JPS5829780A - ５−置換アルキル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−チオ−ル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はｉＩＴ規な、５一置換−１ｓ３＋４−チアジア
ゾ−Ａ−２−チオール類ＫＭするものであり。

さらに詳しくは、下図に示す一般式１のＲが．２ケ のアミノ基筒たけそれぞれ１ケのアミノ基とカルボキシ
ル＆ｔ−官匪基として持つ二Ｉ１換アルキル基（アミノ
基は保護されていてもよい）で表わされる，５一置換−
１ｒ３＋４−テアジアゾール−２−チオール類に関する
ものである。これらの化合物＃′ｉ、医薬品の中間体、
たとえばセファロスポリン系抗生資質の３位又は７位置
換系の中間体として市川な化付物となる。

本発明において用いられる原料は、塩基性，あるいは酸
性のアミノ酸であり、このようなものとしてｈ．たとえ
は、リジン，オルニチン、アスパラギン飯，あるいはグ
ルタミン酸吟がめげられる。

これらの原料を川いて、目的の５一＠換−１り３ν４−
チアシアゾール−２−チオール類を合成する方法は下図
の反応式において示される。

（反応式） 上記反応■のエステル化において用いられるアルコール
に、メチル、エチル、ベンジル寺がアり通常のエステル
化法、たとえＩ！上記アルコールを溶媒としてｙｋ燥Ｈ
Ｏ／ガス、８００／　、シＨ，８０，等會脱水剤として
行なわれる。

又、■のヒドラジド化は、ヒドラジンにエステルを作用
さぜることにより容易に目的を達成することが出来る。

この反応で用いらｎるｂａｈ水、アルコール又はその混
合系であり、目的＠は結晶又は油状で析出し、口過又は
デカンテーションの操作により侍られる。

■の次にジチオカルバジン酸化は、ヒドラジドに二硫化
炭素を塩基の存在下作用させて竹なうことが出来る。こ
の反応で用いられる溶媒としてはアルコール類、たとえ
はメタノール、又はエタノールが用いられる。又塩基と
しては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が用いられ
る。

厳後に■の環化ｉｊ、ジチオカルバジン酸の塩に縮合剤
を作用させて行なう。この反応の溶媒ＩＩ′ｉ縮合剤七
のものを用い、このような目的で使われる縮合剤として
は、強酸たとえＦｉ硫＃１１またにリン酸などがあげら
れる。

この反応において、アミノ基の保ｍ基として用いられる
ものは、反応の途中で脱離されないもので、反応に特に
恋い影響を及はさないものならなんでも良いが、このよ
うなものとしては、アセチル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基があけられる。

本発明の方法により得られる目的化合物の具体例を以下
に示す。

−Ｎ ＲＪ８ＪＪ−８Ｈ （ＯＲ＝ＨｔＮ（ＣＨｔ）＊ＯＨ：　５　　（＋　＋　
５−ジアミノＮＨ。

ペンチル）−１シ３シ４−チアジアゾール−２−／′ チオール。

（幻　ルーＨ，Ｎ（ＯＨ，）、（ｊＨ−：　ｓ　−（ｌ
ν４−ジアミ／ＮＨ。

ブチル）　−１＋　３９４−テアジアゾール−２−チオ
ール。

儂）　ルーＨＯＯＯ（（ＪＨ，）、ＯＨ−：　５−　（
１−アミノ−３−ＮＨ。

カルボキシ）１０ビル−１＊３ｙ４−チアジアゾール−
２−チオール。

傭）　　Ｒ＝ＨＯＯＯＯＨ，ＯＨ−：　５−　（１−ア
ミノ−２−カ番 ＮＨ。

ルボキシ）エチル−１ｓ３＊４−ナアジアゾール＝２−
チオール。

（Ｖ）　　Ｒ＝ＨＯＯＯＵＨ［）Ｈ，）、−：　５−（
３−７ミ／　−３−ＮＨ。

カルボキシプロピル）　　１ｓ３ｔ４−チアジアゾール
−２−チオール。

（司　Ｒ＝ＨＯＯＯＯＨＯ）１．−　：　５−　（２−
アミノ−２−カＮＨ。

ルポキシエナル）、　　１ｔ３ｔ４−チアジアゾール−
２−チオール。

次に本発明の化合物の製法奮実り例により説明する。

爽ＭＥ！？’ｊｌ　　５　　（１ｔ５−ジアミノペンチ
ル）１９３ｔ４−チアジアゾール−２−チＡ−ル。

（１１エステル１ζ及びアセチル化 し−リジン塩酸塩１８．２５　？　（０，１モル）を２
００−のメタノールに懸濁し、ここに乾燥した塩化水素
ガスを完全に飽和するまで導入した。七ののち、２時間
油浴上で加熱環流し５次いでベンゼン５０ｇＩｔを加え
た後浴謀を減圧で留去した。得らｎた結晶を、メチクロ
２００−にｍ濁し、トリエチルアミン２ＢＷＩｔを加え
析出する結晶を除いた口数に無水酢＃３０−を加え室温
で４時間反応した。反応後反応液を冷水１１００５Ｉで
数回洗沖した後、溶媒を減圧で除いて、シロップ状のα
シｅ−ビスアセチルリジンメチルエステルＩＯｆ’ｉ得
た。収率４１％Ｉ）Ｌ、１７３３国−１（又ショール）
１６４９　ｃｍ−’ （２Ｊ　　ヒドラジド化 ｆ　Ｅ　（Ｚ　＋　ｔ−ビス了セチルリジンメチルエヌ
デル９．７６９（０，０４モル）　ｉメタノール１００
−に溶解ｔ〜、ここにヒドラジン２水和物４．４　ｖ　
（ｏ、ｏｓμ）を加え室温で１昼夜攪拌した後、析出し
た結晶を口遇しメタノールで洗浄して、目的のαｔ６−
ピスアセチルリジンヒドラジド７ｔｆ侍た。収率約７１
，７％ エル、１６４７Ｇ！＋　’　　（ＫＢｒ　）Ｊ５５０ａ
＊−” （３Ｊ　　ジチオカルバジン酸化 上ｔＷ（ａｔｅ−ビスアセチルリジンヒドラジド４．８
８　ｒ　（０，０２％　＆　）　ｉ　２．２４　ｆ　Ｏ
水酸化ｔＪリウムｆエタノール３０ｍ１Ｋ浴解したもの
に水冷下投入した。これをＰｊＬ＃＃Ｌながら二恢化炭
本２，２８　ｆ　（０，０３モル）を加え室温で一昼夜
反応し友。析出した結晶ケロ取し、冷エタノールで況浄
し、目的の３−（αＩＣ−ビスアセチルリジルジチオカ
ルバモノ償カリウム塩５．４２を得た。

収率　７５．４％ ｌル　１０Ｈ２Ｏｍ−’　　　（ＫＢｒ　）１６４】備
−１ （４）　環化反応 （６）で侍た３−（ａｔｅ−とスアセテルリジル）ジテ
オカルバジン飯カリウム塩５．３７　？　（０，０１５
モル）を水冷したｌ１ｗ＆酸２５５ｄｒＣ３０分Ｅ−ｆ
ｆテ少しつつ加えた。これをさらｆＣ２時間攪件し友恢
反応液１を粉砕した氷３００−中に撹拌しながら投入し
。

析出した粘晶會口取して、５−（１？５−ジアセナルア
ミトペンテル）’　　１＋３＋４−チアジアゾール−２
−チＡ−ル３．（１３ｆｔ得た。

収率６６．９５＋！ （４〕で侍た５　−（ｌ　ｔ　５−ジアセナルアミドベ
ンチル）　−１ｒ　３　＋　４−チアジアゾール−２−
チオール３　ｙ　（９，９ミリモル）を６Ｎ−塩酸１５
−に浴解し３時間加熱ｌｌ穴した。この浴液を減圧で線
動乾固し、残渣ｒエーテルで数回洗浄して、目的の５−
（１ν５−シアｉノベ／チル）　　ｌ＋３＋４−テアゾ
ール−２−チオール塩＃塩１．２　ｆ音物た。

収率　５６％ Ｉ　ｋＬ　　３３５２ｃＲ１−”　ＫＢｒｌ−２〜ｚ、
ｏ（ｍ）　（ＯＨ＠）＊ ＮＭＲ（ｐｐｏ＞）１．８〜２．２（ｍ）　　０Ｈ２−
０−Ｎ＊ｋｔｌｌｌＩ２　５　　（＋＊４−ジアミノブ
チル）−１ν３９４−チアジアゾール−２−チオール。

山　ジチオカルバジン酸の合成 Ｌ−１ｋ二ｆ：７ｍ酸塩１６，６２　Ｗ　（＋＋、１モ
ル）を用い実施例１の（１１ｔ　（１〕＋　＜３）と同
様の操作で３−　（ａν６−ビスアセルオルニテル）ジ
テオカルバジン酸カリウム塩６．５ｙケ侍た。収率１８
．９％ＩＲ１６８３ｃｍ　　’ １６３９ｍ　　” （２１環化反応 １１３−（α２ｄ−ビスアセテルオルニナル）ジテオカ
ルバジン酸６．５　ｒ　（１８，９ミリモル）を用い、
夾ゐガｌの（４１と同様の操作で、閉環し５　　（＋＋
４−ビスアセトアミドフチル）　　１　＋３９４−チア
ジアゾール−２−チオール４．２２を侍た。収率７４．
６％ ＩＲ３３５１０ｍ−’　＋　　１６３３ｍ−’　　（Ｋ
Ｂｒ）ＮＭＦＬ（ｐｐｍ）１．ｓ　〜ｚ、ｚ（ｍ）ｏＨ
，ｔｓ！、（１−：ｓ、３（ｍ）ＯＨ，Ｎ上Ｎｃ５−（
ａｔＯ−ビスアセトアミドフチル）−１２３ツ４−チア
ジアゾール−２−チオール４ｖ（１３，４−’　ＩＪモ
ル）を用い、実施例１の（６タと同様の操作で目的の５
−（ａｔｅ−ジアミノブチル）−１＊３＋４−チア７ア
ゾールー２−チオール堪酸塩２．３ｖ會匍た。

収率５９．７％ ＩＲ３１２０ｃｍ　’　　（ＫＢｒ） ＮＭＲ（ｐｐｍ）　１．５〜２．２　（ｍ）　ＯＨ２来
ＩＭＡガ３５−（２−アミノ−２−カルホキジエチル）
　　］］ｔ３ｔ４−チアジアゾールー２−チオー ルｌ）　アセチル化 アスパラキン敵−β−ベンジルエステル２２．３　ｆ（
０，１モルンｔ−５０％アセトニトリル１００−に浴解
し、無水酢酸３０−を綱下しなからす一セナル化反応を
行なった。この反応の間５％Ｎ　ａ　８００　ｓ浴液ｔ
１町時ＫＭ下し９Ｈを７−９に調整した。反応彼、溶媒
の半１ｋを減圧で除き、その後ｐｕを２〜３　ＶＬ仕せ
、酢酸エチル２（１０−で抽出した彼、壱機層をで硝で
乾燥し、−細乾固して油状の残渣を祷た。このオイルを
へキサンで洗浄した恢、−夜冷却放直しでＮ−アセチル
アヌパラギン酸−β−ベンジルエステル２２９’（得た
。

収率８３％ ＩＲ１７３４（Ｉｌ＋　’ １６５１ｍ’ （２ノ　ヒドラジドの合成 上記Ｎ−アセチルアスパラギン酸−β−ベンジルエステ
ル２２ｒ（０，０８３モル）會エタノール１００−に溶
解し、ヒドラジン・２水和物７．８８９（０，１５モル
）を加え室温で２日間攪拌すると油状の析出物が得られ
た。上澄をデカンテーションで除きエタノールで数（ロ
）洗浄し、Ｎ−アセチルアスパラギン飯−β−ヒドラジ
ド１１．５ｆ１ｋｉた。

収率７２．１６　Ｘ Ｉ几　１６４８ａ＊　’ ＋５５２３−’ 上ｋＮ−アセチルアスパラギン酸＋８−ヒドラジドｌ　
１．５２　＆　（０，ｔ１６モル）會、水酸化カリウム
６．７２９にエタノール７０−に溶解した浴液に氷冷Ｆ
加え、浴解した。この後二硫化炭車６．８４ｔ（０，０
４モル）を加え室温で１晩攪拌すると油状の析出物が得
られる。上＆をデカンテーションで除き、エタノールで
数回洗浄した後乾燥して、３−（３−アセトアミド−３
−カルボキシプロピオニル）−ジテオカルバジン酸カリ
ウム塩１２．８ｖｔｌ−得た。

収率６９．７′Ｘ 上Ｍｅ３−（３−アセトアミド−３−カルボキシプロピ
オニル）−ジチオカルバジン酸カリウム塩９．１８　ｆ
　（０，０３モ、ａ、　）　ｅ氷冷Ｌ７’ｊ＃硫１！１
３０ｍＫ、３０分かけて少しつつ加えた。これをさらに
２時闇攬件した後反応液を粉砕した氷６（）〇−中に攪
拌しながら投入した。析出した結晶を口取して、５−（
２−アセトアミド−２−カルホキジエチル）−１ｇ３＊
４−チアジアゾール−２−チオール５．４ｆｔ得た。　
　収率７２．０嶌 ＩＲ３３４９５１’　　　ｔ６２９ｍ　’　　（ＫＢｒ
　）ＮＭＲ（ｐｐｍ）　　　２．０　（８）ＯＨ３上記
５−（２−アセトアミド−２−カルボキシエチル）　　
Ｉｔ３＊４−チアジアゾール−２−チオール５．Ｏｆ　
（０，０２モル）を６Ｎ−塩酸３０−に溶解し、３時間
加熱ｊｌｌｌＡした。この浴液を減圧で濃細乾向し、残
渣會エタノールで洗浄して目的の５−（２−アミノ−２
−カルボキシエチル）−１シ３シ４−チアジアゾール−
２−チオール塩酸塩３．２ｔｋ’＋１ｊ’ＩＣ，収率５
８．３　Ｘ１Ｋ　　３１２５　　　　（ＫＢｒ） 〜 Ｄ、０ （ＮａＯＤ）”、４〜３，９ＣＨ−Ｎ 実施例４５−（３−アミノ−３−カルボキシプロヒル）
　　１＋３２４−チアジアゾール−２−チオール　　・ グルタミン酸−Ｔ−ベンジルエステル２３．７９（０，
１モル）を用い、実施例３の（１）　＊　（２Ｊ　ｓ　
（３）と同様の操作により、３−（４−アセトアミド−
４−カルボキシブチロイル）−ジテオカルバジン酸カリ
ウム塩１２．６　ｆ　ｔ″得た。収＄　３９．４％Ｉ　
Ｒ１６８２ｃＩｎ−’ １６３８０１１−’ 上記３　　（４−アセトアミド−４−カルボキシブチロ
イル）−ジテオカルバジン酸カリウム塩１１．１６ｆ（
（１，０３５モル）ｉ用い、爽Ｍｌ？１１３の（４）と
同様の操作により、５−（３−アセトアミド−３−カル
ボキシプロヒル）　　１ｗ３ｔ４−チアジアゾール−２
−チオール５．９ｆを得た。収率６３．８％ＩＲ３３５
３０ｇＩ’　　　ｔ　　１６３０６１１−’　　（ＫＢ
ｒ）ＮＭＦＬ（ｐｐｍ）　２．ｕ　（ｓ）　ＯＨ。

上１ｃ：５−（３−アセトアミド−３−カルボキシプロ
ヒル）　　１ｙ３９４−チアジアゾール−２−チオール
５，２４　ｔ　（０，０２モル）金用い実施例３の（５
）と同様な操作によｐ、目的の５−（３−アミノ−３−
カルボキシプロヒル）　−１ｔ　３ν４−チアジアゾー
ル−２−チオール塩酸塩３．７ｖを得た。

収率６４．８５Ｊ６ １Ｒ３１３０ａ＊−”　　（ＫＢｒ　）ＮＭＲ（ｐｐｍ
）　１．７〜２．２　（ｍ）　ＯＨ２＊ｈＡ壱５５−（
１−アミノ−２−カルボキシエチル）　　Ｉ＊３ｔ４−
チアジアゾール−２−チオール。。

Ｌ−７スパラギンｉｌｌ　−ａ−ベンジルエステル２２
．３　ｔ　（ｏ、１モル）ｔ−５０％アセトニトリル１
００−に溶解し、無水１ｊｉｌ：　ｆｉｌ　３０　ｍ　
ｆ　５　％　ＮａＨＯＯｓ　テｐＨ８〜９に調整しなが
ら滴下した。反応後減圧下に溶媒をＩＩ！ｉ＋Ｌ４０ｍ
とした。その後ｐＨを２〜３に付せ、ｉ！１′！：酸エ
チル２００−で抽出した後、有機層をｅ（ｉｎで乾燥し
、濃縮乾固して油状の残渣を侍た。

このオイル會ヘキサンで数回洗浄して、ヘーアセテルア
スパラギン酸−ａ−ベンジルエステル２１．６ｔを侍た
。収率８１．５％ （２）　　ヒドラジド化 上記Ｎ−アセナルアスパラギン１ｌｌ−ａ−ベンジルエ
ステル１９．り　ｔ　（（１，０７３６モル）をエタノ
ール１５０ｓ！に溶解し、ヒドラジン・２水ｔＦｕ＠　
７．３５（０，１４モル）を加え室温で２日間撹拌する
と油状の析出物が得られた。上１！Ｉｔをデカンテーシ
ョンで除きエタノールで数回洗浄した後減圧で１！！：
燥して、Ｎ−アセチルアスパラギア　ｅｌｌ−ａ−ヒド
ラジド１０．７　ｆｔ得た。　　収率７５．７嶌 ＩＲ１６５２５１−’ 上記Ｎ−アセチルアスパラギン酸−ａ−ヒドラジド１０
．３７　ｆ　（０，０５４モル）ｔ１水酸化カリウム５
６を忙エタノール７５−に溶解した浴液に水冷下加え溶
解した。この恢二硫化水素＆、７　ｖ　（０，０７５モ
ル）を加え室温で１晩攪拌゛すると油状の析出物が祷ら
れた。上ｄｔｖデカンテーションで除き、エタノールで
数回洗浄した後乾燥して、３−（２−アセトアミド−ｊ
−カルボキシプロピオニル）−ジテオカルパラ／１１１
カリウム塩１１．９Ｗｌｆ侍た。

収率７２．θ焉 上に３−（２−アセトアミド−３−カルボキシプロピオ
ニル）−ジテオカルバジン酸カリウム塩９．１８　ｖ　
（０，０３モル）を冷却した凝恢酸２５−に３０分かけ
て少しづつ加えた。これｒさらに３時間攪件した彼、反
応液を粉砕した氷６００絋中に攪拌しなから投入した。

析出した結晶を口取して、５−（１−アセト−１ミドー
２−カルボキシエチル）−１＋３２４−チアジアゾール
−２−チオール５．６２を侍た。　収率７４．７嶌 ＩＲ３３５１３’　ｔ　１６３５備−’　　（ＫＢｒ）
ＮＭＲ（ｐ障）　　２．０　（Ｓ）　ＯＨ。

上記５−（１−アセトアミド−２−カルホキジエチル）
　−１＊　３　ｒ　４−チアジアゾール−２−チオ−＃
５，０ｆ（０，０２％ル）を６Ｎ−塩酸３０−に港解し
、５時間加熱１１１ｆＩＩｔ、シた。この溶液′ｆ：減
圧で黴紬乾面し、残渣ケエーテルで洗浄して、目的の５
−（＋−アミノ−２−カルボキシエチル）　　Ｉ？３ｔ
４−チアジアゾール−２−チオール塩酸塩３．８２を祷
た。　収率６９．２嶌 ＩＲ３１２８３″　（ＫＢｒ） ＮＭＲ（ｐｐｍ）　２．２〜２．６　（ｍ）　　ＯＨ２
（Ｄｌ＊Ｏｔ　Ｎ５ＯＤ）４．１〜４．５　　（ＦＭ）
　　ＣＨＮ実施例６５−（１−アミノ−３−カルボキシ
プロピル）　　Ｉ＊３ν４−チアジアゾール−２−チオ
ール （１）　　ジチオカルバジン酸の合成 Ｌ−グルタミン酸−α−ベンジルエステル２３＋７ｆ（
０，１モル）を用い、実施？！ｌ　５の（１１ｙ　Ｌ２
）？（ｊ）と同様の操作で３−（２−アセトアミド−４
−カルボキシブチロイル）−ジテオカルバジン酸−カリ
ウム塩１２，８５　ｆを得た。収率４０，１６％上配上
記（２−アセトアミド−４−カルボキシブチロイル）−
ジチオカルバジン鈑カリウム塩１２．８　ｔ　（０，０
４モル）を用い、実施ガ５の（旬と同様の操作で５−（
１−アセトアミド−３−カルボキシプロピル）−１＊３
ｔ４−チアジアゾール−２−チオール６．３ｔを得た。

　収率５９．７％ＩＲ３３４７ｔｘ−’　ｔ　　１６３
４ｚ−’　　（ＫＢｒ　）ＮＭＲ（ｐｐｍ）　　　２．
０　　（Ｓ）　　０Ｈ３１，９〜２．３（ｆ？りＯＨ。

Ｄ、０ （）　　　　２．１〜２．４　　（ｆｆｌ）ＯＨ，−０
＝ＯａＯＤ ３．８〜４．２　　（ｍ）ＯＨ−Ｎ ＬＪＪ　　脱保繰反応 上［５−（＋−アセトアミド−３−カルボキシプロピル
）−１ｓ３ｔ４−チアジアゾール−２−チオール６．６
１　（０−０２５モル）を用い采施例５の（５Ｊと同様
の操作で５−（１−アミノ−３−カルボキシプロピル）
　−１ｔ　３　ｔ　４−テアジアゾール−２−チオール
３Ｊ８　ｆを侍た。　収率５５，７６％ＩＲ３１２６ｍ
−’　　（ＫＢｒ） ＮＭＲ（ｐｐｍ）　　１．８−２．３　（ｍ）　ＯＨ＠
％粁出願人出願人成工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中Ｒは２ケのアミノ基または、それぞれ１つのアミ
   ノ基とカルボキシル基で置換された。　　２１１１侠ア
   ルキル基（アミ７基は保験されていてもよい）で表わさ
   れる−５−置換アルキルー１ν３ｔ４−チアジアゾール
   −２−チオール類。