JPS584025B2 - ４；− アルキルジオキシアルキレン −５− ベンジルピリミジン ノ セイホウ - Google Patents

４；− アルキルジオキシアルキレン −５− ベンジルピリミジン ノ セイホウ

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JPS584025B2
JPS584025B2 JP49030851A JP3085174A JPS584025B2 JP S584025 B2 JPS584025 B2 JP S584025B2 JP 49030851 A JP49030851 A JP 49030851A JP 3085174 A JP3085174 A JP 3085174A JP S584025 B2 JPS584025 B2 JP S584025B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Ｉ： 〔式中、Ｒ１はＣ−原子１〜３個を有するアルキル基を
表わし、Ｒは水素原子又はＣ−原子１〜３個を有するア
ルコキシ基を表わし、かつｎは１〜３であって良い〕の
４’−アルキルジオキシアルキレン−５−ペンジルピリ
ミジン並びにその製薬学上認容性の酸付加塩に関する。
この種の有利な化合物は一般式■： 〔式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又は
メトキシ基を表わし、かつｎは１〜３であって良い〕の
２・４−ジアミノ−５−（４−アルキルジオキシアルキ
レンーベンジル）−ピリミジンである。
特に製薬学的に認容性の酸付加塩の例は塩化水素酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、フマ
ル酸、マレイン酸及びアスコルビン酸との塩である。
特に２・４−ジアミノー５，（３’・４′−ジメトキシ
ベンジル）−ピリミジンでかつ２・４−ジアミノ−５−
（３’・４′・５’−トリメトキシーベンジル）−ピリ
ミジンで最高の殺菌作用が証明されたことが文献に記載
された。
芳香族環でのいかなる変化も作用の小さい化合物を与え
た〔ジャーナル・オブ・メデイシナル・アンド・ファー
マシューチカル−ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｃｈｅｍ．）第５巻、１１１８頁表９〕。
ところで驚くべきことに従来記載されなかった２・４−
ジアミ、ノ−５−（３′・５′−ジアルコキシ−４′−
アルキル−ジオキシアルキレン−ベンジル）ーピリミジ
ンの中に卓越した殺菌作用を有する代表化合物が見い出
せること、また更にこの化合物は著しく良好な水溶性及
びリポイドに対する可溶性を公知の２・４−ジアミノ−
５−（３’・４′・５’−トリメトキシベンジル）−ピ
リミジンに対して示すという利点を有することが判明し
た。
これらの物理的性質は経口投与の際に必要な吸収のため
の前提である。
これらの物質群、例えば２・４−ジアミノー５（３’・
５′−ジメトキシ−４′−メチルジオキシエチレンベン
ジル）−ピリミジンは文献で公知の及び実地で化学療法
として利用され、かつサルファ剤と組合わされた５−ニ
トロー８−ヒドロキシキノリンに対して改良された殺菌
作用と共に著しく小さい毒性を有する。
本発明による薬剤の優れた治療作用はリソチュフィール
ド（ Ｌ ｉｔｓｃｈｆ ｉｅｌｄ ）及びウイルコク
ソン（Ｗｉｌｌｃｏｘｏｎ）による次の比較実験から明
らかである： ネズミでのＬＤ５ｏ： ５−ニトロ−８−ヒドロキシキノリン（物質Ａ）８３０
ｍｇ／ｋｇ、２・４−ジアミノ−５ − （ ３’・５
′−ジメトキシ−４′−メチルジオキシエチレン−ベン
ジル）−ピリミジン（物質Ｂ）１３５７ｍｇ／ｋｇ。
生体内での殺菌作用を求める試験は物質Ａ及ひＢ各２５
μｇを含浸したシャーレを用いて行った。
く減少した毒性の結果、本発明による化合物が比較物質
に対して大きな治療学的範囲を持つことは明らかである
。
本発明はこれらの化合物並びに式■による２・４−ジア
ミノー５−（３′・５′−２個置換−４′−アルキルジ
オキシアルキレン−ベンジル）一ヒリミジンの製法に関
する。
該方法は式■： 〔式中、Ｒ１及ひＲ２はアルキル基を表わし、Ｒは前記
のものを表わし、Ｒ３ はニトリル基を表わし、かつｎ
は前記のものを表わす〕の相応するアルキル置換ホルミ
ルヒドロ桂皮酸ニトリルを自体公知の方法〔例：ドイツ
連邦共和国特許第９４３７０６号明細書、同国特許公開
公報第１４４５１７６号；ヒミ・エ・アンデュストリ（
Ｃｈｉｍｉｅ ｅｔＩ ｎｄｕｓｔｒｉｅ ）第６８
巻、３５１頁（１９５２年）〕でアルカリ性媒体中でグ
アニジンと反応させて式Ｉの化合物とする方法である。
式Ｉ、■及び■の化合物は新規の化合物であり、本発明
の目的に包含される。
最後に本発明は経口投与に常用の賦形剤と並んで式Ｉの
化合物を単独か又は他の作用物質例えばサルファ剤と組
合せて含有する医薬に関する。
助剤としては無水の投与形には次の組合せ物が挙げられ
る： 賦形剤として：エアロゾル、セルロース、右旋糖、とう
もろこし澱粉、蔗糖、滑石、ステアリン酸マグネシウム
、燐酸水素カルシウム、乳糖、ゼラチン、ポリビニルピ
ロリドン。
液状の投与形のための助剤は例えばカルボキシメチルセ
ルロース、セルロース、ソルビット、蔗糖、キャラメル
の溶液もしくは懸濁液及び水中の芳香物質の溶液もしく
は懸濁液である。
腸管外投与には水性注入溶液、例えば緩衝液中の形での
式Ｉの化合物が適している。
より長時間にわたり、水１００ｍｌ中６７ｍｇの溶解性
を持つ、極めて高い殺菌作用を有する化合物、２・４−
ジアミノー５−（３’・４′・ゴートリメトキシベンジ
ル）−ピリミジンに対して、例えば２・４−ジアミノ−
５−（３’・５′−ジメトキシ−４’−メチルジオキシ
エチレン−ベンジル）一ピリミジンに関しては既に８０
０〜が水１００ｌ中に溶ける。
溶解性の改良は特に注入溶液の投与を例えばサルファ剤
と組合せて実施する場合に特に重要である。
殺菌作用物質の改良は式Ｉの化合物（この優れた化合物
は２・４−ジアミノー５−（３’・５′−ジメトキシ−
４７−メチルジオキシ−エチレンベンジル）−ピリミジ
ンである）をサルファ剤、例エハスルファジアジン、ス
ルファジアミジン、スルファメトキサゾール、スルファ
キノキサリン、スルファジメトキサジン、スルファジメ
チルオキサゾール、スルファメラジン、スルファメトキ
シジアジン及びスルファジメトキシンと組合わせること
により達成される。
ヒトに対する有効な配置は一般に１日当り２０〜１００
０ｍｇ、有利には１００〜２００ｍｇの程度である。
次に実施例につき本発明を詳説する。
例 １（参考例） ２・４−ジアミノ−５−（３’・５′−ジメトキシ＝４
’−メチルジオキシ−エチレンーベンジル）ーピリミジ
ンの製造 （ａ） 錨型攪拌機付１ｌ−プランシュリフフラスコ
（ Ｐ ｌａｎｓｃｈｌ ｉｆｆｋｏｌ ｂｅｎ ）に
トルオール５０ｍｌ及ひナトリウム・メチラート６ｍｌ
を装入し、１０℃に冷却する。
強力な攪拌下に３・５−ジメトキシ−４−メチルジオキ
シエチレンーヒドロ桂皮酸エチルエステル６２ｇ及び蟻
酸エチルエステル１４．０ｇを約１２℃で滴下する。
引続き４時間攪拌し、室温で１夜放置する。
この液密の反応混合物にグアニジンヒドロクロリド１９
ｇ、ナトリウム・メチラート１０．７ｇ及びメタノール
２００ｍｌを加え、かつ２時間還流加熱する。
この溶剤を溜去し、かつ残渣を水に吸収する。
水溶液を氷酢酸でｐＨ５に調節し、次いで沈澱した２−
アミノー４−ヒドロキシ−５−（３′・５′−ジメトキ
シ−４’−メチルジオキシエチレンーベンジル）−ピリ
ミジンを吸引濾過し、室温で乾燥する。
（ｂ）１ｌ−フラスコ中にオキシ塩化燐２８ｍｌを装入
し、前記の２−アミノ−４−ヒドロキシ−ピリミジン化
合物３３ｇを添加する。
加熱すると液状になる粘稠なペーストが生じる。
冷却の際に反応溶液に氷−水混合物を加え、かつアンモ
ニアを加えてｐＨ値をｐＨ７〜８に保つ。
この混合物を１〜２日放置し、次いで固体の沈澱物を吸
引濾過する。
２−アミノ−４−クロル−５（３’・５′−ジメトキシ
−４７−メチルジオキシーエチレンベンジル）−ピリミ
ジンを１２０℃で重量定数まで乾燥し、次に再び使用す
る。
（Ｃ）アンモニア１５０ｇを含有するアルコール性溶液
８００ｍｌをオートクレープ中に装入し、良好に摩砕し
た２−アミノー４−クロルーピリミジン誘導体１７７ｇ
を加える。
この混合物を１６０℃に加熱する。
冷却後懸濁液禄引濾過し、少量のエタノールで洗い、水
中で再結晶させる。
融点は１５２〜１５５℃である。分析：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ
４Ｏ４の計算値 実測値例２ ２・４−ジアミノ−５−（３’・５′−ジメトキシ−４
′−メチルジオキシ−メチレン−ベンジル）−ピリミジ
ンの製造 ３・５−ジメトキシー４−メチルジオキシメチレン−ベ
ンズアルデヒド２２５グ及びβ−メトキシプロピオニト
リル１２５ｇを攪拌してペーストにし、ナトリウム・メ
チラート（ナトリウム７０ｇを含有）７００ｍｌを５〜
１０℃で加える。
一夜にわたって攪拌後メタノール５００ｍｌ中に溶けた
グアニジン塩基５９ｇを加え、２０時間還流加熱する。
沈澱した生成物を吸引濾過し、反応溶液を更に濃縮する
。
沈澱した全生成物を水中に溶かし、活性炭を用いて濾過
する。
沈澱した生成物の融点は１８５℃である。
例 ３（参考例） ２・４−ジアミノー５−（３’・５’−ジメトキシ−４
’−メチルジオキシエチレン−ベンジル）−ピリミジン
の製造 ２−メトキシエタノール１００ｍｌ中にＮａ１．５ｇを
溶かし、２・４−ジアミノ−５−（３’・５′−ジメト
キシ−４′−ヒドロキシーベンジル）−ピリミジン１５
．５ｇ及びｐ−トルオールスルホン酸−（２′−メトキ
シ）エチルーエステル１４．２ｇを加える。
３時間還流加熱し、引続きｐ−トルオールスルホン酸ナ
トリウムを吸引濾過する。
２−メトキシエタノールを溜去し、残渣を水中に吸収し
、多数回クロロホルムで振出する。
クロロホルムを溜去後残渣を水から再結晶させる。
融点：ｌ５３〜１５６℃ 例４ ２・４−ジアミノー５−（３’−メトキシ−４′−メチ
ルジオキシメチレンーベンジル）−ピリミジンの製造 合成を例２と同様にして実施する。
所望の生成物を水から、次いで 水：メタノール＝２：１から再結晶する。
融点：１６３〜１６５℃ 例５ 次の組成： ステアリン酸マグネシウム １５ｍｇを有
する錠剤を直接押圧することにより製造する。
この薬剤は細菌感染の治療に好適である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１ はＣ−原子１〜３個を有するアルキル基
    を表わし、Ｒは水素原子又はＣ−原子１〜３個を有する
    アルコキシ基を表わし、かつｎは１〜３であってよい〕
    の化合物を製造するに当り、一般式： 〔式中Ｒ， Ｒ１ 及ひｎは前記のものを表わす〕の化
    合物をアルカリ性媒体中でグアニジンと反応させること
    を特徴とする、４′−アルキルジオキシアルキレン−５
    −ペンジルピリミジンの製法。
JP49030851A 1973-03-17 1974-03-18 ４；− アルキルジオキシアルキレン −５− ベンジルピリミジン ノ セイホウ Expired JPS584025B2 (ja)

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DE19732313361 DE2313361C3 (de) 1973-03-17 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxybenzyl-pyrimidine

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JPS5035176A JPS5035176A (ja) 1975-04-03
JPS584025B2 true JPS584025B2 (ja) 1983-01-24

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AT (1) AT338795B (ja)
AU (1) AU476979B2 (ja)
BE (1) BE812375A (ja)
BR (1) BR7401966D0 (ja)
CA (1) CA1063607A (ja)
CH (1) CH601257A5 (ja)
ES (1) ES424274A1 (ja)
FR (1) FR2221147B1 (ja)
GB (1) GB1413454A (ja)
HK (1) HK50580A (ja)
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