JPS5833221B2 - シンキナアミノアシルアニリドカゴウブツノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗不整脈剤として有効であることが知られてい
る第１級アシルアニリド類に関する。

本明細書に記載のものとは構造的に異なった多数のアニ
リドが知られている。

いくつかのものは治療上の有用性を有するものとして文
献、たとえばスエーデン特許第１４７３０８号、同第１
４７３０９号および同第１５３７０５号各明細書、スイ
ス特許第３１８０７７号、同第 ３３６８１５号および同第４６４８８２号各明細書、ド
イツ特許第９６７６４２号明細書、フランス特許第１１
６１３６３号明細書、英国特許第７０５４６０号、同第
７２６０８０号、同第７５４４１３号および同第８０９
２８６号各明細書、ケミカルアズストラクツ第４２巻第
７８７１ｄ欄（１９４８年）、同第４７巻第１０５５ｇ
欄（１９５８年）および米国特許第３５４２８５０号明
細書に記載されている。

集約的冠状脈治療の導入以来ずつと心室性期外収縮およ
びその他の心臓不整脈の治療が強調されてきた。

いかなる従来薬剤もか〜る不整脈の抑制のためには完全
に十分ではない。

たとえばキニジン、プロカインアミド、グロプラノルオ
ールおよびジフェニルヒダントイン（フェニトイン英国
薬局方）のような薬剤が使用されてきたがこれらは望ま
しくない副作用を表わす。

またアミノプロパンのある種のフェノキシ誘導体も研究
されたがこれらの中枢神経系における作用はフェニトイ
ンのそれと同様である（プロシーディンゲス・オブ・ザ
・ブリティシュ・ファーマコロジカル・ソサエティー第
３９巻第１８３頁（１９７０年）参照）。

上記の化合物の外に他の製薬製剤が抗不整脈の性質を示
す。

たとえばその化学名が２−ジエチルアミノ−２′・６′
−アセトキシリダイドである局所麻酔剤のキシロカイン
（リドカイン）は静脈内あるいは筋肉内に使用するのに
適している抗不整脈薬剤である（ブリティッシュ・メデ
ィカル・ジャーナル第２巻第２９〜３０頁（１９７０年
）およびザ・メルク・インデックス第８編（メルク社１
９６８年発行）第６１８頁参照）。

しかしながらこのものは経口的には血液内における薬剤
レベルが低いために有効ではない（ランセラ）１９６９
年、■第１３０３頁およびクリニカル・アンド・ファー
マコロジカル・テラピー第１２巻第１号第１０５〜１１
６頁（１９７１年）参照）。

リドカインが経口的に投与される場合おそらくは肝臓の
作用（薬剤の大部分は腸管からの吸収についで直ちに肝
臓を通過せねばならない）によるものとおもわれるが薬
剤の著しい損失がある。

またリドカインで得られる血液レベルの持続期間はかな
り短いので長期の保護はできない。

またある種の２−アミノテトラリン類が抗不整脈の性質
を示すことも知られている（ジャーナル・オブ・メデイ
シナル・ケミストリー第１４巻第６０〜６２頁（１９７
１年）参照）。

本発明は一般式 （式中Ｒ１は水素、メチル、エチルおよびプロピルから
なる群より選択され、Ｒ２はメチルおよびエチルからな
る群より選択され、Ｒ３は水素およびメチルからなる群
より選択され、Ｒ４は水素、メチルあるいはＣ１〜Ｃ４
アルコキシ基からなる群より選択され、Ｒ６はメチルお
よびエチルからなる群より選択され、Ｒ７は水素、メチ
ルあるいはエチルであり、Ｒ８は水素であり、Ｒｏは水
素、メチルあるいはエチルであり、ＲＩＯは水素であり
そしてｎはＯあるいは１であるが、ただしくａ） ｎ
が０の場合Ｒ８はさらにメチルであることもでき、 （ｂ） ｎが１の場合Ｒ７は水素でありそしてＲ９は
水素あるいはメチルでありついでＲＩＯはさらにメチル
であることもでき、 （ｃ） Ｒ１が水素である場合Ｒ２はメチルで、Ｒ３
は水素で、Ｒ６はメチルで、Ｒ７は水素で、Ｒ８は水素
でそしてｎはＯでＲ４はメチル、エトキシ、プロポキシ
あるいはブトキシであることができ、 （ｄ） Ｒ１が水素である場合Ｒ２はメチルで、Ｒ３
およびＲ４は水素で、Ｒ７はメチルで、Ｒ８は水素でそ
してｎは０で、ついでＲ６はメトキシ、エトキシ、エチ
ルあるいは塩素であり、 （ｅ） Ｒ１カ水素である場合Ｒ２はメチルでＲ３お
よびＲ４は水素で、Ｒ６およびＲ７はメチルでＲ８は水
素でそしてｎはＯであるものとする）で表わされる第１
級アミノアシルアニリド、これらの治療上許容し得る塩
類およびこれらの光学対掌体を使用することからなり、
ただし抗不整脈剤としての化合物２−アミノ−２′・６
′−プロピオツキシリダイドのラセミ形態は除きそして
ラセミ体ではないが上記化合物の光学対掌体は本発明の
範囲内に包含される。

この型の化合物は有効な長期持続性の心臓抗不整脈剤で
あることが見出された。

これらの化合物は経口投与の場合特に有用である。

またかよる化合物を含有する製薬製剤も本発明の一部を
形成する。

また本発明は構造式 （式中Ｒ１は水素、メチル、エチルおよびプロピルから
なる群より選択され、Ｒ２はメチルおよびエチルからな
る群より選択され、Ｒ３は水素およびメチルからなる群
より選択され、Ｒ４は水素、メチルあるいはＣ１〜Ｃ４
アルコキシ基からなる群より選択され、Ｒ６はメチルお
よびエチルからなる群より選択され、Ｒ７は水素、メチ
ルあるいはエチルであり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水
素、メチルある℃・はエチルであり、Ｒｌｏは水素であ
りそしてｎは０あるいは１であるが、ただしくａ）
ｎが００場合にはＲ８はさらにメチルであることもでき
、 （ｂ） ｎが１の場合にはＲ７が水素でそしてＲｏが
水素あるいはメチルであり、ついでＲＩＯはさらにメチ
ルであることができ、 （ｃ） Ｒ１が水素である場合Ｒ２はメチルで、Ｒ３
ハ水素で、Ｒ６はメチルで、Ｒ７は水素で、Ｒ８は水素
でそしてｎは０でついでＲ４はエトキシあるいはプロポ
キシであり、 （ｄ） Ｒ１が水素である場合Ｒ２はメチルで、Ｒ３
、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は水素でそしてｎはＯでついで
Ｒ６はエチルであり、 （ｅ） Ｒ１が水素である場合Ｒ２はメチルで、Ｒ３
およびＲ４は水素で、Ｒ７はメチルで、Ｒ８は水素で、
そしてｎはＯでついでＲ６はエチルであり、 （ｆ）Ｒ１カ水素である場合Ｒ２はメチルで、Ｒ３およ
びＲ４は水素で、Ｒ６およびＲ７はメチルで、Ｒ８は水
素でそしてｎはＯであるものとする） を有する新規化合物、これらの治療上許容し得る塩類お
よびこれらの光学対掌体を包含するが、化合物２−アミ
ノ−２′・６′−プロピオツキシリダイドのラセミ形態
は除きそしてラセミ体ではないがこの化合物の光学対掌
体は本発明の範囲内に包含される。

上記の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、
ＲｏおよびＲｌｏの意味の具体例としてはたとえば次の
ものをあげることができる。

Ｒ１：Ｈ，ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、イソ−Ｃ
３Ｈ７、これらのうちＨ，ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５およびｎ−
Ｃ３Ｈ７が好ましく、特にＨが好ましい。

Ｒ２：ＣＨ３およびＣ２Ｈ５゜ Ｒ３：Ｈ，ＣＨ３、これらの意味のうちＨが好ましい。

Ｒ４： Ｈ，ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５，０ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３，０ＣＨ（ＣＨ３）２．０（ＣＨ２）３Ｃ
Ｈ３，０Ｃ−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３ ＣＨ３ 身 ０ＣＨ２ＣＨ、ＱＣ（ＣＨａ ） ａ、 これらの意味
のＣＨ３ うちＨ，ＣＨ３，０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，０（ＣＨ２）
３ＣＨ３が好ましい。

Ｒ６：ＣＨ３およびＣ２Ｈ５゜ Ｒ７： Ｈ，ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、これらの意味のうちＨ
およびＣＨ３が好ましい。

Ｒ８：Ｈおよびある場合にはＣＨ３、水素が好ましい。

Ｒｏ： Ｈ，ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、これらの意味のうちＨ
およびＣＨ３が好ましい。

Ｒｌｏ：Ｈおよびある場合にはＣＨ３、水素が好ましい
。

整数ｎはＯあるいは１のいずれかであることができる。

好ましい基の組み合わせの例としては次のものをあげる
ことができる。

ｎが０の場合 （ａ） Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ１Ｒ２＝Ｒ６＝ＣＨ３゜（ｂ
） Ｒ３＝Ｒ４＝Ｉ（、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ６−Ｃ１゜
（ｃ）Ｒ１−Ｈ，、Ｒ７−Ｒ８＝ＣＨ３゜（ｄ） Ｒ
１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ６＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ１、Ｒ７
＝ＨあるいはＣＨ３、Ｒ８＝ＨあるいはＣＨ３゜ｎが１
の場合 （ｅ） Ｒ２＝Ｒ６＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ０（ｆ
）Ｒ２−ＣＨ３、Ｒ６＝ＣＬ Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ０（ｇ）
Ｒ，＝Ｉ（、Ｒ２＝Ｒ６＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ
１Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ，Ｒ９＝ＨあるいはＣＨ３、Ｒ１０＝
ＨあるいはＣＨ３゜ （ｈ） Ｒ１＝Ｈ，Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ，Ｒ９＝Ｒ１ｏ＝
ＣＨ３゜Ｒ７、Ｒ８、Ｒｏ、ＲＩＯおよびｎのある組み
合わせに関して式■の化合物（２−アミノ−２′・６′
プロピオツキシリダイドを包含する）が種々の立体異性
体形態（光学異性体あるいは対掌体）で存在することは
明らかである。

か〜る形態は常法により得られることができ、たとえば
ｄ−ないしｌ−光学異性体は相当するラセミ体をｌ−な
いしｄ−酒石酸で処理することにより製造することがで
きる。

次の新規化合物は本発明の好ましい態様である。

（２−アミノ−Ｎ−エチル−２′・６′−プロピオツキ
シリダイド） （＋）−（２−アミノ ダイト） ２′・ ６′ プロピオツキシリ （２−アミノ ２′・ ６′ プチロキシリダイ ド） （２−アミノ オンアニリド） １ エチル−６′ メチルプロピ （２−アミノ シリダイド） Ｎ−メチル−２′・ ６′−アセトキ （２−アミノ−Ｎ−メチル−２′・６′−プロピオツキ
シリダイド） （２−アミノ−Ｎ−エチル−２′・ シリダイド） ６′−アセトキ アミノ−２／・ ６′ グロピオノキシリダイ （３ アミノ−２′・６′ プチロキシリダイ ド） （３ アミノ−２′ エチル ６′ メチルプロピ オンアニリ ド） （２−アミノ−２′・ ニリド） １ ジエチルプロピオンア （３−アミノ−２−メチル−２′・６′−プロピオツキ
シリダイド） （３ イド） アミノ ２′・４′・ ６′−プロピオツメシダ （３−アミノ−２′・６′−ジメチル−４７−プロポキ
ンプロピオンアニリド） （２−アミノ−４′−ブトキシ−２′・６′−ジメチル
プロピオンアニリド） （２−アミノ−２′・６′−ジメチル−４′−プロポキ
ンプロピオンアニリド） （２−アミノ ドアニリド） ２′ メチル−６′−エチル−アセ （２−アミノ−２′・６′−ジエチル−アセトアニリド
） 本発明の範囲内に包含される他の化合物には以下のもの
があげられる。

（３ アミノ−２′・３′・６′−トリメチル−フロピオンア
ニリ ド） （２−アミノ ツキシリダイド） メチル−２′・ ６′ プロピオ （３−アミノ−２′ ルアニリド） メチル ６′ エチル ブチ （３ アミノ−２′・４′・６′ ブチロメジダイ ト） （３−アミノ−２′・３１・６′ アニリド） トリメチルブチロ （３−アミノ−２′・ ６′ バレロキシリダイド） （３−アミノ メチル−２′・ ６′ ブチロキ シリダイ ド） （３−アミノ シリダイド） メチル ２′・６′ ブチロキ （３−アミノ−２′・ リド） ６′ ジメ トキシブチルアニ （２−アミノ リ ド ） ２′・６′−ジエトキシアセトアニ （２−アミノ−Ｎ−プロピル−２′・６′−アセトキシ
リダイド） （３−アミノ−２′−クロロ−６フーメチルブチルアニ
リド） （３ アミノ−４′−メ トキシ ２′・ ６′ ジメチ ルブチルアニリ ド） （３−アミノ−４′−エトキシ−２′・６′−ジメチル
ブチルアニリド） （２−アミノ−２′・６′−ジクロロプロピオンアニリ
ド） 特に好ましい本発明の化合物は でありそしてこれらの治療上許容し得る塩類である。

本明細書で使用されている「治療上許容し得る塩」なる
表現は、もとの化合物の指示された治療用途に関して有
効である投与量および間隔（たとえば投与の頻度）で投
与される場合生理学的に無毒である酸付加塩をいうもの
と本技術分野では認識される。

前記化合物の代表的な治療上許容し得る酸付加塩の例と
しては、以下に限定されるものではないがたとえば塩酸
、りん酸あるいは硫酸のような鉱酸の塩およびたとえば
コノ・り酸および酒石酸そしてたとえばメタンスルホン
酸のようなスルホン酸のような有機酸の塩をあげること
ができる。

治療上では本発明化合物の誘導体は通常遊離塩基かある
いは普通の治療上許容し得る塩類の１種たとえば塩酸塩
の形態における有効成分を固体、半固体あるいは液体希
釈液あるいは摂取し得るカプセルであることのできる製
薬的に許容し得る担体と一緒にした製薬製剤の形態で経
口的あるいは注射により投与される。

通常有効物質はたとえば可溶性酸塩の形態における水溶
液中の場合には製剤００．１〜１０重量％を占めるがし
かし固体製剤、たとえば錠剤あるいはカプセルの形態で
存在する場合には本発明化合物の濃度は錠剤あるいはカ
プセルの１００重量％まで存在し得る。

経口用投与量単位形態における製薬製剤は前記の塩基あ
るいは酸塩形態のいずれかを固体の粉状担体と一緒に混
合させることにより生成され得る。

担体の例としてはたとえばラクトース、サッカロース、
ソルビトール、マンニトールおよびたとえハ馬鈴薯澱粉
、コーンスターチあるいはアミロペクチンのような澱粉
、セルロース誘導体およびゼラチンをあげることができ
る。

また担体はたとえばマグネシウムステアレートあるいは
カルシウムステアレート、カルボワックスあるいは他の
ポリエチレングリコールワックスのような潤滑剤である
こともでき、これらは圧縮されて錠剤を形成するかある
いは芯（コア）を形成し、ついでこれらの芯はさらにア
ラビアガム、ゼラチン、タルクおよび／または二酸化チ
タンをも含有し得る濃縮糖溶液で被覆されることができ
るかあるいはまた容易に揮発する有機溶媒あるいは有機
溶媒の混合物中に溶解されるラッカーで被覆されること
ができる。

染料はこれらのコーティングに加えることができる。

持続性の徐放性錠剤はコーティング（被膜）を徐々に溶
解させることにより分離される有効薬剤の数層を使用す
ることにより得られる。

持続性の徐放性錠剤の別の調製方法は有効薬剤の投与量
を種々の厚さのコーティングを有する顆粒中に分割しそ
してその顆粒を担体物質と一緒に錠剤に圧縮することで
ある。

また有効物質は脂肪ないしワックスの物質から合成され
る徐々に溶解する錠剤中に混入されることもできるしあ
るいは錠剤またはたとえば米国特許第３３１７３９４号
明細書に記載のような生理学的に不活性なプラスチック
物質のような不溶性物質中に均等に分配させてもよい。

ソフトゼラチンカプセル（パール型密閉カプセル）およ
び他の密閉カプセルはたとえばゼラチンおよびグリセロ
ールの混合物からなりそして有効物質と植物性油との混
合物を含有することができる。

ハードゼラチンカプセルはたとえばラクトース、サッカ
ロース、ソルビトール、マンニトールあるいはたとえば
馬鈴薯澱粉、コーンスターチまたはアミロペクチンのよ
うな澱粉あるいはセルロース誘導体あるいはゼラチンな
らびにマグネシウムステアレートあるいはステアリン酸
のような固体の粉状担体と一緒になった有効物質の顆粒
を含有する。

注射による非経口用のためには本発明の製剤は有効物質
の水溶性の製薬的に許容し得る酸塩の水溶液からなるの
が有利であり、そしてまた随意に＊＊安定剤および／ま
たはバッファー物質を含有するのが好都合である。

これらの溶液は塩化ナトリウムの添加により等張にする
ことができる。

臨床用においては患者に投与すべき有効物質の量は各場
合における個々の要求に応じて注意深く調整されねばな
らない。

しかしながら心室性不整脈の急性状態の治療に必要な適
当な投与量の具体例としてはたとえば７０〜８０ｋｇの
体重の男性の場合静脈内経路により約１００１ｖ〜約１
０００■の３−アミノ−２′・６′−プチロキシリダイ
ド塩酸塩の投与をあげることができる。

経口投与による１日の必要量は約０．８１〜約８１であ
ることができる。

本発明化合物の投与量単位は錠剤、カプセルおよび類似
の固体投与量形態の場合には少くとも１０■、好ましく
５０〜５００７ｎ９である。

前記の化合物は以下の方法のうちの１個あるいは数個に
おいて製造することができる。

下記の方法■〜■のうち方法■は本発明のすべての化合
物の製造に使用することができる。

方法■および■は本発明のすべての化合物の製造にすべ
て適用し得るものではない。

これらの方法のそれぞれの適用性は当業者により容易に
決定することができる。

式中のすべての基の定義は特にことわらない限り前記と
同じである。

「生成物」なる用語は本発明の化合物をさす。

■、アルコール中あるいはアルコール−水の混合物中に
おけるハロゲンアシルアニリドとアンモニアとの反応 （ＸはＣ１，Ｂｒ、■あるいはこれらのハロゲンと類似
の方法で反応することの知られている基たとえばｐ −
トルエンスルホニルオキシ基すなわちｐ−ＣＨ３−φ−
８Ｏ３である） ■、ガブリエル反応すなわちクロロ−１７０モーあるい
はヨード−アシルアニリドと適当なフタルイミド塩とを
反応させてＮ−置換フタルイミドを生成し、これをヒド
ラジンと反応させて中間体を得、これを酸との加熱によ
り分解させることからなる反応 上記の「適当なフタルイミド塩」とはたとえばカリウム
塩あるいは本技術分野で知られている任意の他の適当な
塩である。

上記ヒドラジンはたとえばそれの水和物の形態であるい
はいずれかの他の適当な誘導体の形態で使用されること
ができる。

■、それのアミノ基が保護基（Ｐ）を有しているアミノ
酸あるいはアミノアシルハロゲニドをア＊＊ ニリンと反応させて中間体を生成し、これより保護基を
分離させて所望アミンを得る反応上記の基Ｘは水酸基、
塩素および臭素からなる群より選択される。

この方法は本発明のすべての化合物の製造に使用するこ
とができる。

次に、本発明の化合物を製造する好ましい方法を示す。

実施例 １ ２−アミノ−２′・６′−プロピオツキシリダイドのｄ
−およびｌ−異性体 ２−アミノ−２′・６′−プロピオツキシリダイドのラ
セミ化合物は、下記の方法によりｄ−およびｌ−光学異
性体に分割された。

９５％エタノール（１Ｂ４ｍｌ）に溶解した２アミノ−
２′・６′−プロピオツキシリダイドのラセミ体（５１
，９Ｐ、０．２７モル）を９５％エタノール（３００ｍ
ｌ）中のジーｐ −）’／Ｌ／イルーｄ−酒石酸（１０
４，：ｌ、０．２７モル）の加熱した透明な溶液に添加
した。

はとんど無色の沈でん物が生威し、それを４８時間冷却
（４℃）したのち１過し、少量の冷９５％エタノールに
より洗い且つ乾燥した。

沈でん物を、一定の旋光度（〔α〕２３°５−４４．１
°）が得られるまで９５％エタノールから再結晶した。

得られた塩の水溶液を７Ｍの水酸化ナトリウムにより処
理しそして遊離した塩基を塩化メチレンに抽出した。

乾燥（Ｋ２ ｃｏ３）後、溶媒を蒸発すると〔α）２３
−５ ＝ ２４．６°の固化する油（１７グ）が得ら
れた。

塩酸塩をクロロホルム中前記塩基の溶液と気体状塩化水
素とから製造した。

無水エタノールおよびエーテル（６：５）から再結晶す
ると、８点２６４〜２６５°Ｇ（分解）、〔α〕曾＝−
４４，１゜の塩１７．７ｆｔが得られた。

光学異性体（ジアステレオマー）塩の製造およびその後
の再結晶で得られた母液を合わせ、蒸発し、水および７
Ｍの水酸化ナトリウムと混合して塩基を遊離した。

これを充分に塩化メチレン中に抽出し、合した抽出物を
乾燥（Ｋ２ＣＯ３）した。

蒸発後、固体化する油（３０，５ｆ）が得られた。

塩基を９５％エタノール（１０８′ｆｔ′Ｌｌ）に溶解
した。

この溶液に、９５％エタノール（１７６，６ｍ１）に溶
解したジーｐ−）ルイルーｌ−酒石酸（６１，４１，０
，１５９モル）を加えた。

形成した沈でん物を冷却した溶液から分離し、９５％エ
タノールから再結晶して一定の旋光度〔α） ２．２−
５−＋ ｌ ｌ ５゜とした。

収量３４．９Ｐ。精製した塩から、塩基および塩酸塩を
（−）光学異性体について上述と同様にして製造した。

それによす、〔。

〕２３・５−＋２４．９°の塩基１１．０５’および場
合により融点２６４．５℃（分解）、〔α〕２６°’＝
＋４３．７°の塩酸塩１３．ＩＰを得た。

実施例 ２ ２−アミノ−Ｎ−メチル−２′・６′−アセトキシリダ
イドの合成 濃厚水性アンモニア（３０ｒａｌ、 ０．４５９モル）
を耐圧容器内の９５％アルコール（２Ｑｍ０中２クロロ
ーＮ−メチルー２′・６′−アセトキシリタイド（１０
，Ｏｒ、０．０４７４モル）の溶液に加え、６時間７５
℃に加熱した。

反応混合物を減圧濃縮した。

残渣を水（５０ｍｌ）に溶解し、７ＭＮａＯＨによりｐ
Ｈ〉１０とすれば、塩基は塩化メチレンにより抽出され
た。

合した抽出物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、溶媒を蒸発した
。

残渣（８，２グ、９０％収率）を無水エーテルに溶解し
それを無水エタノールに溶解した等量のｄ−酒石酸の溶
液に添加することにより、ｄ−酒石酸塩を製造した。

生成された沈でん物をｒ過し、無水エーテルで洗いそし
て９５％アルコールから再結晶した。

融点１７３〜１７６℃（分解）、Ｃ１５Ｈ２□Ｎ２０７
としての計算値Ｃ５２，６、Ｈ６，４８、Ｎ８．１８、
実測値Ｃ５２，５、Ｈ６，２５、Ｎ８．１５゜実施例
３ ３−アミノ−２′・６′−プロピオツキシリダイドの合
成 ３−ブロモ−２′・６′−プロピオツキシリダイド（２
５，６Ｐ、ｏ、ｉｏモル）、カリウムフタルイミド（２
０，３ｒ、ｏ、ｉｏモル）およびジメチルホルムアミド
（８５ｍＡりの混合物を２時間還流した。

冷却したら、水７５ｍＡ’中の氷酢酸３０−の溶液を添
加しそして混合物を１時間攪拌した。

固体分を沢去し、乾燥し、次に９５％アルコール（２０
０ＴｒＬのに懸濁し、８５％水性ヒドラジン水和物（９
ｒｒＬｌ、０．２８モル）を加えた。

混合物を攪拌、加熱して２時間還流した。

濃塩酸（１１ｍＡりを加え、攪拌を室温で数時間続げた
。

固状物を沢去しそして９５％アルコールで洗った。

ｆ液を２００ｍ１まで蒸発させ、水浴中で冷却し、エー
テルによりｉ ｏ ｏ ｏｍ７に希釈した。

沈でんした塩酸塩を戸去し、１５０ｍ１の無水アルコー
ルに再溶解し、加熱濾過し、冷却した涙液を５５０ＴＬ
ｌのエーテルで希釈した。

０℃に冷却した後、塩酸塩を汗去し、若干のエーテルに
より洗い、乾燥した。

収量Ｉ Ｂ、 ２１（８０％）。

融点２１８〜２２１℃。Ｃ１□Ｈ１７ＣＩ Ｎ２０とし
ての計算値Ｃ５７，８、Ｎ７．４９、ＣＩ １５．５、
Ｎ１２．２、実測値０．５７．７、Ｎ７．４８、Ｃ１１
５，７、Ｎ１２．１゜実施例 ４ ３−アミノ−２′・６′−ブチロキシリダイドの合成 塩化アンモニウム１ ？ヲ９５％アルコール（１５０ｍ
Ａり中の２′・６１−クロトツキシリダイド（１１，１
，０，０６２モル）の溶液に加え、混合物を０℃で気体
状アンモニアにより飽和した。

得られた混合物を耐圧容器に入れ、４８時間８０℃に加
熱した。

内容物を蒸留装置に移し、溶媒を減圧蒸発すると、固化
する油が残渣として得られた。

これをＩＭ ＨＣＩ （７５ｍＱに溶解しそしてエーテ
ルにより抽出した。

エーテル分を捨てた。酸溶液を水酸化ナトリウムにより
ｐＨ１１にアルカリ性にした。

遊離した油状の塩基を充分に塩化メチレンに抽出した。

合した抽出物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、沢過しそして減
圧濃縮した。

塩化水素のエーテル状溶液を加え、塩酸塩の生成法でん
物（ｉ ｏ、。

１）を集め、アルコールおよびエーテルの混合物から再
結晶した。

０．ｌｍｍＨｇ、 １００℃で２時間乾燥された無色
の結晶は１７１〜１７３℃で溶融する。

Ｃｌ２Ｈ１９ＣＩＮ２０としての計算値Ｃ５９，４、Ｎ
７．８９、Ｃ１１４，６、Ｎ１１．５、実測値Ｃ５９，
３，８，０１、Ｃ１１４，４、Ｎ１１．４゜ 実施例 ５ ２−アミノ−Ｎ−メチル−２′・６′−プロピオツキシ
リダイドの合成 氷酢酸（１２３１１１Ｏ中のＮ−メチル−２・６−キシ
リダイド（１９，４５’、０．１４３モル）の溶液を１
３℃に冷却した。

２−プロモープロピオニルブロマイド（３４，３ｆ、０
．１６０モル）を加え、混合し且つ予め３℃に冷却した
水（２００ｍＯ中の酢酸ナトリウム三水和物（４７，８
Ｐ）の溶液を加えた。

成分を混合しそして３０分間攪拌した。水（１０００ｍ
ので希釈すると、沈でん物を生成し、それをＰ去し、水
で充分に洗い、乾燥した。

２−ブロモ−Ｎ−メチル−２′・６′−プロピオツキシ
リダイドの収量１０．５ｆ、融点７８．５〜８０℃。

得られた２−ブロモ−Ｎ−メチル−２′・６′−プロピ
オツキシリダイド（１０，０Ｐ、０．０３７モル）をア
ルコール（５０ｍｌ）に懸濁し、濃厚水性アンモニア（
４ｏｍｚ）を加えた。

混合物を２５℃でアンモニアにより飽和し、次に加圧下
に５０℃に加熱した。

この操作の間、２−ブロモ−Ｎ−メチル＝２′・６′−
プロピオツキシリダイドの消失がガスクロマトグラフィ
ーにより追跡された。

事実上すベての原料が反応したとき（４８時間）、溶媒
を減圧下で蒸発した。

残渣を、１Ｍ塩酸の充分量の添加により水（２５ｍｌ）
に溶解して溶液を酸性にする。

酸溶液をエーテルにより３回抽出した。エーテルを捨て
、そして酸溶液を７Ｍの水酸化ナトリウムによりアルカ
リ性とし且つ炭酸カリウムにより飽和した。

遊離した塩基を塩化メチレンに抽出し、合した抽出物を
乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、沢過し、溶液を蒸発させて約４
５ｍ１の容量に濃縮し、そしてエーテル（５０１ｒＬｌ
）を加えた。

結晶状の沈でんが生じ、それを１去する。

収量８．６１’（９７％）、融点２１２〜２１４℃（分
解）。

Ｃｌ２Ｈ１９ＣＩＮ２０としての計算値Ｃ５９，４、Ｈ
７，８９、Ｃ１１４，６、Ｎ１１．５、実測値Ｃ５９，
２、Ｈ７，７３、Ｃ１１４，５、Ｎ１１．５゜実施例
６ ２−アミノ−４′−ｎ−ブトキシ−２′・６′−ジメチ
ルプロピオンアニリドの合成 Ａ、４−ブトキシ−２・６−シメチルアゾベンゼンの合
成 無水エタノール（１１９ｍＡ）中ナトリウム（２，０？
、０．０９モル）の溶液に、Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｊ、４６．６２９−２３３ （１９５０）により調製さ
れた２・６−シメチルー４−ヒドロキシアゾベンゼンを
加えた。

得られた橙赤色の溶液に、１−ブロモブタン（２２，３
グ、０．１６２モル）を徐々に分離漏斗から加え、混合
物を５時間還流した。

冷却し、沈でんした臭化す） ＩＪウムを１去し、そし
て涙液を蒸発乾固した。

残渣をエーテルに取り、エーテル溶液をま−ｒｏ、ｓＭ
水酸化ナトリウムにより抽出し、次に水により抽出した
。

エーテル相を乾燥（Ｎａ ２ ＳＯ４） Ｌ、沢過し且
つ蒸発乾固した。

収率は９０％を超えた。

この物質は次の工程に使用するに満足なものであった。

９５％エタノールから再結晶した後、その融点は４７〜
４７．５℃である。

Ｃｌ８Ｈ２□Ｎ２０としての計算値Ｃ７６，６、Ｈ７，
８５、Ｈ９，９２、実測値Ｃ７６，７、Ｈ７，８４、Ｈ
９，８６゜ Ｂ、 ４−ブトキシ−２・６−シメチルアニリンの合
成 ４−ブトキシ−２・６−シメチルアゾベンゼン（５３，
４グ、０．１８９モル）を含有する還流冷却器および攪
拌器を備えたフラスコに、５０％水性エタノール（４８
０ｍＡりを加えた。

混合物を攪拌しつつ沸点付近まで加熱し、ヒドロ亜硫酸
ナトリウム（Ｎａ ２ Ｓ ２０４．１２１．４Ｐ、０
．６９７モル）を３０分にわたり少量ずつ加えた。

混合物を７５分間還流した。

大部分のアルコールを留去し、そして操作中に形成した
油状のアミン層をエーテルに取る。

水性相を水酸化ナトリウムによりアルカリ性とし、そし
てエーテルにより抽出した。

合したすべてのエーテル抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
し、濾過し、且つすべての低沸点成分を減圧下で蒸発し
く溶媒およびアニリン）、次に残渣を減圧下で蒸留して
分別した。

１０５〜１０８℃（０，１ｍｉＨｇ）で沸騰する部分を
集めた。

収率６３％、ｎ２５＝１．５３３７（Ａｎｎ、Ａｃａｄ
、Ｓｃｉ 。

Ｆｅｎｎ１ｃａｅ、Ｓｅｒ、ＡＩ、 ９９ （１９６０
）参照）。

Ｃ１２−ブロモ−４７−ブトキシ−２′・６′−ジメチ
ルプロピオンアニリドの合成 ２１入つの容器中で、４−ブトキシ−２・６ジメチルア
ニリン（５０，７Ｓ’、０．２６３モル）と氷酢酸（２
２４ｍ０とを混合し、混合物を約１０℃に冷却した。

これに、２−ブロモプロピオニルプロミド（６２，４グ
、０．２８９モル）を添加し、迅速に攪拌し、その直後
に水３６２ｍ１中の酢酸ナトリウム三水和物（８７，２
？）の予冷した（５℃）溶液を加える。

全体を激しく攪拌して、成分の緊密な混合物とする。

３０分間の機械的攪拌の後、沈でんを１去し、蒸留水に
より注意深く洗う。

次にそれを乾燥した。収量は６８．（１（７２％）であ
った。

９５％エタノールより再結晶するとそれは１３５．５〜
１３６℃の融点である。

Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ０２としての計算値Ｃ５４，９、Ｈ
６，７５、Ｂｒ２４．３、実測値Ｃ５５，１、Ｈ６，２
２、Ｂｒ２４．７゜Ｄ、２−アミノ−４′−ブトキシ−
２′・６′−ジメチルプロピオンアニリドの合成 ２−ブロモ−４′−ブトキシ−２′・６′−ジメチルプ
ロピオンアニリド（１４，０Ｐ、０．０４２６モル）、
９５％アルコール（ｌｏ９ｍｚ）および濃厚水性アンモ
ニア（８７１ｒＬＯの混合物を室温で、連続的な攪拌下
で気体状アンモニアにより飽和させた。

ブロモ化合物の消失をガスクロマトグラフィーにより追
跡した。

反応の完了後溶媒を蒸発させ、残渣を３Ｍの塩酸（５ｏ
ｍｚ）および水（４００７７１０の混合物中で室温で２
時間攪拌した。

未溶解物を留去しそして涙液をエーテルにより抽出した
。

エーテルを捨て、水溶液を７Ｍ ＮａＯＨによりｐＨ
１１にアルカリ性とし、塩化メチレンにより充分に抽出
した。

合した抽出物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、１過しそして溶
媒を蒸発するとこはく色の油（９，３？、８２％）を得
た。

これをエーテル中で気体状塩化水素により塩酸塩とした
。

アルコール−エーテル（１’：１）から再結晶すると、
それは２２５〜６℃の融点であった。

昇温（２ｍｍＨｇ、１００℃）で減圧乾燥すると得られ
た塩酸塩−水和物の重量が減少した。

塩酸塩−水和物ＣＩ ５ Ｈ２□ＣＩＮ２Ｏ３としての
計算値Ｈ２０５，６５、実測値Ｈ２Ｏ３，９０゜無水塩
酸塩 Ｃ１５Ｈ２５Ｃ１Ｎ２０□としての計算値Ｃ５９，９、
Ｈ８，３８、Ｃ１１１，８、Ｎ９．３１．実測値Ｃ５９
，７、Ｈ８，４８、ＣＩ １１．８、Ｎ９．５２゜実施
例 ７ ２−アミノ−２′・６′−ブチロキシリダイドの合成 ３５、ＯＳ’の２−フロモー２′・６′−ブチロキシリ
ダイド、３００ｍ１の９５％アルコールおよび３００ｍ
１の濃アンモニアの混合物を気体状アンモニアにより飽
和させ、耐圧容器中に入れ、６０〜６５℃に２４時間加
熱した。

溶媒を減圧蒸発させ、残渣を１．５ Ｍ ＨＣｌ ２０
０ｍｌ中に溶解した。

沢過後、溶液を７Ｍ ＮａＯＨによりｐＨ１１にアルカ
リ性とし、エーテルで３回抽出した。

合したエーテル抽出物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、溶媒を
減圧蒸発した。

収量は２１．５Ｐ（８０％）であった。残渣をエーテル
およびクロロホルム（２：１）の混合物中に溶解し、エ
ーテル性塩化水素の添加により塩酸塩を製造した。

エタノール−ブタノン（１：１）から再結晶すると２１
３．５〜２１４．５℃の融点であった。

Ｃ１□Ｈ０，Ｃ１Ｎ２Ｏとしての計算値Ｃ５９，４、Ｈ
７，８９、Ｃ１１４，６、Ｎ１１．５、実測値Ｃ５９，
３、Ｈ７，８３、Ｃ１１４，５、Ｎ１１．４゜実施例
８ ３−アミノ−２１−エチル−６′−メチルプロピオンア
ニリドの合成 Ａ、 ３−フロモー２′−エチル−６フーメチルプロ
ピオンアニリドの合成 ガラス栓付きの容器中で、氷酢酸（９５ｖＬＯ中の２−
エチル−６−メチル−アニリン （１５，０Ｐ、０．１１１モル）の溶液を１３℃に冷却
し、３−プロモープロピオニルクロリド（２１，１グ、
０．１２２モル）を加えた。

混合物を混合し、直ちに水（１５０７７ＩＯ中の酢酸ナ
トリウム三水和物（３６，９Ｐ）の冷却（３℃）溶液と
合わせた。

混合物を充分に３０分間攪拌した。

形成された白色生成物を沢去し、注意深く水洗し、乾燥
した。

この生成物すなわち３−フロモー２′−エチル−６’−
メチルプロピオンア： ＩＪ ト（２７，４？、９１％
）は１４９〜１５０℃で融解し、次の工程での使用に充
分に純粋であった。

Ｂ、３−アミノ−２′−エチル−６フーメチルグロピオ
ンアニリドの合成 上述の３−ブロモ−２′−エチル−６′−メチルプロピ
オンアニリド（１３，５？、０．０５００モル）、カリ
ウムフタルイミド（１０，２Ｐ、０．０５５１モル）お
よびジメチルホルムアミド（５０１ｒＬＡ）を還流下２
時間攪拌した。

氷酢酸（２０７７１０および水（５０ｍ７）の混合物を
、混合物が室温に達するまで、連続的に攪拌しつつ加え
た。

固体状のフタルイミド誘導体を沢去し、水洗し、乾燥し
た。

収量１３．８グ（８２，１％）、融点２０８〜２０９．
５℃。

この生成物（１３，８グ、０．０４１モル）を２５０ｒ
Ｉｌｌのアルコールに懸濁し、８５％のヒドラジン水和
物（４，０モル）を加えた。

混合物を２時間攪拌しつつ還流した。濃塩酸（８ｒｒＬ
のを加え、攪拌を混合物が室温に達するまで続げた。

固体を沢去し、若干の９５％エタノールで洗い、そして
捨てた。

涙液から溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶かし、１過し、
７Ｍ水酸化ナトリウムにより塩基性にし、塩化メチレン
により充分に抽出した。

抽出物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、１過し、気体状塩化水
素を溶液中に注入した。

生成された塩を沢去し、塩化メチレンで洗い、乾燥させ
（，９，Ｆｌ’）、アルコール−エーテルより再結晶し
た。

３−アミノ−２′−エチル−６′−メチルプロピオンア
ニリドの収量７．３５グ、融点２１５．５〜２１６℃。

Ｃｌ２Ｈ１９ＣＩＮ２０としての計算値Ｃ５９，４、Ｈ
７，８９、Ｃ１１４，６、Ｎ１１．５、実測値Ｃ５９，
３、Ｈ７，８０、Ｃ１１４，６、Ｎ１１．７゜実施例
９ ２−アミノ−２′・６′〜ジメチル−４′−ｎ−プロピ
オンアニリドの合成 Ａ、 ２・６−シメチルー４−プロポキシアゾベンゼ
ンの合成 無水アルコール（１２０ＴＬ／）中のナトリウム（２，
０Ｐ）の溶液に、２・６−ジメチル−４ヒドロキシアゾ
ベンゼン（１８，３ｆ）および１ブロモプロパン（２Ｏ
ｆ）を加えた。

混合物を３時間還流し、室温で一晩放置した。

臭化ナトリウムの沈でんを沢去し、若干の冷無水エタノ
ールにより洗い、そして捨てた。

Ｆ液からアルコールを蒸留により除去し、残渣をエーテ
ル（２００ｍ０中に溶解し、２％水酸化ナトリウム溶液
（４ｘ５０ｍＡりで抽出し、水で１回洗う。

乾燥（Ｎａ２５ｏ４）および沢過後、エーテル溶液を蒸
発乾固して残渣として油状物（２０，２Ｐ）を得、それ
は次の反応工程に用いるに充分な程純粋であった。

Ｂ、２・６−シメチルー４−プロポキシアニリンの合成 前の工程からの２・６−シメチルー４−プロポキシアゾ
ベンゼン（２０，２ｐ）を９５％アルコール（１７５１
ｒＬＯに溶解した。

水を加え（１６０ｄ）、混合物を加熱還流した。

ヒドロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２０４）（４４，８
ｆ）を少量ずつ沸騰している溶液に加えた。

この添加の完了後還流を３０〜６０分間続げた。

アルコールを減圧下で蒸留により除去した。

残った不均質残渣をアルカリ性とし、エーテルにより抽
出した。

エーテル抽出物を乾燥（Ｎａ２５ｏ４）し、沢過し、蒸
発した。

残留する油を減圧下での蒸留により分別した。

アニリンの初留分の次に、所望の生成物が１０１℃（０
，７關Ｈｇ）で蒸留した。

ｎ２５−１．５３９３゜２・６−シメチルー４−プロポ
キシアニリンの収量は６．８６５’（５１％）であった
。

Ｃ１□Ｈ１，ＮＯとしての計算値Ｃ７３，７、Ｈ９，５
６，０８，９３、実測値Ｃ７３，３、Ｈ９，８２，０８
，７６゜ Ｃ，２−ブロモ−２′・６′−ジメチル−４′−プロポ
キシプロピオンアニリドの合成 この化合物を、実施例６Ｃの相当するｐ−フトキシ同族
体と同様にして製造した。

粗製生成物が８８％の収率で得られた。

メタノールから再結晶した後、１４７．５〜１４８℃で
融解した。

Ｃ１４Ｈ２ＯＢｒＮ０２としての計算値Ｃ５３，５、Ｈ
６，４１、Ｂｒ２５．４、実測値Ｃ５３，６、Ｈ６，３
２、Ｂｒ ２５．４゜ Ｄ、２−アミノ−２′・６′−ジメチル−４７−プロポ
キシプロピオンアニリドの合成 この化合物を、実施例６Ｄの２−アミ／−４’−ブトキ
シ−２′・６′−ジメチルプロピオンアニリドと同様に
して調製した。

粗製塩基の収率は９４％であり、そのものは塩酸塩に転
換され且つ無水アルコール−エーテルより再結晶された
。

融点２２６〜２２７℃。

Ｃ１４Ｈ２３ＣＩＮ２０２としての計算値Ｃ５８，６、
Ｈ８，０８，０１１，２、実測値Ｃ５８，５、Ｈ８，０
８，０１１，２゜実施例 １０ ２−アミノ−２′−エチル−６’−１ｆルプロピオンア
ニリドの合成 Ａ、 ２−ブロモー２′−エチル−６′−メチルプロ
ピオンアニリドの合成 水酸化ナトリウムの水溶液（２０Ｍの水中２０Ｓ’の水
酸化ナトリウム）ならびに１３．５Ｓ’の２−エチル−
６−メチル−アニリンと７５ｍ１のトルエンとの混合物
（８℃に冷却）を含む２相系に、攪拌しつつ２５グの２
−プロモーグロピオニルブロミドを滴下した。

添加後、攪拌を１５分間続け、生成した結晶を沢去した
（Ｆ液に石油エーテルを添加すると一層生成物が沈でん
し、それは第一の収得外に加えられた）。

全収量２２．８１（８４％）。

エーテル−石油エーテルからの再結晶後１８１〜１８２
℃で溶融する。

Ｂ、 ２−アミノ−２′−エチル−６′−メチルプロ
ピオンアニリドの合成 ２０．９１の２−ブロモ−２′−エチル−６′−メチル
プロピオンアニリド、１２５ｍ１の９５％アルコールお
よび７５ＴＬｌの濃厚アンモニアのスラリーを気体状ア
ンモニアにより飽和し、耐圧容器内で３０時間５５℃に
加熱した。

反応混合物を沢過し、Ｆ液を減圧下に濃縮した。

残渣を２Ｍ塩酸に溶解し、酢酸エチルにより抽出した。

酸相をｐＨ９のアルカリ性とし、塩化メチレンにより抽
出し、結晶化性油１５．５ｆを得た。

エーテル−石油エーテルから再結晶すると、この化合物
（２−アミノ−２′−エチル−６フーメチルプロピオン
アニリド）は６８．５〜７０℃の融点であった。

ＣＩ２ Ｈｌ ８ Ｎ２０ としての計算値Ｃ６９，８
、Ｈ８，７９、Ｎ１３．６、実測値Ｃ６９，７、Ｈ８，
７２、Ｎ１３．５゜ 実施例 １１ ２−アミノ−Ｎ−エチル−２′・６′−アセトキシリダ
イドの合成 ３４．６１の粗２−クロローＮ−エチル−２１゜６′−
アセトキシリダイド（クロロアセチルクロリドおよびＮ
−エチル−２，６−キシリジンから実施例１０Ａと同様
にして製造した）、４５０１ｒＬｌのエタノール、６５
０ＴＬｌの濃厚水性アンモニアの混合物を実施例１０Ｂ
に記載したようにして処理した。

塩酸塩は、得られた粗製の黄色を帯びた油状塩基のエー
テル性溶液ならびに塩化水素から製造した。

塩を塩化メチレン／酢酸エチルの混合物から再結晶し、
１７３．５〜ｂ −エチル−２′・６′−アセトキシリダイドの収量２９
．９グ。

塩酸塩Ｃｌ２Ｈ１９ＣＩＮ２０としての計算値Ｃ５９，
３、Ｈ７，８８、Ｎ１１．６、実測値Ｃ５９，５、Ｈ８
，０３、Ｎ１１．５゜ 実施例 １２ ３−アミノ−２′・４′・６′−プロピオツメシダイド
の合成 この化合物を、５０ｍ１のジメチルホルムアミド中の１
３，５グの３−ブロモ−２′・４′・６′−プロピオツ
メシダイド、１０．２Ｐのカリウムフタルイミドを３時
間還流することにより、実施例８Ｂの３−アミノ−２′
−エチル−６′−メチルプロピオンアニリドについて記
載されたのと同様にして製造した。

中間体フタルイミド誘導体は１４．５？（収率９０％）
であった。

この誘導体は、実施例８Ｂに記載したように分解して所
望の塩基を得、これを塩基のクロロホルム溶液中に無水
の塩化水素を吹込むことにより塩酸塩に転換した。

少量の水を添加したアルコールより再結晶すると、それ
は２７２．５〜２７３．５℃の融点であった。

そのｐＫａ２：値は、約８．７〜８．８であることが判
った。

Ｃ１□Ｈ１９ＣＩＮ２０としての計算値Ｃ５９，４、Ｈ
７，８９、Ｃ１１４，６、Ｎ１１．５、実測値Ｃ５９，
２、Ｈ７，７８、ＣＩ １４．５、Ｎ１１．６゜実施例
１３ ３−アミノ−２′・６′−ジメチル−４′−ｎ−プロポ
キシプロピオンアニリドの合成 Ａ、３−ブロモ−２′・６′−ジメチル−４′−プロポ
キシプロピオンアニリドの合成 この化合物を、２０ｙの４−プロポキシ−２・６−キシ
リジン、９５ｍＡ！の氷酢酸、３７１の酢酸ナトリウム
三水和物、１５０ｍ１の水および２１．２Ｓ’の３−ブ
ロモプロピオニルプロミドから実施例８Ａの３−ブロモ
−２′−エチル−６′−メチルプロピオンアニリドと同
様にして製造した。

収率は９３％であり、再結晶（メタノール：水）したも
のは１２１．５〜１２２．５℃の融点であった。

Ｂ、３−アミノ−２′・６′−ジメチル−４′−プロポ
キシプロピオンアニリドの合成 この化合物を、５０ｍ１のジメチルホルムアミド中１５
．７７の３−フロモー２′・６′−ジメチル４′−プロ
ポキシプロピオンアニリドおよび１０．２Ｓ’のカリウ
ムフタルイミドから実施例８Ｂの３−アミノ−２′−エ
チル−６′−メチルプロピオンアニリドと同様にして製
造した。

中間体フタルイミド誘導体は８８％収率で得られた。

これは４ＴｒＬｌの６４％ヒドラジンを添加した２５０
ｍ１の９５％アルコール中に懸濁し、９０分間還流する
ことにより分解した。

塩酸塩を得られた塩基から製造した。

融点２０８〜２１０．５℃。

Ｃ１４Ｈ２３Ｃ１Ｎ２０□としての計算値Ｃ５８，６、
Ｈ８，０８、Ｃ１１２，４、Ｈ９，７７、実測値Ｃ５８
，８、Ｈ８，２０、Ｃ１１２，３、Ｈ９，９６゜実施例
１４ ２−アミノ−２′・３′・６′−トリメチルアセトアニ
リド Ａ、２−クロロ−２′・３′・６′−トリメチルアセト
アニリド ２・３・６−ドリメチルアニリン（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、３７．１６８１（１９７２））７．８５’お
よび５０７７１１の氷酢酸の混合物をガラス栓付きの瓶
中で１０℃に冷却し、７．２３ｆの塩化クロロアセチル
クロリドを添加し、速かに混合し、直ちに８０ｍ１ｌの
水中の酢酸ナトリウム三水和物１９．３Ｐの冷却した溶
液を加えた。

混合物を３０分間振とうし、固型物を汗去し、水で注意
深く洗った。

乾燥後、９．９４ｆ（８１％）が得られた。

１４５〜１４６℃で融解。分析Ｃ１□Ｈ１４ＣＩＮＯと
しての計算値Ｃ６２，４、Ｈ６，６７、Ｃ１１６，８、
実測値Ｃ６２，４、Ｈ６，７８、Ｃ１１６，８゜ Ｂ、２−アミノ−２′・３′・６′−トリメチルアセト
アニリド ９．７４Ｐの２−クロロ−２′・３′・６′−トリメチ
ルアセトアニリド、９．４５ｆのカリウムフタルイミド
および４１ＴＬｌのジメチルホルムアミドの混合物を２
時間機械的攪拌の下で還流した。

混合物に、４１７′ｕｌの水で希釈した１６．４ｍｌの
氷酢酸を加え、全体を温め、３０分間攪拌した。

固体を沢去し、乾燥すると、融点２７０〜２７１℃の付
加物１３．９１（９４％）が得られた。

付加物を７５Ｔｌｌの９５％アルコール中に懸濁し、３
．７ｍｌの８５％の水性ヒドラジン水和物を加えた。

混合物を激しく攪拌しつつ加熱し、４０ＴＬｌの９５％
アルコールを加え、還流を１時間続げた。

混合物に、５．６１ｒＬｌの濃塩酸および４０１ｒＬｌ
の９５％アルコールを加え、３０分間攪拌を続けその間
混合物は冷却した。

固体を沢去し、沢塊を水中でスラリーとし、沢去する。

この操作を１回繰返した。

合したｐ液（もし必要ならば再沢過する）を蒸発し、９
．５１の残渣を残した。

このものを若干の水を加えたアルコールから再結晶した
。

結晶は２８３．５〜２８４．５℃（分解）で融解した。

Ｃ１、Ｈ１７ＣＩＮ２０としての計算値Ｃ５７，８、Ｈ
７，４９、Ｃ１１５，５、Ｎ１２．２、実測値Ｃ５７，
７、Ｈ７，５０、Ｃ１１５，４、Ｎ１２４゜ 実施例 １５ ２−アミノ−２′・６′−ジエチルアセトアニリド実施
例８Ｂで記載した方法を用い、２−クロロ−２′・６′
−ジエチルアセトアニリド（３７，５Ｓ’、０．１６６
モル）、カリウムフタルイミド（３３，８Ｐ、０．１８
３モル）およびジメチルホルムアミド（１６５ＴＩｌＯ
の混合物を反応させてフタルイミド誘導体（融点２４３
〜２４３．５℃）５１．４ｆ（９２％収率）を得、これ
から所望の化合物の塩酸塩が得られた。

融点２６９〜２７０℃（無水エタノール−無水エーテル
）。

計算値Ｃ５９，４、Ｈ７，８９、Ｎ１１．５、Ｃ１１４
，６、実測値Ｃ５９，２、Ｈ７，７５、Ｎ１１．７、Ｃ
Ｉ １４．８゜実施例 １６ ２−アミノ−２′・６′−ジエチルプロピオンアニリド Ａ、２−フロモー２′・６′−ジエチルフロピオンアニ
リド ２・６−ジニチルアニリンおよび２−ブロモプロピオニ
ルプロミドを用い実施例８Ａに記載した方法に従って、
所望の中間体が収率８０％で得られた。

無水メタノールから再結晶すると１９７〜１９９℃で溶
融した。

計算値Ｃ５４，９、Ｈ６，３８、Ｎ４．９３、Ｂｒ２８
．１、実測値Ｃ５４，８、Ｈ６，１９、Ｈ５，０２、Ｂ
ｒ２７．９゜Ｂ、 ２−アミノ−２′・６′−ジエチ
ルフロピオンアニリド 上述のブロモ化合物を用い実施例１０Ｂの方法を用いて
、所望の化合物を塩酸塩−水和物として約８５％の収率
で得た。

高減圧下で１００℃に加熱すると、塩酸塩−水和物１モ
ル当り水１モルに相当する重量減少が生じた。

Ｃ１３Ｈ２３Ｃ１Ｎ２０２ として計算値Ｈ２Ｏ６，５
６、実測値Ｈ２Ｏ６，８３゜無水の塩酸塩は次の分析を
与えた。

計算値Ｃ１３Ｈ２，Ｃ１Ｎ２ＯＣ６０，８、Ｈ８，２４
、Ｎ１０．９、実測値Ｃ６０，７、Ｈ８，２２、Ｎ１０
．９゜ 実施例 １７ ２−アミノ−２′−エチル−６′−メチルアセトアニリ
ド この化合物の塩酸塩が、原料として２−クロロ２′−エ
チル−６′−メチルアセトアニリドを用いて実施例１０
Ｂに記載された方法に従って６８％の収率で得られた。

アルコール−エーテルから再結晶すると塩は２４８〜２
５０．５℃の融点であった。

Ｃ１□Ｈ１□ＣｌＮ２Ｏとして計算値Ｃ５７，８、Ｈ７
，４９、Ｎ１２．３、ＣＩ １５．５、実測値Ｃ５７，
５、Ｈ７，５８、Ｎ１２．１、ＣＩ １５．７゜実施例
１８ ２−アミノ−Ｎ−エチル−２′・６′−プロピオツキシ
リダイド Ａ、２−ブロモ−Ｎ−エチル−２′・６′−プロピオツ
キシリダイド トルエン（１００１７１０中Ｎ−エチルキシリジン（２
０，９ｆ１０．１４モル）の溶液および水（２００７７
１７）中炭酸カリウム（４０Ｐ、０．２９モル）の溶液
よりなる二相系を激しく攪拌し、反応混合物の温度を２
０℃に保ちつつ１５分間２−ブロモプロピオニルプロミ
ド（５３，（１，０，２４５モル）を滴下した。

室温で４０分間連続的に攪拌した後、生成物を酢酸エチ
ルによる抽出により分離した。

溶液の蒸発後、はとんど定量的に固化する油が得られ、
それは石油エーテルから再結晶でき、融点は６４〜６６
℃であった。

Ｂ、 ２−アミノ−Ｎ−エチル−２′・６′−プロピ
オツキシリダイド 上述のブロモ化合物から、実施例１０Ｂの方法を用い、
所望の化合物の塩酸塩を８１％の収率で得た。

エタノール−酢酸エチルから再結晶すると、１９５〜６
℃の融点であった。

Ｃ１３Ｈ２１ＣＩＮ２０として計算値Ｃ６０，８、Ｈ８
，２４、Ｎ１０．９、Ｃ１１３，８、実測値Ｃ６０，６
、Ｈ８，３０，、Ｎｌ Ｏ，８、Ｃ１１４，Ｏ０実施例
１９ （田−２−アミノ−２′・６′−プロピオツキシリダイ
ドの合成 カルボベンゾキシ−Ｌ−アラニン（４，５０ｆ。

０．０２０モル）および２・６−キシリダイド（２，７
２Ｐ、、０．０２２４モル）を５０ＴＬｌの塩化メチレ
ンに溶解した。

２０ＴＬｌの塩化メチレンに溶解したジシクロへキシル
カルボジイミド（４，６ｆ、０．０２２３モル）を加え
た。

混合物を沸点に加熱し、温浴上で室温に放冷した。

室温で１時間後、沈でんを沢過し、小割合の塩化メチレ
ンにより洗い、乾燥した。

形成された副生物たるジフェニル尿素の収量４．３８？
（９７％）、融点２２８．５〜２３０．５℃。

Ｆ液を蒸発乾固し、乾燥後６．６９ｆ（１０２％）の残
存する無色の固体は１６７〜１６９．５℃で融解した。

この得られた生成物Ｎ−（カルボベンゾキシム−アラニ
ル）−２・６−キシリジンのある量（３，２５？、０．
０１０モル）を２５ＴＬｌの無水エタノールおよび２５
ｍ１の塩化メチレンと混合した。

木炭上のパラジウム触媒（１，０Ｐ）を加え、混合物を
４８ ｐｓｉでバールシエイカー中で水素添加した。

約１時間後、触媒を沢去し、涙液を蒸発した。残渣を１
Ｍ塩酸（２５１ｎ０に溶解し、沢過した。

涙液を７Ｍ水酸化ナトリウムによりアルカリ性とした。

塩基を塩化メチレン中に抽出し、この抽出は炭酸カリウ
ムにより水性相を飽和することにより促進された。

合した抽出物（１５７７１１）を無水の炭酸カリウムで
乾燥し、３０７ｄの無水エーテルにより希釈した。

塩化水素を溶液中に通し、沈でんした塩酸塩を戸去し、
エタノール−エーテルから再結晶した。

１．８９Ｓ’の無色の結晶を得た。再結晶を繰返すと融
点２６４．５〜２６５．５℃の生成物を得た。

１０．０ｍｌのメタノールに０．２６４（ｌを溶解した
ものは比旋光度〔α）２’＝４１．７°を有し、少くと
も９５％の純度を示す。

得られたＬ−２−アミノ−２′・６′−プロピオツキシ
リダイドは、それ故実施例１に記載された（イ）−異性
体と同一である。

得られた生成物および実施例１の（→−光学的対掌体の
混合物は、２３４〜２５１℃の融点であってかなりの低
下を示す。

実施例 ２０ 注射用の３−アミノ−２′・６′−ブチロキシリダイド
塩酸塩溶液 着色料（許可ずみのもの） ｑ、 ｓ。

精製水 を加えて０００ｍ
１ とする 本明細書中に開示されている化合物の治療的用法を次の
実施例において説明する。

実施例 ２２ 本発明の多くの化合物の抗不整脈効果がマウスにおける
クロロホルム誘発細動（フイブリレーション）に対して
それらが与える保護を観察することによって示された。

マウスにおける実験は、ジエイ・ダブリュー・ロウソン
により記載された方法の変形によって行なわれた（ Ｊ
、 Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒａｐ、１６０．２２〜３Ｌ （１９６８）参照
）。

この方法は、麻酔していない未処理マウスをクロロホル
ム蒸気に露出させた場合にはその呼吸が速やかに停止し
、そしてその時心電図および肉眼的検査は心室が細動し
ていることを示すという観察に基づ（ものである。

マウスを、クロロホルムに露出させる前に適当に既知の
抗不整脈剤で処理しておいた場合には、この呼吸の停止
は心室細動を※※伴なわない。

それぞれ１８〜２５Ｐの体重の１０匹の雌のスイスアル
ピノマウス（ＨＡＭ／ＩＣＲ）の群を、綿と５０ｍ１の
クロロホルムを含有する２０００ｍ１のビーカー中に入
れるよりも２０分の標準時間前に、最良の化合物の４種
の異なる投薬量で予備処置した。

呼吸が停止した直後に、各マウスをビーカーから取出し
、その胸部をひらき、そしてその心臓を心室細動の有無
に関して検査した。

心臓のリズムの性質を次いで心電図記録により確認した
。

細動が明白でない場合はいつも、この心臓をピンセット
で触れた。

微細なげいれん的動きが心室の表面に存在していて、そ
してそれが胸部切開または機械的刺戟の後少くとも５秒
間続いた場合には、この心臓は細動性であると考えられ
た。

そのような方法の後につづいて調和した心室運動が明白
な動物においては、心室の細動は、存在しないと考えら
れた。

投薬量応答曲線はこれらの値から構成され、そしてこの
ようにして得られたＥＤ５ｏ値を標準リドカインに対す
るＥＤ、ｏ値に比較した。

相対的力価は試験化合物のＥＤ５ｏ／リドカインのＥＤ
５ｏである。

投与経路は皮下であった。実施例 ２３ 本発明の多数の化合物を試験して、それらがモルモット
のクロロホルム誘発心室細動に対して与える保護を測定
した。

モルモツ）（２５０〜３５（１）のそれぞれを、綿と１
００ＴＬｌのクロロホルムを含有する４０００ｒＩＬｌ
ビーカーの一連中に入れた。

呼吸停止後動物をビーカーから取出し、その胸部を開き
、そしてその心室細動の有無に関してその心臓を調べた
。

心臓のリズムの性質を心電図記録により確認した。

細動が明白でなかった場合には常に心臓をピンセットで
触れた。

心室の表面に微細なげいれん的動きが存在していて、そ
してそれが胸部切開または機械的刺戟の後少くとも５秒
間継続した場合には、細動は存在していたと考えた。

そのような処置の後で、調和した心室運動が明白であっ
た動物においては、心室細動は存在しないと考えた。

動物をクロロホルム中に入れる２０分前に、２５ゲージ
の注射針を使って各試験化合物の単一投薬量（約１〜５
ｍのを腹腔内に投与した。

次表は、試験化合物の種々の投薬量に関して観察された
保護を列記したものである。

実施例 ２４ エイ・ニス・ハリス記載の方法の変形に従って、３−ア
ミノ−２′・６′−ブチロキシリダイド化合物を、イヌ
を使って試験した（Ｃｉｒｃ、１．１３１８〜１３２８
（１９５０）参照）。

この方法においては、イヌを麻酔し、その心臓を露出さ
せ、そして左の冠状動脈の前下行分枝を２段階に結紮し
た。

その胸部を閉じ、イヌを麻酔から回復させた。

そのような手術後の最初の２〜３日にわたっては、心電
図は心室細動の存在を示し、そしてこれらの不整脈は既
知の抗不整脈剤で抑制されることが示されている（ Ａ
ｍ、Ｎ、 Ｙ、Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ 、６５．５４３〜
５５１（１９５６）参照）。

３−アミノ２′・６′−ブチロキシリダイドのこのよう
な不整脈に対する効果を試験するために、麻酔していな
いイヌを布製吊皮に支持しそして静脈内または経口的に
薬物で処置した。

心電図的な、心臓血管的※※な、そしてその他の薬物作
用を検査した。

これらの実験は、静脈内投薬量がいかなる認めうる望ま
しくない反応を伴なわずに心室細動の明白な抑制を生成
したことを示した。

他のイヌには経口的に投薬量が与えられたが、これもま
た心室細動の明白な抑制を生じた。

次の表は血管的処置の結果を要約したものであ更に、単
離された心臓組織（例えばパーキンジ繊維）を使用した
実験もまた本発明の化合物の有利な性質を示した。

本発明の化合物は予期せざることに抗不整脈活性を示す
。

それらは、既知の麻酔剤兼抗不整脈剤であるリドカイン
に比して弱い局所麻酔作用を有している。

抗不整脈活性と局所麻酔活性とは非常に密接に関連して
おり、そして第１級アミンは相当する第２級アミンより
もはるかに活性の低い局所麻酔剤であるという従来技術
の一般に認められている教示にもかかわらず、本発明の
弱い局所麻酔剤は強力な抗不整脈活性を示す（トララン
トおよびタフマン著「局所麻酔剤」ドリルス・ファーマ
コロジー・アント・メディシン（ティパルマ編、マック
・グローヒル社１９６５年発行）およびドゥエルジエ「
局所麻酔薬」テキストブック・オブ・オルガニック・メ
デイシナル・アンド・ファーマシューテイカル・ケミス
トリー第５版第５９７〜５９８頁参照）。

動物に投与した場合には、本発明の化合物は、動物血液
流中にメトヘモグロビンを生成しない。

これは、これら化合物がベンゼン環のオルト位に有して
いる置換基の型の故である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アンモニアを式 （式中Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜ＲｔＯおよびｎは後記す
   るものと同一であり、そしてＸはＣＬ Ｂｒ、Ｉおよび
   ｐ−）ルエンスルホニルオキシよりなる群から選ばれる
   ）の化合物と反応させそして所望により得られた化合物
   を光学的異性体および／またはその治療上許容しうる塩
   に変換させることを特徴とする、式 〔式中、Ｒ１は水素、メチル、エチルおよびプロピルよ
   りなる群から選ばれ、Ｒ２はメチルおよびエチルよりな
   る群から選ばれ、Ｒ３は水素およびメチルよりなる群か
   ら選ばれ、Ｒ４は水素、メチルおよび０１〜４アルコキ
   シ基よりなる群から選ばれ、Ｒ６はメチルおよびエチル
   よりなる群から選ばれ、Ｒ７は水素、メチルおよびエチ
   ルよりなる群から選ばれ、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水
   素、。 メチルおよびエチルよりなる群から選ばれ、ＲＩＯは水
   素でありそしてｎはＯまたは１であるが、ただしくａ）
   ｎがＯの場合には、Ｒ８はまたメチルであることもで
   き、（ｂ）ｎが１でありそしてＲ７が水素であり、そし
   てＲ９が水素またはメチルである場合には、Ｒｌｏはま
   たメチルであることもでき、（ｅ）Ｒ１が水素であり、
   Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ６がメチル
   であり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてｎが００場
   合には、Ｒ４はエトキシかプロポキシのどちらかである
   ことのみが可能であり、（ｄ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２
   がメチルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８が水素で
   ありそしてｎが００場合にはＲ６はエチルであることの
   みが可能であり、（ｅ）Ｒ□が水素であり、Ｒ２がメチ
   ルであり、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ７がメチル
   であり、Ｒ８が水素でありそしてｎがＯの場合にはＲ６
   はエチルであることのみが可能であり、（ｆ）Ｒｉが水
   素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素
   であり、Ｒ６およびＲ７がメチルであり、Ｒ８が水素で
   ありそしてｎがＯの場合には、この化合物は光学的に活
   性な異性体のみであるものとする〕の化合物を製造する
   方法。 ２式 （式中Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ１ｏおよびｎは後記す
   るものと同一であり、そしてＸはＣＩ、Ｂｒ および■
   よりなる群から選ばれる）の化合物を適当なフタルイミ
   ド塩と反応させてＮ−置換フタルイミドを生成させ、前
   記Ｎ−置換フタルイミドをヒドラジンと反応させて中間
   体を生成させ、前記中間体を酸の存在下に加熱し、そし
   て所望により得られた化合物を光学的異性体および／ま
   たはその治療上許容しうる塩に変換させることを特徴と
   する、式 〔式中、Ｒ１は水素、メチル、エチルおよびプロピルよ
   りなる群から選ばれ、Ｒ２はメチルおよびエチルよりな
   る群から選ばれ、Ｒ３は水素およびメチルよりなる群か
   ら選ばれ、Ｒ４は水素、メチルおよびＣ１〜４アルコキ
   シ基よりなる群から選ばれ、Ｒ６はメチルおよびエチル
   よりなる群から選ばれ、Ｒ７は水素、メチルおよびエチ
   ルよりなる群から選ばれ、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水
   素、メチルおよびエチルよりなる群から選ばれ、Ｒ’ｔ
   。 は水素でありそしてｎは０または１であるが、ただしく
   ａ） ｎが００場合には、Ｒ８はまたメチルであること
   もでき、（ｂ） ｎが１でありそしてＲ７が水素であり
   、そしてＲｏが水素またはメチルである場合には、］Ｒ
   ｔｏはまたメチルであることもでき、（Ｃ）Ｒ１が水素
   であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ６
   がメチルであり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてｎ
   がＯの場合には、Ｒ４はエトキシかプロポキシのどちら
   かであることのみが可能であり、（ａ）Ｒ１が水素であ
   り、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８
   が水素でありそしてｎｆＪ″−Ｏの場合にはＲ６はエチ
   ルであることのみが可能であり、（ｅ）Ｒｔ が水素で
   あり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素であ
   り、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８が水素でありそしてｎが
   Ｏの場合にはＲ６はエチルであることのみが可能であり
   、（ｆ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３
   およびＲ４が水素であり、Ｒ６およびＲ７がメチルであ
   り、Ｒ８が水素でありそしてｎがＯの場合には、この化
   合物は光学的に活性な異性体のみであるものとする〕の
   化合物を製造する方法。 ３式 （式中Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６ である）の化合物を式 は後記するものと同一 （式中Ｒ７〜Ｒ１ｏおよびｎは後記のものと同一であり
   、Ｘはヒドロキシ、塩素および臭素よりなる群から選ば
   れそしてｐはアミノ保護基である）の化合物と反応させ
   て中間体を生成させ、次いでこれをそのアミノ保護基の
   除去に適当な試薬と反応させ、そして所望により得られ
   た化合物を光学的異性体および／またはその治療上許容
   しうる塩に変換させることを特徴とする、式 〔式中、Ｒ１は水素、メチル、エチルおよびプロピルよ
   りなる群から選ばれ、Ｒ２はメチルおよびエチルよりな
   る群から選ばれ、Ｒ３は水素およびメチルよりなる群か
   ら選ばれ、Ｒ４は水素、メチルおよびＣ１〜４アルコキ
   シ基よりなる群から選ばれ、Ｒ６はメチルおよびエチル
   よりなる群から選ばれ、Ｒ７は水素、メチルおよびエチ
   ルよりなる群から選ばれ、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水
   素、メチルおよびエチルよりなる群から選ばれ、Ｒ’ｔ
   。 は水素でありそしてｎはＯまたは１であるが、ただしく
   ａ） ｎがＯの場合には、Ｒ８はまたメチルであること
   もでき、（ｂ） ｎが１でありそしてＲ７が水素であり
   、そしてＲｏが水素またはメチルである場合には、ＲＩ
   Ｏはまたメチルであることもでき、（ｅ）Ｒ１が水素で
   あり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ６が
   メチルであり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてｎが
   Ｏの場合には、Ｒ４はエトキシかプロポキシのどちらか
   であることのみが可能であり、（ａ）Ｒｔが水素であり
   、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８が
   水素でありそしてｎが００場合にはＲ６はエチルである
   ことのみが可能であり、（ｅ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２
   がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ７が
   メチルであり、Ｒ８が水素でありそして。 が０の場合にはＲ６はエチルであることのみが可能であ
   り、（ｆ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ
   ３およびＲ４が水素であり、Ｒ６およびＲ７がメチルで
   あり、Ｒ８が水素でありそして。 が０の場合には、この化合物は光学的に活性な異性体の
   みであるものとする〕の化合物を製造する方法。