JPH02257964A - 血液潅流用の改良された親和性担体 - Google Patents

血液潅流用の改良された親和性担体

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JPH02257964A
JPH02257964A JP1292103A JP29210389A JPH02257964A JP H02257964 A JPH02257964 A JP H02257964A JP 1292103 A JP1292103 A JP 1292103A JP 29210389 A JP29210389 A JP 29210389A JP H02257964 A JPH02257964 A JP H02257964A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は９体液の体外での処理法およびアフィニティー
クロマトグラフィーの分野に関する。詳細には９本発明
は、血液潅流と、それほど厳密でないクロマトグラフィ
ー法および試料の処理法の分野とに適切な、保護膜型コ
ーティングを有する微粒子状担体に関する。
（従来の技術） 安定で高容量を有し、非特異的吸着性が低い。
便利なりロマトグラフィー用担体が、永年にわたって捜
し求められてきた。しかし、この特性の組み合わせを達
成することは極めて困難である。木炭または合成ポリマ
ー類のような単一物質の担体は非特異性であり、高容量
で高安定性の両方を兼ねそなえたものは製造できないこ
とは明らかである。多孔性シリカに叶ＡＢデキストラン
を含浸させることによって得られるようなハイブリッド
ゲルも上記の欠陥がある。
この種のハイブリッド担体は多数開示されている。例え
ば、米国特許筒４，６７３．７３４号は、アミノ化多Ｉ
Ｉ！類を含浸させた鉱物質の担体に関し；米国特許筒３
，５７７．２２６号には、シリカゲルの細孔に旦５ｉｔ
ｕで重合させて架橋ポリマーを形成させる方法が記載さ
れており；　Ｂｏａｒｄｎ＋ａｎ、Ｎ、に、、　Ｊ、　
Ｃｈｒｏｍａｔ。
２巻、３８８〜３８９頁、　１９５９年、には、セライ
トのような多孔性担体の空洞に、樹脂の薄層を形成させ
ることが記載され；そして、米国特許筒３，８７８゜０
９２号にもポリマーでコートされたシリカが記載されて
いる。
シリカと多孔性ガラスの未コートの形態のものは、高多
孔性で高流量を提供するが１分解しやすく、そして１表
面にシラノール基があるためタンパクが非特異的に吸着
する。これらの欠点を克服するために、シランカップリ
ング剤を含有する親水性ポリマーコーティングが開示さ
れている。例えば、米国特許筒３，９８３，２９９号お
よび第４．０２９．５８３号には、シリカ担体に結合し
たグリシドキシプロビルトリメトキシシランが開示され
ている。しかし、そのコーティングの接着性は不良であ
る。
米国特許筒４，３３２，６９４号には２反応性エポキシ
と無機のシリカ担体との組合せが記載されている。
米国特許筒４．３５２，８８４号には、無機物質と、親
水性アクリレートもしくはメタクリレートおよび共重合
可能なカルボン酸もしくはアミンとの共重合体と架橋剤
とからなるコーティングが記載されている。しかし、こ
の方法は、下にある基材との結合性が不充分であった。
米国特許筒３，７９５，３１３号には、メタクリルオキ
シシランでコートされた石英質の担体が記載され、米国
特許筒３．８０８．１２５号には、ポリマーのバックボ
ーン上で重合させたカップリング剤で製造された共重合
体に化学的に結合されたシリカの担体が記載されている
。異なる方法としては、米国特許筒４，０７０，３４８
号には、酵素もしくはタンパクのような特異的なリガン
ドで共有結合的に修飾されているグリシジルアクリレー
トとアミノ含有アクリレートとの共重合体が記載されて
いる。
１９８６年２月２６日に公開された欧州特許出願第０１
７２５７９号および米国特許筒４，７２４，２０７号に
は１合成コポリマーに共有結合的に結合された修飾シリ
カ担体が記載されている。上記合成コポリマーは。
イオン化可能な基を有する物質、すなわち疎水性物質、
またはアフィニティーリカ゛ンドに結合しうる基を有す
る物質と共重合したシリカに２直接共有績合的に結合す
ることが可能なポリマーを含有する。関連する米国特許
筒４．６６３，１６３号には、同様に修飾された多糖類
の担体が記載され、特許請求がなされている。したがっ
て、これらの担体は。
特異性を付与する誘導体を含有するマトリックスとして
、そして、この物質を微粒子状の有機もしくは無機の担
体に結合させるためのリンクとして。
引き続いて架橋されたポリマーのコーティングを。
用いている。
上記のクロマトグラフィー用担体は、いずれも血液潅流
に使用するのには適切でない。その理由は、その流れ特
性が不適切で担体が著しく不安定なことと、非特異的結
合が余りにも多いからである。前記の方法ではアクリル
ポリマーと会合したヒドロゲルが得られる。このポリマ
ーは、接着性が不良なので、基本粒子の機械的特性を改
質することが非常に重要であるという本質的な欠点があ
る０例えば、ポリアクリルヒドロゲルは、その細孔の平
均半径が４〜１０オングストロームにすぎないと推定さ
れている（Ｒｅｆｏｊｏ、　Ｍ、Ｆ、＋　Ｊ、Ａ　、Ｐ
ｏｌ　ｍ。
匙ム、９巻、　３４１７頁、　１９６５年；　Ｗｈｉｔ
ｅ、　Ｍ、Ｌ、、　Ｊ。
月すｓ、Ｃα」よ、６４巻、　１５６３頁、　１９６０
年）。このよう９な細孔の大きさは、アルブミン（１５
８人×３８人）とγ−グロブリン（２３５人×４４人）
のような小さな血漿タンパクさえも有効に除外する。
上記の理由のため、さきに引用したクロマトグラフィー
用担体は、血液もしくは血漿のような生物学的液体を生
体外で処理するのには不適当である。このような用途に
適合するには、高い寸法安定性、微粒子の放出がないこ
と、高い効率と容量および生体適合性、ならびに非特異
的吸着がないということが必要である。現在実施されて
いる方法では、活性炭、イオン交換体もしくは樹脂のよ
うな非特異的吸着剤が、血漿潅流に使用されている。こ
の血漿潅流を実施するのは、血液潅流を実施することよ
りも容易であるが、細胞を血漿から分離するのに追加の
装置を要し、処理された血漿の濾過も必要である。特異
的な免疫リガンドでコートしたチューブを血液を通過さ
せるような、血液成分を特異的に除く試みも報告されて
いる（Ｓｃｈｅｎｋｅｉｎら、　Ｊ　Ｃ１１ｎ　Ｉｎｖ
ｅｓｔ−、５０巻、　１９６４頁、　１９７１年ｊ　Ｌ
ｙｒｅら、　Ｊ　ｌ＋ｍｕｎｏ１１１３巻、５１７真、
　１９７４年）。
Ｔｅｒｍａｎら、且旦」ｕユｍｍｕｎｏｌ＋　２８巻、
１８０頁、　１９７７年、には、ナイロンに結合され、
カラムとして用いられる封入吸着剤が記載され、　Ｔｅ
ｒＩｌｌａｎら、　Ｎｅｗハ１丈１吋３０５巻、　１１
９５−１２００頁、　１９８１年、には。
充実性癌の治療にチャコ−ルーコロジオンに結合させた
プロティンＡを使用することが記載され。
そして、　Ｂｅ５ａら＋　Ａ＋＋＋　Ｊ　Ｍｅｄ＋　７
１巻、　１０３５頁、　１９８１年、には、自己免疫療
法において血清ＩｇＧを除去するためのプロティンＡが
記載されている。米国特許第４．６８１，８７０号には
、　ＩｇＧを生体液から除去するためのプロティンＡシ
リカ免疫吸着体の使用を開示している。この方法は、生
体外での処理中に“微粒子（ｆｉｎｅｓ）“を放出する
という欠点を有する。　Ｍｅｓｓａｉｋｅｈら、′旧ｏ
１ｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ
Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｏｆ　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａ
ｌｓ”＋　１９８６年、　Ｃｈｒｉｓｔｅｌらｌｉ、　
Ｅ１ｓｅｖｉｅｒ＋　１ｗｓｔｅｒｄａｍ＋　３２１〜
３２６頁には。
■：Ｃ因子を生体外で除くためにポリスチレンの誘導体
を使用することが記載されている。Ｍａｒｇｅｌら、　
Ａ　　Ｂｉｏｃｈｅｒａ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、　１
２巻、３７〜６６頁。
１９８６年、には、特異的な血液潅流のための誘導体化
架橋アガロースポリアクロレインの微小球ビーズ（″ア
ガロースアクロビーズ”）の使用が記載されている。
血漿もしくは血液から物質を選択的に除去するためのマ
トリックスとして、無機担体に直接結合させた特異的な
親和リガンドを使用することが。
次のＢｅｎｓｉｎｇｅｒ　らの一連の論文に記載されて
いる：Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ、　２１巻、　３３５〜
３４２頁、　１９８１年；担エーハＬＬ１１．３０４巻
、　１６０−１６２頁、　１９８１年；　Ｊ　Ｃ１１ｎ
勧框工臣堕、１巻　２〜５頁、　１９８２年および力林
−独、４８巻、　３５７−３６１頁、　１９８５年。こ
れらの発表のうちの最後のものでは、免疫吸着体は、　
ＣｈａｎｇのＴｒａｎｓ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ａｒｔｆｆ　
Ｉｎｔ　Ｏｒ　ａｎｓ　　２６巻、　５４６−５４９頁
、　１９８０年、および関連する米国特許第３，７２５
．１１３号に記載されている方法により、コロジオンで
うずくコートされたが、そのうすいコロジオンコーティ
ングは微粒子の放出を防御げなかった。
非特異的担体の親水性コーティングが発表されている。
その他の報告ではヒト血漿から抗体を除去するのに類似
のカラムを使っており（Ｏｓ　ｔｅｒｗａ　１ｄｅｒら
、　Ｂｌｕｔ、　５３巻、　３７９−３９０頁、　１９
８６年ＨＢｕｓｓｅｌら。
Ｐｌａｓｍａ　Ｔｈｅｒ　Ｔｒａｎｓｆｕｓ　Ｔｅｃｈ
ｎｏｌ＋　　６巻、　４６１−４６４頁、　１９８５年
）、また全血からの抗体の除去にも類似のカラムが使わ
れている（Ｒａｊａら、上記文献。
２２巻、　１０２−１０３頁、　１９８６年；およびＢ
ａｎｎｅｔｔら。
Ｔｒａｎｓ　Ｉａｎｔａｔｉｏｎ、　４３巻、　９０９
−９１０頁、　１９８７年）。
吸着剤を被覆する試みの中には、血液潅流用の活性炭顆
粒の表面にヘキサメチルジシロキサンを重合させるのに
グロー放電を使用することが含まれているが（）ｌａｓ
ｉｒｃｉおよび＾ｋｏｖａｌｉ、　Ｊ　Ｂｉｏｍｅｄ　
Ｍａｔｅｒ均狙、　２０巻、　９６３−９７０頁、　１
９８６年）、やはり微粒子の放出を防止することはでき
ない。
その外の問題点は、担体に対する非特異的吸着である。
種々の物質の高分子物質への接着性が研究されている０
種々のポリマーの生体適合性の総説が＋　”　Ｂｉｏｃ
ｏｍｐａｔｉｂｌｅ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、　Ｍｅｔａｌ
ｓ　ａｎｄＣｏｍｐｏｓｉｔｅｓ　’Ｃ３ｚｙｃｈｅｒ
ｉｌ集”）　１９８３年＊　Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ。
ＰＡ中のＮｅｕ＋ｗａｎｎ　らの論文になされている。
例えばポリスチレンは、細胞に対して接着性が不良であ
ることが示されている（　”Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａ
ｎｄ　Ｂｉｏ−ａｅｃｈａｎｉｃａｌ　Ｐｅｒｆｏｒｍ
ａｎｃｅ　ｏｆ　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ”（前出）
のＴｈｏｍａｓらの論文〕。血小板の接着性は表面の平
滑度と粗さには左右されないようであるがＣＺｉｎｇｇ
ら＋　Ｂｉｏａ＋ａｔｅｒｉａｌｓ、　　２巻、　１５
６−１５８頁、　１９８１年）。
疎水性表面に対し・では１表面の粗さは、流動条件下で
細胞の接着性に影響する（Ｓｔｒｏｎｇら、＾ｎａｌ旦
」閂り堕■、　１０巻、　７１−８２頁、　１９８２年
）。
本発明は、結着性と機械的強度を付与するメンブレン型
の物理的特性を有し、アフィニティー担体を保護するの
に用いる場合に生体適合性であり。
微粒子の放出を防止する。制御された細孔コーティング
を提供する方法を提供するものである。従って、そのコ
ーティングは、メンブレンの適切な機械的特性を兼ね備
え、担体に結合したアフィニティーリガンドが反応する
抗体などの物質のような血液タンパクの浸透に適合した
適当な多孔性を有する。
（以下余白） （発明の構成） 新規親和性吸着剤を含む血液潅流装置は、血液から特定
の物質を選択的に除去するために使用される。この装置
は、臨床適用における体外免疫吸着用の先行技術のクロ
マトグラフの担体の限界を克服する。この担体はまた。
アフィニティータロマドグラフィーの手法に基づく、生
物学的高分子の大規模な分離および精製においても有用
である。
体外血液潅流により、血液循環から不必要な物質を特異
的に除去することは、血漿分離交換法よりもはるかに望
ましく、簡便であるため、大きな医学的重要性を有する
。適当な親和性リガンドを使用すると、該リガンドへの
結合についての特異性を有する物質だけが除去される。
本発明は、全血（あるいは血漿）を安全に循環させ、そ
の後直接人体に返還することができる担体を提供する。
担体は従って「生体適合性」である。すなわち。
これらの担体は特異的な標的以外のいかなる血液成分に
も有害な影響をおよぼさない。さらに、担体は細胞およ
び血小板の付着に対して抵抗性があり、さもなければ有
害な塞栓症を導きうる微粒子の放出を防ぐ。
本発明の吸着剤のマトリックスは、親和性リガンドが付
着したシリカあるいはその他の不活性粒子を含み、得ら
れる誘導体化担体はメンブレンタイプのコーティングに
よって修飾される。吸着剤マトリックスは１体外免疫膜
着によって直接血流あるいは血漿から抗体または他の不
必要な物質を選択的に除去するのに適した特性を有する
。コーティングは、それ自体でメンブレンの形成におい
て一般的に用いられる位相逆転法と同様の手法によって
得られる。合成メンブレンタイプの超薄多孔性フィルム
の形成を包含する。
疎水性ポリマーはより容易に一体型メンブレンを生じる
ので、メンブレンタイプのコーティングを得るためには
望ましい。そのような場合には。
ポリマーと共に、該ポリマーの重量の０．５〜５％の量
の溶解した適合性の孔調節成分を含む必要があり得る。
次に溶媒を除去し、目的とする生体適合性のメンブレン
タイプコーティングを形成する。
このコーティングは２０オングストロームもしくはそれ
を越える大きさの孔を有する。より疎水性の高いポリマ
ーコーティングは、孔調節成分を必要としないであろう
。メンブレンタイプのコーティングで被覆したときに、
担体は、少なくとも必要に応じてさらに洗浄し、予備的
に微細成分を除去したあとは、微粒子について安定性を
示す。本発明はまた。親和性リガンドへと誘導されない
、あるいは誘導される。ポリマーメンブレン被覆マトリ
ックスをも対象とする。
従って、ひとつの局面において１本発明は特異的親和性
吸着剤を被覆するための方法を対象とする。この方法は
、微粒子状固体不活性担体（親和性リガンドによって誘
導されない、または誘導される）の懸濁液を調製するこ
とを包含し、該懸濁液は、マトリックスの重量の０．１
〜１％の量の溶解したポリマーを含む溶媒中で調製され
る。次いで、担体にポリマーのメンブレン型コーティン
グが与えられるという条件下で、該懸濁液から溶媒を除
去される。上記メンブレン型コーティングは。
一体化メンブレンの物理的および機械的特性を有するが
、そのメンブレンは、親和性リガンドに吸着される物質
が十分に通過しうる大きさの孔を持つ。従って、孔の大
きさは少なくとも２０オングストロ一ム以上でなければ
ならない。
もう１つの面では１本発明は９本発明の被覆マトリック
スを含むデバイスならびにそれを用いて体液の体外潅流
技法を実施する方法に関する。特に９本発明は１本発明
の被覆担体を使用する血液潅流の方法を対象とする。
本発明の親和性マ）　ＩＪフックス、特定の成分を選択
的に除去する体液の体外潅流またはクロマトグラフィー
に適し；（ａ）特異的な親和性リガンドで誘導体化され
た固体微粒子担体と、Ｑ））該誘導体化担体を被覆する
生体適合性ポリマーコーティングとを有し；該ポリマー
コーティングが一体型メンブレンタイプのコーティング
であり、該メンブレンコーティングが少なくとも２０Å
の孔径を有し。
そして該コーティングが該マトリックスから微粒子が濾
過されることを防止する。
本発明の方法は、一般的には、微粒子状担体を。
孔径が少なくとも２０への生体適合性メンブレンタイプ
のコーティングで被覆する方法であって、該コーティン
グはマトリックスから微粒子が濾過されることを防止す
る。
本発明のある方法は、親和性リガンドで誘導体化されて
いないか、官能基化されているか、または誘導体化され
た微粒子状担体の懸濁液を、該担体の重量を基準にして
０．１〜１重量％の量で溶解された生体適合性ポリマー
を含有する溶媒中に調製すること；そして、薄い一体型
メンブレンを生じる条件下で、該懸濁液から溶媒を除去
することを包含する。
本発明の他の方法は、親和性リガンドで誘導体化されて
いないか、官能基化されているか、または誘導体化され
た微粒子状担体の懸濁液を、該担体の重量を基準にして
０．１〜１重量％の景で溶解された生体適合性ポリマー
を含有し、さらに該ポリマーの重量を基準にして０．５
〜５重量％の量で溶解された適合性孔調節成分を含有す
る溶媒中に調製すること；該懸濁液から溶媒を除去する
こと；そして、薄い一体型メンブレンを生じる条件下で
。
該コーティングから孔調節成分を除去すること。
を包含する。
体外潅流を行う本発明の方法は、（ａ）被験者から体液
を取り出すこと；う）該体液を次のような親和性マトリ
ックスに通過させること；ここで、該親和性マトリック
スは、　（ｉ）特異的な親和性リガンドで誘導体化され
た固体微粒子状の担体と、　（ｉｉ）該誘導体化担体を
被覆する生体適合性ポリマーコーティングとを有し、該
ポリマーコーティングが少なくとも２０人の孔径を有す
る一体型メンブレンタイプのコーティングであり、該コ
ーティングが該マトリックスから微粒子が濾過されるこ
とを防止する；そして（ｃ）該処理された体液を該被験
者に戻すことを包含する。
新規免疫吸着剤物質は、たとえば、血流からの抗体のよ
うな特異的物質の選択的除去に使用される。血液を患者
から採取し９本発明のメンブレン被覆担体を通して全血
として循環させ、不必要な物質を除去して処理した血液
を直接患者に返還する。あるいは、処置前に全血から血
液細胞を分離することもできる。次に分離した血漿をメ
ンブレン被覆担体を通過させ、それを患者に返還して処
理する。分離した血液細胞はまた。直接あるいは処理済
の血漿と混合したあと、患者に再注入することもできる
。
本発明のメンブレン被覆担体は、使用時には。
一般に、親和性リガンドを含む。リガンドは、たとえば
、ヒト血液型群のオリゴ糖決定基のような化学的に合成
された構造から選択される。このリガンドは、シリカ粒
子、多孔性ガラスなどのような支持微粒子に直接または
リンカ−を用いて共有結合的に付着させるか、あるいは
望ましくは適当な担体分子を用いて、非共有結合的に吸
着することができる。このようにして得た免疫吸着剤を
。
本発明のメンブレン型被覆方法により、微粒子を防ぐが
除去すべき成分を含む全血は通過させ、その成分が特異
的リガンドに達することを可能にして、全血の血液潅流
（あるいは一般的な使用）により適した特性を与えるよ
うに修飾される。
Ａ、定義 本明細書中で使用される。「生体適合性メンブレン型コ
ーティング」とは１本発明の方法を用いて不活性担体、
あるいは官能基化または親和性誘導担体に被覆された物
質をさす。そして、この物質は１組成の点からは、生理
的物質に関しては化学的に不活性であり、血液を含めて
体外液と接触させて使用するときには生体適合性である
１合成のあるいは自然界由来のポリマー物質である。生
体適合性は、特定条件下で使用する時、二次的なアルブ
ミン・コーティングの形成により増強されると考えられ
る。
「孔調節成分」とは、コーティングの調製に使用される
溶媒、および後述の溶媒気化ステップに用いるゲル化／
湿潤化／濾過媒体の両方に可溶な物質をさす。孔調節成
分はまた。誘導体化担体へのコーティングの形成に関し
ても不活性である。
孔調節成分は、非溶媒あるいはポリマー膨潤剤であり、
これは、孔の大きさおよび／あるいは数を制御し、従っ
て被覆されたマトリックスのぬれやすさおよび安定性を
制御する機能を有する。その例としては、たとえば、特
に分子量３００〜２０．０００のポリエチレングリコー
ル（ＰＢＧ）　、ポリプロピレングリコール、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のよう
な低分子量のポリマーあるいはその他の低分子量で比較
的親水性のポリマーが含まれる。Ｔｗｅｅｎ−２０，Ｔ
ｒｉｔｏｎ−Ｘ、種々の５ｏｌｕｌａｎ、　　電解質な
どのような非イオン性界面活性剤もまた使用され得る。
「不活性担体」とは、コーティングポリマーが付与され
る微粒子状不活性物質をさしていう。「誘導体化」担体
とは、親和性リガンドを複合化した不活性担体をさして
いう。リガンドは、担体あるいはリンカ−に直接共有結
合的に（あるいは非共有結合的に）結合しており１時に
は担体も使用され得る。
「官能基化」担体とは、リンカ−成分だけが。
あるいはさらなる複合化のだめの官能基を与える成分（
たとえば、カルボキシル基を生じるスクシニル基）が付
着した不活性担体をさしていう。官能基化担体とは１本
発明のメンブレン型コーティングフィルムによって被覆
された担体、あるいは被覆されていない担体の両方をさ
していう。
「非誘導体化担体」とは、付加リンカ−あるいは親和性
リガンドを持たない担体をさしていう。
非誘導体化担体の定義に適合する上で１本発明のコーテ
ィングが付与されているかどうかは問題とならない。
「リンカ−」とは、微粒子状担体から親和性リガンドを
切り離す役割をする成分をさしていう。
「リンカ−」と、さらなる複合化のための官能基を与え
る一般的成分との間の差異は厳密ではなく。
またそのような厳密さは重要ではない。親和性リガンド
が、担体に複合化される前にリンカ−あるいは「リンカ
−アーム（］　ｉｎｋｉｎｇ　ａｒｍ）　Ｊによって与
えられることは可能であり、またしばしばそうである。
リンカ−は、担体が元来持つ官能基あるいは付加的複合
化成分によって与えられる官能基に結合しうる官能基を
含む。
Ｂ、材料 本発明は、血液潅流、ならびにより需要の低い血漿分離
交換法および通常のアフィニティータロマドグラフィー
での使用のために安全な被覆・保護された親和性吸着剤
を得るための方法を提供する。
担体 親和性マトリックスは、固定支持微粒子に複合化したあ
るいは結合した特異的リガンドを持つ。
いかなる誘導体化微粒子であってもよい。
本発明の基質の調製にあたっては、上記従来の技術の項
に示したように、広汎なかかる固体微粒子担体が記述さ
れている。本発明に有用な固体支持微粒子は１種々の微
粒子形態の不活性物質であり、それには、シリカ粉末の
ような種々のシリカ誘導体、多孔性ガラスのような合成
ケイ酸塩、珪藻土のような生物由来のケイ酸塩、カオリ
ナイトのようなケイ酸塩含有物質などが含まれる。その
他の適切な担体としては、以下に述べるようなコーティ
ングポリマーあるいはアルミナのような−船釣に使用さ
れるクロマトグラフィー担体として有用なものを含めて
、ポリスチレン、ポリプロピレン、多糖類などのような
合成樹脂あるいは微粒子状ポリマーが含まれる。ケイ酸
含有物質が特に望ましい。特に望ましいのは９表面に水
酸基を有するクリストバール石（ｃｒｉｓｔｏｂｏｌ　
１ｔｅ）タイプの焼成珪藻土である。これらはリガンド
の共有結合的な結合において都合がよい。サイズは、約
１５０メツシユから１２メツシユまで目的用途に応じて
変えられ得る。血液潅流の場合には、　６０／３０メツ
シユが特に望ましい。
親和性リガンド 固体担体（以下に述べるように被覆されているか、ある
いは被覆されていない）は、親和性リガンド・・・すな
わち、親和性担体によって処理されるサンプルの成分に
ついての特異性を有する物質・・・に直接複合化されて
いるか、あるいは共有結合的または非共有結合的に結合
されている。そのようなリガンドは、免疫グロブリン；
　Ｆａｂ、　Ｆ（ａｂ’）２゜あるいはＦａｂ’フラグ
メントのような免疫グロブリンのフラグメント；ビオチ
ンおよびアビジンのような特異的相互作用物質；プロタ
ミンのような生体反応性タンパクあるいはヘパリナーゼ
のような酵素；ヌクレオチド配列；ヘパリンのようなグ
リコサミノグリカン；および様々な生物学的物質の抗原
部分あるいは特異的反応領域を表わす糖成分を含む。あ
るリガンド、特に糖成分は１例えば。
タンパクとの複合体として与えられうる。本発明の特異
的吸着剤においては、このリガンドは、固体担体に受動
的に複合化されているか、あるいはポリマーコーティン
グが付与される前または後に直接、もしくはリンカ−を
介して固体担体に複合化される。リンカ−は１代表的に
は、単に固体担体の表面からリガンドを遠ざける役割だ
けを果たす適当な長さの有機二宮能成分である。適当な
リガンドおよびリンカ−は９例えば、米国特許第４゜１
３７、４０１号、　４，２３８．４７３号および４．３
６２．７２０号に開示されているものである。
本発明の親和性マトリックスを特徴づけるメンブレン型
コーティングは、単一メンブレンの物理的および機械的
特性を持つが、液体中の処理されるべき物質が担体に結
合する親和性リガンドに容易に接近しつるように２０Å
以上の孔を有する一体化されたフィルムである。メンブ
レン自体は、フィルムが微粒子全体にわたって一体化す
るが１表面には必要な孔を残すように、ポリマーから形
成される。以下に述べるように、様々なポリマーが使用
できるが、必要な孔の大きさおよび一体化されたフィル
ムを得るために使用する工程および条件は１選択するポ
リマーの性質に依存する。
メンブレン型コーティング 疎水性の高い物質はど親水性の物質よりも一体型メンブ
レンが容易に得られるので、疎水性ポリマーが望ましい
。コーティングおよび吸着工程の最終段階は水性媒体中
で実施されるため、メンブレン形成を極めて慎重に制御
して操作しないと。
疎水性ポリマーは「脱落する」コーティングを形成する
傾向がある。従って１例えば、先行技術であるＣｈａｎ
ｇ　（前出）のコロジオン・コーティングは。
完全なメンブレン形成を確保するパラメータに注意を払
わずに実施され、また目的とする疎水性ポリマーを使用
しないので９本発明の範囲には含まれない。
疎水性ポリマーを使用すれば、一体型メンブレンタイプ
のコーティングの形成は比較的容易である（支持のため
に適切な比率のポリマーを使用し。
慎重に溶媒を蒸発させることを必要とするだけである）
。適当な数および大きさの孔の形成を確保するために、
疎水性ポリマーを使用する時には。
「孔調節物質」を含む必要があると考えられる。
この物質は９代表的には低分子量のポリマーであり、コ
ーティングに使用される溶媒、および、特に予備的な微
粒子の除去を行うためのゲル化／湿潤化／濾過に用いら
れる媒体において可溶性でなければならない。
本発明の方法において生体適合性メンブレン型コーティ
ングとして使用しつるポリマーの例には。
疎水性物質が包含され、それには９例えば、ポリスチレ
ン、ポリエーテルウレタン、ポリスルホン。
ポリ塩化ビニルのようなフッ素化または塩素化ボリマー
、ポリエチレンおよびポリプロピレン、ポリカーボネー
ト、およびポリエステルがある。疎水性ポリマーはまた
。他のポリオレフィンを包含し、それには１例えば、ポ
リブタジェン、ポリジクロロブタジェン、ポリイソプレ
ン、ポリクロロプレン、ポリハロゲン化ビニリデン、ポ
リ炭酸ビニリデン、およびポリフッ化エチレンがある。
スチレン−ブタジェン共重合体あるいはα−メチルスチ
レンとジメチルシロキサンとの共重合体のようなコポリ
マーもコーティングとして有用である。
本発明において有用なその他のポリマーは９合成または
天然ゴムならびに脂肪族または芳香族成分を含有するポ
リシロキサン（シリコーンポリマー）である。それには
１例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリフェニルメチ
ルシロキサン、ポリトリフルオロプロピルメチルシロキ
サンがある。以下に挙げるようなポリアクリロニトリル
あるいはアクリロニトリル含有コポリマーも有用である
：ポリα−クロロアクリロニトリルコポリマー；ポリラ
クタムおよびボリアリレートを含むポリエステル；ポリ
アルキルアクリレートおよびポリアルキルメタクリレー
ト；アルキドあるいはチルピノイド樹脂；脂肪族含有ポ
リスルホネート、ポリアルキレン、ポリスルフェートを
含むポリスルホン。
より疎水性の高いポリマーには以下のような物質が含ま
れる：比較的分子量の高い、ポリエチレングリコールお
よびポリプロピレングリコールのようなポリアルキレン
グリコール；ポリアリレンオキシド；ナイロン；ポリビ
ニルアルコール；およびポリエチレンメチルホスフェー
トのようなポリホスフェート。上記のすべてについて、
ブロック・インターポリマーおよびグラフトポリマーを
含むコポリマーおよびそれらのブレンドが使用され得る
。適切な生物学的に誘導されたポリマーは。
セルロースポリマーのようなポリヒドロキシ物質。
血清アルブミンおよびコラーゲンのようなタンパク、グ
リコサミノグリカン等を含む。
ポリマー、特にポリシロキサン、ポリヒドロキシ物質、
およびタンパクは、コーティングの付与後あるいはコー
ティングの形成中に架橋され得る。
親和性リガンドと反応性のあるより大きな成分の吸着に
関するマトリックスの性能およびそのぬれやすさは、以
下に述べるようなある環境下において孔調節成分を包含
すること１ごより増強される。
親木性ポリマーコーティングを使用する場合には、メン
ブレンの一体性を達成することが既に困難であるので、
孔制御成分を添加することは推奨されない。疎水性ポリ
マーについては、リガンドと吸着される物質の相互作用
が十分率さい成分に関わっている場合には、孔制御成分
の添加は必要ないと考えられる。例えば、ポリスチレン
・コーティングを使用して、　　ＩｇＭが担体に複合化
された親和性リガンドに吸着されるのに十分な大きさの
孔が、この成分を添加することなく形成される。
（以下余白） Ｃ，コーティング工程 本発明の担体は、メンブレンの表面全体にわたって一体
化され、かつ的確な大きさの孔を持つメンブレン型のコ
ーティングを有することを特徴とする。このコーティン
グを得る工程は、メンブレン型のコーティングフィルム
の孔の数および大きさが制御された所望の特性を与える
上で重要であり、担体のぬれやすさおよび安定性もメン
ブレンによって制御される。このメンブレンタイプ・コ
ーティングを調製するための工程においては、従って、
使用するポリマーの性質と濃度を含めたコーティング溶
液の組成ならびにゲル化／濾過浴媒体の組成と性質を含
めた蒸発およびゲル化の条件が、これらの結果を得る上
で重要である。一般に一体型メンブレンを得るための方
法は、メンブレン形成技術において知られており、これ
らの方法が本発明の親和性担体に適用される。
誘導体化担体は１選択したポリマーに適した方法に従っ
て、少なくとも２０人の孔を有する生体適合性ポリマー
のメンブレン型フィルムで被覆される。メンブレン型コ
ーティングの孔の大きさは本発明の方法において制御す
ることができ、従ってその後の担体の誘導体化を可能に
するように調節できるので、コーティング処理は官能基
化の前または後、あるいは特異的リガンドへの担体の誘
導体化の前または後に実施できる。
本発明の方法においては、従って、保護コーティングメ
ンブレンが、望ましい厚さの一体型メンブレンを得るた
めの適量のポリマーを含む媒体においてポリマー・コー
ティングを与えることにより、誘導体化１官能基化、あ
るいは非誘導体化担体に付与される。この量は、１２〜
１５０メツシユの微粒子の場合には、微粒子担体の重量
の０．１〜１％にあたるポリマーの重量である。十分に
混合し。
適当な期間、典型的には１５〜３０分間インキュベート
した後、ポリマー被覆微粒子が乾くまで真空下で溶媒を
蒸発させる。当該技術において理解されているように、
ポリマーは、コーティング工程中。
あるいはその直後、望ましくは溶媒の蒸発前に。
架橋されつる（架橋されないこともある）。次に乾燥し
た微粒子をゲル化／湿潤化／濾過媒体１代表的には水性
媒体において湿潤化させ、ポリマーのゲル化、非一体化
成分の濾過を行ない、存在している微粒子（ｆｉｎｅｓ
）を除去する。ポリマー溶液の組成、温度、インキュベ
ートの時間、溶媒蒸発速度、ゲル化条件等のパラメータ
を、薄い多孔メンブレンの形成において代表的に使用さ
れるものに類似するように調製することにより、生じる
フィルムは物理的な一体性を有する。
酢酸セルロース、ナイロン、血清アルブミン等のように
、ポリマーが比較的親水性であれば、適当な大きさの孔
形成は自動的に生じつる。しかしながら、一体化したコ
ーティングを得ることはより困難である。ポリスチレン
やポリスルホンのような疎水性ポリマーを使用する時に
は、コーティングが２０Å以上の孔を持つように工程を
修正しなければならない。これは、コーティング混合物
への孔調節成分の添加によって達成される。上記の方法
と同様に、有効濃度の孔調節成分が存在する時には、適
当な時間攪拌しながらインキュベートした後、溶媒を蒸
発させ、乾燥固体をゲル化／湿潤化／濾過水性媒体に再
懸濁し、微粒子（ｆｉｎｅｓ；被覆されていないポリマ
ーゲル、孔調節の非溶媒成分、および残留溶媒を含む）
を除去する。
（以下余白） 典型的には、この工程は、固体担体をポリマーと孔調節
成分の両方を含む溶液中に懸濁することによって実施さ
れる。ポリマーの濃度は、懸濁される固体担体の重量の
０．１〜１％、好ましくは０．５％である；孔調節成分
は、添加される生体適合性ポリマーの重量の０．５〜５
％、好ましくは約１％の量で存在する；従って、この成
分は実質的に低い濃度で存在する。孔調節成分の選択は
、もちろん、ポリマーの選択、ポリマーに適した溶媒、
およびゲル化／湿潤化／濾過媒体に依存する。孔調節成
分は、ポリマーと相溶性であり、かつ溶媒およびゲル化
／湿潤化／濾過媒体に可溶でなければならない。
典型的なプロトコールにおいては、ポリマー物質を必要
に応じて加温しながら適切な溶媒に約２ｇ／ｌの濃度で
溶解させ、適量、典型的には約２０ｍｇ　（膜被覆を形
成するポリマーの重量の約０．５〜５％）の孔調節成分
を、攪拌しながら添加する。
両方の成分を溶解させた後、乾燥固体担体約４００ｇ　
／　Ｒすなわちメンブレンコーティングを形成するポリ
マーの重量の１００〜ｉ、　ｏｏｏ倍を、穏やかに攪拌
して溶液中に懸濁させる。次に懸濁液を適当な時間、約
１５〜３０分間穏やかに攪拌し、その後ポリマーを架橋
させ（あるいは架橋させないで）。
真空下で溶媒蒸発させる。攪拌と蒸発はともにロータリ
ーエバポレーターを用いて簡便に実施される。蒸発の最
終段階で温度を上昇させてもよく。
被覆されたマトリックスは完全に乾燥したことが確δ忍
されるべきである。
次に被覆マトリックスを徐々に室温まで冷却し。
ポリマーに応じて、好ましくは室温あるいは約４〜４０
℃の温度で、適当な時間（典型的には１〜２時間）、ゲ
ル化／湿潤化／濾過媒体（典型的には。
ポリマーの性質に応じて、アルコール（たとえばエタノ
ール）、酸（たとえば硫酸）などの孔の大きさを制御す
るのに役立つ他の成分を含有する水浴）中に懸濁する。
マトリックスは、適切に被覆された場合には、この湿潤
化工程中に目に見えるゲルあるいは沈澱を生じない。
孔調節成分が含まれていたかどうかにかかわらず、孔調
節成分あるいは膨潤剤および残留溶媒を含む、微細な粒
子あるいは被覆混合物の痕跡を取り除くために、懸濁し
たマトリックスを水のような濾過媒体で十分に洗浄する
。
次に洗浄したマトリックスを吸引し、そのあと約６０℃
に加熱することにより、恒量に達するまで乾燥する。
マ）　ＩＪフックスまだ特異的リガンドで誘導体化され
ていなければ、懸濁したメンブレン被覆マトリックスに
関して、適切に誘導体化工程を実施する。
Ｄ、被覆マトリックスの特性 本発明の被覆マトリックス、適切な容量、孔隙率、取扱
い特性、安定性、必要に応じて特異性を有し、標準的な
りロフトグラフ法および体液の体外処理において有用で
ある。従って、この材料は、付随する生物学的成分を乱
すことなく所望の分離あるいは除去を行うことができる
という点で生体適合性である。
分子レベルでは、アフィニティー・クロマトクラフィー
あるいは潅流において使用する材料は。
適当な親和性リガンドに吸着されるか、もしくは直接ま
たはリンカ−アームを通して共有結合された微粒子状の
固体担体といえるσ完全に誘導体化された担体は、結合
する材料に適した大きさの孔を持つポリマー材料の薄い
一体型メンブレンタイプの膜で被覆されている。体液由
来のタンパクあるいは抗体などの特異的物質の除去に対
して、適当な孔の大きさは、およそ２０オングストロー
ムかそれより大きい。本発明の材料は、ポリマーコーテ
ィングにではなく微粒子状担体に親和性リガンドが結合
していること、および多孔性の、薄い外皮コーティング
を特徴とする。（親和性リガンドで誘導体化されていな
い被覆担体も同等に本発明に包含される。これらは１本
発明の材料の形成における中間体であるか、あるいは非
特異的処理において使用され得る。） Ｅ、被覆担体の用途 一般に９本発明の親和性マトリックスは、親和性クロマ
トグラフ担体と類似した方法で、標準的なりロフトグラ
フ法ならびに血漿や血液などの体液の体外潅流に使用さ
れる。後者の目的については、好ましい装置は、第１図
に示すものに代表される。マトリックスを納めるための
カートリッジを使用するものである。図が示すように、
カートリッジ１は円筒状の胴部２．一対の先端キャップ
３、各々の末端の一対のメツシュスクリーン４゜および
保護キャップ栓５から成る。同様の様々なデザインが使
用できるが、カートリッジ部品の材料自体が、生体適合
性でなければならない。そのような材料はポリエチレン
、テフロンあるいはレキサンポリカーボネートなどであ
る。マトリックスを充填したカートリッジは、胴部２の
一方の端にメツシュスクリーン４を置き、スクリーン４
の上に先端キャップ３を取り付けて組立てられる。
次いで胴部２に本発明の親和性マトリックス６を充填し
、もう一方のメツシュスクリーン４を置いて先端キャッ
プ３を正しい位置に取り付けると組立てが完了する。一
般に、充填は滅菌下で実施する。もしくは充填後に、た
とえばエチレンオキシド滅菌法によってカートリッジを
内容物と共に滅菌してもよい。次に親和性マトリックス
を１発熱物質を含まない通常生理食塩水に注入し、洗浄
してマトリックスから放出されたか、あるいは調製中に
残留した小さな粒子を確実に除去して、湿潤化する。
次いでカートリッジをヒト血清アルブミンの１％通常生
理食塩水溶液で満たし、４℃で保存する。
使用の前に、有効量のヘパリンを含有する八ＣＤ−Ａの
ような適当な抗凝固剤を添加した０、９％塩化ナトリウ
ム溶液でカートリッジを洗浄する。この溶液は２例えば
２５０−のカートリッジの場合には。
６、０００ユニツトのヘパリンを含有する１５０１ｎ１
の八〇〇−Ａを添加した約１１の塩化ナトリウム溶液で
ある。
使用時には、患者の腕にシャント（例えばプラスチック
の医療用グレードのチューブの輪）を設置し、患者に直
接血液を戻しながらカー）ＩＪッジを通して血液を循環
させることによって、被験者の血液あるいは血漿を、カ
ートリッジに通過させる。代わりに、ａ胞成分から分離
した血漿を通過させるために、　１８Ｍ２９９？型のよ
うな連続流動式血液分離装置あるいは半透過性膜分離装
置により。
チューブを通して血液を循環させることもできる。
そのあと血漿をカートリッジに通過させ、直接あるいは
細胞と混合したあと、被験者に戻す。
被覆されたハプテン化担体は、所望の血液成分あるいは
他の体液由来のリガンドの精製にも使用できる。体液を
、４℃〜室温で適当な特異的被覆吸着剤と共に震盪し、
そして特定のリガンドに適した方法を用いて吸着した生
物学的物質を溶出させる。例えば、抗体を溶出させる場
合には、０．１５Ｍ生理食塩水中の２％アンモニアある
いはｐｔ１２に調整した０、２Ｍ＃酸で十分に溶出され
る。使用しうるその他の溶出剤は、１％アンモニアの生
理食塩水溶液、０．２Ｍ塩酸グリシン、種々のカオトロ
ピックイオン、および０．１Ｍ糖類溶液である。
抗Ａあるいは抗Ｂ抗体の除去については、以下に示す実
施例１のように調製されたマトリックス約２５■で生理
食塩水力価１７６４の抗血清１−から全抗体を十分に除
去することができる。
マ）　ＩＪフックス、新しいサンプルに適用する前に最
初の緩衝液で再平衡化させた場合、活性を失うことなく
数回再使用することができる。精製に用いる場合は、血
液潅流とは対照的に、より小さな粒子サイズ（１００／
１２０メツシユ）が好ましい。
Ｆ、実施例 以下の実施例は本発明を例示するためのものであって１
本発明を限定することを意図するものではない。一般に
、実施例および付随する調製方法は、親和性リガンドの
微粒子担体への結合ならびに本発明のメンブレン型コー
ティングによる誘導体化担体、官能基化担体、あるいは
非誘導体化担体の被覆を例示する。上述したように、ど
のような目的でも、固体担体の処理のこれら２つの局面
がある。グリコシドハプテンをリンカ−アームを通して
微粒子状担体に誘導するのに適した方法は。
米国特許第４．１３７．４０１　；　４．２３８．４７
３　；および４，３６２、７２０号に述べられている。
これらは参考文献としてここに示されている。調製法Ａ
はこれらの特許において使用されている方法を例示する
ものである。
調製法Ａ：三糖類のアミノシル化珪藻土への結合Ａ、　
ＷｅｓｔａｌとＦｉｌｂｅｒｔ、　　Ｍｅｔｈ　Ｂｎｚ
ｙｍｏｌ　（１９７４）３４８　：　６４＃よび１ｌａ
ａｔａｌｌ、　　Ｎａｔｕｒｅ　（１９６９）　２２３
　：９５９−９６０の方法を用いて、酸で洗浄した珪藻
土をアミノシル化した。この方法は上に引用した米国特
許第４．１３７．４０１および４．２３８．４７３号に
おいて使用されている引用特許第４．３６２．７２０号
に述べられているように１合成ハプテンである入玉糖類
の８−アジドカルボニルオクチル誘導体９図２のＩＡ、
　　（ＡＴＳ）　　（２，３１ｇ　）を、乾燥した条件
下でアセトン／ドライアイス浴に入れたフラスコ中でか
き混ぜながら３０ｍ１乾燥ＤＭＦに溶解させる。次に浴
の温度を一２５℃に調整し、１．４−ジオキサン中の４
．５５Ｍ　ＨＣｌ１、３５ｄ、次いで亜硝酸ｔ−ブチル
２５２μｌを添加する。反応混合物を３０分間攪拌し、
ジイソプロピルエチルアミン１．２ｄを添加する。その
あとアジド溶液を、−２℃で乾燥アセトニ）　ＩＪル８
．４ｉ中のアミノシル化珪藻土（３ｋｇ＞の懸濁液に３
０分間急速攪拌しながら添加し、続いて２．５時間ゆっ
くり攪拌する。生じたハプテン化珪藻土を鎮静させ。
溶媒を減圧下で蒸留する。担体のノ１ブテン化は。
Ｄｕｂｏｉｓら、　Ａｎａｌ　Ｃｈｅｍ　（１９５６）
　２８　：　３５０−３５６のフェノール−硫酸法によ
って確認する。典型的には。
０．３５μｍｏｌハプテン／ｇ吸着剤の最小値が得られ
る。
メタノール（７，２１）を乾燥ハプテン化珪藻土に添加
し、減圧下で１０分間攪拌し、１１メタノール中酢酸無
水物０．１８Ｉｌを添加する。１時間攪拌を続け１反応
混合物を室温で一晩放置する。溶媒を排液法によって除
去し、最後に減圧下で蒸留する。
得られた生成物を、光路長１　ａｍ、　４２０ｎｍで測
定して、上澄みの光学的密度が０．１未満になるまでく
り返し洗浄する。２回目の洗浄サイクルに４１の飽和重
炭酸塩溶液を添加して残留酢酸を中和する。
洗浄した生成物を減圧濾過によって乾燥し、２βのメタ
ノールで再び洗浄し、ステンレススチール類のトレーに
拡げて乾燥器に入れ、７０℃で一晩乾燥する。典型的な
収率は約２．８５ｋｇである。
Ｂ、　Ａ項の方法を、入玉糖の８−アジドカルボニルオ
クチル誘導体の代わりに、第２図のＩＢの対応するＢ三
糖、あるいは第２図で■−■の番号を付したオリゴ糖類
を用いて同様に実施する。
（以下余白） 実施例１ 約６．４１！のトリクロロエチレンを４５℃まで加温し
、　１４．２５ｇのポリスチレン（分子量２５０．００
０）を添加し、溶解させる。攪拌しながら、孔調節成分
であるＰＨＧ−３００を０．１４２５ｇ添加する。
ついで調製物Ａのハプテン化担体を添加し、スラリをロ
ータリーエバポレーターで２０分間回転させ１次に減圧
下で溶媒を蒸発させる。温度を６０℃まで上昇させ、マ
トリックスが乾燥したように見えるまで溶媒の蒸発を続
ける。
マトリックスを徐々に室温まで冷却し９周囲条件下で２
時間水に懸濁させる。マトリックスは容易に湿潤化され
、目に見えるゲル化／沈澱はほとんどまたは全く生じな
い。ついで上澄み液にゲル化ポリマーがなくなるまで、
かつ粒子が見られなくなるまで、マトリックスを水で完
全に洗浄する。
洗浄されたマトリックスを、ブーフナ−漏斗で吸引乾燥
し、乾燥器内で６０℃で４時間またはそれ以上、恒量に
達するまで乾燥する。コーティングされた物質の収率は
、典型的には２．８ｋｇである。
Ｂ、別のコーティング ポリスチレンの代わりに別のポリマー、　　ＰＢＧの代
わりに別の孔調節成分を用いるか、あるいは用いず９そ
して適切な溶媒を用いて、かつＡＴＳで誘導体化された
３０／６０または１００／１２０メツシユの珪藻土を使
用したこと以外、この実施例のＡ項で示されたのと同じ
一般的手順を用いて、下記のコーティングされたマトリ
ックスを調製した。
（以下余白） ＣＦＩ−４６８ ＣＦＩ−４７Ｃ２ ＣＦＩ−４７８２ ＣＦＩ−５８Ａ１ （’ＰＩ−５８８１ ＣＦｌ−５８Ｃ２ ＣＦＩ−５８０２ ＣＦＩ−７３Ａ２ ＣＦＩ−７３８２ ＣＦＩ−７３Ｃ２ ＣＦ２−１９８ ＣＦ２−２２ＡＩ ＣＦ２−２７＾ Ｆ２−２９ 酢酸セルロース（１％） ナイロン−６６（１％） ＰＳＭＡ（１％） ！リスルン（１％） ポリスルホン（１％） ポリスチレン（１％） ポリスルホン（１％） ＢＳＡ（０，２％、架橋） ＢＳＡ（０，５％、架橋） ＢＳＡ（１，０％、架橋） コロジオン（０，３６％） ポリエーテルウレタン（０，５％） ＰＤＭＳ（１％） ＰＶＡ　（１％、架橋） アセトン／水 ギ酸 ＭＦ ＭＦ ＭＦ ＣＢ ＭＦ リン酸緩毬ｉ液 リン酸緩衝液 リン酸緩衝液 ｆ！ｔ０１（ 口ＭＦ ＣＭ 水 実施例２ ヒト血清アルブミン（ＢＳＡ）で被覆されたＡＴＳ−誘
導体化珪藻土 ２００−の水の入った１ｊｌ！蒸発フラスコで、ゆっく
りとタンパクを溶解して、　０．４０ｇ　ＢＳＡの溶液
（Ｓｉｇｍａ　＃Ａ　１６５３の画分）を調製する。８
０ｇのＡＴＳ−誘導体化珪藻土（調製物Ａ）をこの溶液
に添加し。
フラスコを穏やかに１時間回転させる。上澄み液を傾瀉
し、ブーフナ−漏斗でマトリックスを吸引乾燥する。上
澄み液から全部で７８．２ｍｇのタンパクが回収される
。（代わりに１本質的にすべてのタンパクがマトリック
ス上に析出するように、マトリックスを減圧下で完全に
乾燥してもよい。）次いで０．０３３Ｍのに８２ＰＯ，
中の１．２５％グルタルアルデヒド溶液２００−を添加
して、析出あるいは吸着したタンパクを被覆マトリック
ス上に架橋させる。混合物を３０分間低速で攪拌し、つ
いで１晩室温で放置する。沈降したマトリックスを傾瀉
し。
ＩＭのＮａＣ１を含む水５００−ですすぎ洗いをして。
マトリックスにゆる（結合しているだけのタンパクを除
去する。タンパクの架橋は、フラスコの周りに不溶性の
膜が出現することかられかる。しかしながら、グルタル
アルデヒドの架橋後にマトリックスをすすぎ洗いするこ
とによって回収されたタンパクおよびタンパクフィルム
の量が、無視できるほど（約２ｍｇ）のものであるので
マトリックス上に固定されたＨ３ＡＯ量はマトリックス
１ｇ当り約４ｍｇ、あるいは初めに減圧乾燥された場合
には５ｍｇ／ｇである。
ついでコーティングされたマトリックスを過剰の水（３
１）で洗浄して残留グルタルアルデヒドを除去し、かつ
視覚的に透明な上澄み液が得られるようになるまで微粒
子による曇りを除去する。
最後にマトリックスを吸引乾燥し、恒量に達するまで、
１晩室温に放置して風乾する。次いでこの生成物を、微
粒子方よび生物学活性についてテストする。
実施例３ 調製物へのように調製されたアミノシル化珪藻土を、実
施例１に記載されているようにポリスチレンで被覆する
。得られた。被覆され、かつ官能基化された珪藻土の試
料１ｇを、２．５％グルタルアルデヒドを含有する。１
０−の０．１Ｍ！Ｊン酸塩緩衝液ｐＨ７中に懸濁し、１
時間１０℃において、転倒型（ｅｎｄ　ｏｖｅｒ　ｅｎ
ｄ）回転でインキユベートシ１次に水でよく洗浄してグ
ルタルアルデヒドを除去する。
ＡＴＳ−ＢＳ＾複合体２．６７５ｍｇの溶液（０，５ｈ
ｍのＡＴＳを含む）を、同じ緩衝液中で調製し、グルタ
ルアルデヒドで活性化された被覆マ）　ＩＪフックスへ
加し。
１晩室温で振とうする。上澄み液を傾瀉し、０．ＩＭ　
Ｕン酸塩緩衝液ｐＨ７中ＩＭのＮａＣｌ溶液で、マトリ
ックスを十分に洗浄する。
１つの手順によれば、上澄み液および洗浄液のタンパク
測定では、グルタルアルデヒド（ＢＸ７−２０Å）を介
してＩｇのマトリックスと化学的に結合した０、４３μ
ｍｏｌのＡＴＳの損失が認められた。グルタルアルデヒ
ドの存在下にＡＴＳ−ＢＳＡが結合された同様の調製法
テｔ、！、　０．０９渓ＡＴＳ／ｇ（ＢＸ７−２０Ａ１
）　テあった。複合マトリックス水洗いし、恒量に達す
るまで室温で風乾する。
実施例４ 微粒子の評価 洗浄によって本発明のマ）　ＩＪフックスら除去されう
る微粒子の量を測定するためにいくつかの手順を用いた
。最初の粗試験では、　　ＯＪｇのサンプルを計量し、
　　５ｍｊ！試験管に入れ１次に３艷の０．１Ｍ　ＰＢ
Ｓを添加する。混合物を１０分間放置したままにし、つ
いで試験管を１０回逆さにする。１分間の静置後、上澄
み液を１ｃｍセルに移して、　　４２０ｎｍで光学密度
を測定する。
この手順はまた。親和性マ）　ＩＪフックス体外的に使
用される間に遭遇するような条件をシミコレートするた
めに修正される。約７５ｇのマトリックスを、第１図に
示されたカートリッジに入れ、カートリッジを、微粒子
の評価に先立って、１時間血液ミキサーで転倒型回転を
行う。カートリッジがマトリックスで完全に満たされる
ように注意を払わなければならない。ついでマスターフ
レックス（Ｍａｓｔｅｒｆ　１ａｘ）ポンプを使って、
流速４０−７分で。
０．９％生理食塩水（滅菌のため０．２．ｃｏで濾過さ
れた）で、カートリッジを潅流する。装置を通して全部
で１０１の生理食塩水を系に通過させて潅流し。
洗浄水１リツトル毎に２０艷のサンプルを採取する。
１）直径が５Ｊａより大きい微粒子、および２）直径が
２５贋より大きい微粒子について、微粒子を微粒子／ｒ
Ｒ１で計数する。数は、　Ｃ２５６チヤネライザーが付
いたコールタ−カウンタのＭｏｄｅｌ　ＺＭを用いて測
定する。潅流およびカー）ＩＪッジの回転に先立って、
生理食塩水に対して対照の計数を実施する。
第３図は、対照サンプルに関して、　　５ｍ＋より大き
い直径を有する微粒子について得られた結果を示す。対
照サンプルの１つは、微粒子状担体を取り巻く一体型メ
ンブレンで被覆されており（正の対照）、もう１つはＣ
ｈａｎｇによって記載されている（上記）ような、０．
３６％コロジオンで被覆されたマトリックス（負の対照
）である。どちらの対照も非誘導体化珪藻土であり、正
の対照については、コーティング溶液が孔調節成分を含
まないことを除いて、実施例１の手順が用いられる。予
期されたように、ポリスチレンで被覆されたマトリック
スは、コロジオンで被覆された負の対照に比べて、比較
的微粒子が含まれていない。
第４図は１種々の量の孔調節成分であるＦｉｌｉ＆−３
００を用いたこと以外、実施例１と同様にして調製され
た。非誘導体化ポリスチレン被覆珪藻土についての結果
を示す。これらの結果の示すところでは。
実施例１の条件すなわち１％Ｐ８Ｇ−３００（このパー
センテージは、用いられた全ポリマーコートを基準とし
ている）は、第４図に示される。より多量の孔調節用Ｐ
ＢＧ−３００（４％および２８％）の場合よりも優れた
結果が得られる。
表１は、　２５．ｃｍ以上の直径を有する微粒子につい
て、第４図の３つの試験組成物、および第３図のポリス
チレン被覆された正の対照についての結果を示す。すべ
ての孔調節成分の含有率で、この大きさの範囲では同様
の微粒子数を示した。
前記手順は、液体の体外処理において遭遇するようなそ
の他の条件をシミコレートするために。
下記のようにさらに修正された： （ａ）カートリッジに入れた７５ｇのマトリックスを用
いた標準的操作手順では、血液ミキサーで１時間回転乾
燥し４０−７分の速度で１０１の生理食塩水を用いて洗
浄した。サンプルを、洗浄の最初２各１リットルの洗浄
後に採取した。
υ前記手順（ａ）に引続き、　１５分間−時的に流れを
中断した後にサンプルを採取した。
（ｃ）手順（ハ）に引続き、１晩の長時間流れを中断し
た後にサンプルを採取した。
（６）前記手順（ｃ）に引続き、移送をシミュレートす
るために、カートリッジに物理的な攪拌（ｐｈｙｓｉｃ
ａｌｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）を加えた後、サンプルを
採取した。
（ｅ）前記手順（６）に引続き、湿潤条件下で１時間回
転することによってさらに物理的に攪拌した後にサンプ
ルを採取した。
（０前記手順（ｅ）に引続き、マトリックスの入ってい
るカートリッジを、シミュレートされた条件下で、突然
の衝撃によって物理的な攪拌の極限条件に付した後でサ
ンプルを採取した。
（（至）ＣＦ２−１４Ａで標準的手順に続いて風乾し、
−２０℃で７２時間マ）　ＩＪフックス貯蔵した後にサ
ンプルを採取した。
（５）前記手順（ｇ）に引続き、他の処理を行なわずに
。
３７℃で１晩カートリツジをインキュベートした後にサ
ンプルを採取した。
表１および表２は、これらの特定された条件において１
両方の図でも示されているような、下記２つのマトリッ
クスについての結果を示している。
すなわち４％ＰＢＧ−３００孔調節成分を用いて改質さ
れた０、５％ポリスチレン被覆３０−６０メツシユ珪藻
土である（’Ｆ２−１４＾、および１％ＰＥＩに−３０
０のみが使用されていることを除きＣＦ２−１４Ａと同
じものであるＣＦ２−１６である。追加した処理は、比
較的大きな粒子については微粒子の数に顕著な影響を与
えなかったようであるが（表１）、比較的小さい微粒子
の数は、少なくとも初めは大きく影響されることがあり
うる（表２）。このことは特に９条件（ｇ）でテストさ
れたＣＦ２−１４＾サンプルの場合のように。
マトリックスが長時間（１５日間はど）、湿潤条件下に
保持される時に起こる。
（以下余白） 表１ 注：結果はすべて３回測定した値の平均値である。
注：結果はすべて３回測定した値の平均値である。
実施例５ ポリマー基質を血液と接触させる場合、血小板は特に吸
着性があると考えられる。ポリスチレン被覆された珪藻
土、Ｊ６よびＡ三糖でハプテン化された同様のマトリッ
クスへの血小板の吸着性の度合いを測定した。マ）　Ｉ
Ｊフックス０．５ｇ部を、３．７５−の血液または生理
食塩水を用いて、３７℃で転倒型回転により３０分間イ
ンキコベートした。上澄み液を、血小板（ＰＬＴ）　、
白血球（ＷＢＣ）、赤血球（ＲＢＣ）およびヘモグロビ
ン（）ＩＧＢ）について計数した。バックグラウンドを
測定するために生理食塩水を用いたく≦ｌＸｌ０”／Ａ
）。対照として新鮮な血液を用いた。
試験条件は、平均的成人からの全血６１の体外処理のた
めに、　　１００ｇのマトリックスが４時間以上使用さ
れると仮定する；転倒型回転は、カートリッジを通る流
れの物理的な攪拌に近い。結果を表３に示す。
対照（４）として、第二コーティングを得るために。
生理食塩水中の１％ｌｌ５Ａで予備インキュベートした
。入玉糖でハプテン化されたポリスチレン被覆マトリッ
クスを使用した。Ｈ３＾が、ポリマー表面への血小板の
吸着性を減少させることは証明されている（　Ｎｅｕｍ
ａｎｎら、上記）。これらの結果が示すところでは、マ
トリックスへの必須血液成分の非特異吸着は、あるとし
ても極めてわずかである。
これらのマトリックスについて、血液をマトリックスと
接触させた場合、認めつるほどの溶血がおこるかどうか
を測定するための試験が行なわれた。溶血分析の詳細は
以下のとおりである：１ｇまたは２ｇのマトリックスを
、５または１〇−の０．９％生理食塩水を含有する試験
管に別々に入れた。予め採血されたヒトの血液の０．１
−サンプルを、Ｉｇｍのマトリックスおよび生理食塩水
の入っている各試験管に、あるいは７０℃で２４時間イ
ンキコベートした２ｇのマトリックスの混合物から抽出
された５ｍｊ！の生理食塩水に直接添加した。
同様に、　　０．１１ｎｌの血液を、負の対照として作
用する生理食塩水（溶血なし）の試験管へ、および正の
対照として作用する蒸溜水（１００％溶血）の試験管へ
も添加した。すべての試験管の内容物を穏やかに混合し
、水溶中で３７℃で１時間インキュベートした。マトリ
ックスのサンプルを除去した後（直接接触法）、血液−
生理食塩水混合物を、　２；２０Ｏｒｐｍで５分間遠心
分離し、各上澄み溶液の吸光度を、　　５４５ｎｍで分
光分析法で測定した。溶血率は。
正の対照の吸光度で割った。試験用サンプルの吸光度と
負の対照の吸光度との差を１００倍して決定された。こ
の抽出方法によれば、結果は０．１３〜０．３２％の範
囲にあった。直接法によれば、　　ＣＦ２−１４Ｂおよ
びＣＦ２−２０Ａについて、０．５３〜０．７３％の溶
血が見られた。（５％以下は非溶血とみなされる）。
実施例６ 特異吸着における被覆マトリックスの効力ＡＴＳへの例
示したリガンド抗体の吸着における。
被覆マトリックスの効力を示すために、インビトロでの
血球凝集分析を用いた。Ａ三糖にハプテン化されたマ）
　ＩＪフックス５ｍｇを、０．５−〇〇−血漿血清（抗
Ａ１を含む）を用いて、血液ミキサーで回転させて、１
時間室温（２１℃）でインキコベートする。上澄み液を
除去し、Ａ抗原を有する赤血球で系列希釈して、　Ｉｇ
ＭおよびＩｇＧによる血球Ｖ集の試験を行なう。
結果を表４に示す。
ロー血漿 ８に７−１７ 表４ 被覆マトリックスによる抗＾１の吸着 Ｉ２Ｂ Ｃ１２８Ｃ５１２ （以下余白） 仮復註燥工 （３（１／６０）　ＣＦＣＦ２−２２ Ａ１Ｄ／＠Ｌ しｌ’ｌ−’１ＪＵ２ 栄慣爪 Ｚ ｂ ポリスチレン被覆された免疫吸着剤Ａは、明らかにその
被覆されていないハプテン化形態と同様な効果がある。
粒子サイズが小さい（１００／１２０メツシユ）免疫吸
着剤も、効果が増加している；その結果は、抗原の複合
体化（ＡＴＳ−ＢＳＡ）法が効力に影響を与えることも
示している。
実施例７ シミュレートされた血液潅流における成績体外潅流手順
をシミュレートするために、地方の屠殺場から入手した
。ブタの貯溜血液（６１）を１通常の生理食塩水中のヘ
パリンおよびクエン酸ナトリウムの溶液でさらに血液凝
固を阻止し。
実施例１で調製されたポリスチレン被覆Ａ三Ｕ誘導体化
珪藻土１５０ｇを含有するカートリッジを通して、　４
０ｍｔ’／分の速度で室温（２１℃）において４．５時
間、連続的に再循環させた。３０分間隔でサンプルを採
取し、全タンパク、アルブミン、ビリルビン、コレステ
ロール、アルカリ性ホスファターゼおよび乳酸デヒドロ
ゲナーゼについての分析を行なった。これらの成分の濃
度変化は、はとんどまたはまったく見られなかった。
実施例６に記載されたヒ）Ａ、ＲＢＣを用いて潅流され
た血液における抗体価を測定した。ブタ血漿における抗
＾ｒ　（ＩｇＭ／ｒｇＧ）についてめ最初の力価は。
６４／１２８であった。これらの値は、２時間の血液潅
流後、　　１６／３２まで低下した。
（以下余白） （発明の要約） クロマトグラフィー用の微粒子状担体を被覆して１合成
メンブレンタイプのフィルムからなる生体適合性の外層
を与える方法が記述されている。
この合成メンブレンタイプのフィルムは、微粒子の放出
を防止するが、親和性リガンドへの各種成分の吸着を可
能にする。マトリックスには、少なくとも２０Åの孔径
を有するメンブレンタイプのコーティングが設けられて
おり、微粒子が濾過されることを防止する。このコーテ
ィングは、一体型のメンブレンコートが形成されるよう
な条件下で。
固体微粒子に適用される。メンブレンの孔径および孔数
は９次のような溶媒中に固体担体を含む懸濁液を処理す
ることによって調節することが必要な場合もある。この
溶媒は、担体の重量を基準にして０．１〜１重量％の生
体適合性ポリマーと、該ポリマーの重量を基準にして０
．５〜５重量％の溶解された適合性孔調節成分を含有す
る。次いで。
この懸濁液から溶媒が除去される。メンブレンで被覆さ
れた材料は１体液の体外処理または他のりロマトグラフ
ィー技術に用いられる。このような被覆法は、上記の微
粒子状担体が官能基化および／または誘導体化される前
後のいずれかに実施し得る。
（以下余白）
【図面の簡単な説明】
第１図は９本発明の免疫吸着剤を用いた血液潅流におい
て使用するカートリッジ装置を示す。 第２図は１本発明の方法において有用ないくつかの親和
性リガンドを示す。 第３図および第４図は１種々の量の孔調節成分による被
覆プロトコールを用いて調製した免疫吸着剤からの微粒
子の放出を示す。 以上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、特定の成分を選択的に除去する体液の体外潅流また
    はクロマトグラフィーに適する親和性マトリックスであ
    って、 （ａ）特異的な親和性リガンドで誘導体化された固体微
    粒子担体と、 （ｂ）該誘導体化担体を被覆する生体適合性ポリマーコ
    ーティグとを有し、 該ポリマーコーティングが一体型メンブレンタイプのコ
    ーティングであり、該メンブレンコーティングが少なく
    とも２０Åの孔径を有し、そして該コーティングが該マ
    トリックスから微粒子が濾過されることを防止する、 親和性マトリックス。 ２、前記担体が、合成の、鉱物の、または生物由来の珪
    酸塩からなる群から選択された不活性な無機微粒子であ
    り、前記親和性リガンドが糖質部分である、請求項１に
    記載のマトリックス。 ３、前記糖質部分がＡ三糖（ＡＴＳ）またはＢ三糖（Ｂ
    ＴＳ）である、請求項２に記載のマトリックス。 ４、前記親和性リガンドが、リンカーアームまたはキャ
    リアを介して、前記担体に結合されている、請求項１に
    記載のマトリックス。 ５、前記ポリマーコーティングが、ポリスチレン、ポリ
    スルホン、ポリエーテルウレタン、ポリジメチルシロキ
    サン、ＰＳＭＡ、およびＢＳＡから選択される、請求項
    １に記載のマトリックス。 ６、微粒子状担体を、孔径が少なくとも２０Åの生体適
    合性メンブレンタイプのコーティングで被覆する方法で
    あって、該コーティングはマトリックスから微粒子が濾
    過されることを防止し、親和性リガンドで誘導体化され
    ていないか、官能基化されているか、または誘導体化さ
    れた微粒子状担体の懸濁液を、該担体の重量を基準にし
    て０．１〜１重量％の量で溶解された生体適合性ポリマ
    ーを含有する溶媒中に調製すること；そして薄い一体型
    メンブレンを生じる条件下で、該懸濁液から溶媒を除去
    すること、 を包含する方法。 ７、前記マトリックスが、リンカーアームまたはキャリ
    アを介して前記担体に必要に応じて結合された親和性リ
    ガンドで誘導体化され、該担体が、合成の、鉱物の、ま
    たは生物由来の珪酸塩から選択される、請求項６に記載
    の方法。 ８、微粒子状担体を、孔径が少なくとも２０Åの生体適
    合性メンブレンタイプのコーティングで被覆する方法で
    あって、該コーティングはマトリックスから微粒子が濾
    過されることを防止し、親和性リガンドで誘導体化され
    ていないか、官能基化されているか、または誘導体化さ
    れた微粒子状担体の懸濁液を、該担体の重量を基準にし
    て０．１〜１重量％の量で溶解された生体適合性ポリマ
    ーを含有し、さらに該ポリマーの重量を基準にして０．
    ５〜５重量％の量で溶解された適合性孔調節成分を含有
    する溶媒中に調製すること； 該懸濁液から溶媒を除去すること；そして 薄い一体型メンブレンを生じる条件下で、該コーティン
    グから孔調節成分を除去すること、を包含する方法。 ９、前記マトリックスが、リンカーアームまたはキャリ
    アを介して前記担体に必要に応じて結合された親和性リ
    ガンドで誘導体化され、該担体が、合成の、鉱物の、ま
    たは生物由来の珪酸塩から選択される、請求項８に記載
    の方法。 １０、前記生体適合性ポリマーが、ポリスチレン、ＰＤ
    ＭＳ、ＰＥＵ、およびポリスルホンからなる群から選択
    される疎水性ポリマーである、請求項８に記載の方法。 １１、前記孔調節成分がＰＥＧおよびＰＶＰから選択さ
    れる、請求項８に記載の方法。 １２、前記溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
    クロロエチレン、ＴＣＢ、ＤＭＦ、アセトン／水、蟻酸
    、およびエタノールから選択される、請求項８に記載の
    方法。 １３、請求項６または８の方法によって調製された被覆
    担体。 １４、請求項１のマトリックスが装填されたカートリッ
    ジを有する、体液の体外処理装置。 １５、請求項１３のマトリックスが装填されたカートリ
    ッジを有する、体液の体外処理装置。 １６、体外潅流を行う方法であって、 （ａ）被験者から体液を取り出すこと、 （ｂ）該体液を次のような親和性マトリックスに通過さ
    せること；ここで、該親和性マトリックスは、（ｉ）特
    異的な親和性リガンドで誘導体化された固体微粒子状の
    担体と、（ｉｉ）該誘導体化担体を被覆する生体適合性
    ポリマーコーティングとを有し、該ポリマーコーティン
    グが少なくとも２０Åの孔径を有する一体型メンブレン
    タイプのコーティングであり、該コーティングが該マト
    リックスから微粒子が濾過されることを防止する；そし
    て（ｃ）該処理された体液を該被験者に戻すこと、を包
    含する方法。
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