチルエステル５−（６−ヒドロキシヘキシル〕エ
ステルの淡黄色結晶性粉末５１．８ｒ（０，１２モル、
収率６０．０％）を得た。

ＰＭＲスペクトル（δ　ＣＤＣｌ３＋Ｄ２０）１．００
〜２．００（８Ｈ，ｍ）、２．３０（６Ｈ，Ｓ）、３．
５８（３Ｈ，Ｓ）、３．３０〜３．７５（２Ｈ）、５．
００（ＩＨ，Ｓ）７．０７〜８．０７　（４Ｈ，ｍ　） 上述とほぼ同様の操作をして、以下に列記する化合物を
収率１５．４〜８２．０％で装造した。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３”５−’）））ルボン酸３−
ノルマルプロピルエステル５−（６−ヒドロキシヘキシ
ル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−イソ
ブチルエステル５−（６−ヒドロキシヘキシル）エステ
ル。

■・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３−５−ジカルボン酸３：（２
−メトキシエチル）エステル５−（６−ヒドロキシヘキ
シル）エステル。

■・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−二ト
ロフェニル）ピリジン−３０５−ジカルボン酸３−（２
−インプロポキシエチル）エステル５−（６−ヒドロキ
シヘキシル〕エステル。

ｌ・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−二ト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−（２
〜ノルマルプロポキシエチル）エステル５−（６−ヒド
ロキシヘキシル）エステル。

■・４−ジヒドロ−２−６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン２３−（２
〜インブトキシエチル）エステル５−（６−ヒドロキシ
ヘキシル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−〔２−ニト
ロフェニルコピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（６−ヒドロキシヘキシル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−エチ
ルエステル５−（６−ヒドロキシヘキシル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２−６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−、’カルボン酸３−イ
ングロビルエステル５−（６−ヒドロキシヘキシル）エ
ステル。

■−４−ジヒドロー２・６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３拳５−ジカルボン酸３−（２
−メトキシエチル〕エステル５−（６−ヒドロキシヘキ
シル）エステル。

１−４−ジヒド０−２−６−ジメチ＃−４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−（２
−インプロポキシエチル）エステル５−（６−ヒ）ロー
１シヘキシル）エステル。

■・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（’６−ヒドロキシー１・６−ジインプ
ロピルヘキシル）エステル。

■・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（６−ヒドロキシ−５・５−−）メチル
ヘキシル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（６−ヒドロキシ−１１１６−シメチル
ヘキシル〕エステル。

１・４−ジヒドロ−２０６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（６−ヒドロキシ−ｉ・６−）エチルヘ
キシル〕エステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−エチ
ルエステル５−（６−ヒドロキシ−１・６−ジメチルヘ
キシル）エステル。

ｌ串４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−二ト
ロフェニル）ピリジン−３拳５−ジカルボン酸３−エチ
ルエステル５−（６−ヒドロキシ−３・４−）メチルヘ
キシル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−エチ
ルエステル５−（６−ヒドロキシ−５−１チルヘキシル
〕エステル。

１・４−ジヒドロτ２・６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−エチ
ルエステル５−（６−ヒドロキシ−２・５−ジインプロ
ピルヘキシル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３１１５−ジカルボン酸３−（
２−メトキシエチル）エステル５−（６−ヒドロキシ−
２Φ５−ジメチルヘキシル）エステル。

■・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３”５−’）カルボン酸３−メ
チルエステル５−（６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシ
ル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２−６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−エチ
ルエステル５−　（６−ヒドロキシヘキシル）エステル
。

■・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）　ヒ＋）　シン−３・５−ジカルボ７ｅ３
−イソプロピルエステル５−（６−ヒドロキシヘキシル
）エステル。

上述したこれらの化合物は、淡黄色結晶性粉末又は淡黄
色油状物で得られた。得られた各粉末又は各油状物のＰ
ＭＦｔスペクトル及び工Ｒスペクトルは上述の化学名で
表わせる構造式を支持した。

上述したａ工程で製造した１・４−ジヒドロ−２Φ６−
シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３・
５−ジカルボン酸３−メチルニス７−ル５−　（５−ヒ
ドロキシヘキシル）エステル４３．３ｆ（０，１０モル
）をトシルクロライド２９５９（０，１６モル〕ト共に
クロロホルム２００ｍ１ｔｌＣ浴解し、これに水冷攪拌
下でピリジン２５．（１（０３２モル）を滴下した。こ
の反応液を２時間室温で放置し２次いでこれに水１００
＋＋＋ｌを注入して３時間攪拌した。得られた液のクロ
ロホルム層を分取し、これを０．０２Ｎ硫酸２００　ｍ
ｉ、水２００ｍ１及び飽和重曹水２００ｍＡで順次抗争
した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。このク
ロロホルム浴液から、溶出液としてベンゼン−酢酸エチ
ルエステル混合液（容量比８：１）を用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによシ、上述の構造式で示さ
れる１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−
メチルニス−７−ル５−（６−）シルオキシヘキシル）
エステルの淡黄色油状物３６．６？（収率６２５係）を
得た。

ＰＭＩ（スペクトル（δ　ＣＤＣ１３）１．００−２．
００（８Ｈ，ｍ）、　２．３０（６Ｈ，Ｓ）、　２．３
８（３Ｈ，Ｓ）、　３．５７（３Ｈ，Ｓ）、　３．７３
〜４．１３（４Ｈ）５．００（ＩＨ，Ｓ）、　６．１９
（ＬＨ，Ｓ）、　７．０９〜８．０７　（８Ｈ，ｍ） 上述とほぼ同様にして、以下に列記する化合物を３０６
〜７３．８チの収率で製造した。

■・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−ノル
マルプロピルエステル５−（６−トシルオキシヘキシル
）エステル。

１−４−ジヒドロ−２・６−ジメチル〜４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジ）ｙルボン酸３−イ
ンブチルエステル５−（６−）シルオキシヘキシル）エ
ステル。

１φ４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−　（
２−メトキシエチル）エステル５−（６−トシルオキシ
ヘキシル）エステル。

■・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−（２
−インプロポキシエチル）エステル５−（６−）シルオ
キシヘキシル）エステル。

■・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−　（
２−ノルマルプロポキシエチル）エステル５−（６−ト
シルオキシヘキシル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−　（
２−インブトキシエチル）エステル５−（６−トシルオ
キシヘキシル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（６１シルオキシヘキシル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２拳６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニルンビリジン−３・５−ジカルボン酸３−エチ
ルエステル５−（６−）シルオキシヘキシル）エステル
。

■・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−イノ
プロピルエステル５−（６−）シルオキシヘキシル）エ
ステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（２−二ｌ
−ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−　
（２−メトキシエチル）エステル５−（６−トシルオキ
シヘキシル）エステル。

ｌ・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−（２
−インプロポキシエチル）エステル５−（６−）シルオ
キシヘキシル）エステル。

１拳４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３拳５−）カルボン酸３−メチ
ルエステル５−（６−１シルオキシ＝１−６−ジイノプ
ロビルヘキシル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２−６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（６１シルオキシ−５・５−ジメチルヘ
キシル）エステル。

１・４−ジヒドロ〜２・６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（６−）シルオキシ−１・６−シメチル
ヘキシル〕エステル。

■・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３０５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（６−）シルオキシ−１０６−ジエチル
ヘキシル）エステル。

■・４−ジヒドロ−２＋１６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル）ピリジン−３０５−ジカルボン酸３−エ
チルエステル５−（６−）シルオキシ−１０６−ジメチ
ルヘキシル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３０５〜ジカルボン酸３−エチ
ルエステル５−（’６−トジルオキシー３・４−ジメチ
ルヘキシル）エステル。

■・４−ジヒドロ−２・６−ジメチル〜４−〔２−ニト
ロフェニル〕ヒリシン−３・５−ジカルボン酸３−−１
−ｆルエステル５−（６−トジルオキシー５−メチル−
ヘキシル〕エステル。

１−４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−エチ
ルエステル５−（６−トシルオキシー２・５−ジインフ
ロビルヘキシル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（２−二ト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボンｅ３−Ｃ２
−メトキシエチル）エステル５−（６−）シルオキシ−
２６５−ジメチルヘキシル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（６−）シルオキシ−１−メチルヘキシ
ル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２−６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−エチ
ルエステル５−　（６−）シルオキシヘキシル）エステ
ル。

■・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン＝３・５−ジカルボンａ１３−（
イブロビルエステル５−（６−）シルオキシヘキシル）
エステル。

上述したこれらの化合物は淡黄色清秋物で得られた。得
られた各油状物のＰＭＲスペクトル及びＩＲスペクトル
は上述の化学名で表わせる構造式をよく支持した。

参考例　２ 参考例１のｂ工程において、トシルクロライドの代すに
メシルクロライド又はベンゼンスルホニルクロライドを
用いた以外は以下はぼ同様にして。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３−５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（６−メジルオキシヘキシル〕エステル
又は１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−
メチルエステル５−（６−ペンゼンスルホニルオキシヘ
キシル〕エステルを得た。

参考例　３ アセト酢酸６−クロルヘキシルエステル２２．１９（，
０，１０モル）、メタニトロベンズアルデヒド１５．１
９（０，１０モル）及びβ−アミノクロトン酸メチルエ
ステル１１．５９（０，１０モル）　全ｆｆ−１ノール
５０ｍ１に溶解し、５時間加熱還流した。今後９及応溶
媒を減圧留去し、得られた油状残渣を。

溶出溶媒としてクロロホルム−メタノール混合液（容量
比ｔ４０：１）ｅ用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して精製し、上述の構造式で示されるｌ・４
−ジヒドロ−２＠６−シメチルー４−（３−二トロフェ
ニル）ヒ’）シン−３・５−ジカルボン酸３−　メチル
エステル５−（６−クロルヘキシル）エステルの淡黄色
結晶性粉末２９、（１’（収率６４．３チ）を得た。

ＰＭＲスペクトル（δ　ＣＤＣ１３） １．０：３−１．９３（８Ｈ，ｍ）、２．３０（６Ｈ，
Ｓ）、３．４０（２Ｈ，ｔ；）、３．５７（３Ｈ，Ｓ）
、３．９６（２Ｈ，ｔ）。

５．００（ＩＨ，Ｓ）、６．１４（ＬＨ，Ｓ）、７．０
３〜８０７（４Ｈ，ｍ） 上述とほぼ同様に操作して、以下に列記する化合物の淡
黄色結晶性粉末を４５．３〜７０５％の収率で製造した
。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−二ト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（６１’ロルー１−メチルヘキシル）エ
ステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−エチ
ルエステル５−（６−クロル−５−メチルヘキシル）エ
ステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−ノル
マルプロピルエステル５−（６−クロルヘキシル）エス
テル。

ｌ・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３＊５−ジカルボン酸３−イソ
プロピルエステル５−（６−クロルヘキシル）エステル
。

■・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ヒ’）シン−３−５−ジカルボン酸３−（
２−メトキシエチル〕エステル５−（６−１０゛ルヘキ
シル）エステル。

１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−（２
−イソプロポキシエチル）エステル５−（６−クロルヘ
キシル〕エステル。

参考例１のａ工程及びｂ工程、参考例２並びに参考例３
に記載した各最終生成物は１本発明化合物［Ｉ）の合成
中間体として有用であるばかりでなく、それら独自で有
用な薬理学的活性１例えば血圧降下作用、血管拡張作用
又は血小板凝集抑制作用等が認められた。

水素化ナトリウム０．２４４　（１０ミリモル）をジメ
チルスルホキシド１０ｍ１に懸属し、これに室温攪拌下
に３−メチル−５−ピラゾロン１．０（１（１０ミリモ
ル）を少量ずつ添加した。水素の発生が終了した後、こ
の溶液に１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−　
ＣＩ’３−ニトロフェニル）ピリジン−３・５−ジカル
ボン酸３−メチルエスル５−（６−トジルオキシヘキシ
ル）エステル５．８７ｆ（１０ミリモル）のジメチルス
ルホキシド溶液３’Ｏｍｌを滴下し、２時間室温下で攪
拌した。

得られた反応液を氷水２００ｍ１に注入し、析出した生
成物ｔクロロホルム１００−で抽出した。このクロロホ
ルム溶液を水５０ｍ１で５回洗浄し次いで無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧濃縮して褐色油状残留液を得
た。この残留液をベンゼン−酢酸エチル混合液（容量比
１：１）を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して精製し、上述の構造式で示される
ｌ・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（６−（５−メチル−３−ピラゾリルオ
キシ）ヘキシル〕エステルの淡黄色粉末３２０り（収率
６２．４％）を得た。

ＩＲスペクトル（ｃｒｎ−１クロロホルム溶液）３４９
０．３４６０，２９４０．１６９０，１５２０，１３４
０゜１２２０．１１１８ ＰＭＲスペクトル（δ　ＣＤＣｌ３−１−　Ｄ２０　）
１．１０〜１．１９（８Ｈ，ｍ）、２．２０（３Ｈ，Ｓ
）、２．３３（６Ｈ，Ｓ）、３．６０（３Ｈ，Ｓ）、４
．００（４Ｈ，ｔ）。

５．０２（ＩＨ，Ｓ）、５．３７（ＩＨ，Ｓ）、７．０
０〜８１０（４Ｈ，ｍ） 元素分析値（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４０７として）理論値（％
）　ｉｃ、　６０．９３　　Ｈ，６，２９Ｎ、　１０．
９３実測値（チ）、　　　６］、１３　　　６．４３　
　４０．７５３−メチル−５−ピラゾロン及び１−４−
ジヒド０−２・６−シメチルー４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３メチルエステル
５−（６−）シルオキシヘキシル）エステルの代シに相
応するそれらを用い、更に水素化ナトリウムを、必要に
応じて他のアニオン化試薬に適宜変更した以外は上述と
ほぼ同様に操作し。

下記第２及び３表に示す化合物を得た。

（以下余白） 第２ 化学名　　　　　　ｉ状 −−！ 第　； 化学名　　　　　　状 ５．３８（ＩＨ，Ｓ）　　　　　　　　６５，４９　８
，２８　８．０２１７．０５〜８．０７　（４Ｈ、ｍ　
）□ 水素化ナトリウム０．３６ｆ’（１５ミリモル）のジメ
チルホルムアミド懸濁液１５ｍ１Ｊｃ、室温攪拌下に３
−イノプロピル−５−ピラゾロン２．５２ｒ（２０ミリ
モル）を少量ずつ加え、水素の発生が止むまで放置した
。この溶液に１・４−ジヒドロ＝２・６−ジメｆルー４
−（３−二トロフェニル）ピリジン−３＃５−ジカルボ
ン酸３−エチルエステル５−（６−）シルオキシヘキシ
ル〕エステル６．０１１（１０ミリモル）のジメチルホ
ルムアミド溶液１５ｍ１を滴下し、７０Ｃで２時間攪拌
した。得られた反応液を氷水２００ｍ１中に注ぎ、析出
した生成物を酢酸エチルエステル１００　ｍｌで抽出し
２次いでこの酢酸エチル溶液を水５０ｍ１で２回洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後゛、減圧濃縮し油状
残留液を得た。この液をノリ力ゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、固定相の不純物を含１ない分画
をクロロホルム−メタノールの混合液（容量比１６０：
１）で溶出し。

これを減圧乾固したところ、上述の構造式で示される１
φ４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）ヒリジン−３・５−シ）ｙルボン酸３−、ｒ
、チルエステル５−４６−（５−イソプロピル−３−ピ
ラゾリルオキシ）ヘキシル〕エステルの淡黄色粉末２．
５５ｒ（収率４６．０％）を得た。

ＩＲスペクトル（ｃｒｎクロロホルム溶液）３４９０．
３４６５，２９４０，１６９０．１５２０ＰＭＲスペク
トル（δ　ＣＤＣ！１３−１−　Ｄ２０　）［１，２１
（６Ｈ，ｄ）、１．００〜２．００（ＩＩＨ，ｍ）計１
７Ｈ〕、２．３．０（６Ｈ，Ｓ）、２．５６〜３．００
（ＩＨ）、３．７〜４．２７（６Ｈ，ｍ）、　５．００
（ＩＨ，Ｓ）、　５．３７（ＩＨ，Ｓ）、７．００〜８
．０７（４Ｈ，ｍ） 元素分析値（Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４０７として）理論値（％
）；ｃ、　６２．８０　　Ｈ，６，９１Ｎ、　１０．１
０実測値（％）ｉ　　　６３．１０　　７，０７　　　
９．８２３−インプロビル−５−ピラゾロン及び１・４
−ジヒドロ−２参６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニルコピリジン−３・５−ジカルボン酸３−エチルエス
テル５−（６−トジルオキシヘキシル〕エステルの代シ
に相応するそれらを用い、更に水素化ナトリウムもしく
はその他のアニオン化試薬又は溶媒を適宜に選択して用
いた以外は上述とほぼ同様に操作して、下記第４〜７表
に示す化合物を得た。

（以下余白） 第　　４　　表 ＼、 −ビラグリルオキンンヘキシル」エステル　　　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｉ　　　　：・”、１．３−
；８．０″６“１′″）　　　　　　　：化学名　　　
　　　　状 ＩＲスにクトル　　　ＰＭＲス波クトり　　　　元素分
析値（分子式）（４３１′１番６）　　　　　構造式　
（仮称名）　　　　　　形化学名　　　　　　！状 ５表 第　　７　　表（絖 水素化ナトリウム０．７２ｇ（３０ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド６０ｍ７に懸濁し、これに室温攪拌下に
３−エチル−５−ピラゾロン５．６（１（５０ミリモル
）を少量ずつ加え、水素の発生が止むまで放置した。こ
の液に１・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３
−メチルエステル５−（６−１０ルヘキシル）エステル
４．９１２（１０ミリモル）のジメチルホルムアミド溶
液４０ｍ１を滴下し２次いで９０〜１００Ｃで３時間加
熱した後、室温で放置した。今後１反応液を氷水４００
ｍ１に注入し、得られた析出生成物を酢酸エチルエステ
ル１００ｍ１で抽出し、これを水洗乾燥後、減圧濃縮し
、褐色油状残留液を得た。このクロロホルム−エタノー
ル混合液（容量１）を溶出液として用いるシリカゲルカ
マトゲラフイーに付して精製し、上述の示される１・４
−ジヒドロ−２壷６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル〕ヒリジン−３・５−ジカルボン酸３−メチルエス
テル５−〔６−（５−エチル−３−ピラゾリルオキシ〕
ヘキシル〕エステルの淡黄色粉末１．７’ｌ（収率３４
．０％）を得た。

ＩＲスペクトル（ｃｒｎ−’　　クロロホルム溶液）３
４９０．３４６５，２９４０，１６９０．１５２０ＰＭ
Ｒスペクトル（δ　ＣＤ（！１３−１−Ｄ２０　）［１
，２０（３Ｈ，’ｅ）、１．００〜１．８９（８Ｈ，ｍ
）計１４Ｈ上２．３３（６Ｈ，Ｓ）、　２．５６（２Ｈ
，＋１１）、　３．６０（３Ｈ。

ｓ）、４．ｏＯ（４Ｈ，ｔ）、５．０５（ＩＨ，ｓ）、
５．４０（ＩＨ，Ｓ）、７．０７〜８．０８（４Ｈ，ｍ
）元素分析値（Ｃ２７ＨあＮ４０７として）理論値（％
）　ｉｃ、　６１．５８　　Ｈ，６，５１Ｎ、　１０．
６４実測値（％）；　　　６１．７４　　６．８０　　
１０．４２３−エチル−５−ピラゾロン及び１・４−ジ
ヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メチルエステル
５−（６−クロルヘキシル）エステルの代シに相応する
それらを用い、更に水素化ナトリウムもしくはその他の
アニオン化試薬又は溶媒を適宜選択して用いた以外は上
述とほぼ同様に操作して、下記第８及び９表に示す化合
物を得た。

（以下余白） １　ビラノリルオキ；／）−］−メチルヘキ／ル〕エス
テルＪ４−ノビ１゛ロー２６−ノメチルー４−（３−ニ
トロフェニル）ビリツノ−：　　　　□、３５＝ノカル
ポ４３−メチルエステル５（６−（訃イゾｆｏ　ｅｔｂ
　　　　上　ニー　３゛−ピラノ゛リル：Ａキ／）−１
−メチノンスキしヴレ〕エヌフッレ表 ０．９５−１．．９５（１７Ｈ，ｍ）　ｊ　　　　　　
　　　　　　１第　　８　　表　　（絖 ＰＭＲスにクトル　　　　元素分析値（分子式）％式％ ） ［−ｔｉ−（５−メチル−３−一う／リルオキノ〕ヘキ
シル〕エステル　　　　□　　　□製造例　４８ 水素化ナトリウム０．３６１ｉ’（１５ミリモル）のジ
メチルホルムアミド懸濁液１５ｍ１に、室温攪拌下に３
−メチル−５−ピラゾロン２．０Ｏｒ（２０ミリモル）
を少量ずつ添加し、水素の発生が止むまで放置した。こ
の溶液に、１５ｍ１のジメチルホルムアミドに溶解した
１−４−ジヒドロ−２拳６−ジＪｆルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（６−）シルオキシヘキシル）エステル
５．８７７（１０ミリモル）を滴下した。滴下終了後、
１００Ｃで１時間攪拌し２反応液を氷水２００ｍ１中に
注キ、酢酸エチルエステル１００ｍ１で抽出した。酢酸
エチルエステル抽水液を水洗乾燥後、減圧濃縮し、これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。固定
相に吸着した物質を、薄層クロマトグラフィーの追跡下
に慎重に、ベンゼン−酢酸エチルエステル混合液（容量
比１：１〕を用いて溶出し、別個の物質をそれぞれ１種
ずつ含有する２種類の溶出分画を得た。先に溶出した分
画を減圧乾固したところ１・４−ジヒドロ−２・６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３・５
−ジカルボン酸３−メチルエステル５−〔６−（５−メ
チル−３−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エステルの淡
黄色粉末２．９５ｆ（収率５７５チ）を得た。

元素分析値（Ｃ２６Ｈ３□Ｎ、０７として）理論値（％
）　；Ｃ，６０，９３Ｈ，６，２９Ｎ、　１０．９３実
測値（％）；　　　６１．２０　　　６．４１　　　１
０．６９ＩＲ及びＰ　Ｍ　Ｈの両スペクトルは製造例１
で得られたものと一致した。

次に、後に溶出した分画を減圧乾固したところ。

ｌ・４−ジヒドロ−２・６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３・５−ジカルボ７１１１３−
メチルエステル５−［６−（３−ヒドロキシ−５−メチ
ル−１−ピラゾリル）ヘキシル〕エステルの淡黄色油状
物０．４９ＶＣ収率７８チ）を得た。

工丁ベスペクトル（ｃｍ　’　　クロロホルム１Ｗｉ）
３４６０．２４９０，１６９０，１５２０．、ｒ３４ｏ
、１２２０ＰＭ）ｔスペクトル（δ　ＣＤＣｌ３＋Ｄ２
０）１．００−１．９０（８Ｈ，ｍ）、２．１３（３Ｈ
，Ｓ）、３．６０（３Ｈ，Ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｔ）
、３．９６（２Ｈ，ｔ）。

５．００（ＬＨ９Ｓ）、５．１７（ＩＨ，Ｓ）、７．０
０〜８．１０（４Ｈ，ｍ） 元素分析値（Ｃ２ｆ３Ｈ３□Ｎ４０７として）理論値（
％）　；Ｃ，６０，９３Ｈ，６，２９Ｎ、　１０．９３
実測値（％）、　　　６１，１８　　　６．４２　　　
１０．７３出願人　東京田辺製薬株式会社 代理人　久高将信（ほか１名） 手　続　補　正　書（自発） 昭和５６年１１月１３日 特許庁長官　島　１）春　樹　　　殿 １、事件の表示 特　願　　昭５６−１２５，２１６号 ２発明の名称 新規な１・４−ジヒドロピリジン誘導体３補正をする者 事件との関係　特許出願人 東京田辺製薬株式会社 ４代理人 東京都港区虎ノ門１−１−１２．虎ノ門ビル５０５号（
６２１７）　久　　高　　将　　信（外−名）５補正の
対象

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （式中Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数３〜
   ．６のアルコキシアルキル基を　Ｒ２は炭素数１〜８の
   アルキル基又はアリールアルキル基を表わし、Ａは任意
   に炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいヘ
   キサメチレン基を表わす。）で示される１・４−ジヒド
   ロピリジン誘導体。