JPS5841833A - 新規イランゲン型化合物 - Google Patents

新規イランゲン型化合物

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JPS5841833A
JPS5841833A JP14150181A JP14150181A JPS5841833A JP S5841833 A JPS5841833 A JP S5841833A JP 14150181 A JP14150181 A JP 14150181A JP 14150181 A JP14150181 A JP 14150181A JP S5841833 A JPS5841833 A JP S5841833A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ylangene
compound
water
formula
novel
Prior art date
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Pending
Application number
JP14150181A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroyuki Kikuchi
博之 菊地
Yasumasa Tsukitani
築谷　康柾
Taiji Yamada
泰司 山田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Pending legal-status Critical Current

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、抗腫瘍作用を有する新規なイランゲン型化
合物に関する。
この発明者等は海産動物から種々の薬理活性物質の探索
研究の結果、ウミトサカの一種であるレムナリア・テヌ
イス　ベルゼペルドト（Ｌｅｍｎａ］ｊ−ａｔｅｎｕｉ
ｓ　Ｖｅｒｓｅｖｅｌｄｔ）から抗腫瘍作用を有する新
規な物質を単離することに成功し、それがイランゲン型
のセスキテルペンであることヲ確認シ、レムナロール（
ｌｅｍｎａ工０１）と命名した。
この発明のイランゲン型化合物の一つであるレムナロー
ルの製造は、例えば沖縄産ウミトサカの一種でアルレム
ナリア・テヌイス・ベルゼベルド）全有機溶媒例えば、
メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、ｎ−ブタ
ノール等のアルコール、アセトン、ピリジン、酢酸エチ
ルまたはこれらの混液またはこれらの有機溶媒と水との
混合溶媒で抽出し、得られた抽出液から単離、採取する
ことにより得ることができる。
抽出液からレムナロールを単離するためには、一般に天
然物の単離に用いられる公知の手段が適用される。すな
わち、まず、抽出液を１縮し、得られたａ縮液を用いて
、２種液相聞における分配の差、種４の吸着剤に対する
吸着親和力の差および適当な溶媒に対する溶解性および
析出速度の差等を利用して、目的とする有効成分レムナ
ロールを単離し、精製し、さらに適当な溶媒を用いて結
晶化することによりレムナロールの結晶が得られる。
このようにして得られるレムナローンレの理化学的性質
は次の通りである。
（１）元素分析値θ： 炭素８１．７’７、水素１０．９８ （２）マススペクトル： ｍ１ｌｌ　２２ｏ（Ｍ４−）、２０２．１ｓ７．１７７
．１５９（÷フヒ′Ｊ７） （３）ＩＲ： ＩＲ（ＣＥ（ＣＩ３　）　ｖｍａｘ　３５８　［］、１
６４０．１４６０−１３８５−１３６７．１０２０．９
００ａ （４）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＥ（Ｚ、’ＣＤＣｇ３
）　：δｐｐｍ　０．６３（６ｎ、ｓｐ、０．８７（６
Ｈ，ａ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ　）
、１．８５（ＩＨ。
ｄａｄ、Ｊ＝１．５，４．１４Ｈｚ）、２．２３（ＩＨ
。
ｄｄｄ、Ｊ＝２．８．１４Ｈｚ）、２．２３（ＩＨ，ｓ
）。
２．６１（ＩＨ，、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４２（ＩＨ
。
ｂｒ＝ｄ：、Ｊ＝８Ｈｚ　）、、４．８６（ＩＨ，ｂｒ
、ｓ）。
５．０４（ＩＨ，ｂｒ、５） （５）　　１３ｃｍＮＭＲ（ｚｓ、ｏＭＩＥ（ｚ、ｃＤ
ｃ１３）：δｐｐｍ　１９．４（Ｑ）、　２０．０１Ｑ
Ｊ、　２０．２す、２１．４（ｔ）。
３２．３（ｄ）、　３４．０（ｔ）、　３６．５（ｔ）
、　４２．０（ｄ）、　４２．３（ｓ）。
４４．３（ｃｌ）、　　４７．２１ｄ１．４７．６Ｃｅ
υ、　　６６．５（ｄ）、　　１　１　１．４（ｔ、）
。
１５４．８（ｓ） （６）〔α〕も０−−９．３°（ＣＯ，０１１、ＣＨＣ
ｌ３）上記の理化学性質、下記の化学修飾（実験例１−
５）及び別途研究の結果から、レムナロールの（１）　
　　　　　　　　、　　　（２）レムナロール（１）（
５０１ダ）のピリジン（２ｍ／）溶液に無水酢酸（０，
５ｍ／）を加え室温で２１．５時間攪拌する。反応混合
物をエーテル（６０ｘｉ）と丞水（２０ｘｉ）の混合物
に加えエーテル抽出する。
エーテル層を水（１０ｘｉ、２回）、飽和硫酸銅水溶液
（１０ｘｉ、６回）および水（１０屑ｌ、２回）でそれ
ぞれ洗浄し、減圧ト濃縮すると淡黄色油状物（５７ｑ）
が得られる。この油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル（２００〜４００メツシユ）、カラム２
．５　Ｘ　１５ｃｎｔ％ｎ−ヘキサンー酢酸Ｊチル（１
０：１　））で精製すると、４α−ア七トキシーβ−イ
ランゲン（２）（５５〜）゛が得られる。
−マス、ｘ、へ９　）　ルｒｒＶ’ｌｌ：２６２ＣＭ＋
）、２２０．２０２・ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）　ｖｍａｘ
　：１７２０９．１６３５　、’１４５５−１３６５．
１２４０．１０１５．９００ｚ　”−’Ｈ−ＮＭＲ（１
００屑ｌ２．ＣＤＣ＃３）　、δ（ｐｐｍ）：０．６８
（３Ｈ，ｓ　）　、　０．８８（６Ｈ，ｃｌ　、Ｊ＝６
Ｈ２）　。
２．０６（３Ｈ，ｓ）、２．１３（１Ｈ，ｓ）、２．３
６（ＩＨ。
ｂｒ、ｄ、Ｊ−８Ｈｚ） ３ −　　Ｃ−ＮＭＲ（２５，ＯＭＨ２，ＣＤＣ／３）、δ
（ｐｐｍ）ニー　　１９．５（ｑ）、２０．１（ｑ）、
２０．２（ｑＪ、２１．７に）、２１．７（ｔ）。
３２．４　、３２．５　、３６．５（ｔ）、　４２．０
（ｄ）、　４２．５　、４４．３（ｄ）。
４７．３ｆｌ）、　４７．５（Ｊ、　６８．５（ｄ）、
　１１４．０（ｔｌ、　１４９．３（ｓ）。
１７０．４（ｓ） ・〔ａ〕ｂ０＝＋５０，２°＜　ｃ＝ｏ、ｏｏｓ６．ｃ
Ｈｃ１３）実験例２ （２）　−（３） ４α−アセトキシ−β−イランゲン（２）（２３８〜）
の塩化メチレン溶液（６０屑ｌ）にピリジン（０，２＋
／）を加え、−６０℃で１．５時間オゾンを通じる。反
応混合物に亜鉛末（０，７９）および酢酸（６ｇ／）の
混合物を加え、室温下で１晩攪拌する。反応混合物を沖
過し、残渣は酢酸エチル（２４０ｍｌ）で洗浄する。ｐ
過と洗浄液を合わせ水（８０ｘｉ）、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（４０Ｈ八３回）、および水（４０ｄ、３
回）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧下留去して淡黄色の油状物（２４０ｑ）を得る。こ
の油状物をフラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル
（２００〜４００メソシユ）、カラム２．５Ｘ１５菌、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１））ｆｌＡ製シて１
−メチル−６−オキソ−４−アセトキシ−８−（１−メ
チルエチル）−トリシクロ〔４゜４　、０　、Ｑ２，７
　、ｌデカン＜３）（１５３〜）を得る。
・マススペクトルｍ／ｎ：２２２（Ｍ−４２）、２０４
（Ｍ−６０）・工Ｒ（ＣＨＣｌ　３　）　ｖ　ｍａＸ　
：　１７３０．１７　［１３，１４５５，１３６８。
１２３０．１［］８３．１０４［］ＩＪ−’Ｈ−ＮＭＲ
（１００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ（Ｉ）Ｉ）ｍ）：０．
８６（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９５（３Ｈ，ｓ）
、２．１４（３Ｈ，ｓ）、２．８４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝５
．５Ｈｚ）。
５．３２（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝４．１０Ｈｚ）・〔α〕ち
０−＋７８．０°（Ｃ＝０．０１　、ＣＨＣｌ！３）（
１）　　　　　　　　　　　　　（４）レムナロール（
１）（１００ｑ）のピリジン（３薄ｌ）溶液にパラブロ
モ安息香酸クロリド（２０ＯＮｌ）を加え、室温下で２
６時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（１５０＋＋
＋＋／）に加え、水（５０ｍｌ、２回）、飽和硫酸銅水
溶液（５０１／、３回）、水（５０ｐｒｌ、３回）およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した後、無
水硫酸す１−リウムで乾燥する。溶媒を減圧上留去して
半結晶性物質（２６９９）を得る。これにｎ−ヘキサン
を加え、生成した固形物を濾過して除き、ｐ液を濃縮す
ると油状物が得られる。これをエタノールで結晶化し、
さらにエタノールから再結晶すると、４α−ｐ−ブロモ
ベンゾイル−β−イランゲン（４）無色柱状晶（５８〜
）を得る。
一７７スベクト＃ｒＱ／ｆｆ：４０４．４［１２（Ｎ什
）、３６１゜３５９．２０２ ・Ｉ’Ｅｊ（ＣＨＣ１３）シｍａｘ：１７０５．１６４
２．１５９０．１４８２゜１３９６．１２７０．１１１
５．１１０５．１０７０．１０１２．９１０゜４５０ ・１Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨ２，ＣＤ０ｇ３）、δ（ｐ
ｌ）ｍ）：０．７２（６Ｈ，ｓ）、０．９０（６Ｈ，ｄ
、Ｊ−＝＝６Ｈｚ）、２．３０（ＩＨ，ｓ）、２．４０
（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝２．８．１６Ｈ２）。
２．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ　）、４．９２（１ｔ
ｉ、、ｂｒ、ｓＬ５．１２（１８，ｂｒ、ｓ）、５．７
２（ＩＨ，ｂｒ、ｄ。
Ｊ＝８Ｈ２）、７．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）。
７．８１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−４３Ｈｚ１（ａ）ＢＯ＝　
　２乙グ（Ｃ＝０．００２８．ＣＨＣ６３）（１）　　
　　　　　　　　　　（５）レムナロール（３００ｑ１
のｎ−ヘキサン溶液（１０ｇ／）に活性二酸化マンガン
（１９）を加え、室温下で７時間激しく攪拌する。反応
混合物を沖過し、Ｆ５液を濃縮して淡黄色油状物（２９
１９）ヲ得る。これをフラッシュクロマトグラフィーに
付シ〔シリカゲル（２００〜４００メツシユ）。
カラム１５Ｘ２１ｆｆ、　ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（
１０：１　））、β−イランゲンー４−オン（５）（２
５１＃Ｉｆ　）を得る。
−ｕ■（ＣＨ３ＣＨ２０ＨＧ２４３ｎｍ・ＩＲ（ＣＨＣ
５３）　：　１６９０　、１６１　”Ｏｎ・〔ａ〕ｂ０
−＋７．８°（Ｃ＝Ｑ、０１　、ＣＨＣｇ３）実験例５ β−イランゲンー４−オン（５）（２２０〜）のメタノ
ール（８ｍ４）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５０１
＋ｔｙ）を加え、室温下で１時間攪拌する。反応混合物
にエーテル（７０ｍ／）を加え、水で４回、次いで飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、得られる結晶状物質（２
１４＃ｌをフラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル
（２００〜４００メソシユ）、カラム１５×２ｃ１ｘ、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１　））に付し、精
製すると、４β−ヒドロキシ−β−イランゲン（６）の
無色針状晶（１３１９）を得る。
”　ｍＩ）　９６−９Ｆ３′Ｃ −〔α）３０−＋６６．４°（Ｃ＝０．０１　、　ＣＨ
Ｃｆｆ３）この発明のイランゲン型化合物及び実験例１
−５で得られる化合物は抗腫瘍作用を有するが、これら
の化合物のうち、レムナロールの抗呻瘍作用について述
べる。
試験管内抗腫瘍作用 ＤＢＡマウス（Ｍｋ）Ｋメチルコランスレンヲ皮下注射
して作成した線維芽肉腫のクローン化した細胞をイーグ
ル＋牛血清（２０％）、ラクトアルプミンヒドロリゼー
）　（０，４％）、グルタミン（１％）および炭酸水素
ナトリウム（１０％）の組成の培地にけん濁し、マイク
ロプレート（ファルコン３０４２　）へ５Ｘ１０１０．
２ｇ／／ウェルまく。３７°Ｃで伏酸ガヌ培養器にて２
４時間培養後、培地を捨てＣＤＦ１マウヌから採取した
腹腔浸出細胞を２．５Ｘ１０１０．２ｇｔ／ウェルまく
。これにレムナロールを所定濃度添加し、混合し、４８
時間培養後、培地を捨て、ハンクス（Ｈａｎｋｓ’）液
で１〜２回洗浄し、メタノールで３−５分固定する。
その後ギムザ液にて３０分間染色し、水洗乾燥後検鏡す
る。結果を第１表に示す。
この発明のレムナロールを医薬として用いる場合、経口
または非経口のいずれでも用いられ、通常の医薬製剤、
たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、
シロップ剤、生薬、注射剤などの形で投与せられ、その
製剤化には通常の医薬用賦形薬、希釈剤などが用いられ
る。さらに注射剤には通常のｐＨ調節剤、等張化剤など
が適宜配合される。用蓋は化合物の種類、患者の年令、
疾病の程度などによっても異なるが、通常１０〜１００
０１１／ｋｌｊ程度で用いられる。
次にこの発明の実施例を示す。
実施例１ 沖縄産ウミトサカ（Ｌｅｍｎａｌｉａ　ｔｅｎｕｉｓＶ
ｅｒｓｅｖｅｌｄｔ）９　Ｑ　Ｑ　ｆ／　（含水重祉）
ｆ）ｌｌ／−ル（３１）中で粉砕し、−夜放置後沖過す
る。残漬に再びメタノール（６１）を添加し、−夜放置
後濾過する。ｐ液を合わせ減圧濃縮する。得られた残漬
を水（１１）にけん濁させ酢酸エチル（１１）で２回抽
出する。抽出液を合わせ減圧下に濃縮し、濃縮液（４，
１６１を得る。この濃縮液をシリカゲルカラム〔ドライ
パックメルク（メルク社製〕、３．５Ｘ４０ｎ）に付し
、ｎ−ヘキサンおよびアセトン（４０：１）混液で溶出
する。２０ｍ１づつフラクションコレクターで分取し、
６３〜６７本目の分を集める。別に６８〜９６本目の分
を集める。上記６３〜６７本目の分を合わせてシリカゲ
ルカラム〔ドライパンクメルクＣメルク社製〕、２×２
０１〕に付し、ベンゼンで溶出し、溶出液の溶媒を留去
するとレムナロール（６４０ｑ）が得られる。一方、上
記６８〜９６本目の分を合わせ、溶媒を留去するとレム
ナロール１．０５ｇが得られる。
特許出願人藤沢薬品工業株式会社

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 式 で示されるイランゲン型化合物。
JP14150181A 1981-09-07 1981-09-07 新規イランゲン型化合物 Pending JPS5841833A (ja)

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JP14150181A JPS5841833A (ja) 1981-09-07 1981-09-07 新規イランゲン型化合物

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JP14150181A JPS5841833A (ja) 1981-09-07 1981-09-07 新規イランゲン型化合物

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JPS5841833A true JPS5841833A (ja) 1983-03-11

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ID=15293409

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