DE2530902A1 - Neue von progesteron abgeleitete haptene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung fuer die herstellung von antigenen - Google Patents
Neue von progesteron abgeleitete haptene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung fuer die herstellung von antigenenInfo
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assr.iann - Dr R. Koenigsberger
DIpt.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
8 MÜNCHEN 2,
Oase 1650 D 97/de
ROUSSEI-UCLAF, Paris / Frankreich
Neue von Progesteron abgeleitete Haptene, Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von Anti-
genen
Die Erfindung betrifft neue Haptene der allgemeinen Formel
C-CH.
£09885/1286
worin entweder Σ ein Wasserstoff atom und Y einen Rest OOgH1 wobei a eine ganze Zahl von 1 bis 12 bedeuten
kann, darstellen oder X einen Hemiterephthaloyloxyrest in a-
XT
XT
oder ß-Stellung und T einen Rest <Πττ bedeuten.
Der Rest -(CSBg]L-COpH bedeutet vorzugsweise den Rest einer aliphatischen
Carbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Essigsäure, !Propionsäure, Buttersäure oder n-Valeriansäure.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I seien insbesondere
diejenigen genannt, bei denen X ein Wasserstoff atom und Y den Rest
=H-O
darstellen, wie das 12-Carbo:xymetho:^imino-pregn-4--en-3>
20-dion.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I seien im übrigen
genannt das
11 <x-Hemiterephthaloylo:xy-pregn-4-en-3»20-dion und
11 ß-Hemiterephthaloyloxy-pregn-4-en-3,20-dion.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung bzw. Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I für die Herstellung von
.Antigenen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man eine Verbindung
der Formel I mit einem Halogenameisensäurealkylester umsetzt und so ein gemischtes Anhydrid erhält, welches man mit Rinder-Serumalbumin
kondensiert.
Ein Beispiel für die Herstellung eines solchen Antigens wird
nachstehend im experimentellen Teil angegeben. Ausgehend von diesen Antigenen ist es möglich, nach den klassischen Methoden, insbesondere
der Methode von Erlanger J. Biol. Chem., 228, 713 Antikörper
herzustellen.
SQ9885/1286
Die so erhaltenen Antikörper sind Progesteron-spezifisch. Diese
Spezifizität "wird nach den klassischen Methoden und insbesondere der Methode der Dialyse bis zum Gleichgewicht nachgewiesen. Diese
Spezifizität ermöglicht die Verwendung der so erhaltenen Antikörper als Mittel zur Bestimmung des Progesterons. Das Interesse,
das der Bestimmung des Progesterons in der Therapeutik entgegengebracht
wird, ist allgemein bekannt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X ein Wasserstoffatom
und Y einen Rest =1T-Q-(CH2) -CO2H bedeuten, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man das Pregn-4-en-3,12,20-trion der Einwirkung
einer Verbindung der Formel
H2iT-O-( CH2 )aC02H
unterwirft, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
Das Reagens der allgemeinen Formel H2IT-O-(CH2 )a~CO2H wird vorzugsweise
in Form des Hydrochloride verwendet.
Das Pregn-4-en-3,12,20-trion kann nach dem in Chem.Pharm.Bull.
12(8), Seiten 859-865 (1964) angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des 11a-Hemiterephthaloyloxy-pregn-4-en-3,20-dions und des 11ß-Hemiterephthaloyloxy-pregn-4-en-3»20-dions,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 11a-Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion oder das
11ß-Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion der Einwirkung eines p-Alkoxycarbonylbenzoesäureanhydrids
der Formel
50988 5/1286
ale OCOC^H.C
1 6 4ΰ
unterwirft, worin ale. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
darstellt, um eine Verbindung der Formel
O = C
zu erhalten, die man der Einwirkung eines Yerseifungsmittels unterwirft, um die gewünschte 11a- oder 11ß-Verbindung je nach
der verwendeten Ausgangsverbindung zu erhalten.
Als p-Alkoxycarbonylbenzoesäureanhydrid verwendet man vorzugsweise
das p-Methoxycarbonylbenzoesäureanhydrid oder das p-ÄthoxycarbonyIbenzοesäureanhydrid.
Das verwendete Verseifungsmittel ist vorzugsweise eine Alkalibase,
wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bzw. Soda oder Pottasche, Hatriumamid, Kalium-tert.-butylat oder Lithiumacetylid
in Äthylendiamin und die Verseifungsreaktion wird vorzugsweise
in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol durchgeführt.
5 0 9 8 8 b I 1 28 6
Die Erfindung betrifft -weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
des 11ß-Hemiterephthaloyloxy-pregn-4-en-3,20-dions, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man das Pregn-4-en-3»11»20-trion der
Einwirkung eines Mittels zur Blockierung der Ke tonfunktionen
in 3- und 20-Stellung unterwirft, die Verbindung der allgemeinen
Formel
•CH.
erhält, -worin K eineKeton-Schutzgruppe darstellt, die erhaltene
Verbindung der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
HO
-CH.
zu erhalten, die so erhaltene Verbindung der Einwirkung eines p-Alkoxycarbonylbenzoesäureanhydrids der allgemeinen Formel
1 6Π4
alc,OCOCrH.C'
1 6 4|| .
B 0 9 8 8 b I 1 2 8 6
unterwirft, worin ale- einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
darstellt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
O =
C02alCl
zu erhalten, die man der Einwirkung eines Terseifungsmittels unterwirft, um eine Terbindung der allgemeinen Formel
C-CH.
zu erhalten, die man der Einwirkung eines sauren Hydrolyseagens bzw. eines Mittels zur sauren Hydrolyse unterwirft, das befähigt
ist, die Ketogruppen in Freiheit zu setzen, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
Das Mittel zur Blockierung der Ke t of unkt ionen in 3- und 20-Stellung
ist z.B. ein O-(niedrigalkyl)-Hydroxylamin, wie z.B. 0-Methy!hydroxylamin.
Es kann gleichfalls ein niederes Alkanol, ein niederes Alkylenglykol oder ein Dioxolan sein.
b 0 9 8 R i.i / 1 ? 8 6
Das verwendete Reduktionsmittel ist vorzugsweise ein Alkaliborhydrid,
z.B. Natrium-, Lithium- oder Kaliumborhydrid.
Das verwendete p-Alkoxycarbonylbenzoesäureanhydrid ist vorzugsweise
das p-Methoxycarbonylbenzoesäureanhydrid oder das p-Äthoxycarbonylbenzoesäureanhydrid.
Das verwendete Yerseifungsmittel ist eines der vorstehend genannten.
Das Mittel zur sauren Hydrolyse bzw. der saure Hydrolyseagens ist vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure,
Zitronensäure oder p-Toluolsulfonsäure, und man arbeitet in Gegenwart
von Wasser in einem oder mehreren Lösungsmitteln, wie ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol öder Isopropanol.
» Das 3»11,20-Irioxo-pregn-4~en ist eine bekannte Verbindung und
kann z.B. nach dem in der US-Patentschrift 2 403 683 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Unter Rühren und unter einem Stickstoff strom werden 2,3 g Pregn-
3 ··
4-en-3,12,20-trion in 50 cur Äthanol eingeführt. Man erhitzt die so erhaltene Lösung am Rückfluß und gibt nach 6 Stunden und 45 Minuten eine Lösung aus 765 g des Hemihydrochlorids der Aminooxyessigsäure, 7 cm 1 -η-Matronlauge und 58 cm Äthanol. Man rührt während einer weiteren Stunde nach beendeter Zugabe. Die Lösung wird konzentriert, man gibt Wasser hinzu und Essigsäure und extrahiert. Man wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Mr,.n erhält ein Produkt, welches man unter Verwendung einer Benzol-Äthylacetat-Essigsäure-(50:50:0,2)-Mischung als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält nach der Kristal-
4-en-3,12,20-trion in 50 cur Äthanol eingeführt. Man erhitzt die so erhaltene Lösung am Rückfluß und gibt nach 6 Stunden und 45 Minuten eine Lösung aus 765 g des Hemihydrochlorids der Aminooxyessigsäure, 7 cm 1 -η-Matronlauge und 58 cm Äthanol. Man rührt während einer weiteren Stunde nach beendeter Zugabe. Die Lösung wird konzentriert, man gibt Wasser hinzu und Essigsäure und extrahiert. Man wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Mr,.n erhält ein Produkt, welches man unter Verwendung einer Benzol-Äthylacetat-Essigsäure-(50:50:0,2)-Mischung als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält nach der Kristal-
50988b/1286
!isation das 12-Garboxymethoxyimino--pregn-4-en-3,20-ä.ion vom
P = 1920G.
1,652 g 11a-Hydroxy-pregn-4--en-3,20-dion und 2,500 g p-Methoxycarbonylbenzoesäureanhydrid
werden in 5 cur Pyridin eingebracht. Man erhitzt die so erhaltene Mischung 3 Stunden bei 100 bis 1050C.
Man gießt die gebildete Lösung in ein Eis-Wasser-Bad. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die lösliche !Fraktion und destilliert
unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält 3,050 g eines Produktes, welches man auf Siliciumdioxid chromatographiert
(Eluierungsmittel Benzol-Äthylacetat 5:5). Man isoliert das Produkt mit einem Rf-Wert von 0,45. Man erhält so 2g
11 <x-(p-Methoxycarbonyl)-benzoyloxy-pregn-4-en-3»20-dion vom
P = 1900C.
Man löst 0,098 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in einer Lösung aus 5,CnT Äthanol und einigen Tropfen Methylenchlorid.
Man gibt anschließend 0,37 cm* einer 1-n-lTatriumhydroxidlösung
hinzu. Es wird 2 Stunden gerührt und man gibt 10 Tropfen Wasser hinzu. Man rührt eine weitere Stunde, säuert mit Essigsäure bis
zur Entfärbung an, gießt in ein Eis-Wasser-Bad, wäscht mit Methylenchlorid und mit Wasser. Man erhält 0,109 g eines Produktes,
welches man aus einer Mischung aus Methylenchlorid-Isopropyläther
umkristallisiert. Man erhält so das 11 a-Hemiterephthaloyloxy-pregn-4-en-3>20-dion
als amorphes Produkt, das bei etwa 2200C schmilzt.
Unter Rühren werden 6,56 g 3,11,20-Trioxo-pregn-4-en in 50 cnr
&09885/ 1 286
Methanol eingebracht. Man gibt 7*2 g wasserfreies Natriumacetat
und 6,52 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid hinzu. Die so erhaltene
Mischung wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und in 500 cm Wasser gegossen. Anschließend wird die erhaltene Mischung
abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 7»58 g 3,20- Bis-methyloxim-11-oxo-pregn-4-en vom 3? = 1400C.
Stufe
B: 3 >
20-Bis-methyloxim-11 ß-hydroxy-pregn-4-en
5.7 g des in Stufe A erhaltenen Produktes werden in eine lösung
•x -z -z
aus 60 cnr Tetrahydrofuran, 30 cnr Wasser und 3 cur einer 0,1 n-Natriumhydroxidlösung
eingebracht. Anschließend werden 1,8 g JKaliumborhydrid hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird 18 Stunden
bei einer Temperatur von 45 + 20C gehalten, wonach 0,9 g
Kaliumborhydrid zugegeben werden. Die Mischung wird anschliessend
erneut 5 Stunden unter Rühren bei der Temperatur von 45 + 20C gehalten. Man kühlt die Mischung auf Raumtemperatur ab,
gibt 5,5 em einer 50 fo-igen wässrigen Essigsäurelösung hinzu
und konzentriert. Man gibt anschließend eine Mischung aus Eis und Wasser hinzu. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab,
wäscht ihn und trocknet ihn. Man erhält so 5,4 g eines weißen Pulvers, welches man auf Siliciumdioxid chromatographiert, wobei
man eine Mischung aus Benzol/Äthylacetat (85:15) als Eluierungsmittel
verwendet. Man isoliert das Produkt mit dem Rf-Wert von 0,37. Man erhält so 4 g 3>20-Bis-methyloxim-11ß-hydroxypregn-4-en
(E-Porm in 3-Stellung) vom i1 = 184°0. Man isoliert
auch das Produkt mit dem Rf-Wert von 0,20. Man erhält so 0,6 g 3,20-Bis-methyloxim-11ß-hydroxy-pregn-4-en (Z-Porm in 3-Stellung)
vom P = 1580C.
Stufe C: 3120-Bis-methyloxim-11ß-(p-methoxycarbonyl)-benzoyloxypregn-4-en (E-Porm)
2.8 g der in Stufe B erhaltenen Verbindung (E-Porm) werden in
82 cm^ Methylenchlorid eingebracht.- Man gibt 8,4 g p-Methoxycarbonylbenzoesäureanhydrid,
4,1 cnr Triäthylamin und 2,9 g
50988b/1286
4-Dimethylaminopyridin hinzu. Die so erhaltene Mischung wird
70 Stunden am Rückfluß gehalten. Man gibt 300 cnr Benzol und anschließend saures Kaliumsulfat bis zur Erzielung eines pH-Wertes
von 1 bis 2 hinzu. Man wäscht mit Wasser mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann erneut mit Wasser bis zur Neutralität.
Man trocknet und verdampft. Man erhält so 6,99 g eines Produktes, welches man auf Siliciumdioxid eluiert (Eluierungsmittel:
Benzol/Äthylacetat 90:10). Man isoliert das mobilere Produkt, nimmt es mit Äthylacetat auf und erhält so das 3,20-Bis-methyloxim-11
ß-(p-methoxycarbonyl)-benzoyloxy-pregn-4-en
(E-Porm) vom P = 900O.
Stufe D; 3 τ 20-Bis-meth.yloxim-11 ß-hemiterephthaloyloxy-pregn-4-en (E-Porm)
168 mg der in Stufe C erhaltenen Verbindung werden in 4 cm
Äthanol eingebracht. Man gibt tropfenv/eise unter Vermeidung
einer Erwärmung 4 gut einer 0,5-n-wässrigen Fatriumhydroxidlösung
hinzu. Fach einem halbstündigen Rühren werden 8 cm wässriges Äthanol gefügt. Es wird weiter gerührt, bis die
Auflösung praktisch vervollständigt ist. Man gibt 60 cm Wasser: hinzu und extrahiert mit Äther. Man filtriert den wässrigen
Teil und bringt .inn auf einen pH-Wert von 1 bis 2. Man erhält
einen "Niederschlag, den man absaugt, mit Wasser wäscht und trocknet. Man erhält so 139 mg eines Produktes, welches man
aus Äthylacetat umkristallisiert, v/odurch man das 3,20-Bismethyloxim-11
ß-hemiterephthaloyloxy-pregn-4-en vom P = 2500G
(E-Porm) erhält.
88 mg des in Stufe D erhaltenen Produktes werden in 8 cur einer 2 n-Chlorv/asserstoffsäurelösung und 8 cm Aceton eingebracht.
Nach Vervollständigung der Hydrolyse, Entfernung des Acetons und Absaugen erhält man 50 mg Hß-Hemiterephthaloyloxy-pregn-4-en-3,20-dion
vom P = 1800C.
£>0988b/ 1 286
Anwendung; Yerbindung aus Rinder-Serumalbumin und 12-Carboxymethoxyimino-pregn-4-βη—3»20-dion
1) Kondensation von 12~Garbo3:,ymethoxyimino--pregn*-4-en-3i 20-dion
und Chlorameisensäureisobutylester
Unter Rühren und unter einem Stickst off st rom werden 201 mg
•z
12-Carbo3qymetho^imino-pregn-4-en-3,20-dion in 5 cnr Dioxan
eingebracht. Man gibt bei 12 bis H0C 0,12 cnr5 Tri-n-butyl-
•z
amin und 0,063 cm Chlorameisensäureisobutylester hinzu. Die
erhaltene Lösung wird 20 Minuten gerührt.
2) Herstellung der Lösung von Rinder-Serumalbumin
Unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom werden bei 0
ο "5
bis 5 C 690 mg Rinder-Serumalbumin in eine Lösung aus 18 cm
Wasser und 2 cm Dioxan eingebracht. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Auflösung bei 0 bis 50C gerührt.
3) Kondensation des unter 1) dieses Beispiels erhaltenen Anhydrids mit der Lösung von Rinder-Serumalbumin
Zu der vorstehend erhaltenen Lösung von Rinder-Serumalbumin
fügt man 16 enr auf 12 bis 140C gekühltes Dioxan. Man gibt
anschließend 0,69 enr 1-n-lTatronlauge, dann die Lösung des
vorstehend erhaltenen Anhydrids und dann 2 cur Dioxan hinzu. Die so erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei 0 bis 50O gerührt.
•z
Man gibt 0,33 cnr 1-n-lTatronlauge hinzu und stellt den pH-Wert
auf 9 ein. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff bei 0 bis 50C gerührt. Man dialysiert die Lösung während
20 Stunden durch eine Membran bei 0 bis 50G und stellt die
Lösung mit Hilfe von 1-n-Chlorwasserstoffsäure auf einen
pH-Wert von 4 ein. Es wird über Macht bei -180C belassen.
Man läßt das erhaltene gefrorene Produkt langsam schmelzen. Man dekantiert die überstehende Lösung ab und löst den erhaltenen
Niederschlag in 50 cnr einer eisgekühlten wässrigen 1 $-igen Bicarbonatlösung auf. Man dialysiert erneut die erhaltene
Lösung durch eine Membran während 24 Stunden. Man
50988b/ 1286
extrahiert die Lösung mit Chloroform und lyophilisiert die
wässrige Phase. Man erhält 759 mg der Verbindung bzw. des Konjugats aus Rinder-Serumalbumin und 12-Carboxymetho2yiminopregn-4-en-3,20-dion.
509 885/1286
Claims (10)
- Patentansprücheworin entweder X ein Wasserstoffatom und Y den Rest =N_0-(CH2)aC02H, wobei a eine ganze Zahl von 1 bis 12 bedeutet, darstellen oder X einen Hemiterephthaloyloxyrest in α- oder ß-Stellung und Y einen Rest <TJt darstellt.
- 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom und Y den Rest =E-0-(CH2)aC02H bedeuten.
- 3. 11 a-Hemiterephthaloylo:xy-pregn--4-en-;5,20-dion.
- 4.11 ß-Hemiterephthaloyloxy-pregn-4-en-3 * 20-dion.
- 5.12-Carboxymethoxyimino-pregn-4-en-3,20-dion.
- 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Pregn-4-en-3»12,20-trion der Einwirkung einer Verbindung der Formelunterv/irft, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.509885/1286
- 7. Verfahren zur Herstellung der Yerbindungen gemäß den Patentansprüchen 3 und 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man das 11 a-Iisrdrcx?y-pregn-4-en-3,20-dion oder das 11 ß-Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion der Einwirkung eines p-Alkoxycarbonylbenzoesäureanhydrids der iOrmelΪ ' - ■• ale, OCOC-H.C^ 1 6 4j,worin alCj einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, unterwirft, um eine Verbindung der FormelO = CCO2alczu erhalten, die man der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterwirft, um die gewünschte 11a- oder 11 ß-Verbindung je nach der verwendeten Ausgangsverbindung zu erhalten.
- 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß man das Pregn-4-en-3,11 ,20-trion der Einwirkung eines Mittels zur Blockierung der Ket onfunktionen in 3- ^n-ä, 20-Stellung unterwirft, die Verbindung der allgemeinen lormel50 9-8 85/1286erhält, -worin K eine Ketonschutzgruppe darstellt, die erhaltene Verbindung der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, um eine Verbindung der allgemeinen PormelCH.zu erhalten, die so erhaltene Verbindung der Einwirkung eines p-Alkoxycarbonylbenzoesäureanhydrids der allgemeinen Pormelale,OCOC^H.C, 1 6 46 4unterwirft, worin alc. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlen-50988b/1286Stoffatomen darstellt, um eine Verbindung der allgemeinen Pormelzu erhalten, die man der Einwirkung eines Terseifungsmittels unterwirft, um eine Verbindung der allgemeinen !Formelzu erhalten, die man der Einwirkung eines Mittels zur sauren Hydrolyse bzw. eines sauren Hydrolyseagens, das in der Lage ist, die Eetogruppen freizusetzen, unterwirft, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
- 9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Reduktionsmittel ein Alkaliborhydrid ist.
- 10. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 für die Herstellung von Antigenen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen !Formel I60988b/ 1286mit einem Halogenameisensäurealkylester umsetzt und so ein gemischtes Anhydrid erhält, welches man mit Rinder-Serumalbumin kondensiert.b"Q988b/ 1 286
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