JPS5874686A - 抗菌性ペネム誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明ＩＩ′ｉハネム誘導体誘導上類らの製造法、それ
らを含む薬剤調製品および抗菌性および／またはβ−ラ
クタメース抑制作用および／または不活性化活性を有す
る物質の製造に用いる中間体類に関するものである。

用＠“ベネス＃は本書では下記構造であるものに対し使
用されている。

本発明は、一般式１を有する化合物を提供することであ
る。

亀式中Ｒは水素原子またはカルボキシルエステル化基で
あり、およびＲはベネム環状構造の２位の炭素原子に結
合した酸素原子と結合したフェニル、ナフチル、チェニ
ル、ｅリジル、キノリルまたはイソキノリル基を示し、
さらにＲ基は未置換であるか、またはハロゲン原子、炭
素原子数５個〜１０個のシクロアルキル基、および。

−ｃｏＮＨ，、−ＮＨ２、−Ｎｏ□、−眼Ｒ２、Ｒ２Ｏ
−１Ｒ２Ｓ−１およびＨＯ−ＧＯ−ＧＨ２基（ここでＲ
２およびＲ２／は同一であるか、または異なり、各々、
炭素原子を１個〜４個有するアルキル基を示す）から選
択される同一のまたは異なる置換基１個、２個または３
個で置換されている。ｉ 本発明はまた式Ｉの化合物の塩類、特にそれらの生理学
的に許容できる塩類を提供することであ５位に於ける立
体化学はＲまたはＳでありうる（ＲおよびＳはＣａｈｎ
−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名系で定義されていゐ
）。５位の好ましい立体化学ｑＲである。

本発明扛さらに一般式１の化合物またはその塩の製造の
ための製造法を提供することである、それは以下の２法
からなる。

（１）一般式用の化合物 （式中ＲおよびＲ′は上記定義の通りであり、またＲａ
、　Ｒｂ、　Ｒｅ、　ＲａおよびＲｅはＩ司−であるか
、または異っており、各々水素原子また祉炭素原子数１
個〜４個のアルキル基であり、さらにＲｃはＲｄに対し
レスまたはトランスの関係である）を３価の有機リン化
合物と反応させ構造式１の化合物を生成するか；あるい
は（１１）一般式用の化合物、 （式中ＲおよびＲ［上記定義の通りであり、Ｒは塩素ま
たは臭素であり、Ｒは炭素原子数１個〜４個のアルキル
基、好ましくは１−メチル基を示す）をｐＫａ値が５〜
９である芳香族複索環基と反応させ： さらに、所望するなら下記の１ないしそれ以上の工程を
任意の順序でおこなう： （ａｌ　　′Ｗ４遺式１のエステルを対応する遊離酸へ
変換する： （ｂｌ　　４１１造式ｌの遊離酸をそのエステルへ変換
する； （Ｃ）　　構造式１の化合物をエステル交換する：（ｄ
ｌ　　構造式１の遊離酸またはエステルを塩へ、または
塩を遊離酸、エステルまたに他の塩へ変換する： （６ｊ）　　ニスデル化基Ｒ以外の存在する保−基類を
除去する： ｆ）Ｒ１１換基を他のＲ置換基へ変換する。

本書で使用している用語“低級＃は炭素原子数４個まで
の分子、基、またはラジカルを示す。特記しない限り、
・嘉ゲン祉フッ素、塩基、臭素およびヨウ素である、用
語“公知のＦｉその技術で実際上用いられる、またはそ
の技術の文献上で公示されたことを意味する。

Ｒは、例えば未置換のフェニル基、まｌこは塩素、フッ
素、トリフロロメチル、メチル、メトキシ、ニトロ、シ
アノ、アセチル、アミノ、メチルチオ、メチルスルフェ
ニル、メチルスルフォニル、メ、トキシカルボニル、メ
チルカルボニルアミノ、メチルスルフォニルアミノまた
はメチルアミノカルボニルメチル基を置換されたフ□エ
ニル基を示す。

Ｒ１はまた、１残基以上、例えば２ないし６個のトキシ
基で置換されたフェニル基 でありうる。複素環基Ｒ１はまた好ましくは煽上の炭素
原子上で６個までの置換基ψ１１えば１個ならし２個の
メチル基で置換されうる。

Ｒ１に対する置換基類の選択に際しては立体化学および
置換基類自体とＲか存在する分子上の他部位との可能な
相互作用が考慮されるべきである：例えばＲは１個、２
個または３個の置換基を有するが、せいぜい１個がａ）
水酸基およびアミノ基より選択されるべきであり、また
せいぜい１個がｂ）　−ＣＮ、　　−Ｎｏ２、Ｒ３−ｃ
ｏ−、Ｒ３ｏ−ｃｏ−５Ｒ”−８Ｏ−およびＲ３−３Ｏ
２−基よ秒選択されるべきである（他の置換基は、もち
ろんａ）および／まま たけｂ）より選択された置換基に加えてＲ上に存在しう
る）。

当業者は、置換基の選択上の制限それは技術上で公知の
制限の如き制限について気ずくであろう。

基祉、好ましくは以下のひとつであり、特には未置換の
アリル基である。

エステル化されたカルボキシル基−ＧＯＯＲＩＩｉ、例
えば、２０個までの炭素原子を有する未置換またＦｉ置
換された脂肪族基、脂環式基、脂環式−脂肪族基、アリ
ール基、芳香脂肪族、複素環式基または複素環−脂肪族
基との間で形成されたエステルであるか、または例えば
シリルまたはスタニルエステルである。

脂肪族基・Ｒは例えば直鎖または分枝鎖構造で置換まｆ
Ｃは未置換の炭素原子数１８個までのアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル基であり、好ましくは炭素原子数
８個である、特には、炭素原子数４個まで、例えばメチ
ル、エチルｎ−プロピル、イン−プロピル、旦−ブチル
、↓五−プチル、イソブチル、囮−ブチル、旦−ペンチ
ル、ニーヘキシル、アリル、またはビニル基である。

脂肪族基Ｒ１特にメチル基はシクロアルキル、アリール
または複素塩基、例えばピリジルメチル基で置換されつ
る、あるいは、Ｒは、それ自体でシクロアルキル、アリ
ルまたＦ１俵素環基でありうる。

脂環式基は炭素原子数１８個までを有し、それは例えば
シクロペンチル、シクロヘキシルｔｉｈアダマンチル基
でありうる。アリール基ＲＦｉ炭本原子数１２個までを
有し、２個ないしそれ以上の縮合環を有しうる。アリー
ル基Ｒ［、例えば未置換または置換されたフェニル基で
ある、および置換または未置換のアラルキル基は、例え
ば（シリル、旦−ニトロヘンシル、またははンズヒドリ
ル基である。

複素環式基Ｒは、１個ないしそれ以上、好ましくは１個
−６個の、同一であるかまたは異なり、酸素、窒素およ
びイオウから選択されたベテロ原子を廟しかつ総原子数
が１４個までを有しうる。

複素環式基は例えば酸素含有の複素環式基１例えばテト
ラヒドロピラニルあるいはフタリジル基である。

スタニル基Ｒは炭素原子数２４個までを有【−うる、倒
えばＲは、同一であるかまたは異なり、アルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アル
コキシおよびアラルコキシ基、（ここで例えばアルキル
基類は炭素原子数４個までを有す）から選択された６個
の置換基、たとえばｎ−ブチル基、フェニルおよびばシ
リル基、特には３個のユーブチル基を有すスタニル基で
ありうるＯ シリル基Ｒはシリコン原子上で６個の置換基を有し、好
ましくは総計２４個までの炭素原子を有する該置換基は
同一であるか異っており、かつアルキル、アルケニル、
シクロアルキル、アリールおよびアラルキル基、例えば
好ましく味炭素原子数４個までのアルキル基類およびフ
ェニル基類より、特にはメチル、１−ブチルおよびフェ
ニル基類より選択されうる。好ましいシリル基類は、ト
リメチルシリル、ジフェニル−１−ブチルシリルおよび
ジメチル−１−ブチル−シリル基類である。

置換される可能性のあるものはいかなる基でも置換され
うるといえる。置換分の例としてノ・ロゲン原子拳： ＨＯ−１Ｒ２０−１Ｒ”−ＧＯ−１Ｒ２０−ＣＯ−１Ｒ
２Ｓ−ω−１Ｒ”−ＧＯ−０−１Ｒ”−ＧＯ−６−１Ｈ
２Ｎ−Ｃ５０−１Ｈ２Ｎ−（Ｘ）−０−１Ｒ”−８Ｏ２
−Ｎ）ｉ−１Ａｒ、　Ａｒ０−１ＡｒＯ−ＧＯ−１Ａｒ
Ｓ−ＧＯ−１Ａｒ−ＣＯ−０−１Ａｒ−ＧＯ−８−１Ａ
ｒ−Ｒ”０−ＧＯ−１Ａｒ−Ｒ２８−００−１Ａｒ−Ｒ
２−ＣＯ−０、Ａｒ−Ｒ２−ＧＯ−８−１Ａｒ−８２−
０−１Ａｒ−Ｒ２−８−１ 式中Ｒ２およびＲ２／ヲま上記定義のごとくであり、か
つＡｒ　ｉｊアリール基、特にはフェニル基を示す２１
個ないしそれ以上のへテロ原子、たとえば同一であるか
または異り、窒素、ｔＩＩｔ素およびイオウ原子から選
択され、かつ全数１４個までの原子歓よりなる６個まで
のへテロ原子をもつ芳香族または非芳香族複素環基類、
さらにはこれらに対応する複素城代オキシ基類および複
素環式チオ基類がある。Ｒが脂肪族基以外を示す場合、
さらに可能な置換分は、例えば上記定義のごとく低級ア
ルキル基である。

加水分解、光分解、還元あるいは酵素作用によって当該
基Ｒが除去され、遊離酸が与えられうる、あるいは２な
いしそれ以上の方法、倒えば還元それに続く加水分解が
使用されうる。分子の残余部分に実質上の分解が生じる
ことなく簡単に除去されうる基Ｒは、特にカルボキシル
保−基として有用である。還元によって容易に分解され
るエステル基畝の例としては、アリールメチルエステル
、例、ｔＧｆインジル、Ｐ−二トロベンジル、ベンツヒ
ｒラジルおよびトリチルエステルがある。エステル、例
えばアリールメチルエステルの還元は、水素および金楓
触媒例えば活性層あるいはキーゼルゲルで支持された貴
金楓例えばプラチナ、パラジウムあるいはロジウムを用
いて実施されうる。

水分解によって遊離酸へ変換されうる。当該ニトロ基は
貴金顧が触媒する水素添加法、例えば炭素で支持したプ
ラチナあるいはパラジウムを用いるへかあるいは酢酸中
の亜鉛の如き金属還元試薬を用いることで還元されうる
。他の金属還元試薬は、１’ｌｌエバアルミニウムアマ
ルガムおよび塩化鉄および塩化アンモニウムである、例
えば英国特許明細書第１５８２９６０号参照。ニトロ基
の還元に続く加水分解は、ニトロ基を還元する間にその
場でおこりうるか、あるいは酸または塩基の処理によっ
てその後おこないうる。３−ニトロはシリルエステルは
、光分解によって遊離−へ変換されうる。

スタニルエステル、倒ｔＧ’！）ソーｎ−ブチルスタニ
ルエステルは、加水分解、例えば加溶媒分解（それは例
えば水、アルコール、フェノールあるいは例えば酢酸の
如きカルボン酸を用いる）によって容易に分解されうる
。

ある種のエステに基、例えばアセチルメチルおよびアセ
トキシメチル基は塩基性加水分解で分裂されうる。

生理的条件下で除去できるエステル化基を使用できる場
合がある。すなわち、当該基は生体内で分裂され遊１１
ｇ１酸あるいはカルボキシレートを与える。例えばアセ
トキシメチルまたはピパロイルオキシメチルエステル、
のようなアシルオキシメチルエステル：アミノアルカノ
イルオキシメチルエステル例えばし−グリシル−オキシ
メチル：Ｌ−バリルオキシメチルまたはＬ−ロイシルオ
キシメチルエステル：またはフタリジルエステル、また
は任意に置換された２−アミノエチルエステル例えば２
−ジメチルアミノエチルあるいは２−（１−モルフォリ
ノ）−エチルエステル力する、好ましいエステル類はＰ
−二トロベンジル、フタリジル、♂ノミロイルオキシメ
チル、アセチルメチルおよびアセトキシメチルエステル
である。

本書で記載した構造式ｌの、あるいは他の不特電遊離酸
のエステルは、アルコール、フェノールまたはスタンナ
ノール、あるいはそれの反応性鋳導体と反応させること
によって調製されうる。本反応は、好゛ましくは、ＩＩ
Ｉまたは環状系の破裂を防止する目的で、穏和な条件下
、例えば中性あるい社、穏和な酸性または塩基性および
温度範囲一７０゜から＋３５Ｃでおこなわれる。

アルキル、アルコキシアルキルまたは、アラルキルエス
テルは、構造式ｌの酸または不特定の他の遊離酸と適当
なジアゾアルカリあるいＦｉジアゾアラルカン例えばジ
アゾメタンまたはジフェニルジアゾメタンと反応させる
ことによって調製されうる。当該反応は好ましくは溶媒
としてエーテル、エステルまたはハロゲン化炭化水素例
えばジエチルエーテル、酢酸エチ７１／またはジクロル
メタン中で実施される０通常１反応温度は室温以下、例
えば−１５Ｃから＋１５Ｃが好ましい。

アルコール由来のエステルはまたアルコールの反応性誘
導体、例えばハロゲン化物（例えば塩化物、臭化物ある
いはヨウ化物）あるいは炭化水素スルフォニル誘導体（
例えばメチルあるいはトシルエステル）と構造式ｌのｔ
ｌｌまたは本書で記載した遊離酸の塩（例えばリチウム
、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはバリウム塩
）またはアミン塩（例えばトリエチルアンモニウム塩）
との反応で生成しうる。本反応は、好ましくけ置換され
たスルフオキシドあるいは、アミド溶媒例えばジメチル
スルフオキシド、ジメチル−フォルムアミドまたはヘキ
サメチルフォスフオルアミド中で行れる、また別法とし
てエステルは縮合剤例えばジシクロへキシルカルボジイ
ミドの存在下に酸とアルコールとの反応で調製されうる
。

スタニルエステルは構造式ｌおよび本書で記載した他の
遊＊酸のカルボキシル酸あるいはそれらの塩と、反応性
４価スズ化合物、特には酸化トリアルキルスズとの反応
で形成されうる。

本発明は、また塩−形成基を有す構造式ｌの化合物類の
塩類、特には構造式１の遊離酸の塩および塩基性基を有
す構造式１の化合物類の酸性付加塩類を提供することで
ある。塩類は、特に生理的に許容できる塩類、例えばア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えばナトリウム
、カリウム、リチウム、カルシウムおよびマグネシウム
塩類）、アンモニウム塩類およびＭ機アミンの塩類であ
り：また生理的に耐容の酸性付加塩類である。これら塩
ｗ４は、適当な無機酸および有機酸、例えば塩酸、硫酸
、有情カルボキシル−および有機スルフォン酸（例えば
それはトリフルオロ酢酸およびｐ−）ルエンスルフオン
酸）とで形成される。塩基中心を有す構造式ｌのある化
合物類は両性イオンとして存在する；該塩類もまた本発
明の一部である。

構造式１の遊離酸の塩は、俗媒中、好ましくは塩が沈殿
する条件下で当該遊ｌＩＩ醗と適当な塩基との反応によ
って形成されうる。好ましい塩基はカリウムエチルヘキ
サノエイトである。

適当な乗件下でエステル基が分裂するとエステルから直
接に塩が形成されうる。例えば、エステルたとえば旦−
ニトロはシリルエステルの水性／有機溶媒例えば水およ
び酢酸エチル、ジオキサンまたはテトラヒト９０フラン
中で、例えば等１・またはわずかに過剰量の金属塩瞬に
は炭酸塩の存在下での触媒還元は直接に塩を形成する。

一般式ｌの化合物類は、楕々の方法、例えば、下の反応
図に示したごとく形成されつる、式中を示す、また式中
のＲ５ＬからＲｅ　までは上記定義の通りである。

式中Ｒ，Ｒ，Ｆ１３およびＲ４ｎ上記定義の如くであり
、および Ｙｔｘ求核基によって置換されうる基、例えば特ＫＦｉ
アシロキシまたはスルフォニルオキシ基、するいはハロ
ゲン原子を示す。アシロキシ基は、例えば低級アルキル
カルボニルオキシ基、Ｉ￥ｊにはアセトキシ基であり：
スルフオニル基は例えば式中Ｒ５が炭単原子数１個から
４個を有すアルキル基である一８ｏ２Ｒ基、あるいはア
リール基特にはフェニル基であり：ハロゲン原子は特に
は塩素原子である。

構造式Ｗの化合物は、Ｃ１ａｕａ、　Ｇｒｉｍｍおよび
Ｐｒｏｓｓｅｌ　のＬｉｅｂｉｇａ　Ａｎｎａｌｅｎ　
０ｈｅＩＩ１１１　　頁５５９−５６０．（１９７４年
）での開示、西ドイツ特許公開公報第１９０６４０１号
、英国特許明細書第２０１３６７４号、日本特許公關公
報第８０６４１号、あるいｆｌ　Ｈ，ｆ（、Ｐｆａｅｎ
ｄｌｏｒ、　Ｊ、　ＧｏａｔｅｌｉおよびＲ，Ｂ、　Ｗ
ｏｏｄｗａｒｄのＪ、Ａ、Ｃ，８１０２巻６号（１９８
０年）頁２０５９−２０４５開示、によって調製しうる
。構造式■の化合物は、構造式Ｒｃ　　　　Ｒｅ 素原子或はアルカリ金属原子、特には、ナトリウム或は
カリウム原子であり、さらにＲ＆からＲｅは上記定義の
通りである）との反応によって＃Ｉｔ造式造式化合物へ
変換しうる。

反応は通常、好ましくはプロトン性溶媒例えば水あるい
はアルコール中、または好まし０ま極性溶媒例えばジメ
チルフォルムアミド、ジメチルスルフオキシド、テトラ
ヒドロフランまたＬジオキシである非−プトン性で水と
混和しゃずい溶媒中で実施される。反応温度は、例えば
−２０°から＋１００ｔ：’で、好°ましくに一１０°
から＋２０Ｕである。

構造式■の化合物を得る目的で、構造式■の化合物は塩
基の存在下で、構造式Ｘの化合物と反応させられうる、 ＹＣＨ２ＣＯ□Ｒｘ 式中Ｒは上記定義の遺りであり、およびＹ　は求核基に
よって置換さ庇うる基をボし、および、例えば 好ま°しくけ臭素またはヨウ素原子であるハロゲン原子
、あるいは 例えばスル７オニルオサシ基のごとき修飾された水酸基
、 Ｒか低級アルキル基またはＯＦ３である構造式のラジカ
ル、あるいは、未置換であるかＰ−二トロ、Ｐ−ブロモ
、ｔｆＣＦｉｐ−メチル基で置換されたフェニル基を示
す。

Ｙ　は好ましくは臭素またはヨウ素原子、あるいは、メ
チルスルフォネート、トリフルオロメチルスルフォネー
ト、トシルスルフォネートまたはインゼンスルフォネー
ト基を示す・塩基は、無機、有機または有機金属であり
うる；例えば水酸化ナトリウム−酸化マグネシウム、炭
酸カリウム、重炭酸カリウムあるいは、水素化ナトリウ
ムの如き、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸
化物、酸化物、辰酸塩、重炭酸塩および水素化物であり
：アミン、例えばジアルキルアミンあるいはトリアルキ
ルアミン、（この場合。

例えばトリエチルアミン、ＤＡＢ’ＧＯ（ジアザビシク
ロ（２，２，２）オクタン）、ピリジン、または例オば
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンあるいはコロクジンの
ごときアルキル置換、アミノ置換またｔゴジアルキルア
ミノ置換ピリジンであり：グアニジン例えばテトラメチ
ルグアニジンであり：　ＤＢＮ（ジアザビシクロノネン
）またはＤＢＵ　　（ジアザビシクロウンデセン）であ
り：重合体塩基すなわち不活性軍合体支持体へ付加した
塩基例えばＨｉｉｎｉｇの塩基（例えばポリスチレンに
付加されたジイソプロピルエチルアミン）であり二金属
塩化したアミン、例えばリチウムジインプロピルアミン
（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウ
ムピペリジド、リチウム２．２．６．６−チトラメチル
ピベリジドのごどき金属塩化したアルキルまたはアリル
アミン、あるいはグリニヤー試薬例１えばメチルマグネ
シウム−プロミドである。好ましい塩基は例えば炭酸カ
リウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソ−プロピル
アミンおよびトリ反応は通常適当な溶媒または希釈剤中
で実施される；例えばジメチルホルムアミ　９゜セトア
ミト９あるいはへ　　　　　　　゛のどとき第４級アミ
ド９であり：炭化水素、例えばベンゼンあるいはトルエ
ンであり；またはエーテル例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランあるいはジオキサンであり：塩素化さ
れた炭化水素、例えばメチレンクロライドあるいはクロ
ロボルムであり二またはア ルホキシトあるいはスルフオランである。ジメチルホル
ムアミドおよびジ ましい。２ないしそれ以上の溶媒および１または希釈剤
の混合物が使用されうる。

該反応Ｂｙｍｌｆｊｕｌ　−８０Ｃ〜＋　３０　”Ｃ間
で、好ましくｆｉ−４０ｔｌ：’カら＋３０ｃ、％にｕ
−２Ｏｒから＋２０’Ｃの間で実施されうる。

化合物Ｘの１ｍｏｌｅから１．５　ｍｏｌｅが化合ｉ■
の１ｍｏｌｅに対し使用されるのが好ましいが、特には
Ｖｌの１ｍｏｌｅに対にＸを１〜１．１　ｍｏｌｅであ
る。塩基は、例えばｉ　ｍｏｌｅの化合物■に対し１〜
４　ｍｏｌｅの塩基が使用される。

該反応は、好ましくは、化合物■を溶媒、好都合には攪
拌しつつジメチルホルムアミＦ′に溶解し、塩基を加え
、構造式Ｘの化合物を加えて所望する温度で反応させる
ことで実施される。生成した構造式■の化合物は通常の
方法により、例えばクロマトグラフィおよび／または結
晶法によって単離される、またこれに続く反応は、反応
に適合しない溶媒を除去後に生じる反応混合物に対し直
接実施させうる。

若し構造式Ｖ中のＲがカルボキシルエステル化基を示す
場合、当該基は、他のエステル化基、例えば所望する条
件下により簡易に除去しうる基Ｒへ誘導されうる。当該
エステル対象は通常以下の如〈実施される：Ｍ造式■の
ニスデルは公知の方法、例えば、１１１２またはアルカ
リ加水分解、好ましくはアルカリ金属の水酸化物、特に
は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いること
で加水分解される。

構造式■のエステル、例えばメチルエステルは、好まし
くはアルカリ−金属水酸化物、特には、溶媒中で構造式
■のエステル１　ｍｏｌｅ　Ｋ対し　１　ｍｏｌｅを使
用するので加水分解される、この場合溶媒灯例えばエタ
ノール、メタノールまり扛水、あるいは水−有機溶媒、
例えばテトラヒト９０フラン／水、エタノール／水、あ
るいはアセトニトリル／水である。

反応混合物は、その後溶液のｐＨが１〜５、好ましくは
２〜４になるよう酸性化されうる、さらにその後遊離酸
は単離されうるし、所望するなら遊離酸はその後、異種
のエステル化基Ｒを導入しうるエステル試薬、例えば酸
または他の活性化試薬例えばジシクロへキシルヵルボジ
イミｒｏ存在下にアルコールＲＯＨと、あるいはＹ［上
記定義の如くであるアルキル化試薬ＲＹとエステル化さ
れる。エステル化法は構造式１の化合物に関連して上述
されている。

エステル交換は上述したごとくに化合物Ｖにおいて、あ
るいは他の中間体のどれにおいても、あるいは構造式１
の最終生成物においても実施さｉｌうる。

上記反応図で例示したごとく、化合物■は化合物Ｗおよ
び田を経由、化合物Ｖ膳、■および旺を経由あるいに化
合物１膳および■を経由して化合物１へ変換されうる。

構造式Ｖの化合物は、塩基の存在下に構造式×１の化合
物 １ ０１−０−ＯＲＸＩ （ここで式中Ｒｉ上記定義の強りである）と反応するこ
とで化合物■へ変換されうる。

構造式ｘ１　の化合物のあるものは公知でありまたある
ものは新規なものである。新規化合ｖＩＪは公知の化合
物の製造法と類似の製造工程によって製造しうる。参照
、Ｒｉｖｅｒ　＆　５ｃｈａｌｃｈ、　Ｈｅ１ｖ。

Ｏｈｅｍ、　Ａｃｔａ　６巻（１９２３年）６０５頁、
およびＲｅ１ｃｈ　＆　Ｍａｒｔｉｎ、　Ｏｈｅｍ、　
Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、　９８巻（１９６５年）２０６３頁
。

化合物ＸＩ　と化合ｍＶとの反応は、塩基、好ましく　
Ｂ　ｐＫ＞２０の金属化されたアミンの存在下で実施さ
れる、および好ましい塩基類の例としてはリチウムジイ
ソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド、
リチウム６、６．２．２−テトラメチルピベラジド、リ
チウムシクロヘキシルイソプロピルアミト１およびンー
ダアミト９がある。

該反応は通常、非プロトン性溶媒、例えば酸化された炭
化水素、好ましくけジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、グリムおよびジグリムの如轡エーテ
ル中で実施される。反応温度は１例えば−１２０から＋
３ＤＣの範囲、好ましくは−７８から−２００の範囲で
ある。

使用する塩基ｔｈ、例えば化合物Ｖのｉ　ｍｏｌｅ当り
１〜６ｍｏｌｅ　、好ましく扛１．５〜２．５ｍｏｌｅ
塩蟇である。構造式Ｘ１のチオール化試薬は、構造式■
の１ｍｏｌｅ当り１〜１．５　ｍｏｌｅ量が用いられ、
好ましくは構造式ｘ１の１〜１．１　ｍｏｌｅである。

当該反応は好ましくは以下の如〈実施される：不活性の
大気圧下において攪拌された化合物Ｖの溶液に塩基を加
え、その後回−または異なる溶媒に溶解した化合物Ｘ１
を加える。■とＸ１間の完全反応を確保するため、反応
混合物を通常１５〜６０分間、好ましくに６０分間攪拌
し、その後陽子源を添加する。

当該陽子源は、好ましくはｐＫ値１０以下、竹には５〜
２を有するもの、例えば酢酸、クエン酸、シュウ酸ある
いはギ酸である。

化合物■の酸化は、スルフィドをスルフオキシドの変換
しうるいかなる方法ででも実施しうる、例えば過酸化水
素、過ヨウ素酸例えば過ヨウ素酸ナトリウム、オゾン、
過酸例えば過酢酸または過安息香酸、置換された過安息
香酸例えばｍ−クロル過安息香酸、あるいは過マンガン
酸塩例えば過マンガン酸カリウムの如き酸化剤が使用さ
れうる。

過酸化反応を防止する目的で、通常は、化合物１νの当
量あたり過１Ｍ！１当量のみが使用される。

当該酸化反応は好ましくは不活性溶媒中、好ましい温度
範囲一４０°〜＋６０Ｃで実施される。

好ましい彪媒は、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホ
ルム、アセトニトリルおよび低級アルコ−ル例えばメタ
ノールおよびエタノールである。

上記の如く、構造式■の化合物は、化合物■および■°
を経由する他の経路によって本製造しうる。

化合物■は、化合物Ｖから化合物■の製造で記載したご
とく化合物ＸＩ　との反応にＩａ％ｆｃＲ’基、好まし
くは酸クロリドを含む構造式ＸＩの活性化された酸誘導
体との反応 Ｒ４−μｍａｔ　　　　　　　　　ｘｉで製造しうる、
ここで式中ＲＦｉ上記定義の通りであり好ましくは、ｔ
−ブチル基である。

化合物■およびＸＩ　との反応後においては、陽子源を
添加する必要性はない。活性化された峻誘導体、好まし
くは構造式ｘ厘の誘導体は、化合物■とＸｌとの反応に
よ抄生じる混合物に、特には化合物■に対し１〜２　ｍ
ｏｌｅ量を添加される。該反応は好ましくは一８０ｔｌ
’から＋４０Ｃまでの温度で実施される、（すなわち）
ｌｓ造式ＸＩの化合物を化合物■とＸＩとの間で反応が
起きた当該温度の反応混合物へ添加し、その後、加温し
、また。

は混合物が暖まったままに室温を保つ、もし所望するな
ら混合物を４０Ｃまで加熱する。

化合物ｖｉ　ｕ、その後化合物■を辱えるべく酸化され
うる。酸化反応は好ましくは化合物■の酸化に対し上述
した如くに実施される。

化合物■は、その後、ｐＫ値が５〜９の範囲の芳香族複
素環塩基との反応で化合物騒へ変換されうる。構造式口
の化合物を構造式１の化合物への変換に対しインダゾー
ルは好ましい塩基であり、かつ好ましい反応条件は以下
に記載の通りである。

いずれか一方の経路によって製造されえた構造式■の化
合物は、６価の有機リン化合物、特には一般式 ％式％ である化合物（ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０ｔｌ同一
であるか、またに異なり各々低級アルキルまたは低級ア
ルコキシ基、）蚕ニル基またはジー低級アルキルアミノ
基を示す）での処理によって構造式ｌの化合物へ変換さ
れる。好ましいろ価の有機リン化合物はトリフェニルホ
スフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスファ
イトまたにトリエチルホスファイトである。

構造式鶴の化合物と６価の布種リン化合物との反応は、
好ましくは、大気圧下に、乾燥、不活性、非プロトン性
有機溶媒または希釈剤、例えばトルエン、キシレン、グ
リム、ジグリム、ジオキサン、ジメチルホルムアミドマ
友ハアセトニトリル、好ましくはジオキサンまｆｃはト
ルエン中で実施される。２ないしそれ以上の溶媒また社
希釈剤の混合物が使用されうる。該反応は、温度範囲８
０〜１４０Ｃ，好ましくは１００〜１６０Ｃで実施され
うる、および構造式■の化合物の当せあたり少くとも１
当量、臀には１．１当量の該リン化合物が好ましく用い
られる。

構造式ｌの化合物は化合ｖｌＪｖより化合物■■および
−を経由した別の経路によっても製造されうる。

化合物シーの製造法について社上述した。

構造式−の化合物は構造式■の化合物と塩素、臭素また
は臭化シアンと反応させることで製造しうる。当該ハロ
ゲン化反応は、好ましくは溶媒としての塩素化炭化水素
、通常は塩素化Ｂｋ￥肪族炭化水素、特にはジクロルメ
タンまたはクロロホルム中、−６０°から＋１０ｔｌ’
Ｏ温度で実施される。

通常１〜３　ｍｏｌｅの塩素、臭素または臭化シアンが
化合物Ｖ麿の１’ｍｏｌｅあたり使用される。（参照。

Ｓ−Ｋｕｋｏｌｊａ２　　　Ｊ、　　Ａｍ、　　　Ｃｈ
ｅｍ、　　　Ｓｏｃ、（１９７１年）９６巻頁６２６７
、　　およびＰ、　Ｇ、　Ｃｈｅｒｒｙ、　Ｇ。

Ｅ、　ＮｅｖｒａｌｌおよびＮ、　８．　Ｗａｔｓｏｎ
、　Ｊ、Ｃ，Ｓ。

（３ｈｅｍ、　Ｇｏｍｍ、　（１９７９年）頁６６６）
。

構造式口の化合物は、塩素、臭素または臭化シアンと構
造式■ａの化合物（この場合、Ｈ，ＲおよびＲ２は上記
定義 の通りであり、およびＲは、フェニル基、あるいはアル
キル基、好ましくは炭素原子数８個特に１１Ｃ４個の炭
素原子数まで例えば１−ブチル基である）との反応でで
も、また製造しうる。当該反応は、構造式■の化合物の
ハロゲン化で上述したごとくに実施される、 構造式Ｖｌｌａの化合物に、化合物鴇の製造に対し上述
した製造法の類似法により製造されうる、しかし化合物
Ｖａからである。この化合物Ｖａｔｚ、化合物Ｖの製造
に対し上述した製造法の類似法に化合物Ｖｉａより製造
されうる、化合物ＶａおよびＶｉａに構造式 を有す、式中Ｒ，ＲおよびＲは上記定義の通りであり、
即ち両化合物は化合物Ｖおよび■の類似体であり、イオ
ウ原子に結合したアルケニル基の代りにアルキル箒また
はフェニル基を有す。

構造式Ｖｌａの化合物は、化合物■の製造に剪し記載し
た製造法の類似法で、かつ式中ＲおよびＲは上記定義の
通りである構造式 ％式％ の化合物を用いることで製造されうる。

構造式１の化合＋ＩＪは、構造式冒の化合物とｐＫａが
５〜９の範囲である芳香族複素環塩基との反応から製造
される。該塩基の例としてピリジン、時にはイミダゾー
ルがある。当該反応は５〜２０％（Ｖ／Ｖ）　　の水を
含む水と混和しゃすい溶媒中で通常実施される。水と混
和しやすい溶媒の例として、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドおよび
ニトロメタンがある。２ないしそれ以上の溶媒と水の混
１台物が使用されうる。反応温度は通常Ｄ〜４ｏｃの範
囲、好ましくは０°から１０Ｃである。

構造式Ｈまた＃−ｔ１の化合物を構造式１の化合物へ変
換する前に該化合物に存在する遊離カルボキシル基はエ
ステル化すべきである。エステル、＋ｈ本変換前に直接
に導入されうるが、カルボキシル基のエステル化は好ま
しい反応系列の゛早期工程で実施されるのが好ましい、
例えば構造式バ、■または鴇中の遊離カルボキシル基の
エステル化は遊離のカルボキシル基がその後のいかなる
反応とも関係させないことを確笑にするためにも好まし
い。

エステル化基は、当該反応系列の特定の工程では、より
望ましい性質をもった他のエステル基へ変換されうる。

さらには、不特定のＲまたはＨに存在する反応性部分に
、その後のいかなる反応ででも使用されうる試薬類と反
応させないために４保−されるべきである。保護が必要
とされる該部分の例として、例えば化合物■の化合物ν
纏への変換で使用される試薬類と反応しうるヒＰロキシ
、カルボキシおよびアミン部分がある。当該反応性部分
の保護のための適切な基類は周知であり、該部分の除去
のための手法である。（参照、有機化合物における保鰻
基、員者Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ、　Ｐｌｅｎ
ｕｍ出版、１９７３年）。

水酸基部分保瞳のための適切な基の例は、テトラｋＰロ
ビラニル基類、メトキシエトキシメチル基ｌ、アシル基
翔、例えばアセチル、クロロアセチルおよびホルミル基
であり、かつシリル基、例えばＨに対し上述したごとく
トリメチルシリルおよび１−ノチルージメチル７リル基
である。カルボキシ保−基類は、例えばＨに対し上述し
たごとくである。

アミノ基保−基類は、例えば１−ブチルオキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、旦−二トロベンジルオ
キシカルボニル、Ｐ−二トロベンゼンスルフェニルおよ
びトリチル基類である。

反応性部分は反応系列の適切なところで保挿されつる、
さらに該保護基類灯好ましくは構造式１の化合物の形成
後に除去される、例えば構造式１０Ｒがエステル化基を
示すなら該エステル基の性質にしたがって通常の方法、
例えば加水分解、還元あるいは酵素的方法によって除去
され遊離の酸を与える。遊離酸あるいはエステルは、塩
、特に生理的に許容される塩に変換されうる、あるいけ
、他の塩、またはその遊離酸またにエステルへ変換され
うる。エステルは、エステル交換されうるが、あるいは
遊離酸は例えば生理的条件下で除去されうるエステルを
与えるべく、エステルへと変換される、このような方法
の例は上述されている。

本発明は、また上述した製造法の修飾についても提供°
することである。この場合構造式ｌ’、”　ｉ、置、Ｉ
Ｖ、Ｖｌあるいは■の一化合物、またはこれら化合物の
ひとつ以上では置換基Ｒは、該反応系列の適切なところ
で他の置換基Ｒへ変換される。

例えば化合物■中の置換基Ｒは、ノー口ごン化反応の前
に化合物置を与えるべく置換されうる、あるいは、最初
の置換基は７１０ゲン化反応中保持され、化合物置の化
合物ｌへの反応の前に他の置換基Ｒ１〜変換されうる。

以下は置換基Ｒ１の分子間転位の例である：Ｒ”Ｓ−を
Ｒ３５０３−へ Ｒ３５−をＲ３５Ｏ２−へ ＮＯ２−をＮＨ２−へ、その後アルキ゛ル化あるいはア
シル化されうる、 Ｒ”ＧＯ−０−をＨＯ−へ、皐の後アルキル化あるいは
アシル化されうる。

このような反応の実施法は、周知の技術である、例えば
アルキルチオ基は好ましくはカルボキシルをもつ過酸特
には見−クロル−過安息香酸によりルフオニル基へ酸化
されうる：ニトロ基は、貴金属触媒、例えば白金、また
は１０％パラジウム−炭素による水素添加によりアミン
基へ還元されうる、参照Ｍ、　Ｆｒｅｉｔｅｌｄｅｒ、
　’有機合成における接触尿素添加’　Ｗｉｌｌｅｙ　
Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版（１９７８年）頁２６、
およびＰ、　Ｎ、　Ｒｙｌａｎｄｅｒ。

白金による接触水素添加、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ（１９６７年）ｍｌ　１章ニアミノ基は通常のアルキ
ル化試薬、例えばヨウ化メチルのような低級アルキルハ
ロゲン化物でアルキル化されうる、あるいは例えば塩化
アセチルまたは無水酢酸のととき酸クロリド９またｔｒ
ｉ酸無水物によってアシル化されうる。

本発明の製造法のこれら修飾は１．２または３個の置換
基を保持するＲ１’基を有す構造式１の化合物（この場
合上述した反応系列の不特定のひとつないしそれ以上の
段階を通じ置換基１個ないしそれ以上が潜在的に不壺定
である）の製造の際に轡に有益でちる。

これらの修Ｓは製造工程において潜在的に不安定である
Ｒ　上での置換基類を有す構造式１の化合物類の製造に
対し特に有益だが、これら置換基類に限定されないこと
が認識されるべきであり、かつ本発明の製造法のそれ以
上の修飾において、置換基Ｈに置換基Ｒ１の定義の範囲
内に分類されない他の置換基、例えば未置換であるか置
換されているか好ましくｔ！２−二）口置換である他の
置換基の転換によって製造される、倒えばベンジルオキ
シカルボニルアミノ基に、貴金属に触媒される水素添加
によって遊離アミノ基へ転換されうる、参照、Ｍ、　Ｆ
ｒｅｉｒｅｌａｅｒ、　Ｉｏｃ、　　ｃｉｔ、頁１１１
゜Ｐ、　Ｎ、　Ｒｙｌａｎｄｅｒ、　Ｉｏｃ、　ｃｉｔ
、２頁４５５およびＣ，Ｂｅｒｓｅ他、Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｇｈｅｍ、　２２巻１頁８０５（１９５７年）。

好ましい反応系列の各工程では、所望する化合物に、反
応混合物より単離されうる、さらに希望するなら有機化
合物類のｍ製法に通常使用される適切な技術、例えばク
ロマトグラフィー、あるいは結晶化によって精製されう
る。

上述した如くに、種々の中間体類に様々な棹類の異性体
類の混合物のかたちで生成されうる。該混合物は、どの
工程においても分離または分割されうる、あるいは該異
性体混合物は、そのままそれに続く反応へ用いられうる
。

本発明により提供される全化合物は、純粋な異性体とし
てか、２個ないしそれ以上の異性体類の混合物としてか
のいずれかの異性体形で存在する。

構造式１の化合物は５位においてＲ−またはＳ−配置を
とりうる。１ｍ基が不斉炭素原子を有すと、さらに異性
体形の増加が必然的におこる。２個ないしそれ以上の異
性体形の混合物に所望するなら分割されうる、また構造
式ｌの化合物は、異性体混合物のまま使用される。化合
物１の５位での好ましい立体配置は、天然に存在するペ
ニシリン類およびセファロ−スポリン類と対応すべく、
通常Ｒ−配装である。

構造式１の化合物類およびそれらの塩類は、β−ラクタ
マーゼ阻害剤であり、該化合物類は、通常、ダラム陽性
細ａａ類、例えば５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒ
ｅｕｓ　（黄色ブドウ球−）およびダラム陰性細１１ｅ
類、例えばＫｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ　
　の産生するβ−ラクタマーゼ作用に対し安定である。

該化合物類はまたそれ自体抗１作用を有し、かつヒトお
よび他動物において例えばダラム陽性およびダラム陰性
細ｍｓ、例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｇａｕｒｅ
ｕｓ　（黄色ブドウ球菌）、ジェ叩ｙ硫匹！視ｐｙｏｑ
ｅｎｅａ　（化膿性連鎖球ＩＩ）、Ｂａｃ　ｉ　１１ｕ
ｓｓｕｂｔｉｌｉａ　（枯草Ｓ）、Ｅ、　ｃｏｌｉ（大
腸菌）、れらのある系列ははニジリン−耐性である）が
原因となる細菌感染の治療目的に使用されうる。

したがって、本発明は構造式１の化合物、あるいは生理
的に許容されるそれの塩、あるいに２ないしそれ以上の
該物質を活悴感分として含む製剤を製剤１適した担体と
混合あるいは結合させた形で提供する。該製剤はまた１
ないしそれ以上の他の薬剤的に活性な物質類、例えば他
の抗鉋物質。

特にけ、β−ラクタム環を有す物質を含みつる。

また該製剤は、倒えば経口、静脈内、あるいは筋肉投与
に適しだ剤型、例えば錠剤、カプセル、シロップあるい
は無菌の注射用または不溶解性溶液として、内服あるい
は非経口投与に適した剤型をとりうる。該製剤類は、単
位適量形式において有利であり、かつ好ましくは１０〜
２０００〜の活性成分を含む。活性成分の１日あたりの
投与蓋ニ通常２０から８０００１１ｇであり、それを分
割、通常４分割する。

本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤および／または抗―
剤として上記定義した活性成分の用法をまた提供するこ
とである。

本発明は、構造式１の化合物、あるいは生理的に許容さ
れるその塩、あるいは２個ないしそれ以上の該物質の混
合物を単位適量形式において會む製剤をさらに提供する
。

本発明は、また構造式１の化合物あるいに生理的に許容
されるその塩、あるいは２個ないしそれ以上の該物質の
混合物の製剤、および１個ないしそれ以上の薬剤的に活
性の物質を、例えば上述のごとくに、および単位適量形
式で提供する。

単位適量形式は、上述した通りであることが好ましい。

以下の表は本発明の化合物例を提供する。

別法として、上記Ｒ基類の各々に対し、ＲはＮａ、に％
Ｌ１、または♂パロイルオキシメチルまたはフタリジル
基を示しうる。

５位の立体配置ｕＲ−配置である。

本発明はまた一般構造式■、■、■、Ｖ、Ｖａ、■、Ｖ
ｌ　ａ　ｓ鴇、■ａおよび■の化合物類を提供する、お
よび特ＫＩｆｉ、化合物類、明確にいえば本明細書の後
の部分で示した実施例で記載したものを提供する。

以下の実施例で本発明を例証する。

本実施例中、温度は、摂氏温度を示し、’Ｉ゛、Ｌ。

Ｃ０は、薄層クロマトグラフィーを意味する、実施−１ ４一アリルチオアゼチジンー２−オン 水酸化ナトリウム４２．９＃の水溶液５００７を窒素ガ
ス下で調製し、室温まで冷却した、これにアリルメルカ
プタン１０８１を添加し、その混合物を窒素１７１３０
分間攪拌し喪。４−アセトキシ−アゼチジン−２−オン
１３８．７＃を窒素ガス下１０分以上を要し該混合物へ
添加し、その後該反応混合物を空気中で夜通し攪拌した
。反応混合物は、ジクロルメタンで抽出された（２５０
５１７で６回）。該有機溶媒層を水（２５０１１１Ｊで
２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後真空下
で蒸兇乾固した。シリカゲル上でヘキサン−酢酸エチル
で溶出する精製法は黄色油状の上記生成物を与える。（
収量１１２．１，９．収軍７６％）シｍａｘ＝１７６９
．１７７８（ｓｈ）ｃｍ　　。

、５（（３Ｄｃ１３）　２．８６（ＩＨ，ａａａ、　Ｊ
ＮＨ，ｓ　　１．５Ｈ，ｚ。

”Ｌ　３　”ｚｅ　Ｊ３α、３β１５Ｈｚ、　３β−Ｈ
）３．２８　（２）１．　ｄ、　Ｊ　７　ＨＺ、　Ｓ　
−（３Ｈ２）−３，３７１Ｂ、　ｄｄｄ、　ＪＮＨ，３
ｉ、５Ｈｚ、　Ｊ４．３６Ｈｚ、　Ｊ３ｐ、３α１５Ｈ
ｚ−６α−Ｈ）。

４．７１　（ＩＨ，ａａ、　Ｊ　　ト５．．３１（ｚｅ
　Ｊ、、Ｘ。

６　Ｈｚ−９４−Ｈ）−４−９３−５−３８（２Ｈ−ｍ
−＝Ｇ　Ｈ２）−５，４９−６，２４（ＩＨ，ｍ、　ａ
ｔ−ｔ＝）、　７．４３　（ＩＨ。

ｂｓ、　ＮＨ）。

ｍ／ｅ　　１４３．０Ｏ４０５（＋） 実施例２ チジンー２−オンー１−イル）アセテートアルゴンガス
下、室温で、１１．５ｇの４−ニトロベンジルノロモア
セテートを６０１のジメチルホルムアミドに溶解し、こ
れを７０ｍ１．のジメチルホルムアミドに溶解した５、
０ｇの４−アリルチオアゼチジン−２−オンへ攪拌しつ
つ加えた。５分後炭酸カリウム１０．６１．９を該溶液
へ添加した。

その後の２０分間で該混合物の色調は黄色から黒褐色へ
変化した。攪拌はさらに６時間４０分続けられた。その
後混合物を水（３ＱＱａＪ）へ注入し、酢酸エチル（１
００−で４回）で抽出後、合併した有機抽出物は水（２
００１１７で６回）で洗浄した。該有機溶媒層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、留去し黄色油状物を残留させた。

粗生成物についてシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン
混合物を溶出溶媒として用いクロマトグラフィーを実施
した。生成物５．８９Ｊ？が得られた（取高５０％）。

δ（ｃｐｃｚ　３　）　　３．０５　（Ｉ　Ｈ９’２ａ
ｅ　Ｊ　）　ラｙス３　ＨＺ。

５−Ｈ）、３．１７（１Ｍ、Ｓ、Ｓ−０Ｈ２−）。

５．５０（ＩＨ，Ｓ、　５−ＧＨ２−）、　３．５３（
ＩＨ，２ｄ。

Ｊ、／２５Ｈｚ、Ｊジェ、４１５Ｈｚ、３−Ｈ）。

３．８４および４−５８　（２Ｈ−Ａ　Ｂ　ｑ、Ｊ　１
Ｂ　Ｈｚ−−Ｎ−ＧＨ２−）、　４．９５（１）１．２
ｄ、　４−）１）。

５．００−５．５４　（２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ２）、　５
．３４　（２Ｈ。

Ｓ、　−０Ｊ３Ｈ２）。

５．５４−６．４０（ＩＨ，ｍ、＝ＣＨ）、７．５５−
８．３８（４Ｈ，ｍ、　−０６Ｈ４） νｍａｗ（ＣＤＣ１３）１７６９．１７５８Ｇ１に−”
ｍ／　ｅ　３３６．０５２５　（Ｍ　　）−２９５−０
３９１（Ｍ−ＧＨ２ＧＨＯＨ２）、１３６．０６８５（
基準ピーク）。

実施例６ ジメチルホルムアミＦ’２２０ｍＪ中のメチルブロムア
セテート２１．８ｄをジメチルホルムアミド４２０１１
Ｊ中の４−アリルチオアゼチジン−２−オン５１．１１
９に攪拌しつつガルボンガス下室温で加えた。５分後、
無水炭酸カリウムを該溶液へ加えた。その後懸濁液をさ
らに１８時間借押した。

該混合物を水（２，５７）　　へ注入し、酢酸エチル（
１２００ａｇで６回）で抽出しさらに抽出液を水（２１
で３回）で洗浄した。有機溶媒層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去し黄色油状物を残留させた。

粗生成物についてシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン
混合物を溶出溶媒として用い、クロマトグラフィーを実
施し、２２．０．９の上記生成物を得た（収率４７％）
。

δ（ＧＤＧｊｓ）２．９７（ＩＨ−２ａ、Ｊ　トラｙｘ
３Ｈｚ、３−Ｈ）−３，１６（ＩＨ，Ｓ、　Ｓ−０Ｈ２
−）、　３．２６　（ＩＨ，Ｓ。

Ｓ−０Ｈ２−）。

３．４５　（Ｉ　Ｈｅ　２ｄｅ　Ｊ　シス５Ｈｚ、　Ｊ
　ｙｚム１５ＨＺ。

３−Ｈ）、　３．６６ンよび４．２！１（２Ｈ，ＡＢｑ
、Ｊｌ　７Ｈｚ、　−Ｎ−ＯＨ２−）、　３．７２　（
５Ｈ，Ｓ、　０Ｈ３）。

４．８６（ＩＨ，２ａ、４−Ｈ）、４．９５−５．２７
（２Ｈ。

ｍ、　＝ＯＨ２）、　５．５０−６．１５　（Ｉ　Ｈ，
ｍ、　＝ＱＨ）ｌ νｍａｘ（ＧＨＯ１３）１７６６、１７４９億ｍ／ｅ２
１５．０５り９（Ｍ”）、１４２．０４５６（基準♂−
り）。

実施例４ メチル２−’（４−７リルチオアゼチジンー２−オシメ
チルホルムアミド１ＷＬｔ中のメチルブロモアセテート
０．０７０１１ｊをジメチルホルムアミド’１ＩＩｔ中
の４−アリ１ルチオアゼチジン−２−オン０．１００１
１にガルボンガス下、ＯＣにて攪拌しつつ加えた。

５分後、０．０４ｇのヘキサンで洗浄した水素下ナトリ
ウムを該溶液へ添加した。冷却槽を除去し、さらに４５
分間攪拌を続けた。

該混合物を水（１５ｄ）　　へ注入し、酢酸エチル（１
２１で２回）抽出し、この抽出物を水（１５ａｚで６回
）で洗浄した。該有機溶媒層奢硫酸マグネシウムで乾燥
後、留去し黄色油状物を残留させた。

収量：０．０８９．９（収率５９％）。（スペクトルデ
ータについては実施例６を参照）。

実施例５ −イル）酢酸 エタノール２８５１および水１５ｍｇの混付物に溶解し
た２、５４９の水酸化カリウムを冨赫で攪拌しながらメ
チル２−（４−アリルチオアゼチジン−２−オン−１−
リル）アセテート６、Ｏｇに添加した。該浴液を、１Ｍ
塩ｅｌ１７２　Ｑｓｌ中に注ぎ、ジクロロメタン（６５
０１１１７で２回）抽出した後、該有機溶媒層を飽和炭
酸水素ナトリウムで抽出し、該水相を５Ｍｊｎ酸でｐＨ
１まで酸性にした。この溶液を、ジクロロメタン（６５
０１Ｌｔで５回）抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して無色油状物を残留させた。

収ｔ：５．３７ｒ収率：９６％） δ（ＣＤＯＡ！３　）３．０６（ＩＨ，２ｄ、Ｊ　）う
シス３）ｉｚ、３−Ｈ）。

３．１９（１）１．　Ｓ、　Ｓ−０Ｈ２−）、　３．３
０（１１ｔ　ａＳ−ＣＨ２）−３，５３（Ｉ　Ｈ，２ｄ
、　Ｊ　シス５　Ｈ＞、　Ｊジェム１６Ｈｚ、３−Ｈ）
。

６．７５および４．３６　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１８
ｔ（ｚ。

Ｎ−０Ｈ２−）、４．９６（ＩＨ１２ｄ、４−Ｈ）。

５．０３　＝　５．３４　（２Ｈ，ｍ、＝Ｃ）１２　）
−５，５８−６−２６（ＩＬ　ｍ、Ｈ−Ｃ＝） νｍａｗ（ＯＤＣＪ３）１７６５．１７６０ｃｍｍ／ｅ
２０１．０５００（Ｍ”）、８６−０２５９（基準ピー
ク）。

実施例６ シレート ジメチルホルムアミ）’４５０紅中の、ジイソプロピル
アミド１４Ｒｔおよび２−（４−アリルチオアゼチジン
−２−オン−１−リル）カルボン酸２０．４．９にＯＣ
でクロロメチルビバレート１４１１ｔを滴下しながら加
えた。該溶液は室温まで加温され、５日間攪拌された。

その後練反応混合物を、水（５ＱＱｄ）中に注入し、酢
酸エチル（５０ＯＮで６回）抽出した：該有障溶媒層を
塩酸。（ｐＨ２，０，４００ｄ）で洗浄し、さらに水（
５ＱＱｄで２回）で洗浄り硫酸マグネシウムで乾燥した
後、蒸発乾固した。該粗生成物を、シリカゲル上で、ヘ
キサン／酢酸エチルを溶出溶媒として用いて精製するこ
とで淡黄色油状の＋ｔ５Ｌ生成物を得た。

（収量：２０１，９゜収率：６６％） シｍａｘ＝１７６０．１７６８．１７７６備−１δ（Ｃ
ＤＧ１３）１．２０（９Ｈ，ｓ、Ｃ（ＣＨ３）５）−２
，９９（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ）５７，２３Ｈ２＃　　Ｊ３（Ｅ　３ｐ１６Ｈ
ｚ、５β−Ｈ）−３，２７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　　７Ｈｚ
、　Ｓ−ＣＨ２）。

３５３（ＩＨｏｄｄＩ　Ｊ７Ｘ５Ｈｚ、　Ｊ３ｐ、　、
（ｒ１６Ｈｚ、３α−Ｈ）。

４．０８　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　１８Ｈｚ、、　Ｎ−ＣＨ
ｚ）−４，９５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、／ｘ　　５Ｈｚ、Ｊ
）う７２３Ｈ２゜４−Ｈ）−５，０３−５，５０（２Ｈ
，ｍ、　＝ＧＨｚ）−５，５７−６，２３（ＩＨ，ｍ、
　０Ｈ＝）、　６．ｓｏ　（２Ｈ。

３、ＣＯ□ＣＨ２）。

実施例７ ＴＨＦ１５０−に４−二トロインジル２−（４−アリル
チオアゼチジン−２−オン−１−ジル）−２−アセテ−
）１ＯＮが溶解され攪拌された液に一７８Ｃでアルゴン
ガス下に乾燥ＴＨＲ１００１に加えたヘキサメチルジシ
ラザン１．１１１７およびｎ−ブチルリチウム６７．２
ｍｍｏ１の混合物溶液を添加した。

該混合物を、６０分間攪拌し、さらにＴＨＦ２０紅にｐ
−トリルオキシクロロチオノフオルメー）５．５５．９
を溶解した溶液を冷加した。該混合物を、６０分足上か
けて、−４０Ｃまで加温した後、酢酸５１で反応を停止
した。

該混合物を、真壁下で蒸発乾固した：核生成油状物を酢
酸エチルおよび水の間で分配した後、該有機溶媒層を分
離し、水、飽和炭酸ナトリウムおよび一塩水で洗浄し−
た：その後硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し蒸発乾固した。

シリカゲル上でのクロマトグラフィーは、黄色油状の表
題生成物８．２７．９を与えた（収率５７％）。

シｍａｒ＝１７７０．１５７５（ｓｈ）ｚ−”δ（ＣＤ
ＣＪ３）２．３４（５Ｈ１ｓ、　−０Ｈ３）、　３．１
０（１Ｈ，２ａ。

Ｊ）ランス３Ｈ２，Ｊ３ｆｆ、ａ／３　１６Ｈｚ、　３
β−旧・３．２８　（２Ｈ，ｄ、−Ｊ　７　ＨＺ、　Ｓ
　−ＧＨｚ　）−３，５４（ＩＨｅ　２ａ＊　Ｊ−７，
ｘ、　　６Ｈｚ、　Ｊ３７！ｌ、　　３（ｙ　　１６１
（Ｚｅ３α−）ｉ）、４．９８（ＩＬ　　ｄｄ、Ｊシス
　６Ｈｚ。

Ｊ　）　ラｙ２　３Ｈｚ−４−Ｈ）−５，０７−５，３
１（２！Ｈ１ｍ、　ＧＨ２＝）、　５．３７　（２Ｈ，
ｓ、　００２ＣＨ２）、　５．４１（１Ｈ，ｓ、　ＨＣ
ＣＯ２）。

５．４０−６．１２（ＩＨ，ｍ、０Ｈ＝）、　６．７９
−７．１７ｍ　／　ｅ基準ピーク１０８．０５７２実施
−８ 攪拌された６０４−の４−二トロベンジル２−（４−ア
リルチオアゼチジン−２−オン−１−イル）−６−チオ
キソ−３−（４−）ジルオキシ）−プロピオネートの酢
酸エチル溶液に一２０Ｃで１５５■（Ｄ　ｔｎ−り“ロ
ロペルオキシ安息香酸の酢酸エチル溶液を１０分以上を
かけて添加した。６０分後、該反応混合物を飽和炭酸水
系ナトリウム溶液で洗浄し、ｖＬ酸マグネシウムで乾燥
債、真空下に蒸発乾固した。シリカゲル上でのクロマト
グラフは黄色油状の表題化合物１２０■を与える（収率
６２％）。

シｍａｘ＝１７８５ｃｍ−” δＣＧＤＧ１３）　２．３５（３Ｈ，５１，−ＣＨ３）
、　３．０６（ＩＨ，２ａ。

Ｊト５：ｙｘ　　３Ｈｚ、Ｊ３（ｙ、　　３ｐ　　１６
Ｈｚ。

６β−Ｈ）、３．３７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　　７Ｈｚ、　
−０Ｈ２−）。

３．６２　（ＩＨＬ　２ａｓ　Ｊシス６に４ｚｅ　Ｊ３
　ｐ、　３（１１６Ｈｚ、３Ｃｒ−Ｉ（）、５．２０（
１）１．ａａ、Ｊト、、。

３Ｈｚ、　Ｊシス　６Ｈｚ、４−）１）−５，２５−５
，５０（２Ｈ，ｍ、　０Ｈ２＝）Ｉ　５．３９（２Ｈ，
８，ＧＯ２−ＯＨ２）。

５．５１　（Ｉ　Ｈ，ｓ＝　ＨＯＩＣＯ２）−５，５７
−６，２６（Ｉ　Ｈ。

ｍ、ＧＨ＝）。

実施例９ −ト 乾燥ジオキサン２１に４−ニトロベンジル２−（４−ア
リルスルフィニルアゼチジン−２−オン−１−イル）５
９〜を含み攪拌された溶液に窒素下で乾燥ジオキサン１
１にトリフェニルホスフィン６０■を含む溶液を添加し
た。該混合物を。

１５分間加熱還流し、その後肢混合物を、真空下で蒸発
乾固した。シリカゲル上でのへキサン／酢酸エチル混合
物を溶出溶媒として用いるクロマトグラフィは黄色油状
のイネム生成物１０ｍｇを与えた（収率２１％）、− νｍａＦ１７９８ｃｓｔ−” δ（Ｃ美ｊ３）２．３８　（３Ｈ，ｓ、　−０Ｈ３）、
　５．４６　（ＩＨ，２ａ。

Ｊ　　　　１．５Ｈｚｅ　Ｊｓα、６β　１６Ｈｚ、６
β−Ｈ）。

トランス ３．９１　（ＩＨ，２ａ、　Ｊ−７Ｘ３Ｈｚ、　Ｊ６　
ｐ、６（１１６Ｈ２，６α−Ｈ）Ｉ　５．３７（２）１
．　ｍ、　Ｇｏ、０Ｈ２−）。

５．６６（ＩＨ−ｄｄ−Ｊ　トラｙｘ　　ｉ、５Ｈｚ、
＠１７２３Ｈｚ、　５−Ｈ）、　７．１１　（４Ｈ１ｓ
、　ＯＧ　）。

７．４８−８．２５　（４Ｈ，ｍ、　℃ＸＮｏ２　）マ
ス　スはクトル　９ｒ子４オｙ　　　４１２．０６７基
準ピーク　　ｉ３６．ｏ、４ｉ　　−ｃｉ−ｉ２−（巨
ΣＮＯ□実施例１０ ５６■の４−二トロベンジル７−オキソ−６−（４−ト
リルオキシ）−４−チア−１−アザビシクロ（３，２，
０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのジオキ
サン溶液に１０■の炭酸水素す、トリウム水溶液および
５０１Ｉ９の１０ｑｂパラジウム−炭素を添加する。該
混合物を５０ボンド／平方インチの圧力下振とうし９０
分間水素化した。その後、該混合物はセライトを用いて
ｆ過、凍結乾燥され、黄色粉末の表題化合物を与えた（
収量：２５ｇ） δ（Ｄ２０）２．４２（３Ｈ，〒、　０Ｈ３）、　３．
５０　（ＩＨ９ｄａ。

Ｊトラｙ、、　１．５Ｈ４，Ｊジェ、　１６Ｈ２゜６−
Ｈ）−３，９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊシ、Ｘ　　５Ｈ２゜Ｊ
ジェム Ｊ、、　　６Ｈｚ、Ｊ）う７．Ｘ　　１．５Ｈｚ−１，
５Ｈ２゜５−）１　）−７，２２（４Ｈ，８，１）−０
６Ｈ４）・実施例１１ ７−オキソ−６−（４−トリルオキシ）−４−チア−１
−アザビシクロ（３，２，０１ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレート３２製の水溶液を希塩酸でｐＨ２，０
まで酸性化し、その後酢酸エチルで抽出した。該有機溶
媒層は水で逆洗浄され、その後乾燥され、真空下で蒸発
乾固されたとき固体の上記酸１４，６鴨が得られた。

νｍａｘ（ＣＤＣ７！３）　１７７８ｃｙ　　ａ実施例
１２ 乾燥Ｔ）ＩＦ５０１１７に、４−ニトロベンジル−２−
（４−アリルチオアゼチジン−２−オン−１−イル）−
２−アセテート６、２８１９を會み攪拌された溶液にア
ルゴンガス下、−７８°でヘキサメチルシラザラン４，
６１および乾燥Ｔ　）（Ｆ　２５１１ｔにｎ−ブチルリ
チウム９．７４ｍｍｏｌを含む溶液の混合溶液を添加し
た。該混合物を−、３０分間情件し、それに乾ｆｉＴＨ
Ｆ１０１１１ｊ中にフェニルクロロチオノホルメー）　
１．６８．９を含む溶液を添加した：線混合物を、６０
分間以上かけて、−４０Ｃまで加温後、２Ｉ１７！の酢
酸で反応を停止した。該混合物を、真空下で蒸発乾固し
た：生じた油状物を、酢酸エチルと水の間で分配し、該
有機溶媒層を分離し、水、飽和炭酸ナトリウム、嬢塩水
で洗浄し、４＊ｔｌｋマグネシウムで乾燥後蒸発乾固し
た。シリカゲル−Ｅでのクロマトグラフィーは黄色油状
の表題化合物を与えた（収率６９係）。

シｍａｘ、１７７０備 δ（ＣＤＣｌ２）３．１０（ＩＨ，２ｄ、Ｊ　トラｙｘ
　　６Ｈｚ１．Ｊ　３（ｙ。

３ｐ　１６Ｈｚ、　３β−Ｈ）、　６．２８（２Ｈ，ａ
。

Ｊ　７　Ｈｚ、５＝ＣＨ２）− ３，５５（１）１．２ｄ、　Ｊ、、　　５Ｈｚ、　Ｊ３
α、３ｐ１６Ｈｚ、５α−Ｈ）、４．９８−６．５（７
８，ｍ、４−Ｈ。

ｃＨ＝ｃＨ２，Ｈｃｃｏ２．　ｃｏ２ａＨ２）、　６．
８−７．８（５Ｈ，ｍ、　Ｃ６Ｈ３）。

実施例１６ ４−ニトロにシリル２−（４−アリルチオアゼチジン−
２−オン−１−イル）−３−７エノキシー３−チオキソ
−プロピオネート３．６２．ｆｉ＋の攪拌された溶液に
一２０°で８０％ｍ−クロロはルオキシ安息香酸１．６
５．９の酢酸エチル溶液を１０分以上を要して添加した
。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後真空下蒸発乾固した。シリカゲル上
でのクロマトグラフィーにより黄色油状の表題化合物を
得た。

５．１−６．５　（７Ｍ、　ｍ、　−０Ｈ＝鴫Ｈ２−４
−）Ｌ　ＣＨＣＯ２゜実施例１４ 乾燥ジオキサン２ａＪ４Ｃ４−ニトロベンジル２−（４
−アリルスルフィニルアゼチジン−２−オン−１−イル
）−６−フェノキシ−６−チオキソ−プロピオネート９
７１ｖおよびトリフェニル７オスフイン５２■を含’ｆ
ｒ攪拌された溶液をアルゴンガス下環流し１５分間加熱
した。その後、該混合物は、真空下に蒸発乾固した。シ
リカゲル上でのり　゛ロマトグラフィーは表題化合物１
４ａＱを与えた（収率１８％）。

νｍａｘ　　１７９４ｃｘ−” δ（ｃＤｃｌａ）３．４３（ＩＪ（−２ｄ−Ｊ）５７．
（１，８Ｈｚ−Ｊｓα、ｅｐ　　１６）１ｚ、６β−）
ｉ）、　３．８７（１）１゜２ｄ、　Ｊｙｘ　”；、４
Ｈｚ＊　Ｊ６（１，６／ｊ　１６に４Ｚ。

６α−Ｈ）−５，３３（２Ｈ−ｍ、ｃｏ□ａＨ２−）。

５．６５（ＩＨ＊　　２ａ、Ｊ−、／、Ｘ　　３．４Ｈ
ｚ−Ｊ　ト５ｙｘ１．８　Ｈｚ＝　５−　Ｈ）−７，０
−７，５（５Ｈ−ｍ−−０６Ｈ５）。

実施例１５ ジオキサン６１に４−ニトロベンジル−７−オキソ−６
−フェノキシ−４−チア−１−アザビシクロ（３，２，
Ｏ〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート５６鮫を
含む溶液と水２Ｍｔに炭酸水素ナトリウム１２．５．９
を含む水浴液、および１０４ノラジウムー炭素の混合物
を５０ボンドｅ／平方インチ圧力下、２５Ｃで９０分間
水素化した。その後該混合物はセライトを用いてｆ過し
、凍結乾燥され喪とき淡黄色結晶性の表題化合物３０Ｗ
Ｊを与えた。

実施例１６ ４−ニトロベンジル２−（４−アリルチオアゼチジンＴ
　ＨＦ　５　Ｑ　ｍｅに４−二トロベンジル２−（４−
アリルチオアゼチジン−２−オン−１−イル）−２−ア
セチ−トン、９４ｇを含む攪拌された溶液に一７８°、
アルゴンガス下でヘキサメチルジシラザ：／４Ａ５ａｔ
および乾燥Ｔ）ＩＦ　１５ｄにｎ−メチルリチウム１９
７ｍｍｏｌを含む溶液の混合物を添加した。該化合物を
５分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ１０１にフェニルクロロチオ
ノホルメート１．ｇｌｇを含む溶液を添加した。混合物
を一６５°まで加温し、５分後−７８°まで冷却した。

さらにψ−燥ＴＨＦ　１０ａｔ７に塩化ピノロイル１．
２６．９を含む溶液を加えた。該混合物を室ｆｋ１まで
加混し、６０分後後真空下蒸発処理した後、シリカゲル
上でクロマトグラフ処理を実施した。酢酸エチル−ヘキ
サン混合物を用いた溶出操作は一橙色油状の表題化合物
を与えた。

δ（ＯＤＣＪ３）　１．０３および１．０７　（９Ｈ，
８、Ｃ（ＯＨ３）３）。

３．０−３．５　（４Ｈ，ｍ−５ＯＨｚおよび３−Ｈ）
。

５．００（ＩＨ，ｄｄ　　Ｊト、、、　　２Ｈｚ　　Ｊ
、／。

４Ｈｚ、　４−Ｈ）、　５．１−６．５（５）Ｌ　ｍ−
ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）−６，９−８，３５（９Ｈ−ｍ
−Ｃ５Ｈｓ実施例１７ ネート ４−ニトロはシリル２−（４−アリルチオアゼチジン−
２−オン−１−イ・ル）−６−フェノキシ−６−トリメ
チルアセチルチオ−プロピオネート５．４１１の酢酸エ
チル溶液に一２０Ｃで酢酸エチル１０ｍＫ８０％匹−ク
ロル過安息香＃！１．３２　＃を含む溶液を１０分以上
を要し添加した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、５ＩｔｔＩｌマグネシウムで乾燥し真空下
で蒸発乾固した。シリカゲル上で、酢酸エチル−ヘキサ
ン混合物で溶出するクロマトグラフィーは黄色油状の表
題化合物２．３６．９を与えた（収率６７Ｆ）。

νｍａｘ（ＧＤＣ１３）　１７８５ｃｙｕ−”δ（ＣＤ
（：Ａ’３）　１．０１および１．０５（９Ｈ，２ｓ、
　Ｇ（ＣＨ３）３）。

３．１５−３．８　（４Ｈ，ｍ、　５ｅＨ３オヨヒ３−
　Ｈ）　。

５．０−６．０　（６Ｈ１Ｉｎ、　ＣＨ＝ＣＨ２−４−
Ｈオｊ　ヒ０ＧＨ３）　６．９−８．３２　（９８９ｍ
、Ｃ５Ｈｓおよび０６）１．Ｎｏ２） 実施例１８ ４−ニトロベンジル２−　（４−アリルスルフィニルア
ゼチジン−２−オン−１−イル）−３−フェノキシ−ト
リメチル−アセチルチオ−プロピオネ−）０．５３ｇの
攪拌されたジオキサン−水（９：１ｖ／ｖ）溶液に室温
でイミダゾール８４Ｉｎ９を加えた。６０分稜該混合物
を、エチルアセテートおよび水の間で分配した。該有機
溶媒層を分１ｌｌＩ体、水クエン酸水溶液、水飽和炭酸
水素す）　ＩＪウム浴液さらに濃塩水の順で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発乾固した。シリカ
ゲル上でのエチルアセテート−ヘキサン混合液を溶出溶
媒として用いたクロマトグラフィーは、黄色油状の表題
化合物（ピバル酸を不純物として含む）５１７〜を与え
た。

実施例１９ ４−ニトロベンジル２−　（４−アリルスルフィニルア
ゼチジン−２−オン−１−イル）−３−フェノキシ−プ
ロパネート（１０％にピバル酸を含む）１５５０即、ト
リフェニルホスフィン８０８幇およびジオキサンの混合
物をアルゴンガス下１１０Ｃで１５分間加熱した。

該混合物を真空下で蒸発乾固し、さらに生じた油状物を
シリカゲル上でクロマトグラフを実施した。酢酸エチル
−ヘキサン浪合液を用いた溶出法は同型物２１９ｍｇを
与えた。該固型物は酢酸エチルに溶解され、炭酸水素ナ
トリウムで抽出され真空下に蒸発すると１９２〜の表題
化合物を与えた（収率１１％）。

実施例２０ 口にネート ４−ニトロにシリル２−　（４−アリルチオアゼチジン
−２−オン−１−イル）−アセテート２．０ｇの攪拌さ
れた乾燥ＴＨＦ溶液に一７８Ｕでヘキサメチルジシラザ
ン２．８１およびｎ−ブチルリチラム１６．４ｎｉｍＯ
１の混合物の乾燥ＴＨＦ溶液を添加した。該混合液は６
０分攪拌され、ついで乾燥Ｔ）ｌＦ７−に４−メトキシ
フェニルクロルチオノホルメート０．９２１１Ｊを含む
溶液が添加された該混合液を一４０Ｃまで加温し、さら
に６０分後−７８Ｃまで冷却し、塩化ピバロイル０．８
１１１ｔの乾燥ＴＨＦ浴液な添加した。該混合液を冨温
まで加温し、６０分後蒸発乾固した。生じた油状物を酢
酸エチル−水の間で分配し、有機溶媒層を分離−水、ク
エン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液濃塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発乾固した。

シリカゲル上で、ヘキサン−酢酸エチル混合液で溶出す
るクロマトグラフィーは、黄色油状の表題化合物を与え
た（収量２．３＃、収率６０％）。

νｍａｗ　（ＣＤＯＡ！ｓ）　１７６９ｃｍδ（ＣＤＧ
Ｊｓ）　１．０５−１．１０（９Ｈ，２ｇ、　（ＣＨａ
）ｓ）−３，１−３，５（４Ｈ−ｍ−ａ−ＣＨｘ−３−
Ｈ）−３，８０（３Ｈ２ａ＠　０ＯＨ３）＊ ５．００（ＩＨｗ　ｄｄｓ　Ｊ）う７．Ｘ　　Ｌ５Ｈ２
ｅ　ＪＸ／、２３Ｈｚ−４−Ｈ）　−５，１５−５，４
８（４Ｈ−ｍ−ＣＨ２−ｑＣＯ２ＣＨ２）−５，５Ｏ−
Ｌ６．２０　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ＝）ｓ６．７−８．４
　（８Ｈ−ｍ−’　ＧＮＯ２−ＤＯＧＨｚ）。

実施例２１ ４−ニトロベンジル２−　（４−了りルチオアゼチジン
ー２−オンー１−イル）−３−（４−メトキシフェノキ
シ）−！１−　）リメチルーアセチルチオーゾロベネー
）０．３５ｇの酢酸エチル溶液に一７８Ｃで８０％ｍ−
クロル過安融香酸０．１２８Ｉの酢酸エチル溶液を１０
分以上を要し添加した。

該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾繰後真空下で蒸発乾固した。シリ
カゲル上での酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出するク
ロマトグラフィーは黄色油状の表題化合物０．２３．１
Ｆを与えた（収率６２％）。

νｍａｗ（ＣＤＣ１３）　１７８７Ｃ１ｌ−”δ（ＣＤ
Ｃ１３）　１．０２−１．１０（９Ｈ，２ｓ、　（ＣＨ
３）３）。

３．１７−３．７８　（４Ｂ、　ｍ、　５ＣＨ２，３Ｈ
）、３．８２（３Ｈ＋　８１　ｏｃＨ３）。

５．１０（１）１ｔ　ｄｄ、Ｊ）、ｙ、　　１．５Ｈｚ
　　Ｊ、。

３Ｈｚ、４−Ｈ）。

５．２８−５．５５　（４Ｈ，ｍ、　（３ｈ２−、　ｃ
ｏ２ａｔ−ｔ２）。

５．６０−／）、３０　（１）１．　ｍ、　ｃｈ＝）。

実施例２２ オネート ４−ニトロベンジル２−（４−アリルスルフィニルアゼ
チジン−２−オン−１−イル）−３−（４−メトキシフ
ェノキシ）−６−ドリメチルアセチルチオープロベネー
）０．５Ｎの攪拌されたジオキサン−水（９：ＩＶ／Ｖ
）の溶液に２５Ｃでイミダゾール８２ｍｇを添加した。

６０分後室温で該混合物を酢酸エチル−水の間で分配し
た。有機溶媒層を分離し、水、クエン酸水溶液、水、飽
和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液および濃塩水の順に洗浄
した、さらＫその後硫酸マグネシウムで乾燥し真空下に
蒸発乾固した。生成した黄色油状物は、特に精製はしな
かった（収量４２０■、収率８７％）。

νｍａｘ（ＧＤＯＪｓ）　１７８９ＣＩＩδ（ＣＤＣ１
３）　３．１５−３．６５　（４Ｈ−ｍ、　５ａ）１２
．３）１）。

３．８　（５Ｈ−ｓ　＊　０ＯＨｓ　）。

５．１０−５．６０　（６Ｈ，ｍ、　ａＨ２＝　ｃｏ２
ｃｉ−ｔ２゜ｃｉ−ｔｃｏ□、４Ｈ）。

５．６２−６．２０（ＩＨ，ｍ、（３Ｈ＝）。

実施例２６ 上 ４一ニトロベンジル２−（４−アリルスルフィニルアゼ
チジン−２−オン−１−イル）−３−（４−メトキシフ
ェノキシ）−６−チオキラープロハネ−ト４２２５１９
．　　トリフェニルホスフィン２１４即およびジオキサ
ンの混合物をアルゴンガス下に１００″で１５分間加熱
した。

その後、該混合物を真空下で蒸発乾固しさらに生成した
油状物につきシリカゲル上でクロマトグラフイーを実施
した。酢酸エチル−ヘキサン混液を用いる溶出に、６０
卿の表題化合物を与えた（収率２２％） １ νｍａｘ（ＣＤ（Ｊ３）　１７９５ｃＩＩＬδ（ＣＤＧ
Ｊ　３　）　５．６０−４．００　（４Ｈ−ｍ−０（３
Ｈａおよび６−）１）。

５．４０　（２）１１ｍ、　ＱＣ）１２）５．７０　（
Ｉ　Ｈ１２ａ＋　Ｊ　）う７．Ｘ　　１．５Ｈｚｅ　Ｊ
シス３Ｈｚ、５−Ｈ）。

６．８５−８．３５（８Ｈ，ｍ、　＜ＩΣＮＯ２ａｎｄ
実施例２４ ４−ニトロにシリル３−、　（４−メトキシフェノキシ
）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（！ｔ、
２．０１−ヘプトー２−カルボキシレート６０哩のジオ
キサン溶液および炭酸水素ナトリウム１５Ｎの水浴液、
および１０％パラジウム−炭素の混合物を５０ボンド／
平方インチの圧力下、２５Ｃで６０分間、水平添加した
。

その後該混合物をセライトを用いて濾過し、さらに凍結
乾燥するとき淡黄色結晶性固体の表題化合物を得た（収
率９９％）。

実施ｆｌＩ２５ ０ベネート 攪拌された４−ニトロベンジル２−（４−アリルチオア
ゼチジン−２−オン−１−イル）−アセテ−）５．０．
９の乾燥ＴＨＦ溶液に−７８−アルゴンガス下にヘキサ
メチル−ジシラザンＺＱｓ７およびｎ−ブチルリチウム
３３．４ｍｍｏｌの乾燥’ｒＨＦ溶液の混合物を添加Ｆ
た。該混合物を６０分攪拌後、　乾１ｉ１Ｔ　ＨＦ　１
０　ａｔＫ　Ｅ−フルオロフェニルクロルチオノホルメ
ー）　２．２　ＩＭＥな含む浴液を添加した。該混合物
を一４０°まで加温し、３０分後−７８°まで冷却した
、さらに乾燥ＴＨＦ２［１ｍ６に塩化ピパノイル２．６
１を含む溶液を添加した。

該混合物を室温まで加温し、６０分後、真空下に蒸発乾
固した。生じた油状物を酢酸エチル−水の間で分配し、
該有機ｉ煤層を水、クエン酸水溶液、飽和炭酸水素す）
　ＩＪウム溶液−塩水の順で洗浄し硫酸マグネシウムで
乾燥、その後蒸発乾固した。

シリカゲル上でヘキサン−酢酸エチル混合物を用いた溶
出法でのクロマトグラフィーは、黄色油状の表題化合物
を与えた（収量Ｚ２　＃　、収率８４％）。

νｍａｗ（ＣＤ（Ｊ３）　１７６７Ｃ１ｌδ（ＯＤＧＡ
！３）　１．０２．１．０７（９８，２ｓｔ　（ＯＨ３
）３）−２，７−５，６Ｃ４Ｈ−ｍ、　−５ｅｔｔ２．
６−ｋｌ）。

５．００（１）１ｔ　ｄｄｓ　Ｊ）うｙ２　１．５Ｈｚ
ｔ　Ｊｙ７３Ｈｚ、４−Ｈ）。

５．１０−５．３０　（４Ｈ，ｍ、　Ｇ）１２＝、　Ｇ
Ｏ２ｃｔ’＋２）。

５．５−６．０　（ＩＨ，ｍ、　ｃｕ＝＝）。

実施例２６ ４−ニトロベンジル２−　（４−アリルチオアゼチジン
−２−オン−１−リル）−３−（４−フルオロフェノキ
シ）−６−ドリメチルアセチｌレチオープロはネー）４
．０．９の酢酸エチル溶液に−７８゜で８０％ｍ−クロ
ル禰安息香＃１１．５．９の酢酸エチル溶液を１０分以
上を要して添加した。該混合物を飽和炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち
、真空下で蒸発乾固した。シリカゲル上での酢酸エチル
−ヘキサン混液で溶出するクロマトグラフィーは黄色油
状の表題化合物２．４９を与えた。

νｍａｗ（ＣＤＣ１３）　１７８３″′δ（ＣＤ（３４
！３）　１．０１−１．０７（９）１．２ｓ、　（ＣＨ
３）３）。

３．１０，３．７０　（４Ｈ，ｍ、　ｂＣｌ（２，６Ｈ
）。

５．１０（１８，ａｄ、Ｊ）う、ス　ｉ、５Ｈｚ、Ｊ７
オ３Ｈｚ、４Ｈ）。

５．２０−５．４０（４Ｈ，ｍ、　ＣＨ２＝、　ｃｏ２
ａＨ２）。

５．５０−６．００　（１）１．　ｍ、　ｃＨ＝）。

実施例２７ ネート 攪拌された４−ニトロはシリル２−（４−アリルスルフ
ィニルアゼチジン−２−オン−１−イル）−６−＜４−
フルオロフェノキシ）−６−）リメチルアセチルチオー
プロベネート０．８５ｇのジオキサン−水（９：ＩＶ／
Ｖ）溶液に室温でイミダゾール１２５■を添加した。６
０分後室温で、該混合物を酢酸エチル−水の間で分配し
た。該有機溶媒層を分離し、水、クエン酸水浴液、水、
飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液および漉塩水で洗浄後
、減酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発乾固すると黄色
油状の表題化合物を得たく収ｔ７１０ｍＱ、収車９８４
）。該生成物は、特には精製しなかった。

νｍａｗ（ＧＤＣ１３）　１７９１ｃｍ−’ａ　（ＣＤ
ＧｌＢ　）　３．２０−３．７５　（４Ｈ９ｍ−５ＧＨ
２，３Ｈ）。

５．１０−５．５０　（６）１．　ｍ、−０Ｈ２＝、　
ｃｏ□ｃＨ２゜０ＨＣＯ２，４Ｈ）。

５．５２−６．２０　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ＣＨ＝）。

６．８０−８．３０　（８Ｈ，ｍ、　（訓Ｆ、　＠Ｎ０
２）。

実施例２８ −ト ４−ニトロインジル−２−（４−アリルスルフィニルア
ゼチジン−２−オン−１−イル）−１−（４−フルオロ
−フェノキシ）−６−チオキラープロパネート１．１５
．９．）リフェニルホスフィン６００１１１＆、および
ジオキサンの混合物をアルゴンガス下に１００°で１５
分間加熱した。

その後、該混合物を真空下で蒸発乾固し、さらに生じた
油状物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーを実施し
た。酢酸エチル−ヘキサン混液での溶出に′ｓ表題化合
物１１６■を与えた（収冨１２％）。

νｍａｗ　（ＯＤＣ／３）　１７９８ｃｍδ（ＧＤＧ６
３）３゜４５（ＩＨ，２ｄ、　Ｊ）：ｙｙ２　１．５Ｈ
ｚ。

Ｊジェム　１６Ｈ２Ｉ　６−Ｈ）Ｇ ３．８５（ＩＨｓ　２ａｓ　Ｊシス　３Ｈｚ＃　Ｊ、＞
エム１６Ｈｚ、６−　Ｈ）　−５，３５（２Ｈ−ｍ、　
００）１ｚ　）。

５．６０（１）１＊　２（Ｌ　Ｊ）う７．Ｘ、　１．５
ｋ（ｚ、ＪＶ、Ｘ３Ｈｚ、５−Ｈ）。

実施例２９ ４−ニトロベンジル５−（４−フルオロフェノキシ）−
４−チア−１−アザビシクロ（３，２，０’１ヘプ）−
２−エン−２−カルボキシレート５００■のジオキサン
浴液および炭酸水素ナトリウム１０１■の水浴液、さら
に１０％パラジウム／炭素の混合物を５０ボン）＃／平
方インチ圧力下に〉５°で６０分間水素添加した。その
後、該混合物をセライトを用いて１遇し、さらに凍結乾
燥するとき淡黄色結晶性固体の表題化合物６４８勾を得
た（収５４９５％）。

実施例６０ ネート ４−ニトロベンジル２−（４−アリルチオアゼチジン−
２−オン−１−イル）−６−＜４−フルオロフェノキシ
）−３−）リメチルアセチルチオープロベネート７．２
．９のジクロルメタン浴液（実施例２５の記述の如く調
製）に−２０°で塩素２５　ｍ　ｍｏｌの四塩化炭素浴
液を添加した。５０分後、該混合物を室温まで加温し、
真空下で留去し、残留した油状物についてシリカゲル上
でクロマトグラフィーな実施゛した。ヘキサン−酢酸エ
チル混合物での溶出法は、淡黄泡状の表題化合物４．６
ｇを与えた（収率゛６７％）。

νｍａｗ（Ｃ；ＤＯＪａ）　１７９１ｃｍ−１δ（ＣＤ
Ｇ１３）　１．０３．１．０８（９Ｈ−２ｓ、　０（Ｃ
Ｈ３）３）。

３．２６（ｌ）１，２ｄ−Ｊトラｙ、ｘ　　１．５Ｈ２
ｓ　Ｊ３（ｙ、３，６１６）１ｚ、　３β−Ｈ）− ５，７（ＩＨ，２ａｔ　Ｊｙ；ｚ　　３）１ｚ、　Ｊ　
３７３．３ｆｆ１６Ｈｚ、５α−Ｈ）。

５．３０（２１（、ａ、　Ｃｏ□ＯＨ，）。

５．８２−６．１０（ＩＨ，ｍ、４−Ｈ）＝６．８５−
８．２Ｃ１（８Ｈ−ｍ、ＧＦ、　＋Ｏｚ）。

実施例３に 上 撹拌された４−ニトロベンジル２−（４−クロルアゼチ
ジン−２−オン−１−イル）−３−（４−フルオロフェ
ノキシ）−３−）リメチルアセチルチオープロペネー）
２．２５．９のジオキサン−水（９：　Ｉ　　Ｖ／Ｖ）
Ｍ液に５Ｃで４　ミダゾール３１４解を添加した。５Ｃ
で３０分放置後、該混合物を室温まで加温しさらに酢酸
エチル−水の間で分配した。該有機溶媒層を分離し、水
、クエン酸水浴液、水、飽和戻酸ナトリウム溶液、濃塩
水の１′＃ｉで洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後蒸
発乾固した。

シリカゲル上での酢酸エチル−ヘキサン混液で浴出する
クロマトグラフィーは、黄色泡状の表噛化合物１．１．
１１ｔ５７：率６３％）を与！た。

本化合物は、実施例２９で記述した如くに対応するナト
リウム塩に変換可能である。

νｍａｗ（ＣＤＣ１３）　１７９８Ｃ１ｌδ（ａｎａ１
３）　　６４５（１）Ｌ　２ｄ、Ｊ　　ト５７．＜　　
１．５Ｈｚ、Ｊ６（１，、ｐ１６Ｈ２，６−Ｈ）− ！ｉ、８５　（Ｉ　Ｈｙ　２ｄｅ　Ｊ　シス６Ｈｚ＊　
Ｊ　６　／３　、６（１１６Ｈｚ、　６−）１）、５．
３５（２Ｈ−ｑ−Ｃ０２ＧＨ２−）−５−６０（Ｉ　Ｈ
＝　ｄ　（Ｌ　Ｊ　）　５７２　１．５ＨＺ＋　Ｊ　シ
２３Ｈｚ、５−Ｈ）。

６．９０−８．２０（８）１．ｍ、　４５ΣＮＯ２オヨ
び実施例６２ ネート 攪拌された４−ニトロベンジル２−（４−７１フルチオ
アゼチジン−２−オン−１−イル）−アセテ−）１５．
９の乾燥ＴＨＦＭ液に一７８°でアルゴンガス下にヘキ
サメチルジシラザン２１１および丑−ブチルリチウム６
２．７　ｍ　ｍｏｌの乾燥’ｒＨＦ溶液の混合物を添加
した。該混合物を６０分間攪拌後、乾燥Ｔ）ｌＦ２０ｄ
に４−クロルフェニルクロロチオノホルメート１０ｇを
含む溶液を添加した。該混合物を一４０ｔ？まで加温し
、さらに、３０分後−７８Ｃまで冷却し、塩化ヒバロイ
ル８、２１１１Ｚの乾燥Ｔ）ＩＦ浴溶液添加した。該混
合物を、室温まで加温し、６０分後、該混合物を、真空
下で蒸発乾固した。得られた油状物を酢酸エチルと水の
間で分配し、有機溶媒層を分離した後、水、クエン酸水
浴液、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム浴液、濃塩水の順で
洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥後蒸発乾固した
。シリカゲル上でのヘキサン−酢酸エチル混液で溶出す
るクロマトグラフィーは、黄色油状の表題化合物（収ｔ
１３．９，９．収率５６％）を与えた。

νｍａｗ　（ＣＤＯＡ！３）　１７７０ｃｍ−１δ（Ｃ
ＤＧＪ３）　１．００−１．０７．（９）１，２Ｓ−（
ＣＨ３）３）。

２．７８−６．６０（４Ｈ１ｍ、　　５−ＯＨ２，５，
−１（）。

４．９０（ｉＨ，ｄ４　ＪＦ５．−　ス　１．５Ｈｚ＋
　Ｊシ、。

３Ｈ２，４−Ｈ）−５，０５−５，３２（４Ｈ＋　ｍ、
　ｃｌ−１２゜Ｃ０２ＧＨ２）、５．４３−６．１０　
（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｇ　Ｈ＝　）　。

６−７−８．１　（８Ｈ２ｍ−ＧＮＯ２、・ｃ／）。

実施例５６ ノキシ）−６−ドリメチルアセチルチオープロペネート ４−ニトロベンジル２−（４−アリルチオアゼチジン−
２−オン−１−イル）−３−（４−クロロフェノキシ）
−６−ドリメチルアセチルチオープロはネー）０．５．
９のジクｐルメタン溶液に−２００で、塩素１．７　ｍ
　ｍｏｌの四塩化炭素溶液を添加した。６０分後室混合
物を室温まで加温し、さらに、真空下で溶媒を留去し、
残留する油状物につきシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーを実施した。ヘキサン−酢酸エチル混液による溶出法
は淡黄泡状の表題化合＊０．３．９を与えた（収率６５
％）。

１ νｍａｗ（ＧＤＣＡ！３１７８８ｃＩＩＬδ（ＣＤＣ１
３）　１．０８．１．１３（９１４，ジｓ、　Ｃ（ＣＨ
３）５）。

３．１−３．９（２）１．　ｍｙ　３−Ｈ）。

５．６８（２Ｈ，ｓ、　Ｇｏ□０Ｈ２）。

５．９−６．１５（１Ｍ、ｍ、４−Ｈ）。

実施例６４ 二」！ 攪拌された４−ニトロベンジル２−（４−クロロアゼチ
ジン−２−オン−１−イル）−３−（４−クロロフェノ
キシ）　−３−）　ＩＪメチルアセチルチオ−プロペネ
ートのジオキサン−水（９：１Ｖ／Ｖ）溶液に５°でイ
ミダゾール４２０報を添加した。５°で３０分放置後、
該混合物を室温まで加温し、酢酸エチル−水の間で分配
した。該有機溶媒層を分離し、水、クエン酸水溶液、水
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、濃塩水の順で洗浄後、
さらに＋ｊＩＬ＃ｌマグネシウムで乾燥し、真空下で蒸
発乾固した。シリカゲル上でのｆｒｌＥ［エチル−ヘキ
サン混合物による溶出法は黄色泡状の表題化合物１．０
．９（収率４４％）を与えた。

νｍａｘ（ＣＤＣ１３）　１８００ＣＩｌ−”δ（ＣＤ
Ｃ１３）３．５０（ＩＨ，２ｄｓ　Ｊ）う７２　１．５
Ｈｚ。

ＪジェＡ　　１６　ＨＺ　ｌ　６−　Ｈ）　ｔ３．９５
（ＩＨ＋　２ａｓ　Ｌ／、Ｘ　　３Ｈｚ、Ｌ）工、６ｉ
６Ｈｚ＊　６−Ｈ’）＊　５．５５（２Ｈｅ　ｍ、　ｃ
ｏ□ａＨ２）。

５−７０（ＩＬ　ｄ　ｄｓ　Ｊ）　ラｙ２　１−５Ｈ２
＋　Ｊ、／２３Ｈｚ、５−Ｈ，）＝６．９０−８．２０
（８Ｈ，ｍ−実施例６５ ４−ニトロベンジル３−　（４−クロロフェノキシ）−
４−チア−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２
−エン−カルボキシレート５００−のジオキサン浴液お
よび炭酸水素ナトリウム９７４１の水溶液、さらに１０
％／”ラジウム／炭素の混合物を５０ポンド″／平方イ
ンチの圧力下２５°で６０分間水素添加した。

その後、該混合物をセライトを用いてｒ過し、さらに凍
結転線することにより淡黄色結晶性固体の表題化合物２
７５哩を得た（収率７２％）。

実施例６６ 乾燥ＴＨＩＩ’１ＱＱａ＃に４−ニトロベンジル２−（
４−アリルチオアゼチジン−２−オン−１−イル）アセ
テ−）５．０．９を含む攪拌された溶液に一７８°、ア
ルゴンガス下にヘキサメチルジシラザン７．０ａｊと乾
燥ＴＨＦ４Ｑａｊにｎ−ブチルリチウム３３．４ｍｍｏ
ｌを含む溶液の混液を添加した。

該混合物を５分間攪拌し、さらに６−ドリフルオロメチ
ルフエニルクロロチオノホルメート４．５２ｇの乾燥Ｔ
ＨＦ溶液を除却した。該混合物を−５５゜まで加温し、
５分後−７８°まで冷却し、さらに乾燥ＴＨＦ　１５ｓ
ｕに塩化ピノ２０イル２．７５−を含む溶液を添加した
。該混合物を室温まで加温し、６０分後、真空下に蒸発
乾固した。生成した油状物を酢酸エチルおよび水の間で
分配後、肩機溶媒り一を分離し、水、クエン酸水溶液、
飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液および濃塩水で順次洗
浄砂、硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸発乾固した。シ
リカゲルを用い、ヘキサン−酢酸エチル混液で浴出する
クロマトグラフィーは黄色−状の表題化合物（収量４．
９Ｉ９．収率５２％）を与えた。

νｍａｗ（ＣＤＣ１３）　１７６２ｃｍ−”実施例６７ ４一ニトロベンジルー２−（４−アリルチオアゼチジン
−２−オン−１−イル）−５−（３−）リフルオロメチ
ルフェノキシ）−３−（）リメチルアセチルチオプロベ
ネー）４．９．９のジクルメタン溶液に一２０°で塩素
１９．＜Ｓｍｍｏｌの四−化炭素溶液を添加した。３０
分後、該混合物を、室温まで加温し、真空下で溶媒を留
去して残留した油状物についてシリカゲル上でクロスト
グラフィーを実施した。ヘキサン−酢酸エチル混液での
溶出法は淡黄泡状の表題化合物３．５５ＩＩを与えｔｃ
−＜収率７５’ｆｂ）。

νｍａｘ（ＣＤＧ１３）　１７９１ｃｍ−”δ（ＣＤＣ
１３）　１．０５（９Ｈ９８−０（ＧＨａ）＝）−３，
２８（ＩＨ＝　２ｄ、Ｊ）うｙ、　　１．８　Ｈｚ　−
Ｊ　シェフ１．６Ｈｚ　）、３．７５（１）１．２ｄ、
Ｊシス　３．６Ｈｚ。

Ｊシェフ、　　１６Ｈｚ、　）、５．６８（２Ｈ２Ｓ、
０ＣＨ２）。

６．０８（ＩＨｓ　２ｄｌ　Ｊ）う７２　１．８Ｈ２，
Ｊシ、ｒ。

３．６Ｈｚ、４−Ｈ）。

実施例３８ 攪拌すれた４−ニトロはシリル２−（４−クロロアゼチ
ジン−２−オン−１−リル）−３−（３−トリフルオロ
メチルフェノキシ）−３−）リメチルアセチルチオープ
ロイネー）３．５．９のジオキール７６０■を添加した
。５Ｃで６０分放置後該混合物を室温まで加温しその後
！￥酸エチルー水の間で分配した。有機耐煤層を分離し
、水、クエン酸水溶液、水飽和炭酸水素ナトリウム溶液
および、濃塩水で順次洗浄後、＋Ｉｋ酸マグネシウムで
乾燥し蒸発乾固した。シリカゲル上で酢酸エチル−ヘキ
サン混液を用いて浴出するクロマトグラフィーは、黄色
泡状の表題化合物２２５０■を与えた（収率８５％）。

νｍａｘ　（ＣＤＣＪ’３）’　１７９８ｃｍδＣＧＤ
Ｃｓ１３）５．４６（ｉＨ，２ａｅ　Ｊ−／２　１．５
Ｈｚ、Ｊジェ４１６Ｈｚ、６−１４）、３．８８（１）
１，２ｄ、Ｊト、７゜、５Ｈｚｓ　Ｌ）エム　１６Ｈｚ
＠　６−Ｈ）１５．２７（２Ｈ１ａ＋ｂ＋　ａＴジェｈ
　　１４Ｈｚ、０１０Ｈ２）５．６８１Ｈ，２ａ、Ｊ、
、、　１．５Ｈｚ、Ｊ）う：／、。

３Ｈ２Ｉ　５−Ｈ）＃　７．５（４Ｈ，ｍ、　−ｃ６Ｈ
４ｃＦ３）。

７．４−８，５（４Ｌ　ｍ、　−０６Ｈ４ＮＯ□）実施
例６９ ４−ニトロベンジル−７−オキノー３−（３−トリフル
オロメチルフェノキシ）−４−チア−１−アザビシクロ
（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
ト６０２−のジオキサン耐液および炭酸水素す）　ＩＪ
ウム１０８ηの水浴液、および１０％パラジウム／炭素
の混合物を５０ボンド／平方インチの圧力下に２５°で
水素添加した。

その後該混合物をセライト（登録商ｍ）を用いて１遇し
凍結乾燥すると淡黄結晶性固体の表題化曾物４７Ｑａｃ
Ｉを得た。

実施例４０ ネート 攪拌すれた４−ニトロベンジル２−（４−アリルチオア
ゼチジン−２−オン−１−イル）アセテ−）５．０．９
の乾燥ＴＨＦ溶液にヘキサメチルジシラザン７．０１お
よびｎ−ブチルリチウム３３　ｍｍｏｌの乾燥ＴＨＦ溶
液の混液を一７８°アルゴンガス下に添加した。該混合
物を６０分間攪拌し、その後乾燥ＴＨＦ　１　ＯＮに１
−ナフチルオキシクロローチオノホルメー）３．６８．
９を含６溶液を添加した。該混合物を一４０°まで加温
し、６０分後−７８°まで冷却し、さらにトリメチルア
セチルクロリＦ’２．７５ａｊを加えた。該混合物を室
温まで加温し、６０分後後真空下蒸発乾固した。生成し
た油状物を酢酸エチルと水の間で分配し、該有機溶媒層
を水、クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
濃塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸
発乾固した。シリカゲル上でヘキサン−酢酸エチル混液
で溶出するクロマトグラフィーは黄色油状の表題化合物
を与える（収−７，１１１、収率７７％）。

δ（ＣＤＣｌ２　）　０．９１−０．９９　（９Ｈ−２
８’−Ｃ（ＧＨ３）　３）。

２．８０−３．７３　（４Ｈ−ｍ−Ｅ３−ＣＨｚ　−３
−Ｈ）。

５．０２（ＩＨ，ｍ、　４−Ｈ）。

５．０７−５．４７　（４Ｈ，ｍ、　Ｇｏ２０Ｈ２，０
Ｈ２＝）。

５．５３−６．１６　（１，Ｈ，ｍ、　Ｇ）ｉ＝）。

実施例４１ ４−ニトロベンジル２−（４−アリルチオアゼチジン−
２−オン−１−イ゛ル）−３−（１−ナフチルオキシ）
−６−トリメチルアセチルチオプロ４ネー）　７．１　
＆のジクロルメタン溶液に−２０゜で塩素２６ｍ　ｍｏ
ｉの四塩化炭素溶液を添加した。

６０分後、該混合物を室温まで加温し、さらに真空下で
蒸発乾固し、残留する油状物をシリカゲル上でクロマト
グラフィーを実施した。ヘキサン−酢酸エチル混液での
溶出法は淡黄泡状の表題化合物４．８９８．９を与えた
（収率７５％）。

νｍａｗ（ＧＨ１ｊ１３　）＝　１７９０ｃＩＩＬ−”
δ（ＣＤＧＪ３）　０．９１−１．００　（９Ｈ−２ｓ
、　Ｇ（Ｇ）ｉａ）ｓ）−３，２５（ＩＬ　　２ａｅ　
Ｊ３α、３ｐ　　１６Ｈｚ、　Ｊ）、ｙ２１．５Ｈｚ、
３−Ｈ）。

３．７０（ＩＨ＊　２ａ、ＪｓＯ（、ｓｐ　　１６）１
ｚ、　Ｊシス３Ｈｚ＊　５−Ｈ）＊　５．２２（２Ｈ＃
　ｓ、　ｃｏ□ＣＢ２）。

６．００（ＩＨ，ｄｄ＊　Ｊ）うｙｘ　　１．５Ｈｚｅ
　Ｊシス３Ｈｚ、４−Ｈ）一 実施例４２ 攪拌された４−ニトロベンジル２−（４−り。

ロアゼチジンー２−オンー１−イル）−３−（１−ナフ
チルオキシ）−３−）リメチルアセチルチオプロイネー
）２．３０６．９のジオキサン−水（９：ＩＶ／Ｖ）溶
液！ＩＣ５°ティミダゾール４６９ｗを添加した。５Ｃ
で３０分放置後該混合物を室温まで加温した稜に、酢酸
エチルおよび水の間で分配した。該有機溶媒層を分離し
、水、クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液および―塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥したの
ち、真空下で蒸発乾固した。シリカゲル上で酢酸エチル
−ヘキサン混液で溶出するクロマトグラフィーは黄色泡
状の表題化合物１．２６８４　Ｎを与えた（収率７０％
）。

νｍａｗ（ＣＨＣＪ３）＝１８００ｃｓ＋δ（Ｃ’ＤＣ
’１３）　３．４２　（１）１．２ｄ、　Ｊ　６（１，
６／Ｊ　　１６Ｈｚ。

Ｊト５：／、ｘ、　　１．５Ｈｚｓ　　６−Ｈ）、３．
８８（ＩＨ，２ｄ。

Ｊ６α、６β１６　ＨＺ　＃　Ｊ　−７７５ＨＺ　Ｉ　
６−　Ｈ）　＊５．５４Ｃ２Ｈ，ｑ、　Ｇｏ２０Ｈ２）
。

５．６１　（ＩＨ＝　　ｄｄ＋　　Ｊ）う７２　１．５
Ｈｚ、Ｊシス、！ＩＨｚ、５−Ｈ）。

ｍ／ｅ　　分子イオン　ａｔ　４４Ｂ−０８００゜実施
例４６ ４−ニトロベンジル３−（１−ナフチルオキシ）−７−
オキノー４−チア−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボキシレート８００１１１１
ｉ！のジオキサン溶液および炭酸水素ナトリウム１５０
１１９の水溶液の混合液、および１０％、ｅラジウム／
炭素の混合物を５０ボンド／平方インチの圧力下に２５
°で６０分間水素添加した。その後、該混合物をセライ
トを用いてＣ過し、凍結乾燥することで淡黄結晶性固体
の表題化合物４９０■を得た（収率８２％）。

実施例４４ プロペネート 乾燥ＴＨＦ１００ｓ＋７に４−ニトロベンジル２−（４
−アリルチオアゼチジン−２−オン−１−イル）−アセ
テート５ｇを含む攪拌された溶液に一７８°、アルゴン
ガス下にヘキサメチルジシラザｙ６．９３ａ＋ｊおよび
乾燥ＴＨＦ５［］ａｌに３３ｍｍｏｌの旦−ジチルリチ
ウムを含む溶液の混合物を添加した。該混合物を５分間
攪拌し、乾燥ＴＨＦ　Ｉ　Ｑ紅に４−メチルチオーフェ
ニルクロロチオノホ／ｌｚメー）、５．２８．９を言む
溶液を添加した。該混合物を一４０°まで加温し３０分
後　７８°まで冷却した、さらに塩化ピバロイル２．７
５１１ｊの乾燥ＴＨＦ溶液を添加した。混合物を室温ま
で加温し、６０分後室合物を蒸発乾固した。生成した油
状物を酢酸エチルおよび水の間で分配後、有機溶媒層を
分離し、水、クエン酸水浴液、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、濃塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
、その後蒸発乾固した。シリカゲルを用いヘキサン−酢
酸エチル混液により溶出するクロマトグラフィーは黄色
油状の表題化合物（５，１４ｇ）を与えた（収率５７％
）。

νｍａｘ（ＣＨＧＡ’３）＝１７６８．１７７６（ｓｈ
）ｃｍ　　。

δ（ＯＤＧ／ａ）　１．０５−１．１［１（９Ｈ−２ｓ
、　Ｃ（ＧＨｓ）ａ）。

２．４９　（３Ｈ−ｓ　−５−ＧＨｓ　）ｔ２．８０−
３．５５　（４Ｈ−ｍ、　ｂ−ＧＨｚ−３−Ｈ）。

５．０２（ＩＨｌｄｄｓ　Ｊ）う７．ｃ、　１．５Ｈｚ
、Ｊ、７Ｘ５Ｈｚ　−４−Ｈ）　−５，１８−５，５０
（２Ｈ−ｍ、　０Ｈ２＝）−５，５７−６，０３（ＩＨ
，ｍ、０Ｈ＝）。

６−９０−８．４０　（８Ｌ　ｍ−Ｄ　Ｎ０２（〉Ｓ−
）Ｉｍ／ｅ　　基準ピーク　５７．０７２６　　ｃ（ｃ
ｆ（３）３゜実施例４５ フェノキシ）−３−トリメチルアセチルチオプロはネー
ト ４−ニトロベンジル２−（４−アリルチオアゼチジン−
２−オン−１−イル）−５−＜４−メチルチオフェノキ
シ）−５−）リメチルチオプロベネート２，２８．９の
ジクロルメタン溶液に−２０゜で塩素７．６ｍｍｏ１の
四塩化炭素溶液を添加した。

６０分後室合物を室温まで加温し、さらに真空下に溶媒
を留去し、残留する油状物についてシリカゲル上でクロ
マトグラフィーを実施した。ヘキサン、酢酸エチル混合
物による溶出法は黄色泡状の表題化合物１．４８．９を
与え７’ｃ（収率６９％）。

νｍａｗ　（ＣＨＣＪ３）＝１７８８ｃｍ−”δ（ＣＤ
ＯＪ３）　　１．０５．１．０９（９）１．２ｓ、　Ｃ
（Ｃ；Ｈ３）３）−２，４６（６Ｈ，ｓ　、Ｅ３−ＧＨ
ｓ　）。

３．２３（ＩＨ，２ａ、Ｊ）うｙ、　　１．５Ｈｚ＊　
　Ｊ　３（ｒ−３β１６）ＩＺ、　５β−Ｈ）。

５．６５　（ＩＨ９２ａｓ　Ｊ７．．３Ｈｚ、　Ｊ　３
　ｐ、　３（ｙ１６Ｈｚ、５α−ＨＬ　５．３１　（２
Ｈ，８，ｃｏ２−ａｎ２−）。

５．７８＝　　５．９９　（ＩＨ，２ａｔｉ、Ｊ　トラ
７ユ　ｔ５Ｈｚ。

Ｊｙｘ　　３Ｈｚ、４−Ｈ）。

６．７７−８．２０　（８Ｈ０ｍ、ｅＮＯｚ−６８）。

ｍ／ｅ　　基準ピーク　５７．０７２６　０（ＯＨ３）
３゜実施例４６ レート 攪拌された４−ニトロベンジル２−（４−クロロアゼチ
ジン−２−オン−１−イル）−３−（４−メチルチオフ
ェノキシ）−３４リメチルアセチルチオプロイネート０
．２８＃のジオキサン−水（９：ＩＶ／Ｖ）溶液に５°
でイミダゾール７０■を添加した。５°で３０分後、核
混合物を室温まで加温し、さらに酢酸エチル−水の間で
分配した。該有機溶媒層を＋Ｓ後、水゛、クエン酸水浴
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム形液および験塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後真空下で蒸発乾固
した。シリカゲル上を酢酸エチル−ヘキサン混液で溶出
するクロマトグラフィは黄色油状の表題化合物１５５−
を与えた（収率７０％）。

νｍａｗ（ＣＨＧＡ！３）＝１８００ｍ−”δ（ＣＤＣ
１ａ）　２．４９　（３Ｈ−８，Ｓ−０Ｈ３）、３．４
７　（Ｉ　Ｈ，２ｄ−Ｊ）うｙｘ　　１．５Ｈｚｔ　Ｊ
、、、　　１６Ｈｚ＊　（Ｓ−Ｈ）１３．９１　（ＩＨ
ｒ　２ｄｔ　Ｊｙｘ　３Ｈ２Ｉ　Ｊジェ４　１６Ｈ２＃
６−Ｈ）、　５．！１６（２Ｈ，ｑ、　００２−ＣＨ２
−）。

５．６７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ）う、ッ　ｉ、５ＨＪ、／ユ
３Ｈｚ、５−Ｈ）。

６．９８−８．２３（８Ｈ−ｍ、　ＤＮＯ□ＧＳ）。

ｍ／ｅ　　分子イオン　４４４．Ｏ。

実施例４７ ・４−ニトロベンジル６−（４−メチルチオフェノキシ
）−７−オキツース−チア−１−アザビシクロ（３，２
，Ｏ〕−ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート７０
■のジオキサン溶液と、炭酸水素ナトリウム１３■の水
溶液および１０％ノラジウム１炭素の混合物を５０ボン
Ｖ／平方インチの圧力下２５°で６０分間水素添加した
。その後、該混合物をセライトを用いてＰｉ、さらに凍
結乾燥することで淡黄色結晶性固体の表題化合物５８■
な得た（収＄１１１％）。

実施例４８ ４−ニトロベンジル２−（４−アリルチオアゼチジン−
２−オン−１−イル）−３−（４−メチルチオフェノキ
シ）−３−トリメチルアセチルチオプロペネート（実施
例４４の記載の如くに製造）１、２７５　＃の酢酸エチ
ル溶液に一７８°で８１％！−クロル過安息香酸０．４
５１．％ｌの酢酸エチル溶液を１０分以上を要して添加
し庭。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し真空下に蒸発乾固した
。シリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサン混液で溶出する
クロマトグラフィーは、黄色油状の表題化合物０．４８
８．９を与えた（収率３８％）。

υｍａｗ（ＧＨＯ１３）＝１７７０ｃｓｚ−”δ（ＣＤ
Ｃ４？３）　１．０６−１．１１　（９）１−２ｓ、　
Ｇ（ＣＨ３）３）。

２、（Ｓ　７　（５Ｈ，ｓ　、５−ＧＨａ　）。

３．００　＝　６．６０　（４Ｈ９ｍ−５−ＣＨ２、３
−１（）。

４．９２（ＩＨｐ　　ｄ（Ｌ　　Ｊ　）、Ｆ：／２　１
．５Ｈｚ＊　　Ｊｙ５３Ｈｚ、ａ−Ｈ）− ５，０２−５，５５（２Ｈ，ｍ、ＧＨ＝）。

５３８−６．０３（ＩＨ，ｍ、ｃｈ＝）。

６．９４−８．１５　（８Ｈ９ｍ−ＤＮＯ２，ＧＳ）。

実施例４９ ４−ニトロベンジル２−　（４−アリルチオアゼチジン
−２−オン−１−イル）−３−（４−メチルスルフィニ
ルフェノキシ）−３−）リメチルアセチルチオプロスネ
ート０．４８８Ｊ’のジクロルメタン溶液に塩素１．５
８　ｍ　ｎｏｌの四塩化炭素溶液を一２０°で滴下しつ
つ添加した。６０分後室溶液を室ｍまで加温し真空下に
溶媒を留去し残存する油状物についてシリカゲル上でク
ロマトグラフィーを実施した。ヘキサン−酢酸エチル混
合物での溶出法は淡黄泡状の表題化合物０．２４、．９
を与えた（収率５５％）。

νｗａｘ　（ＣＨ（３１３）＝１７９０ｒｘδ（ＯＤＧ
Ｊ３）１．０５−　１．１１　（９Ｈ−２ｓ、Ｃ（Ｇ）
１３）３）。

２．６９　（５Ｈ−ｓ　−５−ＧＨｓ　）ｓ３．２１　
（ＩＨ，２ｄａ　Ｊ）う７．Ｘ　　１．５Ｈｚ＃　Ｊ３
α、３ｐ１６Ｈｚ、　６β−Ｈ）、３．６５（１）１，
２ｄ、Ｊシ。

３Ｈｚ、　Ｊ３ｐ、　３α１６Ｈｚ、　３α−Ｈ）、５
．２５（２Ｈ，８，Ｃｏ□ＣＨ２）。

５．９１　（１８，ａａ　　Ｊ　　　　　　　１．５）
ｉｚ、Ｊシス−トランス ｍ／ｅ　　基準ピーク　５７．０７２０．ｃ（ａＨ３）
３゜実施例５０ −２−オン−１−イル）−３−（４−メチルスル４−ニ
トロベンジル２−（４−クロロアゼチジン−２−オン−
１−イル）−３−（４−メチルチオフェノキシ）−３−
）リメチルアセチルチオプロベネート（実施例４６の記
載の如くに製造）０．５３６１１の酢酸エチル溶液［８
１％三−クロル過安息香酸０．２ｇの酢酸エチル溶液を
一２０°で１０分以上を要して添加した。該混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、＆Ｌ酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空下に蒸発乾固した。シリカゲル上で酢
酸エチル−ヘキサン混液を用いる溶出法によるクロマト
グラフィーは、黄色油状の表題化合物０．１５１１を与
えた（収率２７％）。

１ νｍａｗ（ＯＨＧｌｓ）＝１７９０ｃｍ＋δ（ＯＤＧＪ
３）　１．０５＝　１．１１　（９Ｈ−２ｇ、　０（Ｏ
Ｈａ）３）。

２．６９　（５Ｈ９ｓ　、　ｆ３−ＧＨｓ　）。

３．２１（ＩＨ，２ｄ、Ｊトランス　ｉ、５１（ｚ、Ｊ
３α、３β１６Ｈｚ、　５β−Ｈ）。

３．６５（ＩＨ，２ａｅ　Ｊｙｘ　３Ｈｚ、　　Ｊ３ｐ
、　３（１１６）１ｚ、　５α−Ｈ）＃　５．２５（２
Ｌ　８．　ｃｏ□ＣＨ２）。

５．９１　（ＩＨ＃　　ｄ４　　Ｊ　）うｙｘ　　１．
５Ｈｚ＊　Ｊ−７７６Ｈｚ、４−Ｈ）。

６．９１−８．１８　（８Ｈ，ｍへ）ＮＯ２，−＠）−
８）。

ｍ／ｅ　　基準ピーク　５７．０７２０．ｃ（ｃ）１３
）３゜実施例５１ ４一ニトロベンジル２−（４−１０ロアゼチ２ンー２−
オン−１−イル）−３−（４−メチルスルフィニルフェ
ノキシ）−３−トリメチルアセチルチオブロイネート（
実施例４９および５０で記載の如＜Ｋ１１ｌ造）０．２
４．９の攪拌されたジオキサｙ−水（９：　１　Ｖ／Ｖ
）　溶液に５°テイミダゾール５６■を添加した。５°
で６０分放置後、該混合物を室温まで加温し嘔らに酢酸
エチル−水の間で分配した。該有機溶媒層を分離し、水
、クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
および濃塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空下に蒸発乾固した。シリカゲル上で酢酸エチル−
ヘキサン混液を用いる溶出法によるクロマトグラフィー
は、黄色油状の表題化合物７０哩を与えた（収率６７’
ｂ）。

νｍａｘ（ＯＨＣ１３）＝１８０２ｃｍδ（ＯＤＧＪ　
３　）　２．７２　（３Ｈ，ｓ　−ｆ３−Ｃ；Ｈｚ　）
−６，４６（ＩＨｓ　２ａ、Ｊ　トラフ、ｘ、　　１．
５Ｈｚ＊　Ｊ）ｘム１６Ｈｚ、＜５−Ｈ）。

５．８８（１）１，２ａ、Ｊ、７３Ｈｚ、Ｊジェ。

１６）１　ｚｅ　６−　Ｈ）　−５，２２（２Ｈ−ｑ　
、ｃｏ□−ａｔ−ｔ２−　）。

５．６４（ＩＨ，ｄｄｔ　Ｊ）ランス　１．５）ｉｓ、
Ｊシス実施例５２ ４−ニトロベンジル６−＜４−メチルスルフイニルフェ
ノキシ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−
［３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
ト７０Ｗ１ｇのジオキサン溶液および炭酸水素ナトリウ
ム１６即の水溶液、および１０％パラジウム／炭素の混
合物を５０ポンド／平方インチの圧力下［２５°で６０
分間水素添加した。その後肢混合物をセライトを用いて
ｅ遇し、凍結乾燥するとき淡黄結晶性固体の表題化合物
５８ｍｇを得た。

（外２名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式１で示さ扛るペネム誘導体またはその塩〔式中 Ｒは水素またはカルボキシルエステル化基でめる； Ｒｔｉフェニル、ナフチル、チェニル、ピリジル、キノ
   リルまたはイソキノ′リル基であるが、これらはいずれ
   も、ハロゲン、炭素原子を５〜１０個有するシクロアル
   キル基、アミノ基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ□、−ＯＮ、
   −Ｒ２、−０Ｒ２，−５Ｒ２、−’３Ｏ−Ｒ２゜−ＮＨ
   Ｒ”、−ＮＲ２ｋ（”、−ＧＯ−ＮＨ−ＦＩ２、−（３
   ０−ＮＲ”ＦＩ”、−Ｎ）１−Ｇｏ−ＮＨ２、−Ｎ）（
   −ＧＯ−Ｎ１（−Ｒ１−Ｎ）ｌ−８０２−Ｒ２、−０Ｆ
   ３、−ｃｏ−ｏｈ　　−ａＨ２−ｃｏ−ｏｈ（ここでＲ
   およびＲＦｉ、同一であるかまたは異り°、各々炭素原
   子を１から４個有するアルキル基を示す）からなる群か
   ら選択された同一または異なる置婁基１個、２個または
   ６個で直置されていてもよい。〕 ２、式中Ｒは 水素または、２０個までの炭素原子を有する、未置換で
   あるかまたは置換された脂肪族基、脂るいは同一または
   異る６個の置換基（ここでこれら置換基はアルキル、ア
   ルケニル、シクロアルキル、了り−ル、アラルキル、ア
   ルコキシおよびアルコキシから選択される。）を有し、
   かつ炭素原子の総数が２４個までであるスタニルまたは
   シリル基である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、式中Ｒ１は−８ｏ−Ｒ”または−ＳＯ□−Ｒ２で任
   意に置換されたフェニル基である特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ４８式式中　はメチル基である特許請求の範囲第６項に
   記載の化合物。 ５、Ｒ１がフッ素で置換されたフェニル基である特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ６、　　Ｒが塩素で置換されたフェニル基である特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ７、　　Ｒかシアノ基で置換されたフェニル基である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８、　　Ｒかアセチル基で置換されたフェニル基である
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９、　　Ｒかメトキシカルボニル基で置換され７’Ｃフ
   エニル基である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法
   であって、６亥方法は式Ｈの化合物ｏｏｔ−ｔ ｃ式中ＲおよびＲは特許請求の範囲第１項で定ＭＬ＆４
   り”ｌり、ｖ　、　Ｒａ、　　ａｔ）、　　Ｒｃ、Ｒｄ
   およびＲは同一であるか、または異っており、各々水素
   または炭素原子数１個〜４個のアルキル基を示す）を６
   価の有機リン化合物と反応させるか、または式厘の化合
   物 ０ＯＲ （式中、ＲおよびＲは特許請求の範囲第１項に定義した
   通りであり、Ｒは塩素であるかまたは臭素であり、Ｒは
   炭素原子数１個〜４個よりなるアルキル基を示す）をｐ
   Ｋ値が５〜９である芳香族複素環塩基と反応させ、さら
   には若し所望するなら下記の１ないしそれ以上の工程を
   順不同で行う、°。 ａ）構造式１のエステルを対応する遊離酸へ変換する： ｂ）構造式１の遊離酸をそのエステルへ変換する； Ｃ）構造式１の化合物をエステル交換する：ｄ）構造式
   １の遊離酸またはエステルを塩へ、または塩を遊離酸、
   エステルまたは他の塩へ変換する； ｅ）エステル化基以外の存在する保護基を除去する： ｆ）Ｒ置換基を他のＲ置換基へ変換する；ことからなる
   ことを特徴とする前記方法。 １１、有機リン化合物は式ＰＲ’Ｒ’Ｒ１０（式中Ｒ８
   、ＲおよびＲは同一であるかまたＬ異なり、各々低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、フェニルまたはジー低級アル
   キルアミノ基である。）の化合物である特許請求の範囲
   第１０項に記載の方法。 １２、有機リン化合物はトリフェニルフォスフインであ
   る特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １３、薬剤学的に適した担体と特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物よ抄なる抗−性製剤。 １４、特許請求の範囲第１項に記載の化合物を経口的ま
   たは゛・非経口的に宿主に投与する仁とからなる宿主の
   細−感染の治療方法。 １５、次式の化合物。 ３ （式中ＲはＳ−低級アルキル、または−Ｓ−低級アルケ
   ニル基であり、Ｒ，ＲおよびＲ４は特許請求の範囲第１
   ０項で定義した通りである。） １６、特許請求の範囲第９項に記載の化合物の製造方法
   であって、次式の化合物 を塩基の存在下で次式の化合物 Ｓ １１ Ｇｌ−Ｇ−ＯＲ と反応させ、その後、次式の化合物 １１ Ｒ−０−Ｃ，７７ と反応させることからなる前記方法。 １７、次式の化合物。 ３ １８、次式の化合物 ３ Ｃ式中、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲ４は特許請求の範囲第４１
   で定義した通りである。） の製造方法であって、該方法は次式の化合物または、 次式の化合物 を塩素、臭素または臭化シアンと反応させることからな
   る前記方法。 １９、複素環塩基がイミダゾールである特許請求の範囲
   第１０項に記載の製造法。