JPS5827559A - 低密度リポ蛋白質吸着剤 - Google Patents
低密度リポ蛋白質吸着剤Info
- Publication number
- JPS5827559A JPS5827559A JP56126443A JP12644381A JPS5827559A JP S5827559 A JPS5827559 A JP S5827559A JP 56126443 A JP56126443 A JP 56126443A JP 12644381 A JP12644381 A JP 12644381A JP S5827559 A JPS5827559 A JP S5827559A
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- JP
- Japan
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- low
- pore diameter
- adsorbent
- sulfonic acid
- density lipoprotein
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、高コレステロール患者血液中のコレステロー
ルを大量に含んだ低密度リポ蛋白質を除去できる吸着剤
に関する。
ルを大量に含んだ低密度リポ蛋白質を除去できる吸着剤
に関する。
高コレステロール血症、特に家族性高コレスプロール血
症は遺伝的に細胞膜の低密18°リボ蛋白質リセブター
の欠損により、血中コレステロール博度が高く、血管壁
へのコレステロールの沈漬により動脈硬化を引き起こし
、さらには心筋梗塞や狭心症により死亡する率の高い疾
患である。そこでこれらの患者の血液中のコレステロー
ルを人けに含A、だ低密度リポ蛋白質を除去する必萼が
ある。
症は遺伝的に細胞膜の低密18°リボ蛋白質リセブター
の欠損により、血中コレステロール博度が高く、血管壁
へのコレステロールの沈漬により動脈硬化を引き起こし
、さらには心筋梗塞や狭心症により死亡する率の高い疾
患である。そこでこれらの患者の血液中のコレステロー
ルを人けに含A、だ低密度リポ蛋白質を除去する必萼が
ある。
従来、血漿交換法等が施行されでいたが、毎回補充する
血漿が高価で品不足であるという問題点がある。
血漿が高価で品不足であるという問題点がある。
吸着法は、選択的にコレステロール、あるいは低密度リ
ポ蛋白質を除去できnば補液が要らないという長所があ
り、ヘパリンを固定化したアガロース (80Moor
jat++ ら、Cl1n、 Chiru、 A
cta 77(1977)21−30.)が使われ、効
果があることが報告されているだけである。しかしなが
ら担体であるアガロースが機械的に弱く、又血液凝固因
子をも同時に吸着するという問題点があった。
ポ蛋白質を除去できnば補液が要らないという長所があ
り、ヘパリンを固定化したアガロース (80Moor
jat++ ら、Cl1n、 Chiru、 A
cta 77(1977)21−30.)が使われ、効
果があることが報告されているだけである。しかしなが
ら担体であるアガロースが機械的に弱く、又血液凝固因
子をも同時に吸着するという問題点があった。
本発明者らはこれらの事情に艦み鋭意研究を重ねた結果
、表面に特定の官能基を有し、かつ特定の平均細孔直径
を持つ多孔体が血漿中の低密度リポ蛋白質(したがって
コレステロール)を選択的に減少させることを見出し、
本発明を完成させるに到った。即ち本発明は、表面にス
ルホン酸基を有し、かつ平均細孔直径が700〜200
0Aの範囲内にある多孔体であることを特徴とする低密
度リポ蛋白質吸着剤である。
、表面に特定の官能基を有し、かつ特定の平均細孔直径
を持つ多孔体が血漿中の低密度リポ蛋白質(したがって
コレステロール)を選択的に減少させることを見出し、
本発明を完成させるに到った。即ち本発明は、表面にス
ルホン酸基を有し、かつ平均細孔直径が700〜200
0Aの範囲内にある多孔体であることを特徴とする低密
度リポ蛋白質吸着剤である。
本発明の吸着剤の表面にはスルホン酸基(−80sH,
−80g−)が存在することが必要である。
−80g−)が存在することが必要である。
ここで表面とは外表面と吸着剤の細孔の内部表面をも含
んだ全表面を言う。スルホン酸基を有する吸着剤には選
択的に低密度リボ蛋白質が吸着するが、カルボキシル基
やシラノール基等ではそれ程選択性が高くない理由は明
らかではないが、低密度リポ蛋白質にスルホン酸基と特
異的に結合するサイトが存在していると考えられる。ス
ルホン酸基の濃度は、5〜100μmo l /fの範
囲が好ましい。
んだ全表面を言う。スルホン酸基を有する吸着剤には選
択的に低密度リボ蛋白質が吸着するが、カルボキシル基
やシラノール基等ではそれ程選択性が高くない理由は明
らかではないが、低密度リポ蛋白質にスルホン酸基と特
異的に結合するサイトが存在していると考えられる。ス
ルホン酸基の濃度は、5〜100μmo l /fの範
囲が好ましい。
濃度が5μmad/fより低くなると、効果が充分でな
くなる傾向が認められるようになり、また100μmo
17’ffを越えると効果が飽和して濃度を高めでもそ
れに対応した高い効果が得られなくなる傾向がでてくる
。
くなる傾向が認められるようになり、また100μmo
17’ffを越えると効果が飽和して濃度を高めでもそ
れに対応した高い効果が得られなくなる傾向がでてくる
。
スルホン酸基の導入方法としではシランカップリング剤
等を用いて化学結合により導入−(る方法、スルホン酸
基を含む重合体で被覆する万f1:等がある。化学結合
法は、例えば多孔体担体の表面に5−アミノプロピル゛
トリエトキシシランを反喧させでアミノ基を導入し、さ
らに酸性溶液中でグルタルアルデヒドを反応させ、次に
塩基性溶液中でタウリンを反応させる方法等がある。重
合体被覆によるスルホン酸基の導入はスルホン酸基を自
する重合体(例えはスチレンスルホン酸の重合体父はス
チレンスルホン酸を共重合成分としで含む重合体)で被
覆することにより実施できる。被覆7f法としでは単量
体を、必要ならば重合開始剤とともに溶解した溶液で被
覆した後加熱重合等により重合する方法を用いることが
できる。
等を用いて化学結合により導入−(る方法、スルホン酸
基を含む重合体で被覆する万f1:等がある。化学結合
法は、例えば多孔体担体の表面に5−アミノプロピル゛
トリエトキシシランを反喧させでアミノ基を導入し、さ
らに酸性溶液中でグルタルアルデヒドを反応させ、次に
塩基性溶液中でタウリンを反応させる方法等がある。重
合体被覆によるスルホン酸基の導入はスルホン酸基を自
する重合体(例えはスチレンスルホン酸の重合体父はス
チレンスルホン酸を共重合成分としで含む重合体)で被
覆することにより実施できる。被覆7f法としでは単量
体を、必要ならば重合開始剤とともに溶解した溶液で被
覆した後加熱重合等により重合する方法を用いることが
できる。
スルホン酸基を導入する担体としては多孔性ガラス、多
孔性シリカ、多孔性アルミナ、多孔性シリカ−アルミナ
等を用いることができるが、多孔性ガラスが物理的強度
が高く、好ましく使用される。
孔性シリカ、多孔性アルミナ、多孔性シリカ−アルミナ
等を用いることができるが、多孔性ガラスが物理的強度
が高く、好ましく使用される。
低密度リボ蛋白質は分子量が数百万の球状蛋白質である
ので、吸着剤の平均細孔直径は700A以上であること
が必要であり、900λ以上であることが、さらに好ま
しい。700ム以下の細孔には低密度リポ蛋白質は吸着
さnulB<、またr−グロブリン等の他の蛋白質も吸
着されるので好ましくない。したがって、スルホン酸基
を持つカチオン交換樹脂のように平均細孔直径が非常に
小さい(801以下)ものは、低密度リポ蛋白質が細孔
内に入ることができずほとんど吸着されないので不適当
である。平均細孔直径が2000A以上になると物理的
強度が低下して微細片を生じ易くなるので好ましくない
。平均細孔直径は1600λ以下であることがさらに好
ましい。
ので、吸着剤の平均細孔直径は700A以上であること
が必要であり、900λ以上であることが、さらに好ま
しい。700ム以下の細孔には低密度リポ蛋白質は吸着
さnulB<、またr−グロブリン等の他の蛋白質も吸
着されるので好ましくない。したがって、スルホン酸基
を持つカチオン交換樹脂のように平均細孔直径が非常に
小さい(801以下)ものは、低密度リポ蛋白質が細孔
内に入ることができずほとんど吸着されないので不適当
である。平均細孔直径が2000A以上になると物理的
強度が低下して微細片を生じ易くなるので好ましくない
。平均細孔直径は1600λ以下であることがさらに好
ましい。
蛋白質を選択的に吸着するため吸着剤の細孔径分布が狭
いことが好ましく、平均細孔直径をDとするとき、細孔
11径が0.8D〜1.2Dの範囲内にある細孔の容積
の割合が全細孔容積の80%以上を占めることが好まし
い。
いことが好ましく、平均細孔直径をDとするとき、細孔
11径が0.8D〜1.2Dの範囲内にある細孔の容積
の割合が全細孔容積の80%以上を占めることが好まし
い。
また、吸着剤の細孔容積1.i 0.5 cc/f 〜
2.0 cc/ fの範囲内にあることが好ましい。0
.5 cc/f以下では蛋白質の吸着容量が低く、本発
明の目的に適さなくなる。2. Occ/f以上では骨
格が脆弱化しで、微細破片が生じやすくなる。
2.0 cc/ fの範囲内にあることが好ましい。0
.5 cc/f以下では蛋白質の吸着容量が低く、本発
明の目的に適さなくなる。2. Occ/f以上では骨
格が脆弱化しで、微細破片が生じやすくなる。
本発明において使用される吸着剤は血液あるいは血漿等
の体液と接触させるため、粒子の直径が0.1−〜51
111の範囲内にあることが好ましく、0.2W1〜2
■の範囲にあることがさらに好ましい。粒径が0.1.
より小さくなると吸着体層の圧損が大きくなり、溶血等
の問題が生じる。粒径が5mより大きいと粒子間の空隙
が大きくなり、吸着性能が低下し好ましくない。
の体液と接触させるため、粒子の直径が0.1−〜51
111の範囲内にあることが好ましく、0.2W1〜2
■の範囲にあることがさらに好ましい。粒径が0.1.
より小さくなると吸着体層の圧損が大きくなり、溶血等
の問題が生じる。粒径が5mより大きいと粒子間の空隙
が大きくなり、吸着性能が低下し好ましくない。
また本吸着剤は血液と接触させるため血球成分に対する
安全性を高め、また凝血等を防ぐため球状の外形のもの
が好ましい。
安全性を高め、また凝血等を防ぐため球状の外形のもの
が好ましい。
これらの吸着剤はそのまま用いても良いが、血液との親
和性を向上させるために表面を親水性重合体で被覆処理
して使用することもできる。親水性重合体の被覆方法と
しでは、多孔体を親水性重合体溶液に浸漬した後、溶媒
を除去する方法が好ましい。このような方法によれば、
親水性重合体は多孔体の細孔内にほとんど侵入しないの
で、細孔内表面のスルホン酸基が親水性重合体により被
覆されて機能が低下することはほとんどない。また、親
水性重合体としては架橋成分を含む重合体が好ましく、
被覆処理後、加熱して架橋させることがさらに好ましい
。親水性重合体の例としでは、アクリル酸エステル系重
合体、メタクリル酸エステル系重合体、アクリルアミド
系重合体、ポリビニルアルコール系重合体、ポリビニル
ピロリドン硝酸ヤルロース及びゼラチン等をあげること
ができる。
和性を向上させるために表面を親水性重合体で被覆処理
して使用することもできる。親水性重合体の被覆方法と
しでは、多孔体を親水性重合体溶液に浸漬した後、溶媒
を除去する方法が好ましい。このような方法によれば、
親水性重合体は多孔体の細孔内にほとんど侵入しないの
で、細孔内表面のスルホン酸基が親水性重合体により被
覆されて機能が低下することはほとんどない。また、親
水性重合体としては架橋成分を含む重合体が好ましく、
被覆処理後、加熱して架橋させることがさらに好ましい
。親水性重合体の例としでは、アクリル酸エステル系重
合体、メタクリル酸エステル系重合体、アクリルアミド
系重合体、ポリビニルアルコール系重合体、ポリビニル
ピロリドン硝酸ヤルロース及びゼラチン等をあげること
ができる。
に充填して使用される。カラムは吸着剤層の両側に血液
回路と容易に接続し得る形状の入口部と出口部を有する
本体と、吸着剤層と出入口部との間に、血液等は通過す
るが吸着剤は通過しない80〜180メツシ、1の網目
を持つフィルターを備えているものが好ましいが、他の
形状であっても実質的に同様の機能を持つカラムであれ
ば本目的に使用し得る。カラムの材質はガラス、ポリエ
チレン。
回路と容易に接続し得る形状の入口部と出口部を有する
本体と、吸着剤層と出入口部との間に、血液等は通過す
るが吸着剤は通過しない80〜180メツシ、1の網目
を持つフィルターを備えているものが好ましいが、他の
形状であっても実質的に同様の機能を持つカラムであれ
ば本目的に使用し得る。カラムの材質はガラス、ポリエ
チレン。
ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポ
リメチルメタクリレート等が使用できるがオートクレー
ブ滅菌が可能なポリプロピレンやポリカーボネート等が
好ましい。フィルターは生理学的に不活性で強度の高い
ものであれば良いが、特にポリエステル製のものが好ま
しい。
リメチルメタクリレート等が使用できるがオートクレー
ブ滅菌が可能なポリプロピレンやポリカーボネート等が
好ましい。フィルターは生理学的に不活性で強度の高い
ものであれば良いが、特にポリエステル製のものが好ま
しい。
本発明の吸着剤を充填したカラムは通常滅菌しで使用さ
れ、オートクレーブ滅菌、ri!滅菌が好ましい。
れ、オートクレーブ滅菌、ri!滅菌が好ましい。
本発明の吸着剤は、全面をそのまま接融させることもで
きるが、あらかじめ血漿分離装置等で分離した血漿tご
けを接触させても良い。
きるが、あらかじめ血漿分離装置等で分離した血漿tご
けを接触させても良い。
以F実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、
本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
実施例1〜4.比較例1〜5
平均細孔直径が720λの多孔性ガラス(k720λ、
細孔直径が0.8D〜1.2Dにある細孔容積の割合9
9%、細孔容積3.95cc/f、粒径0.2m〜o、
s、)を比較例1とし、これを5−アミノプロピルトリ
エトキシシランとトルエン中で加熱してアミノ基を導入
し、次に1規定塩酸中でグルタルアルデヒドと室温で1
2時間反応させ、次にタウリンと1規定水酸化すl−I
Jウム水溶液中で、室温で12時間反応させて55.1
μmol / fのスルホン酸基を導入した多孔性ガラ
スを実施例1として使用した。
細孔直径が0.8D〜1.2Dにある細孔容積の割合9
9%、細孔容積3.95cc/f、粒径0.2m〜o、
s、)を比較例1とし、これを5−アミノプロピルトリ
エトキシシランとトルエン中で加熱してアミノ基を導入
し、次に1規定塩酸中でグルタルアルデヒドと室温で1
2時間反応させ、次にタウリンと1規定水酸化すl−I
Jウム水溶液中で、室温で12時間反応させて55.1
μmol / fのスルホン酸基を導入した多孔性ガラ
スを実施例1として使用した。
平均細孔径が1060λの多孔性ガラス(n=1060
^、細孔直径が0.8D〜1.2Dにある細孔容積の割
合81%、細孔容積0.92cc/p、粒径0.2劃〜
0.5m)を比較例2とし、これに実施例1と同様の方
法で54.5μmol/fのスルホン酸基を導入したも
のを実施例2とした。比較例2についで、実施例1と同
様の方法でアミノ基を導入し、次番こジオキサン中で無
水フI\り酸と室温で6時間反応させてカルボキシル基
を導入したものを比較例6として使用した。平均細孔直
径が1300^の多孔性ガラスに実施例1と同様の方法
で41.7μmad/ fのスルホン酸基を導入したも
のを実施例3(n=15001、細孔直径が0.8D〜
1.2Dにある細孔容積の割合90%、細孔容積1−0
5cc/り9粒径0.2−〜0.5111)とした。平
均細孔直径が1400Xの多孔性ガラス(n=1400
に、細孔直径が0.8D〜1.2Dにある細孔容積の割
合88%、細孔容90.94cc/f 、粒径0.2
wm 〜0.5 m )に実施例1と同様の)5法で2
6.8μmail /fのスルホン酸基を導入したもの
を実施例4とした。また、平均細孔直径が560にの多
孔性ガラスに実施例1と同様の方法でスルホン酸基を導
入したもの(D、、560A、細孔直径が0.8D〜1
.2Dにある細孔容積の割合91%、細孔容積0.76
cc/f、粒径0.21m11〜0.51121+、ス
ルホン酸基濃度71.5μmog/? )を比較例4と
して使用し心実施例1〜4と比較例1〜4についで、各
22をポリプロピレン製のカフム(両端に180メツシ
ユのポリエステル製のフィルター付)に充填し、ウサギ
血漿20購1を57℃で3時間循環した。循環前後の総
蛋白質濃度をビウレット法で、コレステロール濃度をオ
ルト−フタルアルデヒド法でそれぞれ定量し除去率を計
算した。(除去率(%)−(1−循環後濃度/循環前濃
度)X100)、コレスプロールは血液中に単独で存在
することはほとんど無く、大部分が低密度リボ蛋白質と
結合して存在しでいる。従ってコレステロールの除去率
と低密度リポ蛋白質の除去率は実質上等しいと考えられ
るので、コレステロールの濃度を分析した。
^、細孔直径が0.8D〜1.2Dにある細孔容積の割
合81%、細孔容積0.92cc/p、粒径0.2劃〜
0.5m)を比較例2とし、これに実施例1と同様の方
法で54.5μmol/fのスルホン酸基を導入したも
のを実施例2とした。比較例2についで、実施例1と同
様の方法でアミノ基を導入し、次番こジオキサン中で無
水フI\り酸と室温で6時間反応させてカルボキシル基
を導入したものを比較例6として使用した。平均細孔直
径が1300^の多孔性ガラスに実施例1と同様の方法
で41.7μmad/ fのスルホン酸基を導入したも
のを実施例3(n=15001、細孔直径が0.8D〜
1.2Dにある細孔容積の割合90%、細孔容積1−0
5cc/り9粒径0.2−〜0.5111)とした。平
均細孔直径が1400Xの多孔性ガラス(n=1400
に、細孔直径が0.8D〜1.2Dにある細孔容積の割
合88%、細孔容90.94cc/f 、粒径0.2
wm 〜0.5 m )に実施例1と同様の)5法で2
6.8μmail /fのスルホン酸基を導入したもの
を実施例4とした。また、平均細孔直径が560にの多
孔性ガラスに実施例1と同様の方法でスルホン酸基を導
入したもの(D、、560A、細孔直径が0.8D〜1
.2Dにある細孔容積の割合91%、細孔容積0.76
cc/f、粒径0.21m11〜0.51121+、ス
ルホン酸基濃度71.5μmog/? )を比較例4と
して使用し心実施例1〜4と比較例1〜4についで、各
22をポリプロピレン製のカフム(両端に180メツシ
ユのポリエステル製のフィルター付)に充填し、ウサギ
血漿20購1を57℃で3時間循環した。循環前後の総
蛋白質濃度をビウレット法で、コレステロール濃度をオ
ルト−フタルアルデヒド法でそれぞれ定量し除去率を計
算した。(除去率(%)−(1−循環後濃度/循環前濃
度)X100)、コレスプロールは血液中に単独で存在
することはほとんど無く、大部分が低密度リボ蛋白質と
結合して存在しでいる。従ってコレステロールの除去率
と低密度リポ蛋白質の除去率は実質上等しいと考えられ
るので、コレステロールの濃度を分析した。
表1に示すように実施例の吸着剤による総蛋白の減少は
少なく、コレステロールは70%前後がない比較例1〜
3では、コレステロール除去率が低かった。また、平均
細孔直径が700Aより小さい比較例4では、コレステ
が−ルの除去率は太きいが、総蛋白質の除去率も大きく
なり選択性の低いものであった。
少なく、コレステロールは70%前後がない比較例1〜
3では、コレステロール除去率が低かった。また、平均
細孔直径が700Aより小さい比較例4では、コレステ
が−ルの除去率は太きいが、総蛋白質の除去率も大きく
なり選択性の低いものであった。
第 1 表
特許出願人 株式会社り ラ し
代理人弁理士本多 堅
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、表面にスルホン酸基を有し、かつ平均細孔直径が7
00A〜200OAの範囲内にある多孔体であることを
特徴とする低密度IJ 、tF蛋白質吸着剤。 2、平均細孔直径が900A〜1/+OOAの範囲内に
ある特許請求の範囲第1項記載の低密度リポ蛋白質吸着
剤。 5、多孔体の細孔容積が0.3 cc/f 以上、2.
0 cc/1? 以下である特許請求の範囲第1項、第
2項のいずれかに記載の低密度リポ蛋白質吸着剤。 4、多孔体の粒子直径が0.1.〜5端の範囲内にある
特許請求の範囲第1項〜第3項のいずれかに記載の低密
度リポ蛋白質吸着剤。 5、多孔体が、平均細孔直径をDとするとき細孔直径が
0,8D〜1.2Dの範囲内にある細孔の容積の割合が
全細孔容積の80%以上を占める多。 孔体である特許請求の範囲第1項〜第4項のいず口かに
記載の低密度リポ蛋白質吸着剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56126443A JPS5827559A (ja) | 1981-08-11 | 1981-08-11 | 低密度リポ蛋白質吸着剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56126443A JPS5827559A (ja) | 1981-08-11 | 1981-08-11 | 低密度リポ蛋白質吸着剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57043619A Division JPS5826819A (ja) | 1982-01-05 | 1982-03-17 | 多孔性ガラスからなる低密度リポ蛋白質吸着剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5827559A true JPS5827559A (ja) | 1983-02-18 |
Family
ID=14935330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56126443A Pending JPS5827559A (ja) | 1981-08-11 | 1981-08-11 | 低密度リポ蛋白質吸着剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5827559A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59200655A (ja) * | 1983-04-30 | 1984-11-14 | 旭化成株式会社 | 血液浄化吸着材 |
| JPS60114340A (ja) * | 1983-11-25 | 1985-06-20 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 低比重リポ蛋白質吸着用の吸着材 |
| JPS60242863A (ja) * | 1984-05-18 | 1985-12-02 | 旭化成株式会社 | 低比重リボ蛋白質吸着用の多孔性吸着材 |
| JPS60246764A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | 旭化成株式会社 | 低比重リポ蛋白質の吸着方法および吸着装置 |
| US4826679A (en) * | 1986-05-23 | 1989-05-02 | Universite De Montreal | Composition and methods for alleviating cystic fibrosis |
| JPH02257964A (ja) * | 1988-11-09 | 1990-10-18 | Chembiomed Ltd | 血液潅流用の改良された親和性担体 |
| US6582386B2 (en) | 2001-03-06 | 2003-06-24 | Baxter International Inc. | Multi-purpose, automated blood and fluid processing systems and methods |
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-
1981
- 1981-08-11 JP JP56126443A patent/JPS5827559A/ja active Pending
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