JPS5843399B2 - プロゲステロンカラユウドウサレルシンキナハプテンノ セイゾウホウ オヨビ ソレラノ コウゲンノチヨウセイヘノシヨウ - Google Patents

プロゲステロンカラユウドウサレルシンキナハプテンノ セイゾウホウ オヨビ ソレラノ コウゲンノチヨウセイヘノシヨウ

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JPS5843399B2
JPS5843399B2 JP50084016A JP8401675A JPS5843399B2 JP S5843399 B2 JPS5843399 B2 JP S5843399B2 JP 50084016 A JP50084016 A JP 50084016A JP 8401675 A JP8401675 A JP 8401675A JP S5843399 B2 JPS5843399 B2 JP S5843399B2
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
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    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の一般式Ｉ 〔ここでＸはα又はβ位置にあるヘミテレフタ／Ｈ ロイルオキシ基を表わし、Ｙは・、 基を表わす〕Ｈ の新規なハプテンの製造法を主題とする。
一般式■の化合物の中でも、特に、１１Ｃｔ−ヘミテレ
フタロイルオキシプレグナ−４−エン−３゜２０−ジオ
ン及び１１β−へミテレフタロイルオキシプレグナ−４
−エン−３，２０−ジオンを例示し得る。
また、本発明は、前記の一般式Ｉの化合物をハロぎ酸ア
ルキルと反応させ、混成無水物を得、これを牛血清アル
ブミンと縮合させることを特徴とする、一般式Ｉの化合
物を抗原の調製に使用することを主題とする。
このような抗原は標準的方法、特にＥｒｌａｎｇｅｒの
方法（Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ２２８．７１３
）に従い、これらの抗原より出発して抗体を産生させる
ことが可能である。
このようにして得られた抗体は、プロゲステロンに対し
て特異的である。
この特異性は、標準的方法、特に平衡状態における透析
法により立証される。
この特異性は、そのようにして得られた抗体をプロゲス
テロンの調節剤として有用ならしめるもので、この調節
が治療学士で有する重要性は聞知である。
また５本発明は、１１α−ヒドロキシプレグナ−４−エ
ン−３，２０−ジオン又は１１β−ヒドロキシプレグナ
−４−エン−３，２０−ジオンに次の一般式 （ここでａｌｃ、は１〜６個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす） のｐ−アルコキシカルボニル安息香酸無水物を作用させ
て次式 の化合物を得、これにけん北側を作用させて、使用した
出発物質にしたがって所望の１１α−又は１１β−化合
物を得ることを特徴とする、１１αヘミテレフタロイル
オキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン及び１１
β−へミテレフタロイルオキシプレグナ−４−エン−３
，２０−ジオンの製造法を主題とする。
ｐ−アルコキシカルボニル安息香酸無水物としては、ｐ
−メトキシカルボニル安息香酸無水物又はｐ−エトキシ
カルボニル安息香酸無水物が好ましくは使用される。
使用されるけん北側は好ましくは、水酸化ナトリウム又
はカリウム、ナトリウムアミド、カリウムｔ−ブチラー
ド又はエチレンジアミン中のりチウムアセチリドのよう
なアルカリ塩基であり、モしてけん化反応は好ましくは
メタノール又はエタノールのような低級アルコール中で
行なわれる。
また１本発明は、プレグナ−４−エン−３，１１゜２０
−トリオンにその３及び２０位置のケトン官能基をブロ
ッキングする試剤を作用させて次の一般式 （ここでＫはケトン保護基を表わす） の化合物を得、得られた化合物に還元剤を作用させて次
の一般式 の化合物を得、このようにして得られた化合物に次の一
般式 （ここでａｌｃｌは１〜６個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす） のｐ−アルコキシカルボニル安息香酸無水物を作用させ
て次の一般式 の化合物を得、この化合物にけん北側を作用させて次の
一般式 の化合物を得、この化合物にケトン基を遊離させ得る酸
加水分解剤を作用させることを特徴とする、１１β−へ
ミテレフタロイルオキシプレグナ−４−工ン−３，２０
−ジオンの製造法を主題とする。
３及び２０位置のケトン官能基をブロックするための試
剤は、例えば、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンのような
Ｏ−（低級アルキル）ヒドロキシルアミンである。
また、低級アルカノール、低級アルキレングリコール又
はジオキソランであってよい。
使用される還元剤は、好ましくは、はう水素化ナトリウ
ム、リチウム又はカリウムのようなアルカリはう水素化
物である。
使用されるｐ−アルコキシカルボニル安息香酸無水物は
、好ましくはｐ−メトキシカルボニル安息香酸無水物又
はｐ−エトキシカルボニル安息香酸無水物である。
使用されるけん北側は、前述したものの一つである。
酸加水分解剤は、好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸、くえ
ん酸又はｐ−トルエンスルホン酸であり、そして作業は
好ましくはメタノール、エタノール又はイソプロパツー
ルのような１種又はそれ以上の溶媒中で行なわれる。
３ 、１１ 、２０−トリオキソプレグナ−４−エンは
知られた化合物であって、これは例えば米国特許第２，
４０３，６８３号に記載の方法により製造することがで
きる。
ここで本発明の実施例を挙げるが、本発明を伺ら制限す
るものではない。
例１： １１α−へミテレフタロイルオキシプレグナ４−エン−
３，２０−ジオン 工程 Ａ： １１α−（ｐ−メトキシカルボニル）ベンゾイルオキシ
プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン １．６５２ｇの１１α−ヒドロキシプレグナ−４エン−
３，２０−ジオンと２，５０（Ｂｉ’のｐ−メトキシカ
ルボニル安息香酸無水物を５ｃｃのピリジンに導入する
。
このようにして得られた混合物を１００〜１０５℃で３
時間加熱する。
生じた溶液を水と氷の浴に注入する。
全体を塩化メチレンで抽出し、可溶部分を水洗し、減圧
下に蒸留乾固させる。
３，０５０，９の生成物を得、次いでシリカでクロマト
グラフィーする（溶離液は５：５ベンゼン／酢酸エチル
）。
Ｒｆｏ、４５の生成物を単離する。
１９０℃で融解する２ｇの１１α−（ｐ−メトキシカル
ボニル）ベンゾイルオキシプレグナ−４−エン−３，２
０−ジオンが得られる。
工程 Ｂ： １１α−へミテレフタロイルオキシプレグナー４−エン
−３，２０−ジオン 工程Ａで得られた０、０９８ｇの生成物を５ｃｃのエタ
ノールと数滴の塩化メチレンを含有する溶液に溶解する
。
次いで０．３７ ＣＣのＩＮソーダ溶液を添加する。
全体を攪拌りながら２時間保持し、１０滴の水を添加す
る。
全体を攪拌しながら１時間保持し、脱色するまで酢酸で
酸性化し、水と氷の浴に注入し、塩化メチレンで洗浄し
、水洗する。
０．１０’ｌの生成物を得、これを塩化メチレン／イソ
プロピルエーテル混合物から再結晶する。
かくて１１α−へミテレフタロイルオキシプレグナ−４
−１７−３、２０−ジオンカ約２２０ ℃で融解する無
定形生成物として得られる。
例２： １１β−へミテレフタロイルオキシプレグナ−４−エン
−３，２０−ジオン 工程 Ａ： ３．２０−ビスメチルオキシム−１１−オキソ−プレグ
ナ−４−エン ６．５６ｇの３．１１．２０−トリオキソプレグナ−４
−エンを５０ＣＣのメタノールに攪拌しながら導入する
。
７．２ｇの無水酢酸ナトリウムと６．５２９のＯ−メチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加する。
このようにして得られた混合物を周囲温度で１８時間攪
拌し続け、５００ｃｃの水に注入し、得られた混合物を
真空１過し、洗浄し、脱水する。
かくて、１４０℃で融解する７、５８９の３．２０−ビ
スメチルオキシム−１１−オキソプレグナ−４−エンが
得られる。
工程 Ｂ： ３．２０−ビスメチルオキシム−１１β−ヒドロキシプ
レグナ−４−エン ５．７ｇの工程Ａで得られた生成物を６０ＣＣのテトラ
ヒドロフラン、３０ｃｃの水及び３ｃｃの０．１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液を含有する溶液に導入する。
次いで１．８ｇの水素化はう素カリウムを導入する。
得られた混合物を４５±２℃の温度に１８時間保持し、
次いで０．９ｇの水素化はう素カリウムを添加する。
この混合物を４５℃±２℃の温度で再び攪拌し続ける。
この混合物を周囲温度に冷却し、５．５ＣＣの５０饅酢
酸水溶液を添加し、全体を濃縮する。
次いで水と氷の混合物を添加する。生じた沈殿を真空濾
過し、洗浄し、乾燥する。
かくて５．４ｇの白色粉末を得、これをシリカでクロマ
トグラフィーＬ、８５：１５ベンゼン／酢酸エチル混合
物で溶離する。
ＲｆＯ，３７の生成物を単離する。
かくて、１８４℃で融解する４ｇの３，２゜−ビスメチ
ルオキシムー１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン（
３位置ｂｓＥ形）が得られる。
また、ＲｆＯ，２０の生成物を単離する。
かくて、１５８℃で融解する０、６９の３，２ｏ−ビス
メチルオキシム−１１β−ヒドロキシプレグｔ−４−エ
ン（３位置がＺ形）が得られる。
工程 Ｃ： ３．２０−ビスメチルオキシム−１１β−（ｐメトキシ
カルボニル）ベンゾイルオキシプレグナ−４−エン（Ｅ
形） ２．８ｇの工程Ｂで得られた化合物（Ｅ形）を８２ｃｃ
の塩化メチレンに攪拌りながら導入する。
次いで８．４９のｐ−メトキシカルボニル安息香酸無水
物、４．１ｃｃのトリエチルアミン及び２．９ｇの４−
ジメチルアミノピリジンを添加する。
このようにして得られた混合物を還流させる。
３００ｃｃのベンゼンを添加し、次いで酸性硫酸カリウ
ムをｐＨ１〜２となるまでゆっくりと添加する。
全体を水洗し、重炭酸ソーダ溶液で洗浄し、次いで中性
となるまで再び水洗する。
これを脱水し、蒸発させる。
かくて６．９９．９の生成物を得、これをシリカでクロ
マトグラフィーする（溶離液は９０：１０ベンゼン／酢
酸エチル）。
最も易動性の生成物を単離し、酢酸エチルで溶解し、か
くて９０℃テ融解する３、２０−ビスメチルオキシム−
１１β−（ｐ−メトキシカルボニル）ベンジルオキシプ
レグナ−４−エン（Ｅ形）が得られる。
工程 Ｄ： ３．２０−ビスメチルオキシム−１１β−へミテレフタ
ロイルオキシプレグナ−４−エン（Ｅ形） １６８１ｒＩ９の工程Ｃで得られた化合物を４ｃｃのエ
タノールに導入する。
４ｃｃの０．５Ｎソーダ水溶液を過熱を避けて１滴ずつ
添加する。
０．５時間攪拌後に８ＣＣの水性エタノールを添加する
。
全体を溶解がほとんど完了するまで攪拌し続ける。
５９ｃｃの水を添加し、全体をエーテルで抽出する。
水性部分を１過し、ｐＨ１〜２となす。
沈殿が得られる。
生じた沈殿を真空１過し、水洗し、脱水する。かくて１
３９■の生成物を得て酢酸エチルより再結晶し、かくて
２５０℃で融解する３、２ｏ−ビスメチルオキシム−１
１β−へミテレフタロイルオキシプレグナ−４−エンが
得られる。
工程 Ｅ： １１β−へミテレフタロイルオキシプレグナ−４−エン
−３，２０−ジオン ８８■の工程りで得られた生成物を８ｃｃの２Ｎ塩酸溶
液と８ＣＣのアセトンに導入する。
完全に加水分解し、アセトンを除去し、真空ｆ過した後
、１０８℃で融解する５０■の１１β−へミテレフタロ
イルオキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンが得
られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式Ｉ 〔ここでＸはα又はβ位置にあるヘミテレフタくＨ ロイルオキシ基を表わし、Ｙは 基を表わす〕の新規
    なハプテンを製造するにあたり、次式（ここで波線はα
    又はβ位置にあるヒドロキシル基を表わす） の１１α−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−
    ジオン又は１１β−ヒドロキシプレグナ−４エン−３，
    ２０−ジオンに次の一般式 （ここでａｌｃｌは１〜６個の炭素原子を含有するアル
    キル基を表わす） のｐ−アルコキシカルボニル安息香酸無水物を作用させ
    て次式 の化合物を得、これにけん化剤を作用させて、使用した
    出発物質にしたがって所望の１１α−又は１１β−化合
    物を得ることを特徴とするハプテンの製造法。 ２ 次の一般式ｌ 〔ここでＸはβ位置にあるヘミテレフタロイル／Ｈ オキシ基を表わし、Ｙは＼、 基を表わす〕Ｈ の新規なハプテンを製造するにあたり、次の一般式 （ここでＫはケトン保護基を表わす） のケトン官能基をブロッキングした１１β−ヒドロキシ
    プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンに次の一般式 （ここでａｌｃｌは１〜６個の炭素原子を含有するアル
    キル基を表わす） のｐ−アルコキシカルボニル安息香酸無水物を作用させ
    て次の一般式 の化合物を得、この化合物にけん化剤を作用させて次の
    一般式 の化合物を得、この化合物にケトン基を遊離させ得る酸
    加水分解剤を作用させて所望の化合物を得ることを特徴
    とするハプテンの製造法。
JP50084016A 1974-07-10 1975-07-10 プロゲステロンカラユウドウサレルシンキナハプテンノ セイゾウホウ オヨビ ソレラノ コウゲンノチヨウセイヘノシヨウ Expired JPS5843399B2 (ja)

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JPS5134145A JPS5134145A (ja) 1976-03-23
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BE (1) BE831154A (ja)
BR (1) BR7504331A (ja)
DE (1) DE2530902A1 (ja)
DK (1) DK309775A (ja)
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FR (1) FR2277821A1 (ja)
IT (1) IT1040863B (ja)
LU (1) LU72934A1 (ja)
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