JPS5832873A

JPS5832873A - ポリプレニルアミド系化合物含有組成物

Info

Publication number: JPS5832873A
Application number: JP56129432A
Authority: JP
Inventors: Keizo Uesugi; 上杉　恵三; Seiji Furukawa; 古川　征治; Yoshinobu Shinoda; 篠田　愛信; Yasuo Miyake; 康夫三宅
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1981-08-20
Filing date: 1981-08-20
Publication date: 1983-02-25
Also published as: JPH0139430B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はポリプレニルアミド系化合物含有組成物に関す
る。肝炎治療分野においてテルペン系薬剤であるソラメ
ソールドリコールが担体脂質としてグリコプロティンの
合成を促進することが知られており、その結果肝細胞の
再生、肝細胞膜の安定化が期待されている。本発明に係
るポリプレニルアミド系化合物は上記治療においてさら
に効果の高いテルペン系薬剤を得ることを目的として開
発され、事実その有効性が認められるに至ったものであ
る。

しかし９本薬剤は空気中酸素により酸化分解を受けて失
活しやすい欠点があり、これが本薬剤の完全な実用化を
阻害する結果を招いている。特にこれを内服用固体製剤
に適するようにするためには２表面積の大きな粉体に吸
着させる機会が多く。

いっそう酸化を受けやすい状態を招き２品質保証が難し
い。これに対する一つの解決手段として気密容器に保存
する方法があるが、これも完全ではない。

本発明はかかる事情を鑑み、当該ポリプレニルアミド系
化合物を安定に長期に保存し得るようにする組成物を提
供することにある。本発明者らは、各種の安定化組成物
を検剖した結果、当該ポリプレニルアミド系化合物にト
コフェロール類、■脂肪酸類または７１ノール類の群か
ら選ばれる一種または二種を添加することを特徴として
得られる組成物が安定であることを見出して本発明を完
成した。本発明で対象となるポリダレニルアミド系化合
物は次の一般式で表わされる化合物であり２例えば４−（（Ｅ、　ｌ−３，７，１１，１５−テトラメチル
３− −６．１０．１４−ヘキサデカトリエノイル３モルフォ
リン４−（（Ｅ、　Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチ
ル−２，６，１０，１４−、キサデカテトラエノイル１
モルフォリン４−［（Ｅ、　Ｅ　）　−３，７，１１，１５−テトラ
メチル−２−ヘキサデカモノエノイル３モルフォリン４
−［（Ｅ、Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチル−
ヘキサデカ３モルフォリン４　　［：（Ｅｐ　Ｅ）　　３．７．１１　　）リメチ
ル−６゜１０−ドデカジェノイル３モル７オリン４−［
（Ｅ、　　Ｅ）−３，７，１１−）リメチル−２゜６．
１０−ドデカトリエノイル１モルフォリンである。

特に有効性の認められた化合物は４　［（Ｅ、Ｅ）−３
，７，１１，１５−テトラメチル−６，１０，１４−へ
キサデカトリエノイル３モルフォリンである。

安定組成物を得るために加えられるトコフェロール類ハ
遊離トコフエロールマタはトコフェロール誘導体であっ
て、それらはα、β、γ、δ等の４− いずれの同族体であってもよい。要はトコフェロールの
クロマン骨格が必須の構造であり、特に好マシい例＆’
！、ｄｉ−α−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロー
ル、天然トコフェロールである。またトコフェロール類
の添加量はポリプレニルアミド、系化合物１重量部に対
して０．００１〜０゜０１重量部がよく、当該範囲以下
では効果がなく、また当該範囲以上では逆に外観的変色
が見られるようになる。

また、安定組成物を得るために加えられるフェノール類
は一価、二価および三価のフェノールまたはそれらフェ
ノールの誘導体であって特に好ましい例はブチル化ヒド
ロキシトルエン（”ａ−ＨａＴ）。

ブチル化ヒドロキシアニリン（ＩＩＪ（ｅＡ　）　ｐ没
食子酸プロピルエステルであり、添加量はポリプレニル
アミド系化合物１重量部に対して０．００１〜０．０１
重量部がよい。

同じく安定組成物を得るために加えられる脂肪酸類は、
炭素数で１７または１８．１９であって特に好ましい例
はオレイン酸、リノール酸であり、配合量はポリプレニ
ルアミド系化合物１重量部に対して０．００５〜０．０
２重量部がよい。

本発明における安定な組成物とは、いかなる製剤上の剤
型でもよく１例えば、散剤、顆粒剤１錠剤、カプセル剤
、懸濁液剤、注射剤、軟膏剤、ペースト剤等が包含され
る。

次に本発明によるポリプレニルアミド系化合物含有組成
物の安定化効果を具体的な効果例をもって示す。

効果例（１）４−　［（Ｅ、　　Ｅ　）−３，７，１１，１５−テト
ラメチル−６，１０，１４−へキサデカトリエノイル〕
−モルフォリンＢにｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−δ
−トコフェロールまたに天然トコフェロールの各２ダを
溶解して、小屋のガラス容器に入れ。

５５℃で一定時間放置後、ガスクロマトグラフィー内部
標準法により測定した。結果ｉｔ表１に残存率として示
した。

表１より、安定化側無添加に比してトコフェロール類の
添加の場合には、はとんど残存率低下が表１　　　安定
化成績（残存率俤）効果例（２）効果例（１）において、トコフェロール類の代ワりに、
ＢＨＴおよびＢＨムの各１１ｖを添加して、同様に実験
を行なった。結果は表２に残存率とし【示した。　　　
　　　ゞ一７＝表２　　　安定化成績（残存率チ）表２より、安定化側無添加に比して、フェノール類の添
加の場合には、はとんど残存率低下が認められない。

８− 効果例（３）効果例（１）においてトコフェロール類の代替トして、
リノール酸およびオレイン酸を各１０■添加して同様に
実験を行なった。結果は表３に残存率として示した。

表３　　　安定化成績（残存率ｑ６）表３より、安定化側無添加に比してＩｌｌ肪酸類の添加
の場合にはほとんど残存率低下が認められない。

効果例（４）４−（（Ｅ、　　Ｅ　）　−３，７，１１，１５−−テ
トラメチル−６、１０，１４−へギサデ力トリエノイル
〕−モルフォリン５ｏｉｉｉ［にｄｉ−α−トコフヱロ
ール０．０２５部を加え、無水ケイ酸４０重量部に均一
に吸着させた後、ヒドロキシプロピルセルロース７重量
部を溶解した水溶液で練合し、造粒後６０℃で１２時間
熱風乾燥した。乾燥後、約２ｏｏミ　−クロンの粒径に
整粒して試料とした。同様にｄｅ　−α−トコフェロー
ルの添加量だけを変えた試料をつくり、各試料を５５℃
で３次月放置後、ガスクロマトグラフィー内部標準法に
より測定した。結果は表４に残存率として示した。

表４　　　安定化成績（残存率チ）表４より、粉体に吸着し２表面積を大きくして効果例（
５）４−［（Ｊ　　Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチ
ル−６，１０，１４−へキサデカトリエノイル］モルフ
ォリンｓｏ重量部にｄｌ−α−トコフェロール０．１重
量部を加え、無水ケイ酸４０重量部に均一に吸着させた
後、ヒドロキシプロピルセルロース７重量部を溶解した
水溶液で練合し、造粒後６０℃で１２時間熱風乾燥した
。乾燥後約２００ミクロンの粒径に整粒し、その４７重
縫部に対し、無水ケイ酸２重量部およびタルク１重量部
を混合した。得られた顆粒１００＋１１９を４号硬カプ
セルに充填し、ＦＴＰ包装して室温で２年間保存した。

保存期間中における残存率を表５に示した。

１１− 表５　　安定化成績（残存率チ）表５より本発明の安定化剤添加品は、一般的な包装形態
でも２年間安定であることが認められる。

次に、下記実施例を参照して更に本発明を説明する。

実施例１　散剤４−［：（Ｅ、Ｅ）　−３，７，１１，１５５０，９−
テトラメチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエノイ
ル３モルフォリン結晶セルロース　　　　　　　　　　４００ｇトウモロ
コシデンプン　　　　　　　５０（Ｌ９’無水ケイ酸　
　　　　　　５０ｇ１２− ｄｉ−ａ　−）　コニｙ　、Ｉ：ｌ−ルｏ４５，９主薬
をエタノールに溶解し、　ｄｌ−α−トコフェロールを
加え２次いでこれを結晶セルロースおよびトウモロコシ
デンプンに吸着させた後、乾燥した。さらに無水ケイ酸
と混合し、常法により散剤とした。

実施例２　顆粒剤４−（（Ｅ、Ｅ）−３，７，１１，１５ｔｏｏ、９−テ
トラメチル−６，１０，１４−ヘギサデカトリエノイル
〕モルフすリン無水ケイ酸　　　　　　　ｓａｇマゲトール　　　　　　　８００．９ヒドロキシグロビルセルロース　　　　２０ｇ天然天然
トコフェロール　　　　　゛　０．２ｇ生薬に天然トコ
フェロールを加え、無水ケイ酸に吸着させさらにマにト
ールを添加捗、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液で
練合し、造粒し。

６０°Ｃで１２時間乾燥した。乾燥後２００ミクロンの
粒径に整粒した。

実施例３　　硬カプセル剤４−［（Ｅ、Ｅ）−３，７，１１，１５５ｏｇ−テトラ
メチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエノイル３モ
ルフォリンＢ、　ｎ、　Ｔ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，
０５ｇ無水ケイ酸　　　　　　　　２７ｇ乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ
タルク　　　　　　　　　　　３ｇ常法により顆粒化した後、顆粒１００Ｉをずつを４４＋
硬カプセルに充填した。

実施例４　錠　剤４−（（ｇ、Ｅ）−３，７，１１，１５２０ｇ−テトラ
メチルー６．１０．１４−ヘキサデカトリエノイル３モ
ルフォリンｄｌ−α−トコフェロール　　　　　　０．０４９無水
ケイ酸　　　　　　　４５ｊｉ結晶セルロース　　　　　　　　　　　１５ｇトウモロ
コンデンプン　　　　　　　　３０．９乳　　ｊａ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　３２ｇポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　　１５ｇタルク　　　　　　　
　　　３ｇ主薬にｄｌ−α−トコフェロールを加え、無水ケイ酸、
　結晶セルロース、トウモロコシデンプンおよび乳糖に
吸着させ、ポリビニルピロリドンを溶解した水溶液で練
合し、造粒し、６０℃で１２時間熱風乾燥した。乾燥後
整粒し、タルクを加えて１錠１６０Ｉｖの錠剤に打錠ｌ
−だ。

実施例５　　注射剤４−［（Ｅ、Ｅ）−３，７，１１，１５１ｏｐ−テトラ
メチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエノイル３モ
ルフォリンｄｌ−α−トコフェロール　　　　　　０．０１ｇ１ｇ
ニラコールＣｏ−６０５０ｇ１５− ゴマ油　　　　　　２ｇ塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　９ｇプロピレン
グリコール　　　　　　　４０ｇリン酸緩衝液（０，Ｉ
　Ｍ　　ｐＨ６，０）　　　１００ｍｌ蒸留水　　　　
什１，０００ｍｌ主４．ｄｅ−α−トコフェロール、ニラコール）ＩＣＬ
）−６０，ゴマ油およびプロピレングリコールの所要量
の半分を混合して８０°Ｃ加温溶解した。別にリン酸緩
衝液、塩化ナトリウムおよび残余のプロピレングリコー
ルを一部の蒸留水に、ららかじめ溶解し、８０℃に加温
してこれを加えた。さらに蒸留水を加えて１，０ＯＱｉ
／とした。その後２ｄアンプルに分注して溶閉し。

１２０℃で３０分間滅菌した。

特許出願人工一ザイ株式会社 −１６＝

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式によって示されるポリプレニルアミド系化合物にトコフ
ェロール類、不飽和脂肪酸類、およびフェノール類の群
より選ばれる一種または二種以上が配合されることを特
徴とするポリプレニルアミド系化合物含有組成物。
（２）　　ポリプレニルアミド系化合物が４−（（ｇ。１−３．７．１１．１５−テトラメチル−６、１０，１
４−へキサデカトリエノイル１モルフォリンである特許
請求の範囲第１項記載のポリプレニルアミド系化合物含
有組成物。
（３）　　）コフェロール類カｄｉ−α−トコフェロー
ル、ｄ−δ−トコフエロールオヨヒ天然トコフェロール
の群より選ばれる一種または二種以上である特許請求の
範囲第１項記賊のポリプレニルアミド系化合物含有組成
物。
（４）　　フェノール類カフチル化ヒドロキシトルエン
、ブチル化ヒドロキシアニソールおよび没食子酸プロピ
ルの群より選ばれる一種または二種以上である特許請求
の範囲第１項記載のポリプレニルアミド系化合物含有組
成物。
（５）脂肪酸類がリノール酸、オレイン酸、ステアリン
酸およびアラキン酸の群より選ばれる一種または二種以
上である特許請求の範囲第１項記載のポリプレニルアミ
ド系化合物含有組成物。
（６）組成物が医薬として投与可能な粉末剤、固体剤、
半固体剤、液体剤である特許請求の範囲第１項記載のポ
リプレニルアミド系化合物含有組成物。