JPS5844657B2 - ２ ３− ポリメチレン−５− スルフアモイルアンソクコウサンルイノ ゴウセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 動脈硬化の一種であるアセロクレロシス（Ａｔｈｅｒ−
ｏｃｌｅｒｏｓｉｓ）は、大動脈、冠動脈、脳動脈及び
末梢動脈に於ける脂質の沈着が特徴である。

これら沈着物がその客種を増大させるのにつれて、血栓
症の危険とそれに続く血管の閉塞が起こるのである。

この疾病の原因は末だ完全には解明されていないが、こ
のアセロクレロシス（ＡｔｈｅｒｏｃＩｅｒｏ−ｓｉｓ
）に侵されている部位には、コレステロールとトリグリ
セリドが主成分である血漿リポプロティン値の高度の上
荷が認められている、β−リポプロティン値の低Ｆが得
られるような食餌療法が推奨されているのに加え、エス
トロゲン類、チロキシン類似品、シトステロール製剤な
ど、そして極く最近では、アトロミドＳ（エチルパラク
ロルフェノキシイソブチレート）と云った多くの医薬品
が、こうした症状を呈しやすい患者のコレステロール値
を低下させるために用いられて来ている。

現在、２，３−ポリメチレン−５−スルファモイル安息
香酸の類が血漿脂質の低下に効果的であり、アセロクレ
ロシス（Ａｔｈｅｒｏｃｌｅｒｏｓｉｓ）その他の脂質
値上弁による心臓血管疾病の対症薬として有望視されて
いる。

安息香酸の多数の誘導体が化学文献に現われて居り、種
々の応用面が報告されているが、その中で最もよく知ら
れているのは、さらに複雑な多種類の化学構造を持った
物質の合成の中間体としての用途である。

例えば、３−クロル−２−カルボキサミド安息香酸はパ
ーチル（ｐａｔｅｌ ）等によって〔インド化学基会誌
（Ｊ、ＩｎｄｉａｎＣｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）３４号３７１頁（１９５７年発行）；シーニ
ー（Ｃ，Ａ、 ） ５３号３８１８頁（１９５８年発行
）〕トリジクロアＩＪ ＩＪジンの合成に使用されて居
り、また、４−（Ｎ−ヒドロキシメチル）カルボキサミ
ド安息香酸はフィンクラ−（Ｖｎｋｌｅｒ）等により〔
ハングルブ薬学誌（Ａｃｔａ、Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｎｇ、）３１号７５頁（１９６１年発行）；シーニ
ー（Ｃ，Ａ・）５５号１６，５５４頁（１９６１年発行
）〕アリルベンゾ（Ｉ）−１，３−チアジン誘導体の合
成に用いられた。

エルレンマイヤー（ＥｒＩｅｎｍｅｙｅｒ）は英国特許
８０２，８４１ニジ−ニー（Ｃ，Ａ、）５３号１１．３
１５頁（１９６１年発行）に於いて４−ヒドロキシ−３
−（Ｎ−メチル）−カルボキサミド安息香酸の合成を発
表して鎮痛剤としての応用を述べ、一方また、米国特許
３，７２５，４１７によれば、５−カルボキサミド安息
香酸は脂質低下剤として用いられる。

２の位置に置換基を持つ５−スルファモイル安息香酸の
脂質低下剤としての利用は、ベルギー特許７７２，３８
１によって明示されている。

グラテイツヒ（Ｇｌａｄｙｃｈ）等が化学基会誌（Ｊ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、４８３４（１９５７年）及び２７２
０（１９６０年）に於いて紹介した、鎮痛剤、利尿剤、
殺菌剤、局部麻酔剤及び筋肉痛消炎剤として利用可能の
４−ヒドロキシフタル酸誘導体に注目し、これに４−ア
ルコキシモノ及びジアミド基を含有する多数の類縁化合
物の合成を試みた。

予期しない結果として、下記一般式 〔式中、Ｒ１は炭素数１ないし４のアルキル基であり、
Ｒ２は次式： （鼓にｍはＯないし３の整数であり、Ｒ４はハロゲンで
ある）により表わされ、或はＲ１及びＲ２が、それらの
結合する窒素原子と共にジメチルピペリジン環を形成し
てもよく、ｎは３ないし５の７整数である〕で表わされ
る化合物及びその薬学的に許容可能な塩基性塩或はエス
テルが、脂質低下剤となることが見出された。

本発明に於ける望ましい化合物は、Ｒ１が１ないし４の
炭素数のアルキル基で、Ｒ１が、ｍがＯからつ ３まで
の整数で、Ｒ４がクロル基あるいはブロム基であるｆ記
の如きものであり、 さらに、ｎが３または４の整数となっているこれら類似
物質である。

また、Ｒ１及びＲ２が接続する窒素原子に関しジメチル
ピペリジン環を形成し。

が３または４の整数である同種化合物もまた望ましいも
のである。

Ｒ１，Ｒ２、及びｎが前述の如くである本発明の酸類合
成に使用されたプロセスに従い、ｆ記のような反応スキ
ームが実施される。

実際の操作に於いては、塩化スルフォニルは少量づつ、
アセトンのような、親水性であり、さらに水と反応しな
い溶媒中の、少なくとも１当量のアミン類に添加される
。

この反応を完結させるためには、少なくとも２当量の水
酸化ナトリウム、あるいはその他適当なアルカリ金属ま
たはアルカリ上類の水酸化物を、約１規定の濃度の水溶
液として、塩化水素生成の除去用に添加する。

こうした技法に熟達した技術者ならば容易に望むように
、除去剤として過剰のアミンの添加もまた可能である。

用いられたアミンが酸性添加塩として使用された場合は
、さらに少なくとも１当量の無機塩基の添加が遊離アミ
ン生成のために望ましい。

反応時間及び反応温度は、この反応が、通常の環境温度
では３０分ないし４時間で完了することから云って、臨
界点を持たないと云える。

反応の完結時には、すべての固形物は濾過され、済液は
水中に注入されて酸性化される。

沈殿生成物を濾過し、適当な溶媒を用いてさらに再結晶
による精製を行なう。

上述の反応に用いられた出発物質塩化スルフォニルは、
よく知られているように、文献記載の方法に従って、必
要な２，３−ポリメチレン安息香酸類ヲクロルスルフオ
ン酸でクロルスルフォン化することにより合成する。

出発物質として用いられるアミン類は、市販品が得られ
るし、また、ワグネル及びフック（Ｗａ −ｇｎｅｒ
＆ Ｚｏｏｋ）著「合成有機化学Ｊ （”５ｙｎｔ
ｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｅｔｒｙ”）
〔ジョンウイリーアンドサンズ社ニューヨーク（Ｊｏｈ
ｎＷｉｌｅｙ ａｎｄ ５ｏｎｅ Ｉｎｃ、Ｎｅ
ｙ Ｙｏｒｋ ）１９５６年発行〕６５３ページ記載の
方法によっても合成できる。

すでに述べたように、本発明に於ける酸性化合物の特性
は、その塩基性塩生成にある。

本発明に於ける酸類縁物質は、当該酸類と適当な塩基類
との水溶液あるいは非水溶液中での相互作用によって塩
基性塩に転換する。

当該塩の合成に用いられる適当な当該塩基性試薬として
は種々のものが現存し、次のようなものが考えられる。

即ち、有機アミン、アンモニア、アルカリ金属水酸化物
、同じく炭酸塩、重炭酸塩、水素化物及びアルコキシ化
物など、また同様に、アルカリ土類金属の水酸化物、水
素化物、アルコキシ化物及び炭酸塩などである。

これらの塩基のうちで代表的なものは、アンモニア、第
一級アミン、即ちｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミ
ン、アニリン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン
、ｐ−トルイジン、エチルアミン、オクチルアミンなど
、また、第一級アミン、即ちジエチルアニリン、Ｎ−メ
チルビヨリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、そして１゜
５−ジアザビシクロ−（４，３，０）−ノネンなと、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム
、エトキシ化ナトリウム、メトキシ化力１ウム、水酸化
マグネシウム、水素化カルシウム、そして水酸化バリウ
ムなどである。

本発明に於ける、塩基性塩生成可能のこれら化合物の化
学療法的利用にあたっては、もちろん、医薬品として適
した塩の利用が望ましい。

水不溶性、毒性、あるいは結晶性の欠除などが、ある種
の塩類を既述の医薬品的利用に対して不適当あるいは好
ましくないものとしたとしても、これら水不溶性あるい
は有毒塩類は、塩の分解によって対応する酸類に転換で
きたり、あるいは、医薬品として望ましい形状の塩基性
塩に転換もできるのである。

望ましい当該医薬品塩類に於いては、陽イオンはアンモ
ニウム、ナトリウム、そしてカリウムである。

本発明に於ける酸類の塩が効果的な特性を有するのと等
しく、これに対応する低級アルキルエステルも有効であ
る。

これらのエステルは、これに対応する酸類の医薬中間体
（Ｐｒｏ−ｄｒａｇ）として作用し、生体中に於いて、
種々のエステラーゼの働きにより加水分解するのである
。

すでに述べたように、本発明に於ける安息香酸類は、哺
乳類の脂質低下用剤としてすべて薬学的に適合性がある
。

この観点について顕著な特性を有する化合物としては次
のようなものがある。

即ち、６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（β−ｐ−クロルフェネ
チル〕スルファモイル）インダン−４−カルボン酸、６
−（シス−３，５−ジメチルピペリジンスルフォニル）
インダン−４−カルボン酸、５゜６．７．８−テトラヒ
ドロ−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（β−ｐ−クロルフェネ
チル〕−スルファモイル−１−ナフトエ酸、として５
、６ 、７ 、８−テトラヒドロ−３−（シス−３，５
−ジメチルピペリジンスルフォニル）−１−ナフトエ酸
などである。

本発明の製品の生体試験をラットに於ける脂質低下能に
ついて行なった。

それぞれ４頭の正常なスプラグードオリイ（チャールズ
リバー）（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（Ｃｈａｒ
ｌｅｓＲｉｖｅｒ））種、体重１６０ないし２２０グラ
ムの雄より成るグループにつき、当該薬品を含有するラ
ット用飼料を２昼夜の間給餌して飼育した。

第３日日の朝に至って、ラットは麻痺状態となり、腹部
動脈の出血が見られた。

全血漿コレステロール値を臨床化学（ＣＩｉｎ、Ｃｈｅ
ｍ、、）２号３５３頁（１９５６年発行）記載のジ−ジ
−カール（Ｊ、Ｊ、Ｃａｒｒ）及びアイジードレツクタ
ー氏（Ｉ 、Ｊ 、Ｄｒｅｋｔｅｒ）による方法で測定
した。

大部分の給餌試験は当該薬品の濃度０．１５ないし０．
２５重量パーセントで行なわれたが、０．０１ないし０
．１０重量パーセントの低濃度の試験も、特に高い性能
を有すると推測される薬品の試験の場合には行なわれて
いる。

当該薬品を投与されたラットに於いては、投与を受けな
かったラット群に比べて、血漿コレステロール値の顕著
な低下が視察された。

このコレステロール低下能に関する薬理学試験により、
同様な効果が人体に於いて期待されることが確実に予測
される。

と云うのは人体に於いて試験された医薬品でラットにと
って効果的であったものは、同様な効果を人体に於いて
現わすものだからである。

著名なコレステロール低下医薬品であるｐ−クロルフェ
ノキシイソ酪酸エチルエステル、商品名アトロミドＳは
、０．２５優の濃度で給餌した場合、３０ないし３５多
のコレステロールの低下をラットにもたらす。

本発明の応用は全哺乳類に対して指向しているものでは
あるが、最も望ましい応用は人体に対するものである。

人体用医薬品としての有効投与量を決定するため、動物
実験値を多数回外挿し、動物実験値と対人体必要量との
比例関係を推定した。

市販の標準品がある場合にはそれの動物実験に於ける値
と比較することにより、人体用医薬品としての有効量が
決定される。

例えば、アトロミドＳは脂質低Ｆ剤の標準品として用い
られて居り、人体に対しては、１個人１日投与量は２．
０グラムとなっている。

それ故、本発明に於ける薬品が試験に於いてアトロミド
Ｓと同程度の効果があるならば、人体に対しても同量の
投与により同じ効果があることになる。

明らかに、臨床室は特定の個人に対し最も適合した投与
量を厳密に決定し得るし、また、特定の患者の年令、体
重、感性により、その薬品の投与量を、症状の性質や程
度、あるいは薬品の薬理的性質を考慮するのと同様にし
て投与量を変更する。

一般に、最初は投与量は少なく、最適値に達するまで徐
々に増加される。

経口投与の場合、薬品中の有効成分量は、注射投与の場
合少量の投与で得られる効果のためには、より大量の投
与を要することがしばしば観察されている。

前述の諸因子を充分考慮に入れると、本発明に於ける薬
品の人体に対する有効−日投与量は、一般に一一日当り
一回投与あるいは分割投与として０．３ないし０．５グ
ラムと考えられる。

これらの値は一例であって、個々の場合についてこれよ
りも増減した値が当然あり得る。

本発明に於ける安息香酸類は、単独にも投与されるが、
むしろ他の医薬用増量剤と混合して用いることが望まし
い。

安息香酸類は、多くの医薬用不活性増量剤と混合して、
錠剤カプセル、ひし形錠剤、トローチ、粉末、懸濁液あ
るいは水溶液、エリフサ状、シロップその他の形状とな
し得る。

適した増量剤は、固定希釈剤、水、あるいは無毒の有機
溶媒である。

本発明の医薬品の経口用配合では、適宜に甘味あるいは
香味を、こうした目的のためにしばしば用いられる諸種
の薬剤により付与することができる。

注射投与の場合には、本明細に於いて述べられでいる安
息香酸類の、コマ油あるいは落下生油、さらにはプロピ
レングリコール水溶液に溶解したものが用いられ得る。

また同様に、水溶性塩を溶解した水溶液を殺菌して用い
ることもできるｄこれらの溶液は、筋肉ないし皮下注射
で投与される。

また、殺菌水溶液は、そのｐＨを適当に調節ならびに緩
衝し、またもしも必要ならば食塩あるいはグルコースで
調節した液で希釈して用いるならば、静脈注射用として
、さらに有用なものとなる。

本明細で定義した薬品はさらに異常物質代謝の観点から
、即ち、糖尿病、膵臓炎、冠動脈疾病、及び脳血管疾病
などの医療の点で有用である。

依って、本発明の多置換基安息香酸類の脂質代謝制御能
力は、当該疾病の処置のために有用であると云うことが
できる。

後述の実施例は、単に説明のためにあげたものであって
、本発明の限界として解釈されるべきものではなく、多
くの改良変更が、本発明の精神あるいは本明細に於ける
請求範囲を逸脱することなく可能である。

実施例 １ ６−（シス−３，５−ジメチルピペリジンスルフォニル
）インダン−４−カルボン酸 Ｈ３ （Ｉ：Ｒ１Ｒ２＝−（ＣＨ２ＣＨ）２ＣＨ： ｎ＝３）
Ａ、 ６−クロルスルフォニル−インダン−４−カル
ボン酸 インダン−４−カルボン酸９００ｍ９（５，５ミリモル
）のクロルスルフォン酸溶液Ｃグロバニニ（Ｇｒｏｖａ
ｎｎｉｎｉ）等、スイス化学誌（Ｈｅ −１ｖ、 Ｃｈ
ｉｍ、Ａｃ ｔ ａ、 ４９号５６１号（１９６６年
発行）：］１１０ｍ１８５で２５分間オイルバス上で加
熱する。

反応液を冷却し約１００ＴＬｌの氷水中に注意深く注入
する。

生成した沈殿物を濾過し、乾燥しく１．３ｇある）格別
の精製は行なわずに次段の反応に使用する。

マススペクトル！； ２７０ 測定値；２７０Ｂ、６
−（シス−３，５−ジメチルピペリジンスルフォニル）
インダン−４−カルボン酸 ＩＮ（１８ミリモル）の水酸化ナトリウム１８ｍＡ！を
含むアセトン１５ｍ１中の９００■（６ミリモル）のシ
ス−３，５−ジメチルピペリジン塩酸塩に、少量ずつ６
−クロルスルフォニルインダン−４−カルボン酸の１．
２ｇ（４，６ミリモル）を加え、この反応混合物を室温
で４５分間撹拌しながら放置する。

混合液を沖過し、ｐ液を１０ｍ１の水で希釈、１２Ｎの
塩酸で酸性化しｐＨ２とする。

生成した沈殿を濾過し、乾燥すると、融点２６０〜２６
３℃の粗製品が１．４ｇ得られる。

テトラヒドロフラン−ヘキサン溶液から再結晶し精製品
を得る。

ｉ、ｏｇ、融点２６３．５〜２６５℃。

分析結果 計算値Ｃ１□Ｈ？ ３０４ Ｎ Ｓとして：Ｃ，６０，
５：Ｈ，６，９： Ｎ、 ４．２ 分析値 Ｃ，６０，８：Ｈ，７，
１：Ｎ、３．８ 実施例 ２ ５．６，７．８−テトラヒドロ−３−（シス３．５−ジ
メチルピペリジンスルフォニル）■−ナフトエ酸 ＣＨ３ （■：Ｒ１Ｒ２−−（ＣＨ２ＣＨ）２ＣＨ２：ｎ−４）
Ａ、５，６，７，８−テトラヒドロ−３−クロロスルフ
ォニル−ナフトエ酸 ９００■（５ミリモル）の５ 、６ 、７ 、８−テト
ラヒドロ−１−ナフトエ酸（稲葉等 日本農芸化学誌（
Ｂｕｌｌ、Ａｇｒ、ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ）２
０号、４２頁（１９５６年発行）〕と５ｍｌのクロルス
ルフォン酸との混合物を９５〜９７℃で１時間加熱する
。

生成した溶液を冷却し、７５ｒｒＬｌの氷水中に注意深
く注入する。

生成した沈殿を濾過し、乾燥する。

１．２ｇ、融点１７３−１７７℃。

マススペクトル＋：２７４ 測定値２７４Ｂ、５，６，
７．８−テトラヒドロ−３−（シス３．５−ジメチルピ
ペリジンスルフォニル）−１−ナフトエ酸 １５ｍ１のアセトン中のシス−３，５−ジメチルピペリ
ジン塩酸塩９００ｍ９（６：リモル）と１８ｒｎｌのＩ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に少量ずつ２分以上の間隔を
おいてｉ、Ｂ （ｏ、ｏ ｉ ｓ −。

リモル）の５．６，７，８−テトラヒドロ−３−クロル
スルフォニル−１−ナフトエ酸ヲ添加する。

室温で３０分間撹拌したのち、反応混合物を濾過し、残
渣をアセトンで洗い、ｐ液と洗液とを合わせ、１２Ｎの
塩酸で酸性とする。

沈殿生成物を濾過し乾燥する。

９００■、融点２３９−２４１°Ｃ 分析結累 計算値Ｃｌ８Ｈ２５０４ＮＳとして：Ｃ，６１，５：Ｈ
，７２：Ｎ、４．０ 分析値 Ｃ，６１，３：Ｈ，７，
０：Ｎ、 ３．９ 実施例 ３ ３−（シス−ジメチルピペリジンスルフォニル）１−ベ
ンゾ−４ａ、９ａ−シクロヘプテンカルボン酸 ＣＨ３ （■：Ｒ１Ｒ２＝−（ＣＨ２ＣＨ）２ＣＨ２：旦−５）
Ａ、 ３−クロルスルホニル−１−ベンゾ−４ａ。

９ａ−シクロヘプテンカルボン酸 ２０ｍ１のクロルスルフォン酸に少量ずつ１．９ｇ（０
，０１ミリモル）の１−ベンゾ−４ａ 、 ９ａシクロ
へブテンカルボン酸〔グランジエ（Ｇ−ｒａｎｇｅｒ）
コントランデュ（Ｃ，ｏ ｎ ｐｔ 、 ｒｅｎｄ、
）２５２号１４７８頁（１９６１年発行〕及びダニスフ
ニスキー（Ｄａｎｉｓｋｅｆｓｋｙ）等有機化字詰（Ｊ
、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、） ３０号３６７６頁１９６
５年発行を加え、生成した溶液を３０分間８０℃にまで
加熱する。

溶液を氷水浴中で冷却し、注意深く１００ｍ１の氷水中
に注入する。

中間生成物を塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸
すＩ−ＩＪウム上で乾燥する。

溶媒を減圧下で除去し中間生成物塩化スルフォニルを得
る。

格別の精製を行なうことなく次段の反応に使用する。

Ｂ、３−（シス−ジメチルピペリジンスルフォニル）−
１−ベンゾ−４ａ 、９ａ−シクロヘプテンカルボン酸 ９００ｍ９（６ミリモル）のシス−３，５−ジメチルピ
ペリジン塩酸塩と１８ｍ１（１８ミリモル）のＩＮ水酸
化ナトリウム水溶液のアセトン溶液１８ｍ１に少量ずツ
１．４４ ｇ（０，０１ミリモル）の３−クロルスルフ
ォニル−１−ベンソー４ａ 、９ａ−シクロヘプテンカ
ルボン酸を作用させ、得られた反応溶液を室温で１時間
撹拌放置する。

水２５ｍ１を加え、１２Ｎの塩酸でｐＨを２に調節する
。

生成した沈殿生成物を濾過し、乾燥し、エタノールと水
との混合液から再結晶する。

実施例 ４ ５．６，７．８−テトラヒドロ−３−〔Ｎ−ニーｆ−ル
ーＮ−（２−ｐ−クロルフェネチル〕スルファモイル〕
−１−ナフトエ酸 （■：Ｒ１−Ｃ２Ｈ５：Ｒ２−ｐ−ＣｌＣ６Ｈ４ＣＨ２
ＣＨ２ｎ＝４） アセトン１０１１１中の１．１ｇ（５ミリモル）のＮ−
エチル−２−ｐ−クロルフェネチルアミンと１５ｍ１の
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液に２分以上の間隔で少量ずつ
１．２６ｇ（４，６ミ’Ｊモル）の３−クロルスルフォ
ニル−１−ナフトエ酸を加え、得られた溶液を室温で１
時間撹拌して放置する。

１２Ｎの塩酸で反応液のｐＨを２に調節し、■００ｍ１
の水を加える。

初期の粗製品を濾過し、乾燥し、最後にベンゼン−ヘキ
サン溶液から再結晶する。

８５０■、融点１７１〜１７５°Ｃ 分析用試料はベンゼンで再結晶した。

融点１７４１７６６Ｃ 分析結果 計算値Ｃ２１Ｈ２４０４ＮＳＣ４として：Ｃ，５９，８
：Ｈ，５，７二Ｎ、３３ 分析値 Ｃ，５９，５：Ｈ，
５，８：Ｎ、 ３．０ 参考例 １ 体重１６０−：２２０グラムの正常なＳｐｒａｑｕｅＤ
ａｗｌｅｙ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ種のラッ
ト４頭よりなる各グループに、２昼夜の間で供試薬品を
含有するラット用飼料を給餌する。

第三日の朝、当該ラットは麻痺し、腹部血管より出血し
ている。

全血漿コレステロール値を、シーン−カール（Ｊ。

Ｊ、Ｃａｒｒ）及びアイジードレクター（Ｊ、 Ｊ、
Ｄｒｅｋｔｅｒ）が臨床化学（ＣＩｉｎ、Ｃｈｅｍ）２
号３５３頁（１９５６年発行）に発表した方法で定量す
る。

試験の大半は、供試薬０．１５〜０．２５重量パーセン
トの飼料濃度で行なイつれるが、より低濃度で行なわれ
る場合もある。

使用された供試薬の総量は二昼夜間の給餌量より計算し
、−日当り、体重１ｋｇ当りにつき、ミリグラム単位で
、測定されたコレステロールの低下パーセントと供に表
に記載した。

薬 品 コレステロ−１日当りル低ｆパーセ
投与量 ント ■／ｋｙ ６−（シス−３，５−ジ メチルピペリジンスルフ オニル）インダン−４− カルボン酸 ７ ２２ ５．６，７，８−テトラ ヒドロ−３−（シス３゜ ５−ジメチルピペリジン スルファニル）−１−ナ フトエ酸 ３ ８ ５．６，７．８−テトラ ヒドロ−３−〔Ｎ−エチ ル−Ｎ ＝（２−ｐ−クロ ルフェネチル〕スルファ モイル〕−ナフトエ酸 ０ ９ 参考例 ２ 乾燥固体薬品配合をＦ記の物質と記載重量比で作製する
。

６−（シス−３，５−ジメチルピペリ ジンスルフォニル）−インダン−４− カルボン酸 ・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ ５゜炭酸カルシウム ・・・・・
・・・・・・・・・・・・・ ２゜プロピレングリコー
ル、分物分子量 ４０００ ・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ ３０この乾燥品混合物を激しく撹拌し、
完全に均一な混合とする。

この配合より成る軟かく弾力性を有するカプセル、ある
いは硬いカプセルは、薬効成分１９０■となるように適
当な材料を用いて作製する。

参考例 ３ 乾燥固体薬品配合を、下記の材料を規定通りの重量比で
混合して作製する。

５．６，７．８−テトラヒドロ−３＝ （シス−３，５−ジメチルピペリジン スルフォニル）−１−ナフトエ酸 ・・・・・・ ５゜
クエン酸ナトリウム ・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ ２５アルギニン酸 ・・・・・
・・・・・・・・・・・・・ １０ポリビニルピロリド
ン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０
ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・・
・・・ ５乾燥品配合を充分混合したのち、この混合
から錠剤を、その各々が薬効取分１００ｍｇを含有する
ような大きさに打抜いて作製する。

錠剤はまた、それぞれ５，１０，２５，５０ｍＩ？の薬
効成分を含有するように、５，６，７．８−テトラヒド
ロ３−（シス−３，５−ジメチルピペリジンスルフォニ
ル）−１−ナフトエ酸と添加物とを、それぞれの場合に
よって適当な比率として作製することもある。

実施例 ５ ６−（シス−ジメチルピペリジンスルフォニル）インダ
ン−４−カルボン酸ナトリウム塩 水酸化ナトリウム４００■（０，０１モル）を含む水溶
液３０Ｔｌｌに、少しずつ、また撹拌しながら、３．３
７．９（０，０１モル）の６−（シス−ジメチルピペリ
ジンスルフォニル）インダン−４−カルボン酸を添加す
る。

このやや濁った溶液を濾過し、炉液を室温で減圧して乾
固するまで濃縮する。

残渣のナトリウム塩をアセトンとすり、次いで濾過する
。

同様の方法で、本発明による医薬用アルカリ金属及びア
ルカリ土類金層塩を作製する。

実施例 ６ ５．６，７．８−テトラヒドロ−３−（４，４−ジメチ
ルピペリジンスルフォニル）−１−ナフトエ酸ジエチル
アミン塩・ ３０ｍ１のメタノール中の５ 、６’、’７ 、８−テ
トラヒドロ−３−（４，４−ジメチルピペリジンスルフ
ォニル）−１−ナフトエ酸３．５ ｇ（０，０１モル）
にメタノール５ｍｌ中のジエチルアミン１ｇを加える。

数分間の撹拌の後、溶媒と過剰のアミンを減圧下で除去
し、残渣をジエチルエーテルで練る。

次いでジエチルアミン塩を濾過し乾燥する。同様の方法
を適用して、本発明による医薬用有機アミン塩及びアン
モニウム塩を合成する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式 〔式中、Ｒ１は炭素数１ないし４のアルキル基であり、
   Ｒ２は次式： （舷にｍはＯないし３の整数であり、Ｒ４はハロゲンで
   ある）により表わされ、或はＲ１及びＲ２が、それらの
   結合する窒素原子と共にジメチルピペリジ／環を形成し
   てもよく、ｎは３ないし５の整数である〕で表わされる
   化合物及びその薬学的に許容可能な塩基性塩或はエステ
   ルの製造方法において、下記一般式： 〔式中、ｎは上記と同様〕により表わされる化合物を、
   下記一般式： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義〕により表わされる
   アミン或はその塩と塩基水溶液の存在下に反応させ、更
   に必要に応じてその薬学的に許容可能な塩基性塩又はエ
   ステルを形成させることを特徴とする方法。