JPS5833203B2 - フエノ−ル性ｎ−ジ置換カルバメ−トエステル製造のためのアシル化方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、フェノール性Ｎ−ジ置換カルバメートエステ
ル製造のための新規なカルバモイル化方法および該方法
における新規な化合物に関するものである。

フェノール性カルバメートエステルは、たとえば、抗腫
瘍剤のような医薬、殺菌剤のような殺生物剤およびこの
ような有用な化合物製造用中間体として種々の目的に有
用である。

フェノール性カルバメートエステルは、たとえば、抗腫
瘍剤のような医薬、殺菌剤のような殺生物剤およびこの
ような有用な化合物製造用中間として種々の目的に有用
である。

たとえば、フェノール性Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
カルバメート、とくにニストロジエン性活性を有するフ
ェノール類から誘導されるものは、抗腫瘍剤として、ま
たはこのような有用な化合物製造用中間体として有用で
ある（英国特許第１０１６９５９号およびＺｉｍｅｌ、
Ｎｅｏｐｌａｓｍａ 工２（１９６５）：３．２９
７参照）。

フェノール性Ｎ−ジ置換カルバメートの製造に知られ、
かつ、用いられる最良方法は、つぎのとおりである。

（１）Ｎ−ジ置換カルバモイルクロライドとフェノール
との反応。

（２） フェノールクロロホーメートと第二級アミン
との反応。

これらの反応は、通常ピリジン中または塩化水素受容体
としての適当なアミンの存在下に不活性溶媒中で行なわ
れる。

現存方法は、いくつかの理由のために不満足である。

第一に、反応中のピリジンまたは他のアミンの使用は、
工程における回収段階を必要とし、かつ／または環境汚
染問題を生ずる。

第二に、方法（１）は、一般には応用できず、かつ、あ
る種のカルバモイルクロライドは欠けている。

第三に、方法（２）は、クロロホーメートの製造時に反
応しうる基（たとえば、アルコール性ヒドロキシル基）
をフェノールが含有する場合に保護基にたよることなし
には、多くの場合直接には応用できない。

したがって、本発明の目的は、フェノール性Ｎジ置換カ
ルバメート製造の改良されたカルバモイル化方法を提供
することにある。

本発明の他の目的は、工業的実施に好適で、満足すべき
収率および所望の生成物の純度かえられるフェノール性
Ｎ−ジ置換カルバメート製造の改良されたカルバモイル
化方法を提供することにもある。

本発明の目的は新規な化合物およびこの方法において中
間体として好適な新規な溶液を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、本明細書より明白となり、
また、なお他は本発明から当業者にとって明白となるで
あろう。

ある有機反応の公知接触方法は、いわゆる「相転位触媒
作用」または「イオン対抽出」である。

この方法の総説には、たとえば、Ｊ、Ｄｏｃｋｘ ：５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７３ ： ８４４１およびＥ、
ｖ。

Ｄｅｈｍｌｏｗ ： Ａｎｇｅｗ、 Ｃｈｅｍ 、８６
（１９７４） ：５１８７を参照のこと。

このような方法において、有機化合物（必要により有機
溶媒に溶解して）とイオン化有機または無機化合物との
反応は、相転位触媒、すなわち第四級アンモニウム化合
物またはクラウンエーテル（金属錯性質を有する巨大環
状ポリエーテル）の存在下により触媒作用を受ける。

この触媒の機能は、イオン化化合物をつくることにあり
、これは通常有機溶媒に不溶であり、イオン対として第
四級アンモニウムイオン（またはアルカリ金属カチオン
とのクラウン−エーテル錯体）とともに有機相に可溶で
あるため、有機化合物との所望の反応を促進する。

通常、この反応は、水およびハロゲン化炭化水素溶媒よ
りなる二相溶媒系において達成される。

周知のように、この方法は、主として無機アニオンまた
は酸性有機化合物からのアニオンのアルキル化に使用さ
れる。

この方法は、カルバモイル化も含めて、この方法におい
て水または水性アルカリの存在が必要である程度で有機
化合物のアシル化に作用することは知られてもいなげれ
ば想像もできない。

したがって、加水分解がこの方法における副反応として
期待され、アシル化剤は加水分解に敏感である。

アシルクロライドは、事実通常の湿度条件下でもその吸
湿性および不安定性が周知であるので、これらは通常き
つく密封された容器にのみ貯蔵される。

このような逆の指摘にもかかわらず、水性アルカリ金属
水酸化物および相転位触媒の存在下に相転位触媒作用を
受けた反応中にＮ−ジ置換カルバモイルクロライド、す
なわち、第三級カルバモイルクロライドを使用してフェ
ノールのカルバモイル化を行なってＮ−ジ置換フェノー
ル性カルバメートエステルを生成することが可能である
ことが見出された。

（フェノール性化合物当り）少なくとも当量の触媒を使
用しても、第一段はフェノール性化合物、水性アルカリ
金属水酸化物、相転位触媒および水不混和性溶媒の反応
であり、ついでイオン対を含有するえられた有機相の分
離であり、第二段は有機相中のＮ−ジ置換カルバモイル
クロライドとイオン対の反応で所望のエステルを生成す
るものである二つの段階でこの反応を達威しうろことも
見出された。

イオン対を含有するこの有機相は、それ自体で第二段に
使用されるか、あるいはこのイオン対に分離され、その
後第二段に使用される。

イオン対が分離される場合、他の溶媒は、望ましげれば
第一段で使用されるものよりも第二段で使用できる。

一段方法は一般に望ましいが、二段方法は、特別なアシ
ルクロライドが最高度のオーダーの安定性により特徴づ
けられる場合には、しばしば有用である。

二段方法の場合、（アシルクロライドと接触する）イオ
ン対含有有機溶媒は水性相から分離されるとはいえ、こ
の溶液は水で完全に飽和される。

本発明方法は、不安定な酸クロイドの実質的な加水分解
または他の劣化なしに高収率、かつ、高純度で所望のカ
ルバメートエステルに直接顕著で予想に反して進行する
。

一つの面では、本発明は、液相でフェノール性化合物、
第三級カルバモイルクロライド、水性アルカリ金属水酸
化物および、クラウンエーテルおよび一般式Ｑ＋Ｘ−（
ただし、式中、Ｑ十は第四級アンモニウムカチオンおよ
び第四級ホスホニウムカチオンよりなる群から選ばれた
ものであり、Ｘ−は無機アニオンである。

）よりなる群から選ばれた相転位触媒とを反応させるこ
とからなるフェノール性ヒドロキシル基の該カルバメー
トエステルへのカルバモイル化方法を提供するものであ
る。

別な表現をすれば、このような方法は、一般式の化合物
を、適当な置換フェノール性化合物Ａ（ＯＨ）ｎ、およ
びＮ−ジ置換カルバモイルクロライド、水性アルカリ金
属水酸化物および相転位触媒Ｑ＋Ｘ−の反応により、つ
ぎの反応工程により製造する方法を含むものである。

他の面では、第四級アンモニウムまたはホスホニウムカ
チオンまたはアルカリ金属カチオン−クラウンエーテル
錯体および４０以下の炭素原子を有するフェノールのア
ニオン、および第三級カルバモイルクロライドよりなる
イオン対を含有する有機溶媒溶液；第四級アンモニウム
またはホスホニウムカチオンまたはアルカリ金属カチオ
ン−クラウンエーテル錯体およびフェノール性エストラ
ト３・５（１０）−トリエン、ジフェニル置換エタン、
またはジフェニル置換エテンのアニオンよりなるイオン
対を含有する有機溶液溶液：任意に第三級カルバモイル
クロライドも含有するような溶液；および新規な中間体
、とくにテトラ低級アルキルアンモニウムエストラート
３・５ （１０）−）ジエン−１フβ−オールー３−オ
レートおよびその１７α−エチニル誘導体を提供するも
のである。

一般式（Ｉ）により相当する方法で表現すると、上記イ
オン対は、このように分離されてもあるいは溶液中でも
一般式 ％式％ 本発明のさらに別の目的に、本明細書から明らかとなり
、かつ、さらに他の目的は、本発明から当業者にとって
明白となるであろう。

上記式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して、好ましい具体例
は、つぎのとおりである。

上記式（Ｉ）において、ＲはＡ（以下、このように定義
する）の芳香族環系の炭素原子に結合した一般式 （ただし、式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異種の
、アルキル（好ましくは、６個以下の炭素原子を有する
。

）、アルケニル（好ましくは６個以下の炭素原子を有す
る。

）、シクロアルキル（好ましくは６個以下の炭素原子を
有する。

）、フェニルアルキル（好ましくは６個以下の炭素原子
を有する。

）およびフェニルであり、また、ＲＩＲ２Ｎは、好まし
くは６個以下の炭素原子を有する環系であってもよく、
さらに炭素原子は１個またはそれ以上のＯｌＳおよびＮ
よりなる群から選ばれた異種原子を含んでもよく、Ｒ１
、Ｒ２、およびＲ’Ｒ２Ｎのこれらの定義のもとにこれ
らのすべては１個またはそれ以上の低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルコキシ、−〇 −Ｃｏ−Ｒ３、ハ
ロゲン −ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ’、
オキソ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８およびＮＲ９
Ｃ０ＲＩＯ基で置換できる。

）を有する第三級カルバメートエステル基である。

上記式（Ｉ）および（Ｉ［）において、ｎは１および２
よりなる群から選ばれた整数である。

上記式（■）および（ｎ）において、Ａは、上記式（Ｉ
）の基Ｒ（上記定義のような）に結合している少なくと
も一つの芳香族環（これは複素芳香族環でもよい。

）を常に含有する置換分を含めて４０個以下の炭素原子
を好ましくは有するモノまたはポリ環状環系を有する化
合物のラジカルであり、置換分を除くこのラジカルＡは
、Ｎ、ＳおよびＯよりなる群から選ばれた４個以下の異
種原子を含んでもよ（、このラジカルＡのモノ芳香族部
分は、１個またはそれ以上の二重結合を含んでもよく、
Ａの置換分は、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、−０−Ｃｏ−
Ｒ”、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯ
Ｒ１２、オキソ、−ＣＯＮＲ’３Ｒ”、−ＮＲ１’Ｒ１
６、−ＮＲ” ７ＣＯＲＩ ８およびＲ（ただし、式中
、Ｒの上記定義は、Ａ１Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７
、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ”Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は低級アルキルで
あり、Ｒ１１も同様にフェニルであってもよい。

）。相転位触媒 Ｑ＋Ｘ−カチオンＱ＋は、好ましくは４０個以下の炭素
原子を有する第四級アンモニウムカチオン（その置換分
は、好ましくは炭化水素ラジカルである。

）およびアルカリ金属−クラウンエーテル錯体（「クラ
ウンエーテル」は、含まれる１〜３個の炭素原子により
分離されるエーテル基を有する巨大環式ポリエーテルに
たいして受入れられている命名法の標準であり、場合に
よりエーテル結合の酸素原子の若干はＮＨまたはＳ結合
により置換され、さらに、このタイプの化合物に関する
情報は、たとえば、Ｂ、Ｄｉｅｔｒｉｃｈ−Ｃｈｅｍｉ
ｅ １ｎｕｎｓｅｒｅｒ Ｚｅｉｔ ７ （１９７３）
： ４．１２０およびり、 Ｂｅｒｎａｂｅｉ −Ｋ
ｏｎｔａｋｔｅ １９７３ ： ２．２７に見出せる
。

）より選ばれ、このクラウンエーテル錯体も、好ましく
は４０個以下の炭素原子を有する。

クラウンエーテル錯体は、上記文献に記載されているよ
うな従来法で調製され、かつ、さらに下記例に説明され
る。

好適な第四級アンモニウムカチオンの例は、テトラブチ
ルアンモニウム、テトラヘキシルアンモニウム、テトラ
フロビルアンモニウム、ベンジルトリーｒ−ｆルアンモ
ニウム、テトラエチルアンモニウム、ベンジルトリメチ
ルアンモニウム、セチルトリメチルアンモニウム、ドデ
シルベンジルトリエチルアンモニウムなどのようなテト
ラアルキルアンモニウム、アルキルトリアルキルアンモ
ニウム、アラルキルトリアルキルアンモニウムである。

好適なりラウンエーテル錯体の例は、つぎのとおりであ
る。

Ｋ＋−１８−クラウン−６（１・４・７・１０・１３・
１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）、Ｋ＋−ジベ
ンゾ−１８−クラウン−６（２・３・１１・１２−ジベ
ンゾ−１・４・７・１０・１３・１６−ヘキサオキサシ
クロオクタデカ−２・１１ジエン）、 Ｋ＋−ジシクロへキシル−１８−クラウン−６、Ｋ＋−
ジベンゾ−２４−クラウン−８（２・３・１４・１５−
ジベンゾ−１・４・７・１０・１３・１６ ・１９・２
２−オクタオキサシクロテトラコサ−２・１４−ジエン
）、 ＋− Ｎａ １５−クラウン−５（１−４−７−１０・１３
−ペンタオキサシクロペンタデカン）、十−・・、 Ｎａ シヘノゾー１５−クラウン−５（２・３・８・
９−ジベンゾ−１・４・７・１０・１３−ペンタオキサ
シクロペンタデカ−２・８−ジエン）、 十−１ Ｎａ フクロヘキシル−１５−クラウン−５、Ｎａ
＋−ベンゾ−１５−クラウン−５（２−３−ベンシート
４・７・１０・１３−ペンタオキサシクロペンタデセン
−２）、 いま度々「クリプテート（Ｃｒｙｐｔａｔｅｓ ）とし
て引用する適当なりラウンエーテル錯体の例として、Ｋ
＋−クリプトフィックスＲ２２２（４・７・１３・１６
・２１・２４−へキサオキソ−１・１０−ジアザビシク
ロ−〔８・８・８〕−ヘキコサン）、 Ｎ ＋−クリプトフィックスＲ２２１（４・７・１３・
１６ ・２１−ペンタオキサ−１・１０−ジアザビシク
ロ−〔８・８・５）−）リコサン）、Ｌｉ＋−クリプト
フィックスＲ２１１（４・７・１３・１８−テトラオキ
サ−１・１０−ジアザビシクロ−〔８・５・５〕−トリ
コサン）。

このようなりリプテートは、上記コンタクチのベルナベ
イ刊行物に示されている。

＋ Ｑ＋Ｘ−のカチオンＱ としては、置換分が好ましくは
炭化水素ラジカルであるテトラ置換第四級ホスホニウム
も使用できる。

好適なものとしては、たとえば、テトラブチルホスホニ
ウム、ベンジルトリフェニルホスホニウムおよびヘキサ
デシルトリノチルホスホニウムカチオンのようなテトラ
アルキルホスホニウム、アルキルトリアルキルホスホニ
ウム、アラルキルトリアルキルホスホニウム等がある。

カチオンＱ十中に含まれる炭素原子の理論的最大数は存
在しないとはいえ、一般に、最大４０個の炭素原子が、
確かな実用的限度により強いられる上限である。

さらに、Ｑ＋の窒素またはリン原子の各個々のアルキル
または他の置換分の炭素原子の数に関する好ましい上限
は２０個の炭素原子である。

Ｑ＋Ｘ−のカチオンＱ＋は、好ましくはテトラブチルア
ンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、ベンジ
ルトリエチルアンモニウム Ｋ＋−ジベンゾ−１８−ク
ラウン−６およびテトラブチルホスホニウムより選ばれ
る。

Ｑ＋Ｘ−のアニオンＸ−は、無機アニオンであり、好ま
しくはＣｌ−１Ｂｒ−１ＯＨ−またはＨ３Ｏ４−である
。

本明細書において、ハロゲンという用語は、フッ素、塩
素および臭素より選ばれたノ・ロゲンを意味する。

本明細書において、「低級」という表現は、１〜４個の
炭素原子を有する基を有する。

かくして、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニルおよび低級アルコキシは、たとえば、メチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｅ−ブチル、イソブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、インプロペ＝／Ｌ’
、１−７”ロペニル、アリル、エチニル、１フロビニル
、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
インプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、５ｅｅ−ブ
トキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。

反応溶媒 本発明によれば、反応は液相で行なわれる。

この液相は、反応用の適当な有機溶媒によるかあるいは
溶媒としてアシルクロライドを使用することによりつく
られる。

一段法または二段法の第一段に有機溶媒が使用される場
合には、本発明により臨界的要因を構成するイオン対が
可溶である限り、水不混和性または水と限られた混和性
を有し、かつ、反応条件下で反応物または反応生成物と
反応しないいかなる適当な有機溶媒でもよい。

これは、イオン対の良好な抽出が高収率および全生成物
の回収に必須であるからである。

このイオン対が有機溶媒に充分溶解しなげれば、経済的
な点から相当する損失を伴なってカルバモイルクロライ
ドとの接触には明らかにあまり利用されない。

二段法では、イオン対の溶液は、第二段におけるように
使用でき、第二段における溶媒は、第一段におけるのと
同一である。

このイオン対は、また第一段においてえられる溶液から
も分離でき、ついで、第二段は、第一段で使用されるも
のとは異なる溶媒中で達成できる。

この場合、一段法または二段法の第一段よりも広い範囲
で溶媒を使用できる。

有機溶媒は、反応終了時に反応生成物からの急速な分離
を促進するために、好ましくは１５０℃以下の沸点を有
するべきである。

一段法および二段法の第一段に好適な溶媒は、・・ロゲ
ン化脂肪族および芳香族炭化水素、芳香族炭化水素、エ
ーテル、エステル、ケトンおよびアルコールである。

このエーテル、エステル、ケトンおよびアルコールは脂
肪族であることが好ましい。

芳香族炭化水素、エーテル、エステルおよびケトンのう
ち、代表的な溶媒としてベンゼン、トルエン、ｏ−１ｍ
−１ｐ−キシレン、ジインプロピルエーテル、ジエチル
エーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソ
ブチルケトンなどがあげられる。

ハロゲン化脂肪族炭化水素は好ましいが、とくに好まし
くは塩素化脂肪族炭化水素である。

塩素化脂肪族炭化水素のうち、代表的な溶媒としてクロ
ロアルカン、とくにメチレンクロライド、クロロホルム
、１ ・２−ジクロロエタン、１・１・２・２−テトラ
クロロエタン、クロロアルケン、とくにシスート２−ジ
クロロエチレンなどがあケラれる。

二段法の第二段用に好適な溶媒は、一段法および二段法
の第一段用の上記溶媒を含むが、この場合水不混和性は
必要ないので他のものも使用できる。

このような溶媒のうち、低級アルカノール、テトラヒド
ロフランおよびジオキサンのようなエーテル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびホルムアミ
ドのようなアミド、およびジメチルスルホキサイドのよ
うなスルホキサイドがあげられる。

触媒 触媒は、本明細書中他に定義されている。

しかしながら、触媒の量は、反応の成功または最良の収
率および転化率の達成と接触することなく広く変えるこ
とができる。

接触反応の技術において常用されているような触媒量が
通常用いられる。

しかしながら、経済的に利用しうるいかなる量も使用で
きる。

前記二段法の場合、フェノール性化合物当り少なくとも
当量の触媒が使用できる。

一段法では、フェノール性化合物当り１〜１０％の当量
重量の範囲にある触媒の量が使用でき、約５％かまった
（好適である。

触媒の量がどのくらい使用されようと、あとの反応で触
媒が再使用されるということが経済的な点から有利であ
り、かつ、これは可能であることが見出されただけでな
く、正常な方法になっているので、反応終了時に回収さ
れる同一量が利用され、かつ、望ましくさえある。

時間 反応時間は、広く変えることができ、最良の収率および
回収率および最大の経済性のためには、反応は完結に進
むに充分な時間桁なうことを除き、臨界的ではない。

過剰の触媒を用いる一段階方法では、反応は本質的に瞬
間的である。

実質的に少量の触媒を使用する場合、反応時間は当然長
くなる。

（フェノール基準で）少なくとも当量の触媒を使用する
二段法においては、反応は、一段法におけるよりも遅く
、また、反応時間も当然増大する。

二段法において反応時間が遅い理由は、恐らく有機相に
おいてイオン対が高濃度であるとき、イオン対の大きな
凝集物が反応性の低下に伴なって生成するからである。

反応物は、反応が完結に進むに充分な時間充分に接触を
保つことだけが必要であり、また、これは当業者により
通常の方法により、たとえば攪拌により行なわれる。

温度 反応は、室温で都合よく行なえる。

反応はしばしば発熱的であり、必要により常法により冷
却水または氷を用いて制御する。

発熱反応の場合、温度は、既述のように、使用する触媒
の量を制御するか、あるいは溶解しているイオン対にた
いするカルバモイルクロライドの添加速度を変えること
によっても制御できる。

明らかに反応温度は、望ましくない副生物または成分ま
たは反応生成物の焦げを生ずるような高い温度にすべき
でな（、あるいは非常に低いので不経済的な速度である
ようにゆっくりと反応が進行する場合を除き、臨界的で
はない。

前述のように、室温は通常満足的である。

圧力 反応中に上記反応混合物に使用される圧力は、とくに臨
界的ではない。

たいていの目的には、大気圧が適当である。

しかしながら、ある場合には、高圧が望ましく、かつ、
調法である。

圧力は、必要により減少することもできる。

モル比 カルバモイルクロライドおよび原料のフェノールは、通
常はぼ当量使用される。

反応の完結を確実にするために僅かに過剰のカルバモイ
ルクロライドを通常使用する。

これらのパラメータから変る反応物の量は、経済的損失
を除き反応がどうあろうと有害な影響なしに使用でき、
また、反応物のいずれか一つが当量以下の場合に原料物
質が不完全に反応する通常の付随する問題が用いられる
。

処理方法 反応後えられた所望の生成物を含有する有機相は、当業
者にとり明らかな常法により処理される。

すなわち、有機相を水性硫酸で洗浄してっぎの使用に使
われる触媒を回収し、溶媒は蒸留、好ましくは減圧下に
蒸留することにより除去して生成物が高温にさらされる
のを最小限に保ち、蒸留残渣はついで蒸留、好ましくは
減圧蒸留によりまたは適当な溶媒から再結晶により精製
する。

上記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）により表わされる化合
物のうち、ＲのＲ１およびＲ２が同一または異種のアル
キル、好ましくは６個以下の炭素原子を有し、・・ロゲ
ンで置換されていてもよいアルキルであり、ラジカルＡ
は単または多環式環系を有し、これは一つのベンゼン環
を有する四環系であってもよいか、あるいはブリッジで
互いに結合した二つのベンゼン環よりなる系で、これは
Ｎ、 ＳおよびＯより選ばれた２個以下の異種原子を含
んでもよい化合物のラジカルであり、また、ラジカルＡ
の置換分は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、低級アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、ハロゲン
およびオキソよりなる選ばれたものであるようなものが
好ましい。

とくに好ましい化合物は、Ａがニステロジエン性活性を
有する化合物のラジカルである。

Ｒ１およびＲ２が２−クロロエチルである化合物がとく
に好ましい。

Ａがエストラ−１・３・５（１０）＝）ジエンのラジカ
ルである四環式環化合物がとくに好ましい。

ラジカルＡが誘導されるこのタイプの化合物を、つぎに
例示する。

エストラ−■ ・３・５（１０）−）ジエン−３−オー
ル−１７−オン（エストロン）、 エストラ−１・３・５（１０）−１リエンー３・１７β
−ジオール（エストラジオール−１７β）、エストラ−
１・３ ・５（１０）−）ジエン−３・１７α−ジオー
ル（エストラジオール−１７α）、エストラ−１・３・
５（１０）−）ジエン−３・１６α−１７β−トリオー
ル（エストリオール）、エストラ−１・３・５（１０）
−）ジエン−３・１６β・１７β〜トリオール（１６−
ニピエストリオール）、 エストラ−１・３・５（１０）−）ジエン−３・１６α
・１７α−トリオール（１７−ニピエストリオール）、 エストラ−１・３ ・５（１０）−）ジエン〜３・１６
α−ジオール−１７−オン、 エストラ−１・３・５（１０）−）ジエン−３・１７β
−ジオール−１６−オン（１６−ケドエストラジオール
）、 １７α−エチニルエストラ−１・３・５（１０）トリエ
ン−３・１７β−ジオール（１７β−エチニルエストラ
ジオール） および前記化合物のエーテルおよびエステルなど。

本明細書におけるステロイドは、ステロイドの命名法に
関する１、Ｕ、 Ｐ、Ａ、 Ｃの１９５７年の規則によ
り命名されている。

Ａがブリッジで互いに結合した二つのベンゼン環を有す
る化合物のラジカルである化合物のうち、Ａがジフェニ
ル置換エタンまたはエテノのラジカルであるものが好ま
しい。

ラジカルＡが誘導され、かつ、とくに好ましいこのタイ
プの化合物は、３・４−ビス〔４−ヒドロキシフェニル
ツーヘキサン−３（ジエチルスチルベストロール）３・
４−ビス〔４〜ヒドロキシフェニル〕−へキー”）−−
２・４−ジエン（ジエンストロール）３・４−ビス〔４
−ヒドロキシフェニルツーヘキサン（ヘキセストロール
）などである。

出発物質として使用されるＮ−ジ置換カルバモイルハラ
イドは、市販のものでもあるいは相当する第二級アミン
とホスゲンとの反応により公知方法（たとえば、Ｕｌｌ
ｍａｎｎｓ Ｅｎｃｙｋｌｏｐｕｄｉｅ ｄｅｒｔｅｃ
ｈｎｉｓｃｈｅｎ ｃｈｅｍｉｅ ５ （１９５４）、
７２参照）により調製されたものでもよい。

ラジカルＡを生成する無数の出発化合物が知られ、容易
に利用できる。

一般に、いかなるフェノール化合物、複素芳香族環を含
めて芳香族環およびヒドロキシル基を有する化合物も使
用できる。

上記一般式（Ｉ）の範囲内にある下記実施例において命
名された化合物は、企図する目的にとくに有益である。

下記実施例は、本発明の説明を目的とするものであって
、なんら本発明の範囲を限定するものではない。

実施例 １ ２０ｔの水に１１５０Ｐの硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウムを溶解した溶液に、７．３ｔの５Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液および９に９のエストラジオール−１７βを
添加した。

この混合物を室温で１０分間激しく攪拌し、８０ｔのク
ロロホルムに７．４５ｋｇのＮ−Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）カルバモイルクロライドを溶解した溶液を添加
した。

激しい攪拌を約２時間、あるいはエストラジオールが完
全に溶解し、かつ反応混合物が二つの透明な相よりなる
まで続げた。

無機相を除去し、クロロホルム相を１０００１ｎｌの５
Ｍ硫酸および１ｓｔの水の混合物で完全に洗浄した。

ついで、このクロロホルム相を２０ｔの水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃厚な油状に蒸発した。

この油状物を１５０ｔのメタノールに溶解し、約０℃の
温度で一夜放置した。

結晶質物質を戸別し、３ｘｉｏｚの冷メタノールで洗浄
した。

生成物を約４５℃の温度で真空乾燥して恒量なえた。

生成物は、約６５〜７０℃で半融し、１２４〜１２５℃
で固化および溶融し、ＴＬＣ中で純粋であるエストラジ
オール−１７β−３−Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カ
ルバメートであった。

えられた収量は１３．１ｋｇ（９０％）であった。

実施例 ２ １３．５ｋｇのエストロンを５０ｍ１の２Ｍの水酸化ナ
トリウム水溶液に懸濁し、１．７５Ｓ’の硫酸水素テト
ラブチルアンモニウムを添加した。

この混合物を約５分間激しく攪拌し、２００１１１１の
クロロホルムＫ１１ｆのＮ−Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）カルバモイルクロライドを溶解した溶液を添加した
。

えられた混合物を室温で４時間攪拌した。無機相を除去
し、有機相を１５０１１１１の２Ｍ硫酸で、ついで３０
０ｍ１の水で洗浄した。

この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して１０
０ｍ１にし、マルミナを充填したカラム（長さ５０ｃＩ
ＩＬ１直径５０ｍｍ）を通過させた。

このカラムをクロロホルムで溶出させ、溶出物を蒸発し
て乾燥した。

生成物は、エストロン−３−Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）カルバメートであり、このものは、１２００ｒＩｌ
ｌのメタノールから再結晶化したのち、１４５〜６℃の
融点を有し、ＴＬＣ中で純粋であった。

えられた収量は＋９．５ｆ（ｓ９％）であった。

実質的に同一方法で、つぎの化合物が相当する出発物質
からえられた。

エストラジオール−１７β−アセテート−３−Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）カルバメート、融点１０１〜１０
２℃ エストラジオール−１７β−プロピオネート−３−Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）カルバメート、融点７２〜７
４℃ エストラジオール−１７β−ピバレート−３Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）カルバメート、融点１１０〜１１１
℃ エストラジオール−１７β−Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）カルバメートおよびＮ−Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）カルバモイルクロライドからのエストラジオール−
３・１７β−ビスＣＮビス（２−クロロエチル）カルバ
メート、融点９２．５〜９３．５℃、 エストラジオール−１７β−３−Ｎ−ビス（２クロロプ
ロピル）カルバメート、融点１１４〜１１６℃、 エストラジオール−１７β−３−Ｎ−ビス（２−フロモ
エチル）カルバメート、融点８０℃、エストラジオール
−１７β−３−Ｎ−（２クロロエチル） −Ｎ−メチル
カルバメート、融点１６２〜１６４℃、 エストラジオール−１７β−３−Ｎ−（２−クロロエチ
ル）−Ｎ−（３−クロロプロピル）カルバメート、融点
７９〜８７℃、 １７α−エチニルエストラジオール−３−Ｎビス（２−
クロロエチル）カルバメート、融点１４０〜１４１℃、 エストリオール−１６α−アセテ−）−３−Ｎビス（２
−クロロエチル）カルバメート、融点１５４〜１５６℃
、 １６−ケドエストラジオールー３−Ｎ−ビス（２−１０
ロエチル）カルバメート、融点１９９〜２００℃、 エストラジオール−１７α−３−Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）カルバメート、１７点１０４．５〜１０６℃、 エストリオール−１６α・１７β−ジアセテー）−３−
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメート、融点１０
７〜１０９℃、 ジエチルスチルベストロール−〇−メチルエーテルー〇
’−（Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメート、融
点９６．５〜９８℃、 ジエチルスチルベストロール−〇−ベンゾニー）−０’
−ＣＮ−ビス（２−クロロエチル）カルバメート〕、融
点８０〜８２℃、 ジエンストロ−ルービス（Ｎ−ビス−（２−クロロエチ
ル）カルバメー）、ｌ、９点１３６〜１３７℃ ヘキセストロ−ルービス〔Ｎ−ビス（２−クロロエチル
）カルバメート〕、融点１４８〜１５０℃ ２・２−ビス〔４−Ｎ−ビス（２クロロエチル）カルバ
モイルフェニル〕フロパン、融点１８１〜１８２℃、 １７α−エチルエストラジオール−３−Ｎ−ヒス（２−
クロロエチル）カルバメート、融点１１５〜１１７℃ ２−ナフチル−Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメ
ート、融点６５〜６７℃、 １−ナフチル−Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメ
ート、融点８０〜８２℃、 ２・６−ジメチルフェニル−Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）カルバメート、融点９５℃、４−クロロフェニル−
Ｎ−ビス（２１０ロエチル）カルバメート、沸点。

、ｏｔ １５３℃、２−メトキシカルボニルフェニル−
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメート、融点８３
℃、２・４・６−トリクロロフェニル−Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）カルバメート、融点７１〜７２°Ｃ フロログルシノール−１・３−ジベンゾエート−５−Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）カルバメート、融点８１〜
８３℃、 ４・４１−ビス〔Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバ
モイロキシ）−）ランス−スチルベン、融点１３６〜１
３８℃、 ４・４′−ビス〔Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバ
モイロキシ〕ベジル、融点１１８〜１１９℃ ４・４′−ビス〔Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバ
モイロキシ〕ベンゾフェノン、８点９４〜９５℃、 ４・４／−ビス〔Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバ
モイロキシ〕ジフェニルメタン、融点４７〜４９℃ ４・４′−ビス〔Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバ
モイロキシ〕ビベンジル、融点１００〜１０２℃、 ４・４７−ビス〔Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバ
モイロキシ〕アゾベンゼン、融点１２８〜１２９℃、 ４・４′−ビス〔Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバ
モイロキシ〕ジフェニルエーテル、融点８９〜９０°Ｃ ４・４′−ビス〔Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバ
モイロキシ〕ジフェニルサルファイド、融点６２〜６４
℃、 ４・４′−ビス〔Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバ
モイロキシ〕ジフェニルスルホン、融点１１５〜１１７
℃、 ４・４′−ビス〔Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルハ
モイロキシ〕カルコン、融点８８〜８９℃、２・２−ビ
ス〔４−Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバモイロキ
シフェニル〕フタン、融点１１９〜１２０℃、 ３ ・３−ビス〔４−Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カ
ルバモイロキシフェニル〕ペンタン、融点９６〜９８℃ ４・４′−ビス〔Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバ
モイロキシ〕ジフェニル、融点１５２〜１５４℃。

実施例 ３ 相転位触媒の再使用を説明するために、実施例２の処理
方法でえられた水性硫酸相を充分な量の水性１０Ｍ水酸
化ナトリウムで中和した。

相転位触媒を含有するえられた溶液を、５０ｍ１の水性
５Ｍ水酸化ナトリウム中の１３．５ｆｆエストロンの懸
濁液に添加した。

えられた混合物を実施例２と同様に処理し、エストロン
−３−Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメー）ヲ１
９．２ｆ （８８％）の収量でえた。

実施例 ４ エストロンから出発し、かつ、相転位触媒としてテトラ
ブチルアンモニウムブロマイドを使用した以外は実施例
２と実質的に同一の方法でエストロン−３−Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）カルバメートを１８．５Ｐ（１８４
％）の収量でえた。

実施例 ５ 相転位触媒としてベンジルトリメチルアンモニウムクロ
ライドを使用した以外は実施例２と実質的に同一の方法
でエストロン−３−ビス（２−クロロエチル）カルバメ
ートを１９．１１（８５％）の収量でえた。

実施例 ６ ６．８１５’のエストラジオール−１７βを、１５ｍ１
の水に１．３１Ｐの水酸化カリウムを溶解した溶液に懸
濁させた。

この懸濁液に０．９１のジペンゾ−１８−クラウン−６
を添加し、その後１００７７１７１！のクロロホルムに
５．６２ＰのＮ−Ｎ−ビス（２クロロエチル）カルバモ
イルクロライドを溶解した溶液を添加した。

この混合物を室温で４時間攪拌し、ついで、クロロホル
ム相を分離し、かつ、ＩＭの硫酸および水で洗浄した。

クロロホルムを溶液から真空蒸発し、残りの油状物をメ
タノールから再結晶してエストラジオール−１７β−３
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメートをえたが、
このものは約６５〜７０℃で半融し、１２４〜１２５℃
で固化および溶融した。

えられた収量は１０．．１（９３，５％）であった。

実施例 ７ 相転位触媒としてクリプトフィックスＲ２２２を使用し
た以外は実施例６と実質的に同一の方法でエストロン−
３−Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメートを１８
．：ｌ’（８３％）の収量でえた。

実施例 ８ １００ｍｌの水性２Ｍ水酸化ナトリウムに３Ｆｌの硫酸
水素テトラブチルアンモニウムを溶解した溶液を、２７
．２ｆのエストラジオール−１７βに添加した。

その混合物を１５分間攪拌し、ついで２Ｘ１０Ｑｍｌの
クロロホルムで抽出した。

クロロホルム相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、汗過し
た。

１００ｍ１のクロロホルムに１３．５ｙのＮ−Ｎジエチ
ルカルバモイルクロライドを溶解した溶液を添加し、そ
の溶液を４時間沸とうした。

ついで溶液を３００ｍ１の水で、ついで３００ｒｕｌの
２Ｍ硫酸で、最後に３００ｍ１の水で洗浄した。

ついで、溶液を蒸発して乾燥し、２００ｍ１のクロロホ
ルムに溶解し、アルミナ上でクロマトグラフにかげた。

そのカラムをクロロホルムで溶出させ、溶出物を蒸発さ
せて乾燥した。

生成物はエストラジオール−１７β−３−Ｎ −ジエチ
ルカルバメートで、このものはメタノールから再結晶し
たのち、１９８〜２００℃の融点を有し、ＴＬＣ中で純
粋であった。

えられた収量は１９．３Ｓ’（５５％）であった。

実質的に同一の方法で相当する出願物質からつぎの化合
物をえた。

エストラジオール−１７β−アセテート−３Ｎ−ジエチ
ルカルバメート、融点１４８〜１５１℃ エストロン−３−Ｎ−ジエチルカルバメート、融点１８
０℃、 ２−ナフチルＮ−ジ−ｎ−アミルカルバメート、沸点、
２２０〜２２５°Ｃ１ ｍ−ジメチルアミノフェニルＮ−ジメチルカルバメート
、沸点、。

１９４〜１９７℃、ｍ−ジメチルアミノフェニルＮ−ベ
ンジル−Ｎメチルカルバメート、沸点２゜ ２７０〜２
７５℃ ｍ−ジメチルアミノフェニルＮ−メチル−Ｎフェニルカ
ルバメート、融点８２〜８４℃、３−ｔｅｒｔ −ブチ
ルフェニルＮ−シクロヘキシルＮ−エチルカルバメート
、融点５６〜５７℃、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル４
−モルホリンカルボキシレート、融点８５〜８６℃、 ３−ｔｅｒｔ−７”ｆルフェニル１−ピペリジンカルボ
キシレート、融点６６〜６７℃、 ３− ｔｅｒｔ−ブチルフェニル１−（４−メチルピペ
リジン）カルボキシレート、融点７４〜７６℃、４−フ
）キシカルボニルフェニル１−ピペリジンカルボキシレ
ート、沸点、２１２〜２１４℃、３−（Ｎ−’７”’）
ラメチレンカルバモイロキシ）ピリジン、融点６４〜６
６℃、 ２・６−シメチルー４−ピリジルＮ−ジメチルカルバメ
ート、融点７３〜７４℃、 ３−エトキシフェニルＮ−ジエチルカルバメート、沸点
、１５０〜１５５℃、 ３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルＮ−ビス（ｎ−ヘキシル
）カルバメート、沸点。

、１１６０〜１６２℃、実施例 ９ １０．８８Ｓ’のエストラジオールを、２０ｍ１の５Ｍ
水酸化ナトリウムに溶解し、１．４１ドデシルベンジル
トリエチルアンモニウムクロライドを添加した。

８．９７ ＰのＮ−Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カル
バモイルクロライドを１５０ＴＬｌのクロロホルムに溶
解し、上記混合物に室温で添加した。

この混合物を室温で４時間攪拌した。

クロロホルム相を分離し、１Ｍの塩酸および水で連続で
洗浄した。

溶液を真空蒸発し、残渣をメタノールから再結晶してエ
ストラジオール−１７β−３−Ｎ −ビス（２−クロロ
エチル）カルバメートをえたが、このものは約６５〜７
０℃で半融し、１２４〜１２５℃で固化し、かつ、溶融
した。

えられた収量は１５．０Ｐ（８５％）であった。

実施例 １０ イオン対の単離を説明するために、５．４４ｆのエスト
ラジオール−１７βを６．８ｚの硫酸水素テトラブチル
アンモニウムと完全に混合し、４４ｍ１の１Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液を添加した。

混合物を、１５０ｍ１のクロロホルムを添加したのち、
１０分間攪拌した。

窒素ガスを用いて空気を追出した。

クロロホルム相を分離し、真空蒸発し、残渣をアセトン
で処理し、沢過し、真空乾燥した。

生成物は、テトラブチルホスホニウムエストラト３・５
（１０）−１リエンー１７β−オール−３−オレートで
あった。

との生成物は、定マった融点は有しないが、約１９０℃
で分解した。

構造はＮＭＲで確認し、えられたＮＭＲのデータは、つ
ぎのとおりである。

化学的変動（ピーク構造、水素の数）： ０．６９（ｓ、３Ｈ）を有する０、６５〜２．４ （ｍ
。

４４Ｈ）、０．９６（ｔ、１２Ｈ）、２．４５〜２．９
（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．４ （ｍ１８Ｈ）、３．
６０（ｔ、ＩＨ）、６．４５〜６．６５ （ｍ 、 ２
Ｈ）、。

７．０２（ｄ、ＩＨ）、溶媒ＤＭＳＯ／Ｄ２０／ＣＤＣ
ｌ３゜実質的に同一の方法でテトラブチルアンモニウム
１７α−エチニルエストラ−１・３・５ （１０）トリ
エン−１７β−オール−３−オレートが、１７α−エチ
ニルエストラジオールおよび硫酸水 二素テトラブチル
アンモニウムからえた。

構造はＮＭＲで確認した。

えられたＮＭＲデータは、つぎのとおりである。

０．７８ （５１３Ｈ）を有する０、７〜２．９（ｍ１
４６Ｈ）、０．９２ （ｔ、 １２Ｈ）、３．２２（
Ｓｌ ゴＩＨ）を有する２、９〜３．５ （ｍ、 ９Ｈ
）、６．３〜６．５５ （ｍ１２Ｈ）、６．９１ （ｄ
、 ＩＨ）、溶媒：ｄ６−ＤＭＳＯＯ ＮＭＲデータにおける上記ピーク構造の符号は、つぎの
とおりである。

Ｓは単一線、ｄは二重線、 ごｔは三重線、またｍは多
重線を意味する。

実施例 １１ 溶液中のイオン対の製造を説明するために、２７２■の
β−エストラジオールを、３４０１ｖの硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウムと完全に混合 ｊし、３ｒｒＬｌの
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加した。

この混合物に、５ＴＩＬｌのデユーテロ−クロロホルム
（この溶媒は、えられた溶液の直接使用によるＮＭＲに
より構造確認の目的で使用される。

）を添加し、この混合物を１０分間充分攪拌した。

窒 ４素ガスを用いて空気を追出した。

クロロホルム相を綿の栓を通して沢過して水を除去し、
えられた溶液をＮＭＲにより分析した。

（溶液で）えられた生成物はテトラブチルアンモニウム
エストラ−■・３・５ （１０）−４リエンー１７β−
オール３−オレートであり、その構造は上記ＮＭＲによ
り確認した。

えられたＮＭＲデータは、つぎのとおりである。

化学的変動（ピーク構造、水素の数）： ０．７６ （ｓ、 ３Ｈ）を有する０、７〜２．５（ｍ
。

４４Ｈ）、０．９５ （ｔ、１２Ｈ）、２．７０（ｍ。

２Ｈ）、３．０〜３．４ （ｍ、 ８Ｈ）、３．７５（
ｔ。

ＬＨ）、６．５５〜６．７５ （ｍ１２Ｈ）、７．０（
ｄ。

）ＩＨ）、溶媒ＣＤＣｌ３゜使用された符号は前記実施
例で説明されている。

実質的に同一の方法でっぎのイオン対かえられ、その構
造は上記のようにＮＭＲにより確認した。

エストロンカラノテトラブチルアンモニウムエスッ ト
ラ−１・３・５（１０）−トリエン−１７−オン−３−
オレートのＮＭＲデータは、０．８８（ｓ。

３Ｈ）を有する０、７５〜２．６ （ｍ１４４Ｈ）、０
．９４ （３１２Ｈ）、２．７４ （ｍ１２Ｈ）、２．
９〜３．４ （ｍ、 ８Ｈ）、６．５〜６．７ （ｍ１
２Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、溶媒ＣＤＣｌ３であり
、また、エストラジオール−１７β−アセテートからの
テトラブチルアンモニウムエストラ−１・３・５（１０
）−１リエンー１７β−アセテート−３オレートのＮＭ
Ｒデータは、０．８２ （ｓ１３Ｈ）を有する０、７５
〜２．５ （ｍ、 ４７Ｈ）、０．９３ （ｔｌｌ ２
Ｈ）、２．０３ （ｓ、 ３Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ
）、３．０〜３．４５ （ｍ、 ８Ｈ）、４．６５（３
１Ｈ）、６．４５〜６．７ （ｍ、２Ｈ）、６．９３（
ｄ、ＩＨ）、溶媒ＣＤＣｌ３である。

エストラジオール−１７βおよび相当する相転位触媒か
ら実質的に同一の方法で下記のようにえて、ＮＭＲで構
造を確認した。

硫酸水素テトラヘキシルアンモニウムからテトラヘキシ
ルアンモニウムエストラ−１・３・５（１０）−１リエ
ンー１７β−オール−３−オレート、 硫酸水素テトラプロピルアンモニウムからテトラプロピ
ルアンモニウムニス） ７−１ ・３・５（１０）−ト
リエン−１７β−オール−３−オレート、 テトラブチルホスホニウムクロライドからテトラブチル
ホスホニウムエストラ−１・３・５（１０）−トリエン
−１７β−オール−３−オレート、セチルトリメチルア
ンモニウムフロマイトからセチルトリメチルアンモニウ
ムエス） ラ−１・３・５（１０）−トリエン−１７β
−オール−３−オレート、 ジベンゾ−１８−クラウン−６からカリウムジベン７”
−１８−クラウン−６エス）ラ−１・３・５（１０）−
）ジエン−１フβ−オールー３−オレート ジシクロへキシル−１８−クラウン６−からカリウムジ
シクロへキシル−１８−クラウン−６エストラー１ ・
３・５（１０）−）ジエン−１フβオールー３−オレー
ト、 トテシルベンジルトリエチルアンモニウムクロライトテ
シルヘシルトリエチルアンモニウムエストラ−１・３
・５（１０）−）ジエン−１フβオールー３−オレート
、 １８−クラウン−６からカリウム１８−クラウン−６エ
ストラー１・３・５ （１０） −トリエン−１７β−
オール−３−オレート、 ジベンゾ−２４−クラウン−８からカリウムジベンゾ−
２４−クラウン−８エストラ−１・３・５（１０）−ト
リエン−１７β−オール−３−オレート、 ジベンゾ−１５−クラウン−５からナトリウムジベンゾ
−１５−クラウン−５エストラ−１・３・５（１０）−
）ジエン−１フβ−オールー３−オレート、 シクロヘキシル−１５−クラウン−５からナトリウムシ
クロヘキシル−１５−クラウン−５エストラ−１・３
・５（１０’）−）ジエン−１フβオールー３−オレー
ト、 ４・７・１３・１８−テトラオキサ−１・１０−ジアザ
ビシクロ−〔８・５・５〕−トリコサンからリチウム４
・７・１３・１８−テトラオキサト１０−ジアザビシク
ロ−〔８・５・５〕−トリコサン、 ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロマイドからヘ
キサデシルトリブチルホスホニウムエストラ−１・３・
５（１０）−）ジエン−１フβ−オールー３−オレート
。

実施例 １２ ５．４４ｆのβ−エストラジオールを、１０ｒＩＬｌの
５Ｍ水酸化ナトリウム溶液に懸濁させた。

４．８１の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加し
た。

充分攪拌している間に、１００ｍＡ！の酢酸エチルに４
．５ｉのＮ−Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバモイ
ルクロライドを溶解した溶液を添加した。

混合物を室温で４時間攪拌した。

有機相を分離し、水洗した。

この溶液を真空蒸発し、残渣をメタノールから再結晶し
てエストラジオール１７β−３Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）カルバメートヲえたが、このものは、約６５〜７
０℃で半融し、１２４〜１２５℃で固化および溶融する
。

えられた収量は８４％であった。

実質的に同一の方法で、メチルイソブチルケトン、テト
ラクロロエチレン、イソプロピルエーテルおよびイソプ
ロピルアセテートをそれぞれ用いて同様な収率および純
度で同一化合物をえた。

実施例 １３ 存在する公知方法にたいする本発明の詳細な説明するた
めに、７５Ｐのエストラジオール−１７βを３００ｍ１
ピリジンに溶解した。

この溶液を０℃に冷却し、１２０１ＯＮ−Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）カルバモイルクロライドを添加した。

えられた混合物を、徐々に３５％に加熱し、この温度で
９６時間保持した。

１００グの氷を加え、えられた透明溶液を、５００ｆ？
の水および１２００ｍ１の５Ｍ塩酸の混合物に徐々に加
えた。

沈殿した生成物を汗過し、水洗し、メタノールから２回
再結晶して４９％の収率でエストラジオール−３−Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）カルバメートヲエた。

実質的に同一の方法でエストラジオール−３Ｎ−ジエチ
ルカルバメートを、エストラジオール１７βおよびＮ−
Ｎ−ジエチルカルバモイルクロライドからえた。

その融点は１９２〜１９４℃であり、えられた収率は１
２％であった。

実施例 １４ １０．７３Ｓ’のジエチルスチルベストロールを８０ｍ
１の２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液中に懸濁させ、かつ
２．８１の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加し
た。

その混合物を１０分間にわたって激しく攪拌し、ついで
２５０ｍ１のクロロホルムに１７．６２のＮ−Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）カルバモイルクロライドを溶解し
た溶液を加えた。

得られた混合物を室温で４時間攪拌した。

無機相を排出させ、有機相を１５０ｍｌの２Ｍの硫酸で
２回洗浄し、ついで３００ＴＬｌの水で洗浄した。

この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、１００ｍ１に
まで蒸発させ、アルミナを充填したカラム（長さ７５ｃ
ｍｒｒＬ１直径６０ｍｍ）に通過させた。

このカラムをクロロホルムで溶出させ、溶出物を蒸発さ
せて乾燥させた。

生成物は、ジエチルスチルベストロール−ビス〔Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）カルバメート〕であり、メタノ
ールからの再結晶物は、１４０〜１４３℃の融点を有し
ていた。

得られた収量は１８．１’（収率７８％）であった。

実施例 １５ ４．４１’の５・６・７・８−テトラヒドロ−２ナフト
ールを、１５１ｒＬｌの水に１．５７？の水酸化カリウ
ムを溶解させた溶液に懸濁させた。

この懸濁液中にｉ、ｏｓｙのジペンゾ−１８−クラウン
６を添加し、ついで、１２５Ｔｌｌのクロロホルム中に
６．７４ＰのＮ−Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバ
モイルクロライドを溶解させた溶液を加えた。

この混合物を室温で４時間攪拌し、その後、クロロホル
ム相を分離し、ＩＭの硫酸で洗浄し、最後に水で洗浄し
た。

クロロホルムは減圧蒸発させ、残油をリグロインですり
砕いた。

結晶生成物は、５・６・７・８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル−Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメートで
あり、その融点は７７℃であった。

得られた収量は８．２ｆ（収率８７％）であった。

実施例 １６ ２３．５Ｐのフェノールを７５ｍ１の水に懸濁させた。

冷却して７５１７Ｚｌの５ＭのＮａＯＨおよび１．５ｙ
′のＷａ水素テトラブチルアンモニウムを加えた。

混合物を５℃で５分間攪拌し、ついで５００ｍ１のクロ
ロホルム中ＫＮ−Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバ
モイルクロライドを溶解した溶液を加えた。

室温で４時間攪拌を続げた。無機相を分離し、残りの有
機相を２５０ｍ１の０．５ Ｍの硫酸で洗浄し、最後に
２５０ｍ１の水で洗浄した。

この溶液ヲ、無水塩化カルシウムで乾燥し、濾過しかつ
粘性油状に蒸発させた。

この油状物を減圧蒸留した（３朋Ｈｇにおける沸点１６
５〜１７０℃）、生成物ハフ上ニル−Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）カルバメートであり、５１グ収量（収率７
８％）で得られた。

実施例 １７ ５０ｍ１の２Ｍの水酸化すトリウム水溶液に１７、！１
１の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを溶解した溶液
に、７．４１ｆの５・６・７・８−テトラヒドロ−２−
ナフトールを添加した。

この混合物を、１０分間攪拌し、ついで７５ｍ１のクロ
ロホルムで３回抽出した。

クロロホルム相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
た。

６０ｍ１のクロロホルムに７．！１１のＮ−Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルクロライドを溶解した溶液を添加し、こ
の溶液を２．５時間にわたって還流させた。

ついで、この溶液を２００ｍ１の水、２００ｍ１の２Ｍ
の硫酸および最後に３００ｍ１の水で洗浄した。

ついで、この溶液を蒸発させて乾燥し、アルミナ上でク
ロマトグラフにかけた。

カラムはクロロホルムで溶出させ、溶出物を蒸発させて
乾燥した。

生成物は、５・６・７・８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル−Ｎ・Ｎ−ジエチルカルバメートであり、融点は６２
〜６３℃であり、収量は９．８Ｐ（収率８５％）であっ
た。

前記実施例から、ラジカルＡを生ずる好ましいフェノー
ル性化合物は、薬学的活性を有する３ヒドロキシ芳香族
Ａ−環ステロイドまたはこのような活性化合物の中間体
である３−ヒドロキシ芳香族Ａ−環ステロイド、と（に
３−ヒドロキシド３・５（１０）−エストラトリエン、
ヒドロキシジフェニルカンおよびアルケン、複素橋梁ヒ
ドロキシジフェニル、ヒドロキシジフェニル、ヒドロキ
シナフタリン、ヒドロキシベンゼンおよびヒドロキシピ
リジンよりなる群から選ばれたものであり、また、好ま
しいカルバモイルクロライドハヒス（Ｗ−ハロー低級ア
ルキル）カルバモイルクロライド、と（にそのＷ−クロ
ロ化合物およびとくにＮ−ビス（２−クロロエチル）カ
ルバモイルクロライドおよびビス（低級アルキル）カル
バモイルクロライドよりなる群から選ばれたものである
ことは明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 液相でフェノール性化合物、第三級カルバモイルク
   ロライド、水性アルカリ金属水酸化物およびクラウンエ
   ーテルまたは一般式Ｑ ＋Ｘ −’ （ただし、式中、
   Ｑ＋は第四級アンモニウムカチオンまたは第四級ホスホ
   ニウムカチオンであり、また、Ｘ−は無機アニオンであ
   る。 ）を有する化合物である相転位触媒を反応させることを
   特徴とするカルバメートエステル生成のためのフェノー
   ル性ヒドロキシ基のカルバモイル化方法。 ２ 反応は、第一段はフェノール性化合物、水性アルカ
   リ金属水酸化物、該フェノール性化合物当り少なくとも
   当量の相転位触媒および水不混和性非反応性有機溶媒を
   反応し、ついで溶解している生成イオン対を含有するえ
   られた有機相を分離することよりなる、また、第二段は
   イオン対をカルバモイルクロライドと反応させて所望の
   カルバメートエステルを生成する二段法で行なわれる特
   許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ フェノール性化合物は、エストラ−１・３・５ （
   １０）−トリエン、ジフェニル置換エタンまたはジフェ
   ニル置換エデンである特許請求の範囲第１項または第２
   項に記載の方法。 ４ フェノール性化合物は、エストロン、エストラジオ
   ール−１７β、エストラジオール−１７α、エストリオ
   ール、１６−ニピエストリオール、１７−ニピエストリ
   オール、１６α−ヒドロキシエストロン、１６−ケドエ
   ストラシオール、１７α−エチニルエストラジオール、
   ジエチルスチルベストロール、ジエンストロールまたは
   ヘキセストロールまたはこれらのエステルまたはエーテ
   ルである特許請求の範囲第３項に記載の方法。 ５ エストラジオール−１７βのイオンおよび第四級ア
   ンモニウムカチオンよりなるイオン対は、Ｎ−ビス（２
   −クロロエチル）カルバモイルクロライドと反応してエ
   ストラジオール−３−Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カ
   ルバメートを生成する特許請求の範囲第４項に記載の方
   法。