JPS5835110A - 徐放性マイクロカプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は徐放性マイクロカプセルに関する。

医薬品１例えば抗癌剤の副作用を最小限に抑え、しかも
治療効果を十分上げる為には抗癌剤を癌病巣にのみ接触
させ、かつ長時間組織内濃度を有効量に維持して薬効を
発現させる必要がある。この必要を満たす製剤としては
病巣に投与でき、かつ投与初期に薬剤を有効量まで放出
し、以後徐々に薬剤を放出するものが考えられる。

本発明者は以上のような性能を有する徐放性製剤につい
て脈管系から直接病巣に薬剤を投与できるマイクロカプ
セル化製剤を中心に種々研究を行い、先にマイトマイシ
ンＣのマイクロカプセル化製剤について出願をした（特
開昭５５−２４１１８）。この製剤はマイトマイシンＣ
などの比較的水への溶解速度の遅い薬剤にあっては十分
な徐放性を有している。しかし、硫酸べプレオマイシン
などの水への溶解速度の早い薬剤にあっては徐放性が未
だ十分でない。このような薬剤の徐放性を増大させるた
めにはマイクロカプセルの被膜を厚くすることなどが考
えられるが、単に膜を厚ぐするだけでは十分な徐放性を
持たせようとすると、初期における薬剤の放出が遅くな
りすぎ、病巣内で有効濃度に達しないため、十分な治療
効果を一ヒげることができない。

そこで本発明者はきらに研究を進めた結果（１）２層の
被膜を有するマイクロカプセルであって第１層の被膜が
水透過性かつ水不溶性の被膜であり、第２層の被膜が水
溶性高分子物質、レシチン類、脂肪酸の水溶性金属塩、
多価アルコール又は水溶性蛋白質の１種又は２種以上か
らなる徐放性マイクロカプセル、（２）水不溶性かつ水
透過性の被膜を有するマイクロカプセルであって、その
被膜中及び表面に脂肪酸、脂肪酸グリセリド、ヒマシ油
脂肪酸エステル及びステロール類から選ばれた１種又は
２種以上を存在させセルロース誘導体、ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、アミノ酸及びゼラチン
から選ばれた１種又は２種以上及び薬剤からなる細粒を
芯物質とする徐放性マイクロカプセルが初期の放出速度
が適度に大きく、かつ持続性も有することを見い出した
。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。本
発明の第１の発明において、第１層で使用する水透過性
かつ水不溶性の被膜としてハ例ｔ　ｉ、−１：エチルセ
ルロース、ゼイン、Ｎ−ビニャー、−ピエリ１．７重合
体、Ｌ−ＨＰｃ■（３ド■ ロキシブロビルセルロース）、オイドラギノド（ジメチ
ルアミノエチルメタアクリレートーメｆヤメ、アクリ、
−１ヨボヮ−？−）、ＭＰｒ♂（２−メチル−５−ビニ
ルピリジン−メチルメタアクリレート−メタアクリル酸
コポリマー）、■ ＣＡＰ　　（セルロースアセテートフタレート）、ポリ
乳酸、ポリグリコール酸及びポリグリシン。

ポリグルタミン酸、ポリリジンなどのポリアミノ酸など
の高分子物質からなる被膜があげられ又植物油などの可
遡剤を含むパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸な
どの飽和不飽和のＣ８〜Ｃ２０の高級脂肪酸や炭素数Ｃ
１ｏ〜ＣＩ８の植物性脂肪酸のモノノ、トリグリセリド
、及びこれらの混合物からなる被膜があげられる。植物
油としては大豆油、ゴマ油、落花生油などがあげられる
。

なお、この可遡剤は高分子物質からなる被膜中に含んで
いてもよい。

第２層で使用する水溶性高分子物質としては■ 例工ばＴＣ−５（セルロースメチルプロピルグリコール
エーテル〕、カルボキシメチルセルロース、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロビルメチルセルロース、酸化セ
ルロースなどの水溶性セルロース類、デキストラン、キ
シラン、コンドロイチン硫酸、アラビアゴムなどの水溶
性多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ルなどの水溶性合成高分子物質などがレシチン類として
は大豆レシチン、卵黄レシチンなどが、脂肪酸の水溶性
金属塩としては先に例示した脂肪酸のナトリウム塩及び
ステアリン酸アルミニウムなどが多価アルコールとして
は注射用グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴ
ール、セチルアルコールなどが、Ｓけられ、又、水溶性
蛋白質としては人血清アルブミン、コラーゲン及びゼラ
チン、加水分解ゼラチン、コハク酸ゼラチンなどのゼラ
チン類などがあげられる。

本発明の第１の発明のマイクロカプセルを製造するには
例えば被膜剤として第１層用のものを用い相分離法や気
中懸濁被覆法など常法によって原料マイクロカプセルと
し１次に第２層用の被膜剤を用い、気中懸濁被覆法又は
、その被膜剤溶液中に原料マイクロカプセルを浸漬する
などの方法でコーチングすればよいが、大量生産という
観点からすると第１層、第２層とも気中懸濁被覆法によ
るのがよい。ここで、第１層の被膜剤の使用量はマイク
ロカプセルの芯物質１００重量部に対し、１〜５０重量
部、好まし〈は５〜４０重量部であり、第２層以上の被
膜剤の使用量は原料マイクロカプセル１００重量部に対
し１〜１００重量部、好ましくは３〜３０重量部である
。

原料マイクロカプセルの芯物質は薬剤粉末（例えば粒径
１００μｍ以下、好ましくは３０μｍ以下のもの）、そ
のままでも使用でき、又、薬剤粉末と賦形剤とを含む細
粒（例えば粒径３００μｍ以下好ましくは２００μｍ以
下のものンも使用でき、特に制限はないが、収率の観点
からすると細粒の方が好ましい。ここで使用しうる賦形
剤としては特に制限はないが例えば乳糖、マンニトール
、ソルビトール、テキストラン、コンドロイチン硫酸ナ
トリウム、アルギン酸ナトリウム、デキストリンなどの
糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導
体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン。

ポリアクリル酸ナトリウム、マクロゴール４０００　な
どの水溶性の合成高分子物質、グリシン、アラニン、フ
ェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、Ｌ−アルギ
ニン、Ｌ−シスチンなどのアミノ酸、コノ・り酸、酒石
酸などの多価カルボン酸及びそのナトリウム塩などの水
溶性塩、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸アルミ
ニウム、ミリスチン酸ナトリウムなどのＣ８〜Ｃ２０の
高級脂肪酸の水溶性塩、ニコチン酸アミド、デスオキシ
コール酸ナトリウム、ゼラチン、安息香酸、グリコン酸
カルシウムなどがあげられる。

抗癌剤などの薬剤を病巣に投与するに当り脈管系を経由
して行う場合は投与後病巣に到達するまでは薬剤の放出
がなされず、病巣に到達後急速に放出をはじめ、かつそ
の後薬剤を徐々に放出する徐放性製剤が好ましい。

本発明の第１の発明による徐放性マイクロカプセルの場
合、第１層及び第２層の被膜剤、被覆方法などを適宜選
択することによりそのような展剤を得ることができるも
ので、例えば第１層にエチルセルロース又はポリ乳酸を
、第２層にポリビニルアルコール、卵黄レシチンなどの
レシチン類、パルミチン酸ナトリウム又はステー　アリ
ン酸ナトリウムなどの脂肪酸の水溶性塩。

ゼラチン又は水溶性コラーゲンなどの水溶性蛋白を用い
る場合、好ましい結果が得られる。第２層の被覆方法は
いずれでもよいが、気中懸濁被覆法による場合好ましい
結果が得られるようである。又、第２層目の被膜剤とし
てはレシチン類がその放出特性や注射液とする場合の水
への親和性などの観点から特に好ましい。

本発明の第２の発明において脂肪酸及び脂肪酸グリセリ
ドとしては例えば上記（１）の発明において使用するも
のが、ヒマシ油脂肪酸エステルとしては例えば脂肪酸が
Ｃ８〜Ｃ２０のヒマ７油脂肪酸エチルエステルなどがあ
げられ、又、ステロール類トシてはコレステロール、フ
ィトステロールなどがあげられる。

本発明の第２の徐放性マイクロカプセルは相分離法によ
り得ることができる。即ち、相分離誘起剤として上記脂
肪酸、脂肪酸グリセリド又はヒマシ油脂肪酸エステルの
１種又は２種以上を用い、かつその相分離誘起剤をマイ
クロカプセル被膜中及び表面に残留させることによって
得られる。例えばシクロヘキサンなどの有機溶媒中で被
膜剤及び上記に例示した相分離誘起剤を用いて薬剤粉末
又はそれと賦形剤を含む細粒を相分離法によりマイクロ
カプセル化し、次いでそのマイクロカプセルを溶媒から
分離し、その後相分離誘起剤を洗い落とすことなくその
まま乾燥すればよい。ここで用いる相分離誘起剤の使用
量は薬剤粉末と被膜剤の配合割合によって変化するが１
例えば被膜剤の使用量の０．１〜５倍、好ましくは０．
５〜２倍程度が適当である。

被膜剤としては前記第１の発明で使用する水透過性かつ
水不溶性の膜を形成する高分子物質があげられる。

このようにして得られる本発明の第２の発明のマイクロ
カプセルは薬剤粉末又は細粒が被膜剤で被覆され、その
被膜中及び表面に相分離誘起剤が存在する状態で得られ
、初期の放出速度が適度に大きく、かつその後長期にわ
たり放出を持続するものであり、優れた徐放性マイクロ
カプセルである。

なお、このマイクロカプセルを原料として本発明の第１
の発明のマイクロカプセルとすることもできる。

本発明の第３の発明ておいてセルロース誘導体としては
メチルセルロース、カルボキンメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロースなどがあげられ、アミノ酸と
してはグリノン、アラニン、フェニルアラニン、ロイシ
ン、イノロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−シスチンナト
があげられる。

薬剤に添加する好ましい物質としてはメチルセルロース
、フェニルアラニン、マンニトール。

ゼラチン及びポリビニルアルコールがあげられ゛　る。

このマイクロカプセルを製造するには先ず上記の物質の
１種又は２種以上と薬剤を粉末状態で混合し、次に適当
な溶媒（メタノール、エタノール、アセトンなどの揮発
性溶媒が好ましい。）を加えて練合し、さらに造粒、乾
燥、整粒して粒径約３００μｍ以下、好ましくは２００
μｍ以下の細粒を得、その後常法例えば相分離法により
、又は気中懸濁被覆法によりマイクロカプセル化すれば
よいが、溶出性の観点からすると後者の方が好ましい。

ここで用いる被膜剤としては前記第１の発明で使用する
ものがあげられる。

又、ここで用いる薬剤と混合する物質の使用量は薬剤の
種類によって異なるが通常薬剤１００重量部に対し１０
〜１０００重量部、好ましくは２０−６００重量部が適
当であり、この量を増減させることにより溶出速度を自
由にかえることができる。

このようにして得られる本発明の第３の発明のマイクロ
カプセルは初期の放出速度が適度に大きく、かつその後
長期にわたり放出を持続すルモノであり、優れた徐放性
マイクロカプセルである。

なお、このマイクロカプセルの表面に第】の発明で述べ
た第２層目の被覆を施して本発明の第１の徐放性マイク
ロカプセルとすることもできる。

以上の各方法によって得られる本発明の徐放性マイクロ
カプセルは懸濁注射剤として動脈。

静脈、リンパ管などの脈管系に注入したり、体内の病巣
に直接埋火したりして用いろことが可能である。懸濁注
射剤として使用する場合は例えば粒径５０〜３００μｍ
のものにさらに水溶性の界面活性剤を被覆してから又は
界面活性剤とともに使用するのが好ましい。ここで界面
活性剤■ としては例えばＨＣＯ−６０、ンルピタン脂肪酸エステ
ル、ツウィーン６０．ツウィーン８０、ポリオキシエチ
レンステアリン酸グリセリド、エムルホールＰＬ−６２
０などがあげられる。

又１本発明の徐放性マイクロカプセルは脈管内に注入し
たり、病巣に直接埋入するのみならず、これを任意の基
剤と配合し、製剤操作を加え、硬カプセル剤、錠剤、顆
粒剤等の内服剤としても、まだ軟膏及び生薬の剤型とな
し投与することも可能である。

本発明において使用される薬剤は徐放性を要求されるも
のであれば特に制限はなく１例えばアセチルサリチル酸
、アミノピリン、インドメタシン、オキシフェンブタシ
ン、スルピリン、ビラビタール、ジクロフェナクナトリ
ウム、イブプロフェンなどの解熱鎮痛消炎剤、ｄ−マレ
イン酸クロルフェニラミン、塩酸トリプロリンン、プロ
メタジン、塩酸トンジルアミン、フマル酸りレマスチン
などの抗ヒスタミン剤、ペニシリン類、セファロスポリ
ン類、テトラサイクリン類、エリスロマイシン、ンヨサ
マイシン、スピラマイシンなどの抗生物質、プレオマイ
シン、ペプレオマイシンなどのプレオマイシン類、マイ
トマイシンＣ１フトラフール、５−フルオロウラシル、
シスプラチン、アドリアマイシン、ヘスタチン、ネオカ
ルチノスタチン、アトレアマイシン、シトシンアラビノ
シドなどの抗癌剤塩酸プロ力イン、テーカイン、ンプヵ
イン、リドカインなどの局所麻酔剤、硫酸フラジオマイ
シン、硫酸ゲンタマイシン、サルファ剤などの化膿性疾
患用剤などがあげられるが、特に脈管系をとおして直接
病巣に適用しうろことから抗癌剤が好ましい。

又、この薬剤には無機成分としてフェライト類、硫酸バ
リウムなどを、有機成分として賦活化、活性化酵素、セ
ンイ素溶解性酵素類などを添加してマイクロカプセルと
することもできろ。

次に実施例及び実験例により本発明を具体的に説明する
。

実施例１゜ （実験例試料Ａ） エチルセルロース２．５１．パルミチン酸５　Ｐトコレ
スチロール２．５１ｉ’及ヒシクロヘキサン２５０ｍ１
を５００　ｍｌのビーカーにとり、室温で十分に混合溶
解する。次に７９Ｃに加温して均一な溶液とする。この
溶液に硫酸ペプレオマイシンの粉末（平均粒子径約１０
μｍ）　１０　Ｆを加え、均等に分散させる。この混合
物を攪拌しながら約１．５時間かけて徐々に２５Ｕ迄冷
却放置し、沈澱したマイクロカプセルを母液から分離し
、４０Ｃで通風乾燥する。次いで整粒して粒径３００μ
ｍ以下のマイクロカプセルを得る。

実施例２゜ （実験例試料Ｂ） エチルセルロース５？、グリセリルモノステアレー）　
］　ＯＰ、ヒマシ油ステアリン酸エチルエステル１０ｐ
及びシクロヘキサン１０１００Ｏ！を５００ｍ１のビー
カーにとり、室温で十分に混合溶解する。

次に８２℃に加温して均一な溶液とする。この溶液に硫
酸ペプレオマイシンの粉末（平均粒子径約５μｍ）　２
０　ｆを加え、均等に分散させる。この混合物を攪拌し
ながら約２時間かけて徐々に２５Ｃ迄冷却放置し、沈澱
したマイクロカプセルを母液から分離し、４０Ｃで通風
乾燥する。次いで整粒して粒径３００μｍ以下のマイク
ロカプセルを得る〇実施例３゜ （実験例試料Ｃ） 硫酸ヘフレオマイシン１０　ｐ、マンニトール７？、フ
ェニルアラニン１０？及びカルボキシメチルセルロース
ナトリウム３５’に４０％エタノール１０ｍ１を加えて
練合し、小型スピードミルにて造粒し、乾燥整粒して、
粒子径３００μｍ以下の細粒を優る。

次に、エチルセルロース２．５ＳＬ、ポリエチレン２．
５１及びシクロヘキサン２５０ｍＪを５００　ｍｌのビ
ーカーにとり、室温で十分混合し、溶解する。

次に７９Ｃに加温溶解して均一な溶液とする。この溶液
に、上記細粒１０？を加え、均等に分散させる。この混
合物を攪拌しながら約１．７時間かけて徐々に２５Ｃ迄
冷却放置し、沈澱したマイクロカプセルを母液から一分
離し、通風乾燥する。次いで整粒して粒径３００μｍ以
下のマイクロカプセルを得る。

実施例４゜ （実験例試料り、　Ｅ、　Ｆ　） エチルセルロース１０ｆ、ポリエチレン（分子！約７ｏ
ｏｏ）　１ｏ　ｙならびにシクロヘキサン］０００ｍＡ
！をｚｏｏｏｍｘ（容量のビーカーニとり。

７８Ｃに加温して均一な溶液とする。この溶液に硫酸ペ
プレオマイシン粉末（平均粒子径約８顯り４０１を加え
均等に分散させる。この混合物を攪拌しながら約２時間
かけて徐々に２５ｒ迄冷却し沈澱した原料マイクロカプ
セルを母液から分離し通風、乾燥、整粒し粒径３００μ
ｍ以下のものを得それに次の処理を施した後整粒して粒
径３００μｍ以下のマイクロカプセルを得る。

１）大豆レシチンをカプセル粒子内に浸透及び表面にコ
ーチングする（実験例試料Ｄ）：原料マイクロカプセル
１０ｆに５０％大豆レシチンクロロホルム溶液１５ｆＩ
−を混合し、３０Ｃで徐々にかきまぜながら通風乾燥し
、クロロホルムを除去する。

１１）卵黄レシチンを用いて１）と同様の処理をする（
実験例試料Ｅ） ■ ｉｉＤ　　ＴＣ−５トポリビニルアルコールコーチング
Ｃ実験例試料Ｆ）：原料マイクロカプセル１゜１にコー
チング後の全量が１２．５９−になる様に■ ＴＣ−５ｆ５％とポリビニルアルコールを５％の濃度に
混合溶解したイソプロビルアルコール溶液をスプレーコ
ーチンクスル。

実施例５ （実験例試料ｑ） 実施例３で得られた細粒】０１に、まずコーチング後の
重量が１２Ｌｉ−になる様に３％エチルセルロースのエ
チルセルソルブ溶液をスプレーコーチングし、さらにそ
の上から、コーチング後の全重量が１５？になる様に、
１０％卵黄レシチンのクロロホルム溶液をスプレーコー
チングする。次いで乾燥、整粒して粒径３００μｍ以下
のマイクロカプセルを得る。次に実施例１〜５により得
られた試料（Ａ−Ｈ）を用い、これらのｉｎ　ｖｉｔｒ
ｏ及びｉｌ　ｖｉｖｏにおける徐放性に関する実験結果
を説明する。

実験例１．ｉｌ　ｖｉｔｒｏ溶出速度 各試料５０ｒｎ９を、１００ｍ１容量ノビ−カーで３７
０の恒温に保ち、かつ２５　ｒｐｍで攪拌している５　
０　ｒａ１！′の生理食塩液中に分散し、各時間におけ
る硫酸ベプレオマイシンの溶出率を測定した。

なお対照としては特開昭５５−２４１１８の実施例クロ
カプセルを用いた。結果を第１図及び第２図に示す。

この図から明らかなように対照品は約４５時間で１００
％薬剤を放出するのに対し、本発明品は８０％以下の溶
出率であり、徐放性のすぐれていることがわかる。特に
試料Ｆ及びＧは試験開始直後の溶出速度は遅く０．５〜
１時間経過してから溶出速度が増加している。このこと
は用時、マイクロカプセルを注射液に分散させ、投与す
る操作及び１例えば腎動脈に注入して腎組織に到達する
迄（３０分位）は、硫酸ベプレオマイシンがマイクロカ
プセルから溶出しに〈＜、腎組織に到達してから溶出し
やすくなることを示しており、薬効発現という観点から
きわめて好適なものであることがわかる。

実験例２．成犬の動脈内注入 平均体重２．５　ｋｙの雄性家兎の股動脈から血管カテ
ーテル（内径］朋）を経皮的に腎動脈に挿入しこのカテ
ーテルを通して生理的食塩水１０ｍ１に本発明マイクロ
カプセルのａＷＲペプレオマイシン４ｍ９力価相当量を
浮遊させたものを注入した。注入後各時間毎の硫酸ペプ
レオマイシンの末梢血中濃度及び６時間後の腎組織白濃
度を測定した。結果を次表に示す。表から明らかな様に
１本発明の徐放性製剤は、腎臓において硫酸ペプレオマ
イシンの作用を持続させかつ、末梢血中濃度を低く維持
できることから、副作用の軽減化を達成し得るものであ
る。

表　本発明マイクロカプセルの家兎への緑野動脈投与時
の硫酸ペプレオマイシンの末梢血中

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図はともに対照及び本発明品のｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏにおける溶出試験結果、即ち、試験時間（横軸）
と溶出率（縦軸）との関係を示す。 Ａ：試料Ａ　　Ｂ：試料Ｂ Ｃ：　Ｉ　ＣＤ：　〃　Ｄ Ｅ：　　＃　ＢＰ：　　＃　Ｐ Ｃ，ニーＧ 特許出願人　加　藤　哲　部 日本化薬株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）２層の被膜を有するマイクロカプセルであって、
   第１層の被膜が水透過性かつ水不溶性の被膜であり、第
   ２層の被膜が水溶性高分子物質レシチン類、脂肪酸の水
   溶性金属塩、多価アルコールλ又は水溶性蛋白質の１種
   又は２種以上からなる徐放性マイクロカプセル。
2. （２）水不溶性かつ水透過性の被膜を有するマイクロカ
   プセルであって、その被膜中及び表面に脂肪酸、脂肪酸
   グリセリド、ヒマ７油脂肪酸エステル及びステロール類
   から選ばれた１種又は２種以上を存在させた徐放性マイ
   クロカプセル。 （３１マンニトール、セルロース誘導体、ポリビニルア
   ルコール、ポリビニルピロリドン、アミノ酸及びゼラチ
   ンから選ばれた１種又は２種以上及び薬剤からなる細粒
   を芯物質とする徐放性マイクロカプセル。