JPS5826893A - ホスホリルコリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はホスホリルコリン類の新規な製造法に関する
本のである。

ホスホリルコリンは意識障害治療薬として使われるシチ
ジンシリン酸コリンの原料として重要な物質である。

従来、ホスホリルコリン類を製造する方法としては次の
方法が知られている。

ｆｌ）　　ｍ水の塩化コリンにジフェニルホスホリルモ
ノクロライドを反応させる方法（Ｊ−Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、第６９巻（１９４７年）第１２５
３負〕。

（２）　　無水のコリン又祉無水の塩化コリンにビロリ
ン酸、ポリリン酸等を、減圧下、１５０℃において加熱
反応させる方法（Ｈｅ　ｌ　ｖ、　Ｃｈ　ｉｍ。

Ａｃｔａ、第４２巻（１９５９年）第１１５４頁〕。

（３）無水のコリン類とオキシ塩化リンとを反応させる
方法（特公昭４７−３２９７０号公報）。

（４）　　無水のａ：りン頌とオルトリン酸又はリン醸
無機塩とを反応させる方法（％開昭５２−１１３９２４
号公報）０ しかしながら、これら従来法は安全性又はコスト面で問
題があシ、またいずれも散扱いにくい無水のコリン類を
用いなければならぬため、工業的に有利とはいえない。

本発明者等は、か＼る背景にかんがみて、ホスホリルコ
リン類を工業的有利に製造する方法を開発する目的をも
って鋭意研究を重ね、本発明を完成するにいたった。即
ち本発明の要旨とするところはコリン類をオキシ塩化リ
ンでもって、水および有機溶媒の存在下においてリン酸
化することを特徴とするホスホリルコリン類の製造法に
存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明方法における原料物質のコリン類としては、コリ
ン又はその塩類例えば環化物、炭酸水素塩のような無機
塩、あるいはクエン酸二水素塩、酒石酸水素塩のような
有機酸塩が用いられ、これらは水浴液の形で使用するこ
とができる。

例えば、塩化コリンは７５％水溶液の形で広く市販され
ておシ、本発明方法ではそのま＼使用できる０しかしな
がらコリン類に対する水の量が多い場合は、必然的にオ
キシ塩化リンを多く必要とするので経衝的には有利でな
い。即ち本発明方法においては、下記のようにオキシ塩
化リンと水とが反応し、その生成物とコリン類とが反応
すると考えＥ、れる。

一２ＨＣ１ｃｌ　　　　ｃ１ オキシ塩化リンの量はコリン類に対して最低１モル必要
であるが、プリン類を水溶液として用いる場合、その水
の量に応じて適宜増加させる必要がある。即ちオキシ塩
化リンの使用量は水に対するモル比で示せば、（３）式
のごと＜０．５倍以上ヤあり、好ましくは（１１、（２
１式のごとく１倍以上である。

本反応は上記のように、オキシ塩化リンと水との反応生
成物がコリン類と反応すると考えられるが、このため穏
和に反応を進行させることができる。更に有機溶媒を使
用することにより、水と均一に溶けない有機溶媒を用い
ても、反応系は均一な溶液となり、極めて反応し易く、
シかも穏和な反応となる。従って副反応も少なく、高収
率で目的物を得ることができる。

本発明方法で用いられる有機溶媒としては、この反応に
悪影響を与えない一般的有機溶媒はいずれも用いること
ができ、具体的にはり四ロホルム、ジクロルエタン等の
〕・ロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジオキサン、テトラハイドロフラン等の
エーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、トリメチ
ルリン酸等のエステル類、ニトロメタン等のニトロ化合
物などが挙げられ、特に好ましいのはクロロホルム、ジ
クロルエタン、トルエンである。

また本発明方法においてオキシ塩化リンと水および有機
溶媒中でコリン類のリン酸化を行なうとき、塩基例えば
ピリジン等を混在させてもよい。

反応温度は一１０〜１２０℃の範囲内で行なうのがよく
、特に好ましいのＦｉ１５〜８０℃である。

本発明方法により生成したホスホリルコリン類は従来、
普通に知られている方法により反応液から容易に単離す
ることができる。例えば反応後、反応温媒を減圧下、笛
去し、残渣に水を加えて溶かすか又は反応液に水を加え
て分液するか、又は適当な有機溶媒で反応溶媒を抽出、
除去した後、その水溶液を処理する。即ちこのようにし
て得られた水溶液を水酸化アルカリ、例えばＮａＯＨ，
ＫＯＨ，ＬｉＯＨ，Ｃａ　（ＯＨ）ｚ　＝　Ｍｇ（ＯＨ
）ｚ　ｔＢａ（ＯＨ）ｚ又は炭酸アルカリ例えばＮａ２
　Ｃｏｇ　＋に２　Ｃｏｇ　＊　Ｌ　ｉ　２　ＣＯ３、
ＢＩＬＣＯ３などで中和し、必要ならばメタノール、ア
セトン等の有機溶媒を加えて沈澱する無機リンＭ地類を
戸別した後、そのＦ液を濃縮又はそのま＼の状態でメタ
ノール、エタノール、アセトン等の有機溶媒を加えるこ
とにより、ホスホリルコリン類の金属−堪を沈澱させ、
分取する。

以上述べたように、本発明方法によれば、一般的に市販
され、入手容易且つ取扱い容易なコリン類の水溶液を用
いることができ、しかも穏和な反応でホスホリルコリン
類を高収率で得ることができ、その工業的意義は極めて
大きい。

次に本発明方法の実施例を説明する。

実施例１− ジクロルエタン１８０ｗｊ、オキシ塩化リン１６０ｇを
混和し、冷却しながら水９．５ｄを滴下した。

この混合物に７５チ塩化コリン（水溶液）　４ＯＮを加
え、２０℃で約１５時間攪拌した。これに水１５０−を
加え、溶媒を分液除去し、塩化ホスホリルコリン水溶液
を得た。この溶液を水酸化カルシウムでｐＨ１０とし、
析出したリン酸カルシウムを戸別した後、その戸液にメ
タノールを加え、沈澱物を戸別採取し、乾燥して塩化ホ
スホリルコリンのカルシウム塩４９．６　ＩＩを得た。

収率は７０％である。

なお、上記実施例においてジクロルエタンを使用せず他
は同様に処理したが、反応は非常に遅く、収率は約１０
チにすぎなかった。

上記実施例において水不溶性のジクロルエタンを用いて
も反応系は均一に溶液状をなしている。使用した有機溶
媒の作用は明らかで−ないが、上記比較例からみて反応
を促進させ、収率を上げる効果を奏することは結果から
みて明らかである。

実施例２ ピリジン２６．８ｇ、クロロホルム５Ｑａ／およびオキ
シ塩化リン５３．７　Ｉｉを混和し、冷却しながら水３
．３−を滴下した。この混合物に７５％塩化コリン１３
．３　ＩＩを加え、２０℃において約７時間攪拌した。

以下実施例１と同様に処理し、塩化ホスホリルコリンの
カルシウム塩１７．７ｆｉを得た。その収率は７５％で
あった。

実施例３ トルエン１５０１１１／とオキシ塩化リン１２８．ｆを
混和シフ、冷却しながら水５ｉＬｌを滴下した。この混
和物に７５％塩化コリン４０Ｉ！を加え、５０℃で約６
時間攪拌した。以下実施例１と同様の処理を行なった。

ただし、水酸化カルシウムの代りに水酸化バリウムを用
いて、塩化ホスホリルコリンのバリウム塩５４．６ｊｌ
を得た。その収率は６５チでろった。

実施例４ ジクロルエタン１８０ｗ１とオキシ塩化リン４９ｇを混
和し、冷却しながら８５％塩化コリン３６９を加え、５
０℃で約６時間攪拌した。以下実施例１と同様に処理し
、塩化ホスホリルコリンのカルシウム塩４２．８ｇを得
た。その収率は６０チであった。

以上貌明し、実施例に４げたところは本発明の理解を助
けるための代表的例示に係わるものでめり、不発＃ｙ４
はこれら例示に制限されるものでなく、発明の要旨内で
その他の変更例をとることができるものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. コリン類をオキシ塩化リンでもって、水および有機溶媒
   の存在下においてリン酸化することを特徴とするホスホ
   リルコリン類の製造法