JPS5835499B2 - １↓−（３↓−トリフルオロメチルフエニル）↓−２↓−（２↓−ベンゾイロキシエチルアミノ）↓−プロパンの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は 式（Ｉ）： （式中、Ａｒは３−４！Ｊフルオロメチルフエニル残基
である）を有する１−（３−）リフルオロメチルフェニ
ル）−２−（２−ペンツイロキシエチルアミノ）−プロ
パンの新規な製造法に関する。

前記式（Ｉ）で示される化合物（Ｉ）は興味ある高脂血
症の治癒活性（ｈｙｐｏ １ ｉ ｐａｅ ｍ ｉ ｚ
ｉ ｎｇ ☆☆ａｃｔｉｖｉｔｙ ）を有すること
がよく知られている。

公知文献（クラス特許第１５１７５８７号明細書）によ
れば、前記物質は次式で示されるように１−（３−）リ
フルオロメチルフェニル）−２−（２−ハイドロキンエ
チル−アミノ）−プロパンのベンゾイル化反応によって
生成されている。

（式中、Ａｒは前記と同じである） かかる反応はチッ素原子での競合的ベンゾイル化による
低収率によって特徴づけられる。

さらに出発物質である化合物（ＩＩ）は次式で示される
ご★★とく、相当する第１級アミン（［［）をエチレン
オキサイドと反応させることによってのみ生成される。

（式中、Ａｒは前記と同じである） かかる反応は、エチレンオキサイドの化学量論酌量以下
の量の存在下においてさえも、多量のビスハイドロキシ
エチル誘導体が生成されるために、きわめて不満足な方
法を示している。

この副生成物は、いくつかの欠点を伴なう減圧下での蒸
留によって化合物（Ｉｔ）から分離されなげればならな
い。

アミン（ＩＩＩ）自体は、（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）アセトンから、たとえばオキシムによって接触
還元して生成される。

この生成物はきわめて低収率でしかえられない。

合成の最終段階における変換収率の低さは化合物（Ｉ）
を合成する工程の経済性に大きく影響する。

このことは、とくに前述の副反応がきわめて高価な成分
である分子中のトリフルオロメチル基置換部分を破壊す
るために、顕著である。

叙上のごとき欠点は、化合物（Ｉ）の合成において、以
下に述べる新規な製造法を用いることによって克服され
うろことが見出された。

すなわち本発明は 式（■）： （式中、Ａｒは前記と同じである）を有する１−（’３
− ） ！、Ｊフルオロメチルフェニル）−２−〔Ｎ−
（２−＜ンゾイロキシエチル） −Ｎ−ベンジル☆☆ア
ミノ〕−プロパンを接触脱ベンジル化反応せしめ、 （式中、Ａｒは前記と同じである）を有する１−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−２−（２−ベンゾイロ
キシエチルアミノ）−フロパンヲ生成せしめることを特
徴とする１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２
−（２−ベンゾイロキシエチルアミノ）−プロパンの新
規な製造法に関する。

脱ベンジル化反応はパラジウム触媒の存在下で行なわれ
る。

マタ前記１ （３−トリフルオロメチルフェニル）−
２−（Ｎ−（２−ベンゾイロキシエチル）−Ｎ−ベンジ
ルアミノコ−プロパン（■）は式： （式中、Ａｒは前記と同じである）を有する（３−トリ
ノルオロメチルフエニル）アセトンをベンジルアミンと
反応させて 式（■）： （式中、 Ａｒは前記と同じである）を有するシッ フ塩基を生成させ、ついで該シッフ塩基（ＩＶ）を水素
化ホウ素ナトリウムで還元して （式中、Ａｒは前記と同じである）を有する１−（３−
）ＩＪフルオロメチルフェニル）−２−（２−Ｎ−ベン
ジルアミノ）−プロパンを生成させ、ついでこのものを
エチレンオキサイドと反応させて （式中、Ａｒは前記と同じである）を有する化合物を生
成させ、さらにこの化合物（ＶＩ）を塩化ベンゾイルと
反応させることによって生成せられる。

かくしてえられる化合物（■）はパラジウム触媒の存在
下での水素化反応によって、１−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−２−（２−ベンゾイロキシエチルアミ
ノ）−プロパン（Ｉ）に変化せられる。

シッフ塩基（ＩＶ）は容易に生成することができ、かつ
所望の生成物がほとんど定量的な収率でえられる。

同様のことがつぎのＮ−ベンジル誘導体（Ｖ）への還元
に対してもいえる。

実際には、水素化ホウ素での還元を前記シッフ塩基（Ｉ
Ｖ）を単離することなく、（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）アセトンとベンジルアミンとの粗反応生成物（
ＩＶ）に対して直接行なうのが好ましい。

１−（３−）リフルオロメチルフェニル）−２−（２−
Ｎ−ベンジルアミノ）−プロパン（Ｖ）のハイドロキシ
エチル化反応は円滑に行なわれ、事実上副生成物を生じ
させることなく、化合物（ＶＩ）が高収率でえられる。

このものはそのアミン中のチッ素原子に水素原子が結合
していないために、つぎのベンゾイル化反応もまた単一
反応で行なわれ、酸受容体を添加することなく、塩化ベ
ンゾイルによって直接反応が行なわれる。

最後に、化合物（■）の接触脱ベンジル化反応によって
、予期される生成物（Ｉ）が高収率かつ高純度でえられ
る。

以上述べたことから明らかなごとく、本発明の方法は従
来の方法に比していちじるしく改善された新規な製造法
を提供するものである。

つぎに実施例をあげて本発明の詳細な説明する。

なお本発明はこれらの実施例のみに限定されるものでは
ない。

実施例 （ａ） １−（３−）ＩＪフルオロメチルフェニル）
−２−（２−Ｎ−ベンジルアミノ）−プロパン（３−）
リフルオロメチルフェニル）アセトン１０１ｆ（０，５
モル）およびベンジルアミン５３Ｓ’（０，５モル）を
ベンゼン５００ｍ１に加えてえた溶液を、連続的に生成
した水を除去せしめる装置（好適に使用しうる装置とし
ては、たとえばマーカツスンの装置（Ｍａｒｃｕｓｓｏ
ｎ’５ｄｅｖｉｃｅ ） があげられる）内で還流した
。

水が放出されなくなったとき、最後にロータリーエバポ
レーターを用いてベンゼンを減圧下で留去した。

主としてシッフ塩基（ＩＶ）からなる残留物１４７グを
エタノール５００ｍ１に溶解し、ついでえられた溶液に
、エタノール２００ｍ１に水素化ホウ素ナトリウム７．
５ｆ（０，２モル）を加えてえた懸濁液を攪拌下でゆっ
くりと加えた。

かかる添加の間、容器外部を冷却して温度を１５〜２０
℃に保った。

添加が完了した時点で、混合物を室温下で１０時間攪拌
し、ついでエタノールの大部分を留去した（最後に減圧
下で）。

水４００ｍ１で希釈したのち、反応混合物を２Ｎ−ＨＣ
Ｉ で酸性にした。

少量の未反応ケトンをＣＨ２Ｃｌ□で抽出し、水層を１
５％ＮａＯＨでアルカリ性にして有機塩基をＣＨ２Ｃ１
□で抽出した。

有機層をに２ＣＯ３で乾燥したあと、溶剤を除去し、残
留物を減圧下で蒸留した。

生成物が１２９１の収量でえられた。

ｂｐｏ、５１３０〜１３３℃。収率は出発原料であるケ
トンに対して８８％であった。

ＩＲおよびＮＭＲ分析の結果、このものは予期した構造
に一致していた。

（ｂ） １− （３−） ！Ｊフルオロメチルフェニ
ル）−２−ＣＮ−（２−ハイドロキシエチル）−Ｎ−ベ
ンジルアミノコ−フロパン 前職ａ）でえられた生成物５８．６Ｐ（０，２モル）に
水１ｍｌを加え、この混合物をオートクレーブ中で一１
０℃まで冷却した。

ついで液化エチレンオキサイド（−１０℃）の１６ｆ（
０，３６モル）を加えた。

反応混合物を１００〜１１５℃で８時間加熱し、冷却し
てトルエン３００ｍ１と混合した。

このものを水（２００ｍｌ×２）で洗浄し、ついでＮａ
２ＳＯ４で乾燥した。

溶剤を減圧下で除去した。

生成物６０．６Ｐ（理論量の９０％）が無色の液体とし
てえられた。

ＩＲおよびＮＭＲ分析の結果、 期した構造と一致していた。

このものは予 （ｅ） １−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
２−（Ｎ−（２−ベンゾイロキシエチル）−Ｎ−ベンジ
ルアミノ〕−７’ロパン 無水トルエン２ｏｏｒｒＬｌ中の１−（３−）リフルオ
ロメチルフェニル） −２−（Ｎ−（２−”イトロキシ
エチル）−Ｎ−ベンジルアミノコ−プロパン５０．５ｆ
？（０，１５モル）と塩化ベンゾイル２２．１’（０，
１６モル）との混合物を攪拌下７０〜８０℃で６時間加
熱した。

冷却後、ベンゾイル化反応生成物の塩酸塩が分離した。

このものを吸引ｅ過し、充分にトルエンで洗浄して乾燥
させた。

ｍｐ１４０℃。収量５８．６Ｆ（理論量の８２％）。

ＩＲおよびＮＭＲ分析の結果、 期した構造と一致していた。

このものは予 前戦Ｃ）でえられた塩酸塩４７．７ ｆ （０，１モル
）をエタノール４００ ｍｌに加えてえた溶液をカーボ
ンを担体とする５％パラジウム２．５１の存在下で室温
加圧下において水素化反応せしめた。

１．５時間の間、水素０．１モルを消費した。

触媒をＰ別し、ついで溶剤を減圧下で除去した。

残留物を酢酸エチル１５０ｄと混合し、吸引１過したの
ち、えられた結晶生成物を少量の酢酸エチルで洗浄した
。

えられた１−（３−）リフルオロメチルフェニル）−２
−（２−ペンツイロキシエチルアミノ）−プロパンの塩
酸塩は融点１６０〜１６１℃であった。

フランス特許第１５１７５８７号明細書にしたがって調
製された生成物との混合物は融点降下が認められなかっ
た。

脱ベンジル化段階での収率は９５％以上であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ａｒは３−トリフルオロメチルフェニル残基で
   ある）を有する１−（３−トリフルオロメチルフェニル
   ）−２＝（Ｎ−（２−ベンゾイロキシエチル）−Ｎ−ベ
   ンジルアミノコ−プロパンをパラジウム触媒の存在下で
   接触脱ベンジル化反応せしめ、 （式中、Ａｒは前記と同じである）を有する１−（３−
   ）！Ｊフルオロ７ノチルフエニル）−２−（２ベンツイ
   ロキシエチルアミノ）−フロハンヲ生成せしめることを
   特徴とする１−（３−）リフルオロメチルフェニル）−
   ２−（２−ベンゾイロキシエチル′アミノ）−プロパン
   の製造法。 （式中、Ａｒは３−トリフルオロメチルフェニル残基で
   ある）を有する（３・−トリフルオロメチルフェニル）
   アセトンをベンジルアミンと反応させて （式中、Ａｒは前記と同じである）を有するシッフ塩基
   を生成させ、ついで該シッフ塩基（ＩＶ）を水素化ホウ
   素ナトリウムで還元して （式中、Ａｒは前記と同じである）を有する１（３−）
   ！Ｊフルオロメチルフェニル）−２−（２−Ｎ−ベン
   ジルアミノ）−プロパンを生成させ、ついでこのものを
   エチレンオキサイドと反応させて （式中、Ａｒは前記と同じである）を有する化合物を生
   成させ、さらにこの化合物（ＶＩ）を塩化ベンゾイルと
   反応させることによって生成せられる（式中、Ａｒは前
   記と同じである）を有する１−（３−） ！Ｊフルオロ
   メチルフェニル） −２−（Ｎ−（’２−ベンゾイロキ
   シエチル）−Ｎ−ベンジル★アミノ〕−プロパンをパラ
   ジウム触媒の存在下で接触脱ベンジル化反応せしめ、 （式中、Ａｒは前記と同じである）を有する１（３−）
   ＩＪフルオロメチルフェニル）−２−（２−ベンツイ
   ロキシエチルアミノ）−フロパンヲ生成せしめることを
   特徴とする１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
   ２−（２−ベンゾイロキシエチルアミノ）−プロパンの
   製造法。 ３ 水素化ホウ素ナトリウムでの還元が、シッフ塩基（
   ＩＶ）を単離することな（、（３−トリフルオロメチル
   フェニル）アセトンとベンジルアミンとの粗反応生成物
   に対して直接行なわれることを特徴とする特許請求の範
   囲第２項記載の方法。