JPS5835154A - α−ハロアルキルアミド類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、エステルとアミンとを、この反応を促進す
る物質の存在下で反応させてアミド類を製造する方法に
関する。この反応は一般的に次の反応式て表わされる。

ここで、Ｒはα−ハローＣ１〜Ｃａ−アルキルであり；
Ｒ１はＣ３〜Ｃ，アルキルであり；そしてＲ，とＲ１と
はＣ０〜Ｃ，アルキルであるが、この両者は同じか又は
異なるアルキル基を表わす。

「アルキル」の語は、直鎖及び分枝鎖アルキルの両方を
含む、「α−ハローＣ１〜Ｃ１−アルキル」の語には、
カルボキシル部分に位置する炭素原子（ロ）に結合した
ハロゲン原子（塩素、フッ素又は臭素、好ましくは塩素
）をも−った直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含む。

このハロアルキル部分中のアルキル部は１他の炭素原子
に結合したハロゲン原子によって更に置換されること奄
ある。

好ましい実施態様では、この発明の方法による生成物は
光学活性アミド類である；最も好ましい態様では、α−
炭素原子（それにはハロゲノが結合している）が光学活
性である。

更に好ましくは、Ｒがα−ハローＣ０〜Ｃ，アルキルで
あり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ８がＣ１
〜Ｃ，アルキルであり、そしてＲｓがＣ１〜Ｃ４である
。

この反応を促進させるのに適していると認められた物質
は、２６若しくはそれ以上の原子量を肩するｆｆ１ａ族
金属のノ・ロダ７化智及び１％ｒａ族金楓の／−１ａ　
ｆン化物から成る群から違ばれる。ｔｉｌｌ族金属のハ
ロダ化物−中、アルミニウムハロダン化物、特に三塩化
アルミニウムが好ましい、■ｂ族ではチタニウム及びジ
ルコニウムのハロゲノ化物、特に四塩化物が好ましく、
セして四塩化ジルコニウムが最も好ましい。

蝦も好ましい実施態様として、本願の方法は低級α−ハ
ロアルキルカルボン酸の光学活性アンド類の製造方法を
提供する。最も好ましくは、この方法はＬ−Ｎ、Ｎ−ジ
エチル−２−ハロデロピオンアｔドの製造、特に相応す
るＬ−（低級アルキル）−２−／−ロデロビオネート（
好ましくはＬ−メチル−２−７１０グロピオネート）か
らの−工ｌ！！！による、このタイプのジクロログロビ
オンアミドの製造に関する。

このような化合物の製造法は、スナック（ｇｎａｔ！ｋ
ｌ）等によるＣｈ＠ｍ＊Ｂ＠ｒ、　１０６巻、２０７２
〜２０７５頁（１９７３）の記事中にのべられている。

これには、　ｎｃｔ又はＨＢｒの存在下での光学活性乳
酸と塩化チオニルとの反応ならびに、アラニンと亜硝酸
ナトリウムとの反応が含まれている。前者の方法は所望
の化合物は僅かに約２３優の収率しかえられず；後者の
方法は数工程を必要とする。

エステルとアミンとの反応でアミンが生成方（とは先行
技術で公知である。１つの例はヤザワ（Ｙａｓａｖａ）
　　によるＴ＠ｔｒａｈ＠ｄｒｅ＋ａＬ＠ｔｔ＠ｒｓ、
４４６．３９９５〜３９９６頁（１９７４）　　の発光
がある。すなわち、これには三臭化ホウ素の存在下での
エステルとアミンとの反応でアンドが生成する反応が記
載されている。他に興味ある論説はチアンドラ（Ｃｈａ
ｎｄｒ暴）等によって、Ｊ、　Ｃｈ＠ｗ、　Ｓ＠ｅ、　
（Ｃ）、１９６９．２５６５〜２５６ｇ頁に発表されて
いる。これにを家、カルボン酸、無水智、及びエステル
を含むカルボニル化合物と金楕アミド、特にテタニ９ム
　アミドとの反応が記載されている。なお、四項化チタ
ニウムと第二級アミンとの反応で形成された錯体の使用
が示唆される。このような方法では、金属アミドな製造
するか又は購入するかのいずれかを必景とし、したがっ
て高価となり、又少くとも二工程を必要とする。

米国特許第３．６５５．６９０号はカルボン酸又はその
塩とアミンとの反応によって％足のアミドな製造する方
法に関する。特定な金属ハロゲン化物類がこの反応の触
媒として有用でろうといわれている。米国特許第３．７
６３．２３４号には、ルイス酸類、好ましくはクラニウ
ム塩類触媒の存在下でのエステル類とアミン類との反応
でアミド類を製造する方法が記載されている。この方法
では、ルイス酸は少（とも０．００５モル暢で使用され
る０反応時間は、０．１〜４８時間の間で変えられると
いわれている。２５モル嘔以上の量のルイス酸の使用に
は「特別な利点はない」と記されている。

要するに、本愚の発明は、一般式 ％式％ （式中、Ｒはα−ハローＣ３〜Ｃ８−アル中ルであり、
セしてＲ，と８．はＣ２〜Ｃ１アルキルである）、を有
するアシド類の製造法に関するものであり、一般式 ％式％ （式中、Ｒは上記に定義した通りであり１そしてＲ１は
Ｃ８〜Ｃ，アルキルである）、を有するエステルを、エ
ステル基準で約５０から約３００毛ル鳴の、２６石しく
はそれ以上の原子量を肩するＨａ族金属のハロゲン化物
又はＩＶｂ族会輌のノ・ログン化物から成る反応促進剤
の存在下において、一般式 ％式％ （式中ｓＲＭとＲａは上記に定義した通りである）、を
有するアずンと反応させる方法である。

好ましい実施態様としては、この発明は、一般式 ％式％ （式中、αはα−ノーローＣ１〜Ｃ，アルキルであ゛す
、Ｒ１はＣ９〜Ｃ４アルキルであり、そしてＲ８はＣ１
〜Ｃ４アルキルである）、を有するアミド類の製造法に
関する啄のであり、 一般式 ％式％ （式中％Ｒ１はＣ８〜Ｃ４アル中ルである）、を有する
エステルを、エステル基準で約５０から約３００モル憾
の、２６若しくはそれ以上の原子量のｍａ族金属のハロ
ゲン化物又はＩＶｂ族金属のハロゲン化物から成る反応
促進剤の存在下において、一般式 ％式％ （式中、Ｒ２とＲ３は上記に定義した通りでめる）を有
するアミンと反応させる方法である。

Ｉｌｋ奄好ましい態様としては、この発明は、特に一般
式 ％式％ （式中、Ｒは１−７１０エチルであり、セしてＲ８とＲ
１はそれぞれエチルである）、を有する光学活性化合一
の製造法に関するものであり、一般式 ％式％ （式中、Ｒは１−ハロエチルであシ、そしてＲ３はメチ
ルである）、を有する化合管を、三ハロｒン化アルｔニ
ウム、四塩化ジルコニウム又は四塩化チタニウムの、本
書に特定した量の存在下にシいて、ジエチルアミンと反
応させる方法である。

本願の方法で製造できるアミド類は多数の製造方法に於
て中間物として有用である。

２−ハロプロビオンアはド類、特にＮ、Ｎ−ジエチル−
２−クロロ又はプロモープロピオンアミド類は、例えば
米国特許＠　＆４８０．６７１、第３．７１８．４５５
及び＠　３．９９８．８８０号明細書中に記載の通り、
ａ−ナフトールとナトリウムメトキンド又はアルカリ金
属水酸化物を用いてα−ナフトキンアルキルアミドを製
造する際の中間物として有用であることが見出されてい
る。

Ｄ　−（−）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチル−２−（α−す７
ト中シ）プロピオネートは除草剤として特に活性である
。仁の化合物及びその製造法は米国特許第３．７１８．
４５５号にに２載されている。この方法によると、２−
（α−ナフトキシ）！ロピオン酸うセミ体は光学異性体
に分割され、それぞれは塩化アシルに変えられて、ジエ
チルアミンを反応させて光学異性のアミドが造られる。

本願の方法は、相応するＬ−メチル−２−クロロ又はプ
ロモープロピオネートから一工程でＬ−Ｎ、Ｎ−ジエチ
ル−２−クロロ又はプロモーデロピオンアｉドＯＬ−異
性体を製造する方法を提供するもので、Ｌ−異性体それ
自体の収率が優れていると同時に全収率も良好である。

先行技術とは反対に他の光学異性体の生成は劇的といえ
る程に減少する。

一般に、この反応の実施には窒素又は他の不活性ガスに
よる換気装置を備えたフラスコ容器を用い、エステル、
アミン及び溶剤に反応−促進剤を添加する方法がとられ
る。溶剤としては、反応性基をもたない通常の有機溶剤
が用いられる。その例には、塩化メチレン及びトルエン
のような芳香族系炭化水素溶剤がある。反応促進剤、−
無水粉末が好ましい−、は必要により温度制御を可能に
するような時間内に添加する。この促進剤の添加は、一
般に１分乃至数時間をかけて行われるが、添加時間の延
長は収率又は光学純度に明確な影響は与えない、好まし
くは、反応時間は１０〜６０分である。

反応混合物の温度は、一般に約−２０℃から約＋１５０
℃であるが、好ましくは、約５℃から約５０℃である。

一般にアミンはエステル基準で約１００から約６００モ
ル饅が、反応促進剤と共に用いられるが、この促進剤の
量（エステルに関する）は使用される促進剤に−よって
次の通りである。：例えば、三ノ・ロダン化アルミニウ
ムでは１約６７から約２００モルｓ　：ｒｖｂ族金塊の
ハロダン化物では１約５０から約３００モル憾；一層特
別な四ノ・ロダン化ジルコニウムでは１約５０から約２
００モル係であり、そして四ハロｒン化チタニウムでは
１約１００から約３００モル暢である。

一般に、この反応の一遂行にあたって、エステルとアミ
ンとの混曾順序は重要ではないが、しかし、光学活性薬
剤を利用したい揚台には、最初に促進剤を溶剤中のアミ
ンと混付し、次にこの混合物をエステルと混合すると良
好な光学活性がえられる。

反応完了後、灰石混合物を酸水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムのような乾燥剤で乾燥し、次に溶剤を蒸発させ
ると所望の生成物がえられる。

上記量の促進剤の使用による結果は、先行技術、特に米
国特許＠　３．７６３．２３４号より優れている。すな
わち、一層短い反応時間で、所望生成物の十分高い収率
（約３０優に比して５０〜９５ｓ理論収率）かえられる
、更に、特定使用量の促進剤は、生成アルコールの奪取
に役立ち、この副生物の分離に要する工程（１又はそれ
以上）省略できる。

次の例で％Ｌ−（−）−メチル−２−クロロプロピオネ
ート又はＬ　−（−）−イソブチル−２−クロロプロピ
オネートとジエチルアミ／との反応によるＬ　−（＋）
　−Ｎ、　Ｎ−ジエチル−２−クロロプロピオンアミド
の製造に、本願の方法を適用した場曾を説明する。しか
しながら、これらの例は単に反応の実施を説明するため
のものであって、既に述べた通り、ここに記載の方法は
、光学活性アミド及び光学活性をもたないアミドを含む
多数のアきド類の製造に適用可能である。

実施例１ この例では、促進剤として塩化アルミニウムを使用した
本願方法の災施について説明する。

アルゴンによる換気装置を備えたフラスコに８．８４　
ｍ　（１０，Ｏｆ　、　０．０８１７モル）のＬ−（−
）−メチル−２−クロロプロピオネート（９５嘔り一異
性体）、１６．９ｍｇ　（１２，Ｏｆ。

０．１６３モル）のジエチルアミン及び５０−のトルエ
ンを装入した０次に、これに冷却しながら７，４　ｆ　
（０，０５５モル）の塩化アルミニウムをグーチ管から
１３分間を要して松加した。

添加終点で、反応混付物の温度は２７℃であった。

５０分後、１００−の３Ｎ　ＨＣｌを反応混合物に添加
した。有機相を分離し、酸性水相を５０−のトルエンで
洗浄し、有機抽出液を合して、塩化ナトＩＪウム飽和水
溶液５０−で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し
てから溶剤を蒸発させて１１．８６　ｔの水様−白色の
粗液体をえたが、これは放置しても色は失せなかった。

この生成物１１．５　Ｆを１０５〜１０８℃で蒸留し％
１Ｏ−Ｈｆで９．８８　ｆのＮ、Ｎ−ジエチル−２−ク
ロロプロピオンアミドをえた。これは、ガスクロマトグ
ラフィ分析でＮ［９７，５憾であった。これは、理論の
７４ｓ収率に相当する。

この生成物は、核伍気共鳴（ｎｍｒ　）分光分析でＬ：
Ｄ異性体比は８ｇ：１２である仁とを確認した。

実施例２ この例では、促進剤として四塩化シリコニウムを使用し
た本願方法の笑施につｉて説明する。

フラスコに８．４１　ｓｍ　（９，５Ｆ、　０．０７７
モル）のＬ　−（−）−メチル−２−クロロプロピオネ
ート（９５慢り一異性体）、１７　ｍｇ　（１２，１ｆ
。

０．１６５モル）のジエチルアミン及び５０−の塩化メ
チレンを装入した０次に、これに１８．１Ｆ（０，０７
７モル）の四塩化ジルコニウムを３０分間を要して添加
した６反応混合物は、反応の進行につれて鮮黄色、褐黄
色、さらに赤褐色と変化した。温度は約１θ〜２０℃に
保持した。四塩化ジルコニウムの添加終了して力≧ら４
０時間後反厄混合物を１００−の３Ｎ　ＨＣｌ中に注入
した。少しく発熱してジルコニウム塩は分解した。相を
分離して水性相を５０−の塩化メチレンで抽出した。実
施例１と同様に有機相を合し、乾燥してから溶剤を蒸発
して１０．７７　ｆの淡オレンジ色の油をえた。これは
、４−Ｈｆ、１０２〜１０４℃で蒸留して９，２９１（
７５暢理論収率）のＮ、Ｎ−ジエチル−２−クロロプロ
ピオンアミドをえた。

２０ｃｍセルを用いてｌＯ−のクロロホルム中で、生成
物の旋光度を測定し、Ｌ：Ｄ異性体比８７：１３をえた
。これはＬ−異性体光学収率９１．７僑に相当する。

実施例３ この例では、本願の方法における促進剤としての四塩化
チタニウムの使用を説明する。

アルゴンによる換気装置を有するフラスコに８．６−（
９，７２ｆ、　０．０７９モル）のＬ　−（−）−メチ
ル−２−クロロプロピオネート（Ｌ−異性体９５鳴）、
１７ｓｇ（１２ｆ、０．１６４モル）のジエチルアミン
及び４０−の塩化メチレンを装入した。次にこれに、１
５．５　ｆ（０，０８２モル）の四塩化チタニウムを７
分間を要して添加した。この間触媒の初めのＶ３と添加
中は激しく発熱したが、残りの１７３を添加中に全く発
熱しなかった。反石混酋物の温度は２７℃以下、概して
約１０℃と２０℃との間に保持した。黒縁色の溶液が生
成した。

これをＩＮ　ＨＣｊ　ｌ　００−中に注入した。Ｖ様相
を分離して、水相を５０−づつの塩化メチレンで２回洗
浄した。有機相を合して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過してから溶剤を蒸発させた。得られた生成物を５ｍＨ
ｆ、９１〜９２℃で蒸留して６．７　Ｏｆの水様−白色
液をえた。これは分析に１９９６．９畳のＮ、Ｎ−ジエ
チル−２−クロロプロピオンアミド（理論収率５１憾）
であることを確認した。測定の結果はＬ：Ｄ異性体比は
５７：４３であった。

実施例４ この例では、イソブチル　エステル−反応剤の使用につ
いて説明する。

窒素による換気装置を備えたフラスコに５．９３　ｆ　
（０，０４５モル）の塩化アルミニウム及び５０−のト
ルエンを装入した０次にこれに、１３．７５ｓｄ　（０
，１３３モル）のジエチルアミンを５０℃以下の温度で
添加した。１０分後１０、Ｏｆ　（０，０６１モル）の
Ｌ　−（−）−イソブチル−２−クロロプロピオ＄−）
（＞Ｌ−Ｊ４性体９５畳）を、温度を２０〜２５℃に保
持しながら５分間を要して添加した。さらに、２．５時
間後、混合物を３Ｎ　ＨＣｔ水溶液７５ｍて洗浄してか
ら相を分離した。５４．６　Ｆのトルエン溶液が回、収
され、そしてこれには、分析の結果１６．８重量憾（理
論収率９２嗟）のＬ−（＋）　−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２
−クロロプロピオンアミドが含まれることがわかった。

Ｌ：Ｄ異性体比は９５：５であることを確認した。

本願方法の別の変更及び／又は実施例の選択は、この技
術分野における熟練者には明らかな事項である。

代理人　弁理士　桑　原　英　明

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　次式 ％式％ （式中、Ｒはａ−ハローＣ３〜Ｃ８−アルキルであり；
   そしてＲ１とＲ，は岡じか又は異なる０１〜Ｃ，アルキ
   ルである）、を有するアミド類の製造法であって、 次式 ％式％ （式中％Ｒ１はＣ２〜Ｃ，アルキルである）、を有する
   エステルを、エステル基準で約５０から３００モル嗟の
   、２６若しくはそれ以上の原子量を有する酊ａ族金属の
   ハロダン化物又はＩｙｂ族金属のハロダン化物から成る
   反応促進剤の存在下において、 次式 ％式％ を肩するアミンと反応させることを特徴とするα−ハロ
   アルキルア建ド類の製造法。 （２）　　アミドが光学活性である特許請求の範囲１１
   １項記載のアンド類の製造法・ （３）　　アミドがＬ−（ト）光学構造を有する特許請
   求の範囲第１又はＩＩ２項記載のアはド類の装填法。 （４）　　光学活性が酸残基のα−炭素原子にある特許
   請求の範囲第１　％　Ｉ！　２又は第３項記載のアミド
   類の製造法。 （５３ＲｓがＣ１〜Ｃ４アルキルである特許請求の範囲
   第１項乃至第４項記載のアミド類の製造法。 （６）Ｒがα−八へエチルであり、モしてＲ。 とＲ，がそれぞれエチルである特許請求の範囲第１項記
   載のアミド類の製造法。 （７）反応促進剤がアルず二９ム　三ハロｒン化物であ
   り、そしてそれがエステル基準で約６７から約２００七
   ルー量存在する特許請求の範囲第１項乃至第６項記載の
   アミド類の製造法。 （８）反応促進剤がシルコニ９ム　四ノ・ロダン化物で
   あり、そしてそれがエステル基準で約５０から約２００
   モル鳴量存在する特許請求の範囲第１項乃至第６項記載
   のアミド類の製造法。 （９）　　反応促進剤がチタニウム　四ノ・ロダン化物
   であり、そしてそれがエステル基準で約１００から３０
   ０モル鳴量存在する特許請求の範囲１４１項乃至８１４
   ６項記載のアミド類法。