JPS5843986A - ２’４’−ジフルオロ−４−ホスフオノキシ−（１，１’−ジフエニル）−３−カルボン酸、医薬的に許容しうるその塩およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗−炎症性、鎮痛性、解熱性、水溶性化合９Ｂ
およびその製造方法に関する。更に詳細にを工、本発明
は水への高溶解性を特徴とする２’、４’−ジフルオロ
−４−ホス７オノキシ（１、１’−ジフェニル）−６−
カルボン＃！−および医薬的にＩｆｆ′＃し５るその塩
、およびそれらの製造方法に関する・抗−炎症性および
鎮痛性物質として２′、４′−ジ７　Ｊ／　；ｊ　Ｏ−
４−ヒドロキシ（１ａ１’−ジフェニル）−３−カルボ
ン＃Ｒ（［ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉａａ１月）に
より示されるサリチル醗酵導体およびその使用は、特に
関節症、整形外科、歯および外科手術などにより誘発さ
れる苦痛性症候群において当業者に周知である。

しかし、「ジフルニサル」は水溶解性カ悪り。

シラツゾ、ドロッゾなどの形の紅ロ又番工非経口投与に
対するその使用を除外するように、そのサリチルＩＩ！
誘導体の薬理学的投与形７に実質的＃Ｃ錠剤などに限定
することは指摘されねばならない。

従って、承知のように治療用のより大きい通用および異
る投与形および用量に通する溶液を製造できる水への高
溶解、性を特徴とする「ジフルニサル」鋳導体の要求が
増大していることは十分に理解されるであろう、。

このような要求を工事発明の生成動部および医薬的に計
容しうるその塩により完全に充足される。

事実１本発明による化合物を工その水溶性により経口：
非経口又を工直腸投与（錠剤、カプセル、遊離遅延錠剤
、ドロップ、シラツブ、座薬）および更に軟膏、膏薬、
クリーム、エマルジョンおよび溶液としての外部使用に
適する薬剤形の製造に有利に使用することができる。

従って、２’　ａ　４′−ジフルオロ−４−ボスフォノ
キシ−（１、１’−ジフェニル）−３−カルボン酸（２
）で示される水溶性化合物およびその製造方法ン供する
ことが本発明の主目的である。

本発明方法１工次の工程ニ ー２’　、　４’−ゾフルオｃ２−４−ヒドロキシ−（
１、１’−ジフェニル）−６−カルボン酸（１）　’に
５塩化リンにより処理し、そして 一付加生成物（■）？反応式： に従って化学蓋−にの水により加水分解する。

を特徴とする。

上記のように化合物（２）の医薬的にｆｆ谷しうる塩も
本発明の範囲に包含される。

次の特別の例を工事発明を例示するために供されるがし
かしそれに限定されるものではない。

例 ２０８．２７．９’　（１モル）の微粉末５塩化リンｔ
Ｎ温で、攪拌しながら２５０．２＆（１モル）の２′、
４′＝ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１゜１′−ジフ
ェニル）−６−カルボン酸（，１）に疾加する。

これらの２ｆｉｉ、分はａせ、仄に塊りが流体化するま
で１時間の間７５／８０℃で加熱する。２５０１のアセ
トンおよび４００−のベンゼンン５℃の冷却した塊りに
連続的に添加する。

こうして得た溶液は５℃の温度で５４尼（６モル）の水
を付加させ、温度を２５〜３０℃に到達させる。中間体
の環系化誘導体（ＩＩ）はこの方法で加水分、解する。

溶媒は減圧で蒸溜し、残留＠１エニーチルにより回収し
、濾過する。２８５，９（収量８５チ）。

ｍ、ｐ、　１７６〜１７８℃（分解）。

分析および分光ｒ−ターは提示構造と一致すると思われ
る。化合物は酸形およびたとえば３ソーダ塩としていず
れも水溶性である。

急性経口毒性 体’１２５　ＩＩのスイス雄マウスは１８時間絶食後に
試験した。

動物はＩ　Ｎ　ＮａｏＨの１し学童論量により溶解した
２’　、　４’−ジフルオロ−４−ホスフォツキシー（
１、ｊ’−ジフェニル）−６−カルボンば（０，２酊／
１０Ｉ体重）を最終溶液の−６，５までの漸増用量で処
理した。

動物は７日間銭察を続けた。ＤＬ５ｏ−リチン。イール
ド（Ｔ、１ｔｈｉｆｉｅｌｄ　）　ＶＣ従って！！ｒｔ
算しｙ、：（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈａｒ）９６，９９；１９
４９）。

生成物　　　　　　　　　　ＤＬ５０駒ゆ（杆確度）ラ
ットにおける抗−炎症作用 ２’、４’−ジフルオロ−４−ホスフォツキシー　　４
（１、１’−ジフェニル）−３−カルボン酸２体重１２
０ｇのウィスター雄ラットに１８時間絶食糺１６５シ／
ゆの用蓋で、浮腫を誘発させる１時間前に経口投与した
。この浮腫を工後足の１つにカラｐｙ’二ｙ１９６　（
０，１ｉｄ）の足底（ａｕｂｐｌａｎｔａｒ　）注射に
より誘発させた。

浮腫の増大はバシルＨｇ−プラチスモグラフ（Ｂａ５ｉ
ｌｅ　Ｈｇ−ｐｌａ−ｔｈｙａｍｏｇｒａｐｈ　）によ
り６ｏ分−９０分−１８０分後に対照動物群と比軟して
チェックした。

結果は図１に示す。図中、浮腫誘発時間（分）（横＠（
引用）に対する足の容積増加（龍３）（縦軸に引用）趨
勢を対照ラット（−）および２／、４１−ジフルオロ−
４−ホスフォツキシー（１，１’　−ジフェニル）−６
−カルボン酸忙より処置したラット＜　−−−）で注目
することができる。

本発明はいくつかの特定態様を特に引用記載したが、変
化および変更はその範囲から逸脱することなくなしうる
ことは理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

図１　！！２’　、　４’−ジフルオロ−４−ホスフォ
ツキシー（１，１’−ジフェニル）−６−カルボン酸の
浮腫抑制効果を示す。 代理人　戊　村　　皓 手続補正書（自発） 昭和５７年　７月　２日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第　１０５２４２　　号３、補正をす
る者 事件との関係　特許出願人 住　　所 ４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和　　年　　月　　日 ６、補正により増加する発明の数 明細書の浄書　（内容に変更なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 …式 を有する２’、　４’−ジフルオロ−４−ホスフォツキ
   −／−（１、１’−ジフェニル）−３−カルがン畝オよ
   び医薬的Ｋｌ’Ｆ谷しうるその塩。 （２１次の工程ニ 一２’、４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１、１
   ’−ジフェニル）−６−カルボン＃ｉｔＹ：５塩化りン
   により処理し、そして 一何加生成智を化学量論酌量の水により加水分解する。 Ｖ＊黴とする特許請求の範囲第（１）項記載の化合物（
   Ｉｌｌ）の製造方法。 （３）特許請求の範囲第（１）項の化合物（ｌｉｔ）又
   は医薬的に計容し５るその塩を含む抗−炎症性、鎮痛性
   。 解１性医薬組成物。 （４）　　特許請求の範囲第１３）項記載の治療組成物
   の錠剤、カプセル、遊離遅延錠剤、ドロップ、シラツゾ
   、座薬、バイアル、軟膏、膏薬、クリーム、溶液および
   エマルジョンのようなｓｍ口、経ロ又＆工直腸投与およ
   び外部便用ＶＣ適する薬剤形。 （５）　　上記し、および上記例示した実質的にをｔｆ
   請求の範囲第（１３項から第１４）項に記載の抗−炎症
   性。 鎮痛性、解熱性水浸性１ζ合物およびその製造方法。