JPS584029B2 - ６− アリ−ルオキシ −２− オキソ −１− アザ −４− オキサ −（ マタハチア ）− スピロ （４，５） デカン ノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な６−アリールオキシ−２−オキソ−１−
アザー４−オキサースピロ〔４・５〕デカン及び６−ア
リールオキシー２−オキソ−１一アザー４−チアースピ
ロ〔４・５〕デカン化合物の製造方法に関するものであ
る。

本発明の他の目的は前記化合物の医薬、特に中枢神経系
又は精神病治療剤用興奮剤として前記化合物の利用にあ
る。

活性剤として、本発明に係る化合物の少なくとも一つの
化合物を含有する製薬組成物は又本発明の範囲に包含さ
れる。

中枢神経系に対して興奮性を有する化合物は既に知られ
ている〔例えばＪ．Ｂｉｃｋｉｎｇ等による報文Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｉｍ，８、９５（１９６５））。

エル．シュミット（Ｌ．Ｓｃｈｍｉｔｔ （ＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌＦｏｒｓｃｈ．６、４２３
（１９５６））は２−イミノー５−フエニル−４−オキ
サゾリジノンにより達せられた中枢神経系に対する興奮
性を明らかにした。

更に、１９７２年７月１１日に出願公告された吉富製薬
株式会社の出願に係る特公昭４７−２５３５５号公報に
は、次式 で表わされ中枢神経系の抑制剤及び血糖減少剤として有
用な化合物を得る方法を披瀝している。

中枢神経系及び交感神経系の抑制剤としてあげることが
できるその他の製品はアンフエタミン（即ちメチルーフ
エネチルアミン）である。

本発明者等は前述した化合物とは異なった構造を有し且
つ中枢神経系に対する興奮性を有する新規な化合物を見
出した。

本発明に係る化合物は次式 （式中のＡは酸素又は硫黄異原子、Ｒ１及びＲ２は相互
に独立の水素、低級アルキル又は例えばフエニルの如き
アリール基、Ｘは水素原子、例えば塩素、弗素の如きハ
ロゲン原子、又は低級アルキル基を示す）で表わされる
６−アリールオキシー２−オキソ−１−アザー４−オキ
サ（又はチア）−スピロ〔４・５〕デカンである。

本発明の目的は前述の■式で示した６−アリールオキシ
−２−オキソ−１−アザ−４−オキサ（又はチア）−ス
ピロ〔４・５〕デカンの製造方法である。

本発明方法は芳香族溶媒中にて且つアンモニウム塩及び
脱水触媒の存在下に、実質的に等モル量の２−フエノキ
シーシクロヘキサノンと次式： （式中のＡ，Ｒ１及びＲ２は先に定義したものに同じ）
で表わされる酸とを縮合させることより成り、縮合は理
論量の生成した水が溶媒と生成した共沸混合物により全
部捕集されるまで還流のため加熱することにより達せら
れる。

本発明によれば、反応は例えばベンゼン、トルエン又は
キシレンの如き芳香族溶媒中で達せられ、アンモニウム
塩は炭酸アンモニウムが有利であり、且つ脱水触媒は例
えばｐ−トルエンスルホン酸であることができる。

本発明方法で使用する２−フエノキシーシクロへキサノ
ンはフエノキシ基を、先に定義した適当な基Ｘにより置
換しなければならない。

本発明方法で使用する２−フエノ゜キシーシクロへキサ
ノンは、例えば実質的に等モル量の適轟な置換フェノー
ルと２−クロルーシクロヘキサノンとからアセトン媒質
中炭酸カリウムの存在下溶媒を還流のため加熱すること
により得ることができる。

従って本発明方法は、例えば下記の反応順序で説明する
ことができる。

前述した如く、本発明に係る化合物は興奮剤又は精神病
治療剤の如き、中枢神経系用医薬として有用である。

本発明に係る化合物の若干の薬理学的性質はそれらのも
のを非一興奮剤に密接したものとして考えることができ
る。

一般に、それら化合物は不眠症、精神興奮剤（ ｐｓｙ
ｃｈｏｓｔｉ ｍｕｌａｔｏｒ）及びゲネシツク興奮剤
（ ｇｅｎｓｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ）として人
の治療に有用である。

本発明に係る化合物の毒性はアンフエタミン（即ちメチ
ルフエネチルアミン）より実質的に低く、この点におい
て二十日鼠に経口投与した３００■／ｋｇの投与量で、
本発明化合物を使用する場合死が観察されず、これに対
してアンフエタミンの同一投与は二十日鼠の１００％の
死を生ずることに注目すべきである。

本発明に係る化合物を２５〜１５０ｍｇ／日の投与量で
経口的に又は非経口的に、人に投与される製薬調剤の形
態で使用することができる。

本発明を実施例につき説明する。

実施例 １ ６−４−（フルオロ）フエノキシ−３・３−ジメチル−
２−オキソー１−アザー４−オキサースピロ〔４・５〕
デカン（化合物Ａ８）の合成２−（４−フルオロ）フエ
ノキシーシクロヘキサン−１−オンの製造 反応器に１５０ｍｌのアセトン中０．５モル（５６ｇ）
の４−フルオル−フェノール，０．４８５モル（６３．
５ｇ）の２−クロルーシクロヘキサノン及び４５ｇの炭
酸カリウムより成る混合物を導入した。

混合物を３０時間還流した。反応混合物をろ過後、溶液
を乾燥するまで濃縮し次いで残渣をソーダの１０％溶液
で次いで水で洗浄した。

このようにして５７ｇの２−（４−フルオロ）フエノキ
シーシクロヘキサン−１−オンを得、融点は７８℃であ
った。

前述のシクロヘキサノンと２−オキンイソ酪酸との縮合 冷却、中心かき混ぜ装置及び共沸管を備えた三口フラス
コ内で、１８０ｍｌのトルエン中０． １モル（２０．
８ｇ）の予め調製したシクロヘキサノン、１０．１２モ
ル（１２．４８２）のα−オキシーイソ酪酸、１３１．
１ｇの炭酸アンモニウム及び０．５２のｐ−トルエンス
ルホン酸より成る混合物を還流した。

理論量の水の分離後、トルエン溶液を水で、次いで１０
％に希釈したソーダで且つ再び水で洗滌シタ。

トルエン溶液を真空下濃縮した。得られた残渣をイソプ
ロパノールから晶出させた。

イソプロパノール中で再結晶後、２０５℃の融点を有す
る約１５１の目的化合物を得た。

このようにして得た生成物の元素分析の結果を第１表に
示す。

実施例 ２ ６−（４−メチル）フエノキシ−３−メチル−２−オキ
ソー１−アザー４−チアースピロ〔４・５〕デカン（化
合物Ａ１０）の合成 ２−（４−メチル）−フエノキシシクロヘキサン−１−
オンの製造 １５０ｍｌのアセトン中５４ｇ（０．５Ｍ）のｐ−クレ
ゾール、６３．５ｇ（０．４８５Ｍ）の２−クロルーシ
クロヘキサノン及び４５ｇの炭酸カリウムを使用し実施
例１に記載した工程を繰り返し、８９℃の融点を有する
４０ｇの生成物を得た。

先に調製したシクロヘキサノンと２−メルカブトプロピ
オン酸との縮合 すぐ前の工程で調製した２０．２ｇのシクロヘキサノン
、１２．７２ｇの２−メルカプトプロピオン酸、１３．
１ｇの炭酸アンモニウム及び０．５ｇのｐ−トルエンス
ルホン酸を使用して、実施例１と同−の方法により１９
４℃の融点を有する１２１０目的化合物を得た。

このようにして得た生成物の元素分析の結果を第１表に
示す。

実施例３ ６−（３−クロル）フエノキシ−３−メチル−２−オキ
ソー１−アザー４−チアースピロ〔４・５〕デカン（化
合物Ｎｏ１４）の合成 ２−（３−クロル）フエノキシシクロヘキサン−１−オ
ンの製造 反応器に、３００ｍｌのアセトン中１モル（１２８．５
ｇ）の３−クロルフェノール、０．９７モル（１２７ｇ
）の２−クロルーシクロヘキサノン及び９０ｇの炭酸カ
リウムより成る混合物を導入した。

混合物を４日間還流した。反応混合物をろ過後、溶液を
乾燥するまで濃縮し次いで残渣を１０％のソーダ溶液で
、次いで水で残留フェノールの完全な除去が得られるま
で洗滌し、精製を赤外−クロマトグラフイにより監視し
た。

このようにして１１２ｇの２−（４−フルオル−フエノ
キシクロヘキサン）−１−オンを得た。

前述のシクロヘキサノンとチオ乳酸との縮合共沸管を備
えた５００ｍｌ容量の反応器に、溶媒０．１モル（２２
．４５ｇ）のシクロヘキサノン、０．１２モル（１２．
７２ｇ）のチオ乳酸、１３．１ｇの炭酸アンモニウム及
び０．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸を導入した。

混合物を、生成した水を除去し乍ら１５時間還流した。

混合物を真空下濃縮し次いで４００ｍｌのクロロホルム
中に取り入れた。

溶液を水、１０％に希釈したソーダ水、次いで再び水で
洗滌した。

硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルム溶液を真空下濃
縮し次いで生成物をイングロパノール中で晶出させた。

イソプロパノール中で再結晶後、１３１℃の融点を有し
且つ第１表に示す元素分析に相当する１５ｇの生成物を
得た。

実施例４ ６−（４−クロル）フエノキシ−３−フエニル−２−オ
キノー１−アザ−４−オキサースピロ〔４・５〕デカン
（化合物Ｎｏ１５）の合成３−クロルフェノールを４−
クロルフェノールで置換し且つ還流のため３日間加熱し
たことを除いて、実施例３と同様に操作して、第１段階
で１６５１の２−（４−クロル）フエノキシーシクロヘ
キサノン−１−オンを得た。

第２段階で、０．１モル（２２．４５ｇ）の先に得たシ
クロヘキサノンと０．１２モル（１８．２５ｇ）のマン
デル酸とを１３１２の炭酸アンモニウムと１ｇのｐ−ト
ルエン酸の存在下１８０ｍｌのトルエン中で縮合させた
。

理論量の水を除去した後、１０％のソーダ溶液及び水で
継続して洗滌し、イソプロパノール中で再結晶させ、マ
ツケン・ブロック法（Ｍａｑｕｅｎｎｅ・Ｂｌｏｏｋ）
により測定し融点が１９０℃で且つ第１表で示した元素
分析値の目的化合物を得た。

実施例５ ２−フエノキシシクロヘキサノンとして、下記： ２−（３−メチル）−フエノキシーシクロヘキサン−１
−オン ２−（３−クロル）−フエノキシーシクロヘキサン−１
−オン ２−（４−メチル）−フエノキシーシクロヘキサン−１
−オン ２−（４−フルオル）−フエノキシーシクロヘキサン−
１−オン ２−（２−メチル）−フエノキシーシクロへキサン−１
−オン ２−フエノキシーシクロヘキサノン ２−（４−クロル）フエノキシーシクロヘキサン−１−
オン の化合物の一つを、且つ酸として下記： ２−オキシープロピオン酸 ２−オキシー２−フエニルーエタン酸 α−オキシーイソ酪酸、及び ２−メルカグト−酪酸 の一つを使用して実施例１〜４に披瀝した操作を繰り返
し、第１表に示す特性の化合物を得た（置換基は前記表
の欄Ａ， Ｒ１、Ｒ２及びＸにそれぞれ示す）。

前記化合物はそれぞれ下記の如くである６−（３−メチ
ル）フエノキシ−３−メチル−２−オキソ−１−アザー
４−オキサースピロ〔４・５〕デカン ６−（３−メチル）フエノキシ−３−フエニル−２−オ
キソー１−アザー４−オキサースピロ〔４・５〕デカン ６−（３−クロル）フエノキシ−３−フエニル−２−オ
キソー１−アザー４−オキサ−スピロ〔４・５〕デカン ６−（３−クロル）フエノキシ−３−メチルー２−オキ
ソー１−アザースピロ〔４・５〕デカン６−（４−メチ
ル）フエノキシ−３−メチルー２−オキソー１−アザー
４−オキサースピロ〔４・５〕デカン ６−（４−メチル）フエノキシ−３・３−ジメチル−２
−オキソ−１−アザー４−オキサースピロ〔４・５〕デ
カン ６−（３−メチル）フエノキシ−３・３−ジメチル−２
−オキソ−１−アザー４−オキサースピロ〔４・５〕デ
カン ６−（４−フルオル）フエノキシ−３−メチル−２−オ
キソー１−アザー４オキサースピロ〔４・５〕デカン ６−フェノキシ−３−メチル−２−オキソ−１−アザ−
４−チアースピロ〔４・５〕デカン６−（２−メチル）
フエノキシ−３−メチルー２−オキソー１−アザー４−
チアースピロ〔４・５〕デカン及び ６−（３−メチル）フエノキシ−３−メチル−２−オキ
ソ−１−アザー４−チアースピロ〔４・５〕デカン。

下記の実施例で披瀝した如く、中枢神経系について種々
の従来の試験を行ない本発明に係る化合物の薬理学的活
性を明らかにした。

薬理学的研究 急性毒性 これは二十日鼠についてラブラフイル （ｌａｂｒａｆｉｌ）に懸濁した試験化合物の食道挿管
法により測定した。

中毒の症候学を最初の２時間、次いで２日間毎日観察し
、≧２００■／ｋｇの投与で死を観察しなかった。

二十日鼠の自発固有運動性（周囲雰囲気及び低い酸素量
の雰囲気中にて） 二十日鼠の自発固有運動性を測定を受ける二十日鼠によ
り達せられる走行回数の測定を可能ならしめる赤外ビー
ムを掃引した円形廊下により研究した。

二十日鼠の最初のロットに本発明に係る化合物を、第■
表に示す各二十日鼠の体重（ ｋｇ）当りの投与量で経
口投与し、前記化合物の投与後円形廊下内の二十日鼠に
より達せられる走行回数の変化％を測定した。

化合物Ｎｏ４、９、１１及び１４は二十鼠の実質的運動
神経興奮を生じ、それは低酸素含量の雰囲と気で持続し
た。

酸素不足の雰囲気での固有運動試験を前述したのと同様
な技術により、但し囲いの天井を通じて窒素を前進的に
導入して行なった。

この試験で使用した生成物の活性は、脳への酸素供給が
困難な場合でさえ本発明に係る生成物が任意有毒な影響
を有しないという憶測に導く。

食物消費量 ポツシエル ビー．ヒー．エッチ、による「ペンゾジア
ゼピン様薬剤に対する簡単な特殊スクリン」（Ｐｏｓｃ
ｈｅｌＢ．Ｐ，Ｈ．“Ａｓｉｍｐｌｅｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｓｃｒｅｅｎ ｆｏｒ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎ
ｅ ｌｉｋｅｄｒｕｇｓ ” Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉａ （ Ｂｅｒｌ ）上旦、１９３−１
９８（１９７１））により示唆されたこの試験は練乳を
主体とした非−渇、非−空腹の単純鼠給食瓶より成る。

この異常な飲物は消費量の減少を生じ、研究中の化合物
の投与後消費の数及び平均持続時間及び消費量を記録し
、前記結果を対照群に対し得られた結果と比較した。

消費量の増加は慣れていない食物に対する鼠の自然嫌悪
の脱抑制（ ｄｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）として解釈さ
れる。

薬理学的結果を第■表に示す。

他方二十日鼠について行なわれたアーウイン（ ＩＲＷ
ＩＮ （ Ｎｏｄｉｎｅ Ｊ ． Ｈ．Ｓ ｉｅｇｌｅ
ｒ Ｐ． Ｅ．Ｙｅａｒ Ｂｏｏｋ Ｐｕｂｌ ．（４
） ３ ６−５ ４、（１９６３））による行動試験は
、該非興奮剤化合物でこれまで明らかに知られなかった
触診での過反応性、過温及び眼球突出の発現、並びにあ
る程度の性的の興奮を証明した。

本発明に係る化合物は超最大限の電撃ショック試験（Ｐ
ＵＴＮＡＭ Ｔ．Ｊ．ＭＥＥＲＩＴＴ Ｈ．Ｈ．Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ８５，５２５ 〜２６（１９３７））、オキソ
トレモリン試験（ＥＶＥＲＥＴＴ Ｇ．Ｍ．ＢＬＯＣ
ＫＵＳ Ｌ．Ｅ，、ＳＨＥＰＰＥＲＤ Ｉ．Ｍ．Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ １ ２ ４、７９（１９５６），ｌ及び
熱板による鎮痛剤試験（ＥＤＤＹ Ｎ．Ｂ．ＬＥＩＭ
ＢＡＣＨＤ， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｎａｌｇｅｓ
ｉｃｓ ＩＩ ｄｉｔｈｉｅｎｙｌ ａｎｄｄｉｔｈｙ
ｅｎｙｌ ｂｕｔｙｌａｍｉｎｅｓ Ｊ， Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ，、１０７ ３８５
〜３９３（１９５３）］で負又は顕著でない応答を与え
たことが又注目される。

このように披瀝された化合物は、アンフエタミンとは逆
に、薬理学的に中枢神経系に対する興奮剤として考えら
れ、それら化合物は、後者生成物のアンフエタミンとは
反対に３種の前述した試験で不活性であり、これら化合
物は食物消費量でさえ興奮させる。

本発明に係る化合物は精神病治療学で有用であり、例え
ばそれぞれ２５グの活性要素を含有する普通の製薬調剤
で投与される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中のＡは酸素又は硫黄異原子、Ｒ１ およびＲ２は
   それぞれ相互に独立の水素、低級アルキル又はアリール
   基より成る群から選択された基、Ｘは水素原子、ハロゲ
   ン原子又は低級アルキル基を示す）で表わされる６−ア
   リールオキシ−２−オキソ−１−アザ−４−オキサ（又
   はチア）一スピロ〔４・５〕デカンを製造するに当り、
   芳香族溶媒中、アンモニウム塩及び脱水触媒の存在下、
   実質的に等モル量の２−フエノキシーシク口ヘキサノン
   と次式： （式中のＡ， Ｒ１及びＲ２は先に定義したものに同じ
   ）で表わされる酸とを縮合せしめ、縮合を理論量の生成
   した水が溶媒と共に生成した共沸混合物により全部捕集
   されるまで還流のため加熱することにより達することを
   特徴とする６−アリールオキシ−２−オキソー１−アザ
   −４−オキサー（又はチア）−スピロ〔４・５〕デカン
   の製造方法。